Особенности внутриклеточных протеолитических систем при раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Шашова Елена Евгеньевна

• Шашова Елена Евгеньевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Шашова Елена Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Структура заболеваемости и особенности различных молекулярных подтипов рака молочной железы

1.2. Характеристика протеасомной и кальпаиновой внутриклеточных протеолитических систем 25 1.2.1 .Характеристика убиквитин-протеасомной системы 25 1.2.2. Характеристика кальпаин-кальпастатиновой системы

1.3. Характеристика маркеров, определяющих молекулярный подтип рака молочной железы

1.3.1. Рецепторы эстрогенов

1.3.2. Рецепторы прогестерона

1.3.3. Рецепторы НЕЯ-2

1.3.4. Маркер пролиферативной активности К167

1.4. Роль убиквитин-протеасомной и кальпаиновой систем при онкологических заболеваниях

1.4.1. Роль убиквитин-протеасомной системы при онкологических заболеваниях

1.4.2. Роль кальпаинов при онкологических заболеваниях

1.4.3.Роль убиквитин-протеасомной и кальпаиновой систем в регуляции маркеров, определяющих молекулярный подтип рака молочной железы

1.5. Белки, ассоциированные с клеточной подвижностью

1.5.1. Роль белков, ассоциированных с клеточной подвижностью, в инвазии и метастазировании

1.5.2. Регуляция белков клеточной подвижности убиквитин-протеасомной и кальпаиновой внутриклеточными протеолитическими системами 68 Заключение по обзору литературы 71 ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Материал и методы исследования

2.2.1. Получение осветленых гомогенатов

2.2.2. Определение активности протеасом

2.2.3. Электрофорез белков

2.2.4. Вестерн-блоттинг

2.2.5. Определение активности кальпаинов

2.2.6. Определение содержания белка по методу Лоури

2.2.7. Метод иммунофлуоресцентного мечения клеток для проведения флуорисцентной иммуногистохимии

2.2.8. Определение экспрессии локомоторных белков

2.2.9. Иммуногистохимическое исследование

2.2.10. Статистическая обработка результатов 91 Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Изучение особенностей функционирования протеасомной и кальпаиновой протеолитических систем в неизмененной, опухолевой ткани и ткани лимфогенных метастазов у больных раком молочной железы

3.1.1.Изучение активности протеасом и кальпаинов в тканях рака молочной железы

3.1.2. Изучение содержания субъединиц протеасом в тканях рака молочной железы

3.1.3. Изучение распределения протеасом в клетках молочной железы

3.2. Изучение компонентов внутриклеточных протеолитических систем при РМЖ в зависимости от клинико-морфологических параметров

3.2.1. Изменение внутриклеточных протеолитических систем в тканях РМЖ в зависимости от клинических характеристик больных РМЖ

3.2.2. Изменение показателей внутриклеточных протеолитических систем при РМЖ в зависимости от распространенности опухолевого процесса

3.3. Изучение особенностей функционирования компонентов внутриклеточных протеолитических систем при различных молекулярных подтипах РМЖ

3.3.1. Изучение изменений активности протеасом и кальпаинов в тканях при различных молекулярных подтипах рака молочной железы

3.3.2. Изучение содержания субъединиц протеасом в тканях при различных молекулярных подтипах рака молочной железы

3.3.3. Характерные для различных молекулярных подтипов РМЖ изменения внутриклеточных протеолитических систем в зависимости от клинико-морфологических характеристик больных

3.3.4. Оценка взаимосвязи убиквитин-протеасомной и кальпаиновой систем с маркерами, на основании которых определяют молекулярный подтип рака молочной железы

3.3.5. Изучение взаимосвязи между компонентами протеасомной и кальпаиновой протеолитических систем при различных молекулярных подтипах рака молочной железы

3.4. Изучение экспрессии локомоторных белков и их регуляции внутриклеточными протеиназами при раке молочной железы 151 3.4.1.Оценка экспрессии белков, ассоциированных с клеточной подвижностью (тимозин-4ß, кофилин, гельзолин, Arp2/3 и ß-катенин) в опухолевой ткани и лимфогенных метастазах больных РМЖ при различных молекулярных подтипах РМЖ 154 3.4.2. Анализ взаимосвязи компонентов внутриклеточных протеолитических систем с экспрессией актин-связывающих белков в опухолевой ткани и лимфогенных метастазах при раке молочной железы

3.5. Сопоставление пятилетних результатов лечения больных РМЖ с показателями протеасомной и кальпаиновой систем 160 3.5.1.Изучение сопряженности отдаленных результатов лечения с показателями протеасомной и кальпаиновой систем в тканях РМЖ

3.5.2. Оценка прогностической значимости показателей протеасомной и кальпаиновой систем в тканях при различных молекулярных подтипах РМЖ

3.6. Разработка способа прогнозирования развития отдаленных метастазов у больных раком молочной железы

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности внутриклеточных протеолитических систем при раке молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы является лидирующщей онкологической патологией среди женского населения по показателям заболеваемости и смертности в России и за рубежом [6, 35,91, 107, 180, 213]. В настоящее время при планировании терапии с целью персонификации выделяют несколько молекулярных подтипов РМЖ: люминального А, люминального B, HER-2-позитивного и тройного негативного. При этом учитывается экспрессия опухолью рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), рецепторов эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2) и маркера пролиферативной активности Ю67. Данные молекулярные подтипы РМЖ отличаются по механизмам развития, прогрессии и исходом заболевания. Тем не менее, даже внутри одного молекулярного подтипа РМЖ наблюдается гетерогенность как по патогенетическим особенностям, так и в прогностическом плане.

Исследование внутриклеточных протеолитических систем, таких как убиквитин-протеасомная и кальпаиновая, является актуальным с позиций оценки их вклада в патогенетическую гетерогенность РМЖ, так как они участвуют в регуляции ключевых процессов, связанных с течением и прогрессией опухолей, таких как пролиферативная активность, апоптоз, неоангиогенез и функционирование иммунной системы [1, 14, 76].

Протеасомы представлены мультикаталитическими

мультисубъединичными комплексами. В клетке они осуществляют протеолиз цитозольных, ядерных белков, превращение неактивных белков -предшественников в активные, участвуют в образовании регуляторных пептидов, презентации комплекса гистосовместимости I типа, регуляции транскрипции генов [19, 21, 22, 76]. Универсальность убиквитин-протеасомной системы заключается в том, что она присуща всем эукариотам, и имеет эволюционно сохранившееся базовое строение ядра протеасомы, которое состоит из двух а и двух в колец. Протеолиз происходит во

внутренней камере протеасомы, формирующейся с помощью двух в - колец, состоящих из в субъединиц, проявляющих каспазаподобную, трипсинподобную и химотрипсинподобную активность [14, 21, 147]. Уникальность протеасомной системы заключается в том, что относительное содержание протеасом, их состав и локализация в клетке динамично изменяются, подстраиваются в соответствии с потребностями клетки и определенными стрессовыми условиями. Кроме того, изменение качественного состава протеасом влияет на эффективность протеолиза и выбранные для деградации субстраты [1, 73, 234, 251, 314].

Другая внутриклеточная протеолитическая система - кальпаиновая, представлена кальций - зависимыми цистеиновыми протеазами, которые осуществляют частичный протеолиз и часто поставляют субстрат для дальнейшей деградации белка протеасомами. Кроме того, кальпаиновая система участвует в ремоделировании актинового цитоскелета, тем самым способствуя клеточной миграции, регулирует прохождение клетки по клеточному циклу, процессы пролиферации, апоптоза [260, 312]. Кальпаины могут выполнять посттрансляционную модификацию белков, увеличивая функциональное разнообразие белков-мишеней. Тем не менее, особенности функционирования кальпаинов при онкологическом процессе недостаточно изучены.

Актуальность проведенного исследования продиктована участием протеасом и кальпаинов в развитии опухолей различных локализаций, причем эти изменения могут быть разнонаправленные [5, 12, 16, 17, 20, 23, 24, 250, 266, 333]. Кроме того, велико участие убиквитин-протеасомной и кальпаиновой систем в регуляции уровня показателей, определяющих молекулярный подтип РМЖ [54, 65, 127, 181, 210, 223, 261, 338].

К субстратам протеасомной и кальпаиновой систем можно отнести локомоторные белки, в частности актин-связывающие белки и в-катенин, которые могут быть задействованы в формировании метастатического потенциала опухолевых клеток [85, 89, 128, 264]. Во время миграции клеток

происходит ремоделирование актинового цитоскелета, которое осуществляется различными группами актин-связывающих белков: мономер связывающими белками (тимозин-4в); филамент-деполимеризующими белками (кофилин); белками, разрывающими актиновые филаменты (гельзолин); поперечносвязывающими белками, участвующими в формировании пучков филаментов, их ветвлении и формировании трехмерных структур (белки Агр2/3 комплекса) [27, 135, 137, 207, 236, 246, 332]. Также в прогрессии опухолей важна роль в-катенина, который в клетке может присутствовать в составе катенин-кадгериновых комплексов, обеспечивая адгезию и снижая миграционную активность клеток, связан с нитями актина и оказывает прямое влияние на реорганизацию актиновых филаментов. С другой стороны, в свободном состоянии в-катенин участвует в активации генной траскрипции в Wnt/в-катенин сигнального пути, что приводит к повышению миграции, снижению адгезии и повышению пролиферации клеток [117, 264]. Показано, что протеасомная деградация характерна для в-катенина, кофилина, гельзолина и Arp2/3 комплекса [201, 255].

Таким образом, на сегодняшний день очевидна важная роль внутриклеточных протеолитических систем и локомоторных белков в процессах канцерогенеза и опухолевой прогрессии. Кроме того, продемонстрировано влияние протеасомной и кальпаиновой систем на регуляцию уровня рецепторов, определяющих молекулярный подтип РМЖ. В то же время, несмотря на универсальность протеасомной системы, показано ее неоднозначное проявление при раке различных локализаций. Не решена проблема, выясняющщая особенности функционирования протеасомной и кальпаиновой систем при РМЖ. Кроме того, не изучена возможность участия внутриклеточных протеолитических систем в формировании различных молекулярных подтипов рака молочной железы. Выполнение данной работы перспективно для дальнейшего исследования факторов, определяющщих метастатический потенциал клеток. Важным

практическим приложением работы является разработка новых способов оценки возможного исхода заболевания у разных категорий пациентов РМЖ на основе определения показателей протеасомной и кальпаиновой протеолитических систем.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день активно ведутся исследования, направленные на изучение специфических внутриклеточных протеолитических систем, таких как убиквитин-протеасомная и кальпаиновая при различных заболеваниях, в том числе и при онкопатологии.

Доказано, что действие протеасом и кальпаинов влияет на патогенез различных онкологических заболеваний, таких как плоскоклеточные карциномы головы и шеи, рак щитовидной железы, рак эндометрия, рак яичника, рак почки, рак кишечника [11, 17, 20, 23, 38, 266, 268]. Интересной моделью для изучения особенностей внутриклеточных протеолитических систем является РМЖ, для которой характерна высокая гетерогенность как в патогенетическом, так и в прогностическом плане [6, 31, 35, 53, 87, 91, 107, 115, 121, 162, 180, 214, 233, 307, 337]. В настоящее время при планировании терапии РМЖ используют утвержденную биологическую классификацию, на основании которой выделяют различные молекулярные подтипы, представляющие собой различные варианты развития и течения опухолевого процесса. При определении молекулярного подтипа учитывается экспрессия опухолью рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), рецепторов эпидермального фактора роста 2-го типа (№^-2) и маркера пролиферативной активности Ю67. Люминальный А подтип является положительным по экспрессии рецепторов к эстрогену/прогестерону, без гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2), с низким индексом пролиферативной активности Ю67 (менее 20%). Данный молекулярный подтип характеризуется относительно

благоприятным прогнозом и чувствителен к гормональному лечению [121, 307]. Для люминального В подтипа характерна высокая пролиферативная активность, положительная экспрессия рецепторов к эстрогену/прогестерону, а рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2) может быть либо гиперэкспрессирован, либо без гиперэкспрессии. Прогноз при люминальном В РМЖ менее благоприятный и сравним с трижды негативными опухолями [174, 202, 285]. Трижды негативные раки (ТНР) характеризуются отсутствием специфических мишеней терапевтического воздействия для проведения гормональной и таргетной терапии, имеют специфический характер метастазирования (чаще в легкие и головной мозг) [44, 53, 162, 233, 291, 337], агрессивное течение и неблагоприятный прогноз в отношении безрецидивной и общей выживаемости [150]. НЕR-2 положительный нелюминальный рак характеризуется гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2) и не экспрессирует рецепторы к эстрогену/прогестерону [219]. Данный тип опухолей относится к наиболее неблагоприятным в прогностическом плане [184], по-этому большинство исследований направлены на поиски наиболее эффективных схем лечения [52, 100, 241, 330].

Есть данные относительно участия протеолитических систем в модуляции уровня показателей, определяющих молекулярный подтип РМЖ [54, 127, 210, 223, 231, 261, 288, 333, 338], тем не менее, не изучалось их участие в формировании различных молекулярных подтипов рака молочной железы.

К числу белков, подвергающихся расщеплению в протеасомной и кальпаиновой системах относятся актин-связывающие белки и в-катенин, способствующие миграции раковых клеток и влияющие на процессы метастазирования [61, 85, 128, 142, 201, 208, 264]. Различные аспекты влияния протеасом и кальпаинов на приобретение злокачественными клетками способности к метастазированию далеко не в полной мере

освещены в литературе, и, безусловно, нуждаются в дальнейшем исследовании.

Активно изучается возможность использования показателей внутриклеточных протеолитических систем для прогнозирования исхода онкологических заболеваний [20, 23, 266, 267, 313, 327, 333]. Тем не менее, несмотря на большое количество проводимых фундаментальных и клинических исследований, вопрос о возможности использования показателей протеасомной и кальпаиновой системы в качестве прогностических факторов при различных молекулярных подтипах РМЖ остается открытым.

Цель исследования: Изучить особенности функционирования внутриклеточных протеолитических систем и оценить возможность их использования для прогнозирования исхода рака молочной железы.

Задачи исследования

1. Изучить особенности функционирования кальпаиновой и протеасомной систем (активность кальпаинов, химотрипсинподобную и каспазаподобную активности протеасом, субъединичный состав и распределение субъединиц протеасом) в неизмененной, опухолевой ткани и ткани лимфогенных метастазов у больных раком молочной железы.

2. Оценить сопряженность компонентов внутриклеточных протеолитических систем с клинико-морфологическими параметрами при РМЖ.

3. Выявить особенности функционирования протеасом и кальпаинов, характерные для больных люминальным А, люминальным В и трижды негативным молекулярным подтипом РМЖ.

4. Оценить взаимосвязь протеасомной и кальпаиновой систем с маркерами, определяющими молекулярный подтип рака молочной железы.

5. Оценить экспрессию белков, ассоциированных с клеточной подвижностью (тимозин-4в, кофилин, гельзолин, Агр2/3 и в-катенин) в опухолевой ткани и лимфогенных метастазах больных РМЖ.

6. Проанализировать связь компонентов внутриклеточных протеолитических систем с экспрессией актин-связывающих белков в опухолевой ткани и лимфогенных метастазах при раке молочной железы.

7. Сопоставить значения активности, содержания компонентов протеолитических систем с показателями 5-летней общей и безметастатической выживаемости у больных с различными молекулярными подтипами РМЖ.

8. Разработать способ оценки возможного исхода заболевания у больных раком молочной железы на основе определения показателей внутриклеточных протеолитических систем.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка клинических и молекулярных параметров, отражающих функционирование универсальных внутриклеточных протеолитических систем в тканях у больных РМЖ. Впервые выявлены специфичные для различных молекулярных подтипов РМЖ изменения показателей протеасомной и кальпаиновой систем. Показано, что при люминальных раках и ТНР молочной железы наблюдалось увеличение химотрипсинподобной (ХПА) и каспазаподобной активности (КПА) протеасом в опухолях по сравнению с неизмененными тканями. При люминальном А РМЖ наблюдалась прямая корреляционная зависимость между ХПА протеасом в опухоли и содержанием иммунной ЬМР-2 субъединицы ^=0,36; р=0,03), а также между содержанием субъединиц тотального пула протеасом а1а2а3а5а6а7 и содержанием регуляторной Rpt-6 субъединицы ^=0,5; р=0,02), входящей в состав регуляторного комплекса 26Б протеасомы. Особенностью люминального В рака молочной железы

явилась повышенная активность кальпаинов (АК) в опухоли, и продемонстрирована ее взаимосвязь с субъединичным составом протеасом. При ТНР молочной железы в ткани метастатически измененных регионарных лимфоузлов наблюдалось повышение ХПА.

В представленном исследовании впервые введены такие показатели, как коэффициент химотрипсинподобной активности протеасом (кХПА), коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКПА) и коэффициент активности кальпаинов (кАК), определение которых целесообразно использовать для оценки риска развития прогрессирования у различных категорий больных РМЖ.

Впервые показано, что при различных молекулярных подтипах РМЖ процесс лимфогенного метастазирования сопряжен с разнонаправленными изменениями в работе внутриклеточных протеолитических систем. В частности, при люминальном А РМЖ поражение метастазами 4 и более регионарных лимфоузлов (К2-3) сопровождается увеличением ХПА, КПА протеасом, содержанием а1а2а3а5а6а7 субъединиц тотального пула и регуляторной РА28в субъединицы. При люминальном В РМЖ наблюдается угнетение КПА на фоне высокого содержания а1а2а3а5а6а7, ЬМР-2 и РА28в субъединиц протеасом. Лимфогенное метастазирование при ТНР ассоциировано со снижением кКПА протеасом, и не оказывает выраженного влияния на их субъединичный состав. Полученные результаты отражают биологические особенности лимфогенного распространения опухоли, характерные для различных молекулярных подтипов РМЖ.

Впервые продемонстрированы взаимосвязи протеасомной и кальпаиновой внутриклеточных систем с актин-связывающими белками, характерные для опухолевой ткани и лимфогенных метастазов, которые тождественны при различных молекулярных подтипах РМЖ. Для ткани метастатических лимфоузлов выявлена взаимосвязь Р45-Бег-в-катенина и гельзолина с ХПА и КПА протеасом опухолевой ткани, тогда как содержание кофилина в метастазах имело прямую корреляционную зависимость с

активностью кальпаинов в опухоли. Полученные результаты расширяют фундаментальные представления о процессах опухолевой прогрессии.

Впервые с помощью статистических методов было продемонстрировано взаимное влияние показателей, которые определяют молекулярный подтип РМЖ, и внутриклеточных протеолитических систем. Методом линейной регрессии выявлена связь ХПА, КПА протеасом, АК в опухоли с содержанием БЯ, РЯ и уровнем маркера пролиферативной активности Ю67, (р<0,05). Кроме того, выявлены специфичные для каждого молекулярного подтипа корреляционные зависимости между показателями внутриклеточных протеолитических систем.

Впервые на значительном клиническом материале показана возможность использования показателей протеасомной системы в качестве независимых прогностических маркеров для оценки риска развития отдаленных метастазов у больных различными молекулярными подтипами РМЖ. Получены данные о взаимосвязи показателей 5-летней безметастатической выживаемости и разработанных в исследовании кХПА и кКПА протеасом у больных различными молекулярными подтипами РМЖ. Установлено, что значение кХПА более 2,45 является значимым показателем неблагоприятной 5-летней безметастатической выживаемости при люминальном А РМЖ. кКПА выше 2,19 ассоциирован с высокой вероятностью развития отдаленных метастазов у больных люминальным А, люминальным В и ТНР молочной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют расширить представления об особенностях функционирования внутриклеточных протеолитических систем, характерных для различных молекулярных подтипов рака молочной железы и обосновать их патогенетическую значимость в развитии этой патологии.

Фундаментальную значимость работы составляют результаты об особенностях внутриклеточного протеолиза, характерного для различных вариантов опухолевой прогрессии (лимфогеное, гематогенное метастазирование) в гетерогенной группе рака молочной железы. Полученные результаты могут быть использованы для создания новых эффективных противоопухолевых препаратов, направленных на устранение дисбаланса функционирования внутриклеточных протеолитических систем. Также проведенное исследование демонстрирует взаимосвязь убиквитин-протеасомной и кальпаиновой систем с содержанием актин-связывающих белков, обеспечивающих локомоцию клеток и способствующих метастазированию.

Практическую значимость работы составляют данные о возможности использования показателей протеасомной и кальпаиновой систем в качестве дополнительных прогностических критериев при оценке риска развития отдаленных метастазов. При этом, в качестве независимых прогностических маркеров для оценки риска развития отдаленных метастазов у больных различными молекулярными подтипами РМЖ целесообразно использовать определение кКПА. Определение кХПА протеасом проявляет статистическую значимость при оценке прогноза 5-летней безметастатической выживаемости для люминального А РМЖ.

Для оценки риска развития прогрессирования у пациенток РМЖ, не получавших неоадъювантной химио- или гормонотерапии, разработана математическая модель, учитывающая значения ХПА, кКПА, кАК, состояние регионарных лимфоузлов и параметров, на основе которых определяют молекулярный подтип опухоли. Особенностью разработанной модели явилось то, что она учитывает степень распространенности процесса на регионарные лимфоузлы, молекулярные характеристики опухоли и показатели протеасомной и кальпаиновой систем, которые персонифицированно характеризуют уровень локального внутриклеточного

протеолиза, что делает ее применимой для пациентов РМЖ с различными молекулярными подтипами опухоли.

Методология и методы исследования

Работа выполнена на проспективном клиническом материале, аккумулирует в себе данные молекулярно-биологических исследований с результатами лечения 159 пациенток раком молочной железы.

Первый блок работы посвящен фундаментальным аспектам современной онкологии и освещает изменения функционирования внутриклеточных протеолитических систем, характерные для рака молочной железы. Проведено сопоставление показателей в ряду «неизмененная ткань -опухоль - метастатически измененные регионарные лимфоузлы», выявление ассоциаций с основными клинико-морфологическими параметрами опухоли. Описано распределение субъединиц протеасом в опухолевых клетках и стромальном компоненте при раке молочной железы.

Второй блок работы посвящен изучению особенностей работы внутриклеточных протеолитических систем, характерных для различных молекулярных подтипов рака молочной железы. Распределение больных РМЖ на молекулярные подтипы проводилось в зависимости от экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, рецептора HER-2 и уровня маркера пролиферативной активности Ki67. Кроме того, проанализирована связь компонентов протеасомной и кальпаиновой систем с содержанием белков, ассоциированных с клеточной подвижностью в опухолевой ткани и лимфогенных метастазах.

Третий блок работы отражает возможность персонификации прогноза и посвящен поиску значимых параметров в отношении определения исхода заболевания, а также методов прогнозирования опухолевой прогрессии при РМЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. При раке молочной железы наблюдается усиление протеолитической активности протеасом и кальпаинов в ряду «неизмененная ткань - опухоль -лимфогенные метастазы». Увеличение содержания субъединиц протеасом ассоциировано с лимфогенной распространенностью опухоли, а изменение каспазаподобной активности протеасом имеет отличительные особенности, характерные для различных молекулярных подтипов РМЖ.

2. Активность и субъединичный состав протеасом, а также активность кальпаинов при РМЖ взаимосвязаны с актин-связывающими белками и фосфорилированной по Ser45 фракцией Р-катенина как в опухоли, так и в ткани лимфогенных метастазов. Эти изменения тождественны при различных молекулярных подтипах.

3. Показатели протеасомной и кальпаиновой внутриклеточных протеолитических систем обладают маркерной значимостью для оценки риска развития отдаленных метастазов у больных РМЖ.

Личный вклад автора

Диссертационная работа является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе лаборатории биохимии опухолей и отделения общей онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ. Лечение и динамическое наблюдение за пациентами, включенными в исследование, проводилось сотрудниками отделения общей онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ. Все разделы диссертации выполнены лично автором или при ее активном участии. Автор лично осуществляла планирование и проведение экспериментов, выполняла определение активности и субъединичного состава протеасом, активности кальпаинов, а также оценку содержания актин-связывающих белков и Р-катенина. Блок исследований, посвященный оценке распределения субъединиц протеасом, включающий

иммунофлуорисцентное окрашивание образцов тканей молочной железы и интерпретацию полученных результатов, проводился совместно с сотрудниками Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва) - Люпиной Ю.В. и Шаровой Н.П. Кроме того, автором представленной диссертационной работы был выполнен анализ фактического материала, создание электронной базы, отражающей данные по клиническим, иммуногистохимическим, молекулярно-биологическим исследованиям, статистическая обработка и интерпритация полученных результатов. Оформление полученных результатов в виде статей также в значительной степени проведено лично автором.

Обоснованность и достоверность полученных результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивается достаточным объемом клинического материала, использованием современных молекулярных методов исследования, адекватных поставленным задачам, и применением комплексных методов статистического анализа.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на: Российской научно-практической конференции «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития», посвященной 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ (22-24 мая 2019 г., Томск); IV Всероссийской Конференции по молекулярной онкологии (17-19 декабря 2018 г., Москва); The 22nd International Charles Heidelberger Symposium on Cancer Research: Proceedings of the International Symposium (17-19 Sep. 2018, Tomsk); на V Международной конференции «Постгеном 2018» - «В поисках моделей персонализированной медицины» (www.postgenome.org). (29

октября - 2 ноября 2018 г., Казань); на Международном симпозиуме «Systems Biology and Biomedicine», проводимом в рамках 11-й Международной мультиконференции по биоинформатике регуляции и структуры геномов и системной биологии (Bioinformatics of Genome Regulation and Structure\ Systems Biology — BGRS\SB-2018) на секции: New Biomarkers and Molecular Targets (21-22 августа 2018 г., Новосибирск); на Международной научной конференции по боиорганической химии, проводимой в рамках VIII Российского симпозиума "Белки и пептиды" (18-22 сентября 2017 г., г. Москва); на XXI Российском онкологическом конгрессе (14-16 ноября 2017 г., г. Москва); на Международной конференции «Physics of cancer: interdisciplinary problems and clinical applications: International conference» (23-26 may 2017, Tomsk, Russia); на Международной научно-практической конференции «Молекулы и системы для диагностики и адресной терапии» (1-3ноября 2017 г., г. Томск); на V съезде физиологов стран СНГ, V съезде биохимиков России (4-8 октября 2016 г., г. Сочи-Дагомыс); на Международной конференции «Cellular and molecular mechanism of tumor microenvironment crosstalk» (9-12 July 2015, Tomsk); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые методы в онкологической практике» (25-26 июня 2013 г., г. Барнаул); на Всероссийской научной школе-конференции для молодых ученых РАМН по онкологии «Современная онкология: достижения и перспективы» (29 ноября 2013г., г. Новосибирск); на конференции по фундаментальной онкологии, НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (20 апреля 2012 г., г. Санкт-Петербург).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, отражающие основные положения диссертации, в том числе 11 статей, из них 1 0 в отечественных реферируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 статья в зарубежном издательстве, цитируемая в базе данных Scopus и учитываемая

ВАК РФ, 22 тезисные работы. По теме работы получен 1 патент на изобретение.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов на кафедре биохимии и молекулярной биологии, на кафедре онкологии ГБОУ ВПО СибГМУ при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам опухолей молочной железы. Результаты исследования внедрены в работу отделения общей онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Шашова Елена Евгеньевна, 2020 год

Список литературы

1. Бунеева О.А. Убиквитин-независимая деградация белка в протеасомах (Обзор) / О.А. Бунеева, А.Е. Медведев // Биомедицинская химия. - 2018.- Т.-64. - № 2. - С. 134-148.

2. Бабиченко И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин // Учеб. пособие. - М.: РУДН, 2008. - 109 с.

3. Берштейн Л.М. Величина коэффициента Гейла у больных раком молочной железы: связь с менструальным статусом, массой тела и рецепторным фенотипом опухоли / Л.М. Берштейн, М.П. Бояркина, Е.В. Цырлина и др. // Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50, № 2. - С. 169-172.

4. Бочкарева Н.В. Инсулиноподобные факторы роста и активность протеасом в опухолях эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец и др. //Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 5(29). - С. 31-36.

5. Иванова Э.В. Химотрипсинподобная активность протеасом и общая активность кальпаинов при раке желудка и толстой кишки / Э.В. Иванова, И.В. Кондакова, Л.В. Спирина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157(6). - с. 753-756.

6. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2018. - 250 с.

7. Какурина Г.В. Компоненты системы деградома в прогрессии плоскоклеточных карцином головы и шеи / Г.В. Какурина, И.В. Кондакова, Е.Л. Чойнзонов // Вестник РАМН. - 2015. - Т. 70(6). - с. 684-693.

8. Колегова Е.С. Малые белки теплового шока и убиквитин-протеасомная система при злокачественных опухолях / Е.С. Колегова, И.В. Кондакова, А.А. Завьялов // Вопросы онкологии. - 2016. - № 3. - с. 401-405.

9. Моисеенко Ф.В. Современные возможности клинического применения экспрессионного типирования опухолей молочной железы / Ф.В. Моисеенко, Н.М. Волков, А.А. Богданов, и др. // Вопросы онкологии.- 2016.- Т62.- №2.- с. 31-34.

10.Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин // 3-е изд, дополненное и переработанное.— Казань.: Изд-во «Титул». - 2004. - 456.

11.Родоман Г.В. Новый тест дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы / Родоман, И.Р. Сумеди, Т.И. Шалаева [и др.] // Лечебное дело. - 2015. - №3. -с. 72 - 76.

12.Родоман Г.В. Метод определения активности протеасом, модифицированный для интраоперационной диагностики неоплазий щитовидной железы / Г.В. Родоман, И.Р. Сумеди, Т.И. Шалаева [и др.] // Хирург. -2016.- № 8.- С. 52-57.

13.Слонимская Е.М. Роль морфологических и генетических особенностей строения рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к эндокринотерапии тамоксифеном у пациенток люминальным раком молочной железы / Е.М. Слонимская, С.В. Вторушин, Н.Н. Бабышкина и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 3. - С. 39-44.

14.Сорокин А.В. Протеасомная система деградации и процессинга белков (Обзор) / Сорокин А.В., Ким Е.Р., Овчинников Л.П. // Успехи биологической химиии — 2009. - Т. 49. - С. 3-76.

15. Спирина Л.В. Активность протеасом в тканях злокачественных опухолей раздичных локализаций / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.А. Усынин и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 49-52.

16. Спирина Л.В. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - Т. 4. - с. 64 - 68.

17.Спирина Л.В. влияние таргетной терапии на содержание транскрипционных, ростовых факторов, протеинкиназы mTOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеменированным раком почки / Л.В. Спирина, Е.А. Усынин, И.В. Кондакова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160(12). - с. 768-772.

18.Стенина М. Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы / М. Б. Стенина, Л. Г. Жукова, И. А. Королева и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2018. - Т.8. - С. 113-144

19.Цимоха А.С. Протеасомы: участие в клеточных процессах (Обзор) / А.С. Цимоха // Цитология. - 2010. - Т. 52. - №4. - С. 277-300.

20.Чойнзонов Е.Л. Прогностическая значимость определения активности протеасом в тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи / Е.Л. Чойнзонов, Л.В. Спирина, И.В. Кондакова и др. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. - Т. 34(4). - с. 103-108.

21. Шарова Н.П. Особенности экспрессии иммунных протеасом в эмбриональном и раннем постнатальном развитии иммунной системы крысы / Н.П. Шарова., Я.Д. Карпова, Т.М Астахова., [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2016. - Т. 10(19). - № 2-1. - С. 80-82.

22. Шарова Н.П. Разработка протевоопухолевых препаратов комплексного действия на протеасомы / Н.П. Шарова, Т.М. Астахова, А.В. Морозов, [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2016. - № S2. - С. 138-139.

23. Юнусова Н.В. Экспрессия и активность протеаз при метастазировании рака яичников / Н.В. Юнусова, Л.В. Спирина, И.В. Кондакова и др. // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2014. - № 5. - с. 448-455.

24.Юрмазов З.А. Молекулярные показатели, связанные с эффективностью терапии эверолимусом у больных диссеменированным раком почки / З.А. Юрмазов, Л.В. Спирина, Е.А. Усынин, и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - т. 15(2)ю - с. 42-47.

25.Ai M. HER-2 regulates Brk/PTK6 stability via upregulating calpastatin, an inhibitor of calpain / M. Ai, S. Qiu, Y. Lu [et al.] // Cell Signal. - 2013. - Vol. 25(9). - p. 1754-1761.

26.Al-Bahlani S.M. Calpain-1 expression in triple-negative breast cancer: a potential prognostic factor independent of the proliferative/apoptotic index / S.M. Al-Bahlani, R.M. Al-Rashdi, S. Kumar [et al.] // Biomed Res Int. - 2017. - Vol. 2017. - p. 9290425.

27.Ali M. Alterative expression and localization of profilin 1/VASPpS157 and Cofilin 1/VASPpS239 regulates metastatic growth and is modified by DHA supplementation / M. Ali, K. Heyob, N.K. Jacob [et al.] // Mol Cancer Ther. -2016. - Vol. 15(9). - p. 2220-2231.

28.Amit S. Axin-mediated CKI phosphorylation of beta-catenin at Ser 45: a molecular switch for the Wnt pathway / Amit S, Hatzubai A, Birman Y [et al.] // Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - p. 1066-1076.

29.Amita M. Clomiphene citrate down-regulates estrogen receptor-a through the ubiquitin-proteasome pathway in a human endometrial cancer cell line / Amita M, Takahashi T, Igarashi H // Mol Cell Endocrinol. - 2016. - Vol. 428. - p. 142147.

30.Andre F. Ki67 — no evidence for its use in node-positive breast cancer (Review) / F. Andre, M. Arnedos, A. Goubar [et al] // Nature Reviews Clinical Oncology . - 2015. - Vol. 12. - p. 296 - 301.

31.Angajala A. Quadruple negative breast cancers (QNBC) demonstrate subtype consistency among primary and recurrent or metastatic breast cancer / Angajala A, Mothershed E, Davis MB [et al.] // Transl Oncol. - 2018. - Vol. 12(3). - p. 493-501.

32.Anderson S. MYC-nick promotes cell migration by inducing fascin expression and Cdc42 activation / S. Anderson, K.R. Poudel, M. Roh-Johnson [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2016. - Vol. 113(37). - p. E5481-E5490.

33.Andersson V. Enhancing protein disaggregation restores proteasome activity in aged cells / V. Andersson, S. Hanzen, B. Liu, [et al.] // Aging (Albany NY) . -2013. - Vol. 5(11). - p. 802-812.

34.Andorfer C.A. MicroRNA signatures: clinical biomarkers for the diagnosis and treatment of breast cancer / C.A. Andorfer, B.M. Necela, E.A. Thompson [et al.] // Trends Mol Med. - 2011. - Vol. 17. - p. 313-319.

35.Apuri S. Neoadjuvant and adjuvant therapies for breast cancer / S. Apuri // South Med J. - 2017. - Vol. 110(10). - p. 638-642.

36.Asher G. p53 proteasomal degradation : poly-ubiquitination is not the whole story / G. Asher, Y Shaul // Cell Cycle. - 2005. - Vol. 4(8). - P. 1015.

37.Assou S. A gene expression signature shared by human mature oocytes and embryonic stem cells / S. Assou, D. Cerecedo, S. Tondeur, [et al.] // BMC Genomics. - 2009. - Vol. 10. - p.10.

38. Astakhova T. / T. Astakhova, A. Morozov, P. Erokhov, [et all] // Combined effect of bortezomib and menadione sodium bisulfate on proteasomes of tumor cells: the dramatic decrease of bortezomib toxicity in a preclinical trial // Cancers. -2018. - Vol. 10. - № 10. - p. 351 - 356.

39.Atkinson S. P. A putative role for the immunoproteasome in the maintenance of pluripotency in human embryonic stem cells / S. P. Atkinson, J. Collin, N. Irina, // Stem Cells. - 2012. - Vol. 30(7). - p.1373-1384.

40.Babyshkina N. The distribution pattern of ERa expression, ESR1 genetic variation and expression of growth factor receptors: association with breast cancer prognosis in Russian patients treated with adjuvant tamoxifen / N. Babyshkina, S. Vtorushin, M. Zavyalova [et al.] // Clin Exp Med. - 2017. - Vol. 37(3). - p. 383 -393.

41.Averna M. Interaction between catalytically inactive calpain and calpastatin. Evidence for its occurrence in stimulated cells / Averna M., Stifanese R., R. De Tullio, [et al.] // FEBS J. - 2006 . - Vol. ;273(8). - p.1660-1668.

42.Balch W.E. Adapting proteostasis for disease intervention / W.E. Balch, R.I. Morimoto, A. Dillin, [et al.] // Science. - 2008. - Vol. 319(5865). - p.916-919.

43.Bao P. Long-term survival analysis of different breast cancer molecular subtypes: Shanghai Breast Cancer Survival Study / P. Bao, P. Peng, K. Gu [et al.] // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. - 2015. - Vol. 53(12). - p. 928-934.

44.Barton VN. Androgen receptor biology in triple negative breast cancer: a case for classification as AR+ or quadruple negative disease / Horm Cancer. -2015. - Vol. 6(5-6). - p. 206-213.

45. Barnes C. J. Growth factor regulation of a 26S proteasomal subunit in breast cancer_/ C. J. Barnes, F. Li, A. H. Talukder, [et al] // Clin Cancer Res. - 2005. - V. 11. - P. 2868-2874.

46.Baczynska D, Bombik I, Malicka-Blaszkiewicz M. ß-Catenin expression regulates cell migration of human colonic adenocarcinoma cells through gelsolin // Anticancer Res. - 2016. - Vol. 36(10). - p. 5249-5256.

47.Behrens J. Functional interaction of an axin homolog, conductin, with beta-catenin, APC, and GSK3beta / J. Behrens, B.A. Jerchow, M. Wurtele [et al.] // Science. - 1998. - Vol. 280. - p. 596-599.

48.Ben-Shahar S. 26S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate / S.Ben-Shahar, A. Komlosh, E. Nadav [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274(31). - P. 2196-2197.

49. Bernaudo S. Epidermal growth factor promotes cyclin G2 degradation via calpain-mediated proteolysis in gynaecological cancer cells / S. Bernaudo, S. Khazai, E. Honarparvar [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12(6). - p. e0179906.

50.Bello D. M. Lymph node status in breast cancer does not predict tumor biology / D. M. Bello, C. Russell, D. McCullough [et al.] // Ann Surg Oncol -2018. - Vol. 25. - p. 2884-2889.

51.Bhatt S. Phosphorylation by p38 mitogen-activated protein kinase promotes estrogen receptor a turnover and functional activity via the SCF(Skp2) proteasomal complex / S. Bhatt, Z. Xiao, Z. Meng [et al.] // Mol Cell Biol. - 2012. - Vol. 32. -p. 1928-1943.

52.Bi Z. Neoadjuvant chemotherapy and timing of sentinel lymph node biopsy in different molecular subtypes of breast cancer with clinically negative axilla / Z. Bi, J. Liu, P. Chen [et al.] // Breast Cancer. - 2019. - doi: 10.1007/s12282-018-00934-3.

53.Biswas T. Inflammatory TNBC breast cancer: demography and clinical outcome in a large cohort of patients with TNBC / T. Biswas // Clin Breast Cancer. - 2016. - Vol. 16(3). - p. 212-216.

54.Bonella F. Extracellular 20S proteasome in BAL and serum of patients with alveolar proteinosis / F. Bonella, S.U. Sixt, J. Thomassen [et al.] // Immunobiology. - 2015. - Vol. 220(3). - p. 382-388.

55.Bock - Marquette I. Thymosin ß-4 activates integrin-linked kinase and promotes cardiac cell migration, survival and cardiac repair / I. Bock - Marquette, A. Saxena, M.D. White [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 432. - p. 451-453.

56.Boonyaratanakornkit V. The role of extranuclear signaling actions of progesterone receptor in mediating progesterone regulation of gene expression and the cell cycle / V. Boonyaratanakornkit, E. McGowan, L. Sherman, [et al.] // Mol Endocrinol. - 2007. - Vol. 21. - p.359-375.

57.Borodovsky A. A novel active site-directed probe specific for deubiquitylating enzymes reveals proteasome association of USP14 / A. Borodovsky, B.M. Kessler, R. Casagrande, [et al.] // EMBO J. - 2001. - Vol. 20. -p. 5187-5196.

58.Bose S. Phosphorylation of 20S proteasome alpha subunit C8 (alpha7) stabilizes the 26S proteasome and plays a role in the regulation of proteasome complexes by gamma-interferon / S. Bose, F.L. Stratford, K.I. Broadfoot [et al.] // Biochem. J. - 2004. - Vol. 378. - p. 177-184.

59.Boku N. HER-2-positive gastric cancer / Narikazu Boku // Gastric cancer. -2014. - Vol. 17(1). - p. 1-12.

60.Buckley S. M. Regulation of pluripotency and cellular reprogramming by the ubiquitin-proteasome system / S. M. Buckley, B. Aranda-Orgilles, A. Strikoudis, [et al.] // Cell Stem Cell. - 2012. - Vol. 11(6). - p.783-798.

61.Cameron J.M. Polarized cell motility induces hydrogen peroxide to inhibit cofilin via cysteine oxidation / J.M. Cameron, M. Gabrielsen, Y.H. Chim [et al.] // Curr Biol. - 2015. - Vol. 25(11). - p. 1520-1525.

62.Carragher N.O. Assaying calpain activity / N.O.Carragher // Methods Mol Biol. - 2007. - Vol. 370. - p. 109-120.

63.Carmona F.J. AKT signaling in ERBB2-amplified breast cancer / F.J. Carmona, F. Montemurro, S. Kannan [et al.] // Pharmacology & therapeutics. -2016. - Vol. 158. - p. 63-70.

64.Carnevale R.P. Progestin effects on breast cancer cell proliferation, proteases activation, and in vivo development of metastatic phenotype all depend on progesterone receptor capacity to activate cytoplasmic signaling pathways / R.P. Carnevale, C.J. Proietti, M.Salatino, [et al.] // Mol Endocrinol. - 2007. - Vol. 21. -p. 1335-1358.

65.Castagnola P. Identification of an HSP90 modulated multi-step process for ERBB2 degradation in breast cancer cells / P. Castagnola, G. Bellese, F. Birocchi [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(51). - p. 85411-85429.

66. Cerliani J.P. Interaction between FGFR-2, STAT5, and progesterone receptors in breast cancer / J.P. Cerliani, T. Guillardoy, S. Giulianelli, [et al.] // Cancer Res.- 2011. - Vol. 71. - p. 3720-3731.

67.Chen C.C. Secreted gelsolin desensitizes and induces apoptosis of infiltrated lymphocytes in prostate cancer / C.C. Chen, S.H. Chiou, C.L. Yang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8(44). - p. 77152-77167.

68. Chen L. Increased proteasome activity, ubiquitin-conjugating enzymes, and eEF1A translation factor detected in breast cancer tissue / Chen L., Madura K. // Cancer Res. -2005. - Vol. 65. - p. 5599-5606.

69.Chen L. Degradation of specific nuclear proteins occurs in the cytoplasm in Saccharomyces cerevisiae / L. Chen, K. Madura // Genetics.- 2014a. - Vol. 197(1). - p. 193-197.

70.Chen J. Evidence for calpains in cancer metastasis (Review) / J. Chen, Y. Wu, L. Zhang [et al.]. // J Cell Physiol. - 2018. - Oct 28. - p. 1-8.

71.Cheng S.B. Down-modulation of the G-protein-coupled estrogen receptor, GPER, from the cell surface occurs via a trans-Golgi-proteasome pathway / S.B. Cheng, J.A. Quinn, C.T. Graeber [et al.] // J Biol Chem - 2011. - Vol. 286. - p. 22441-22455.

72.Chierico L. The role of the two splice variants and extranuclear pathway on Ki67 regulation in non-cancer and cancer cells / L. Chierico, L. Rizzello, L. Guan [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol.12(2). - p. e0171815.

73.Chowdhury M. Intracellular dynamics of the ubiquitin-proteasome-system / M. Chowdhury, C. Enenkel // F1000Res. - 2015. - Vol. 367(4). - p. 1-16.

74.Citri A. EGF-ERBB signalling: towards the systems level / A. Citri, Y. Yarden // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2006. - Vol. 7. - p. 505-516.

75. Clarke C.L. Non-overlapping progesterone receptor cistromes contribute to cell-specific transcriptional outcomes / C.L. Clarke, J.D. Graham // PLoS One. -2012. - Vol. 7. - p. e35859.

76. Collins G.A. The logic of the 26S proteasome / G.A. Collins, A.L. Goldberg // Cell. - 2017. - Vol. 169(5). - p. 792-806.

77. Cohen-Solal K. Specific binding of progesterone receptor to progesterone-responsive elements does not require prior dimerization / K. Cohen-Solal, A. Bailly, C. Rauch, [et al.] // Eur J Biochem. - 1993. - Vol. 214. - p.189-195.

78.Cortese K. Carnosic acid induces proteasomal degradation of Cyclin B1, RB and SOX2 along with cell growth arrest and apoptosis in GBM cells / K. Cortese, A. Daga, M. Monticone [et al.] // Phytomedicine. - 2016 . - Vol. 23(7). - p. 679685.

79.Connell C.M. Activating HER-2 mutations as emerging targets in multiple solid cancers / C. M. Connell, G. J. Doherty // ESMO Open. - 2017. - Vol. 2(5).

80.Coumans J.V.F. Cofilin and profilin: partners in cancer aggressiveness (Review) / J.V.F. Coumans, R.J. Davey, P.D.J. Moens // Biophys Rev. - 2018. -Vol. 10(5). - p. 1323-1335.

81. Conacci-Sorrell M. Myc-nick: a cytoplasmic cleavage product of Myc that promotes alpha-tubulin acetylation and cell differentiation / M. Conacci-Sorrell, C. Ngouenet, R.N. Eisenman // Cell. - 2010. - Vol. 142. - p. 480-493.

82.Cruz I. Evaluation of multiparameter flow cytometry for the detection of breast cancer tumor cells in blood samples / I. Cruz, J. Ciudad, J. J. Cruz, [et al.] // Am. J. Clinical Pathol. - 2005. - vol. 123.- p.66 - 74.

83.Cui X. Insulin-like growth factor-I inhibits progesterone receptor expression in breast cancer cells via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin pathway: progesterone receptor as a potential indicator of growth factor activity in breast cancer / X. Cui, P. Zhang, W. Deng, [et al.] // Mol Endocrinol. - 2003. - Vol.17. - p. 575-588.

84.Cui Q. P53-mediated cell cycle arrest and apoptosis through a caspase-3-independent, but caspase-9-dependent pathway in oridonin-treated MCF-7 human breast cancer cells / Q. Cui, J.H. Yu, J.N. Wu [et al.] // Acta Pharmacol Sin. -2007. - Vol. 28(7). - p.1057-1066.

85. Del Carmen Lafita-Navarro M. Identification of calpain-activated protein functions / M. Del Carmen Lafita-Navarro, M. Conacci-Sorrell // Methods Mol Biol. - 2019. - Vol. 1915. - p. 149-160.

86.Dourdin N. Reduced cell migration and disruption of the actin cytoskeleton in calpain-deficient embryonic fibroblasts / N. Dourdin, A.K. Bhatt, P. Dutt [et al.] // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - p. 48382-48388.

87. Dou X.W. Notch3 maintains luminal phenotype and suppresses tumorigenesis and metastasis of breast cancer via trans-activating estrogen receptor-a / X.W. Dou, Y.K. Liang, H.Y. Lin [et al.] // Theranostics. - 2017. -Vol. 7(16). - p. 4041-4056.

88. Damsky W.E. ß-Catenin signaling controls metastasis in Braf-activated Pten-deficient melanomas / W.E. Damsky, D.P. Curley, M. Santhanakrishnan [et al.] // Cancer Cell. - 2011. - Vol. 20. - p. 741-754.

89.Daniel A.R. Lange phosphorylation-dependent antagonism of sumoylation derepresses progesterone receptor action in breast cancer cells / A.R. Daniel, E.J. Faivre, C.A. Lange [et al.] // Mol Endocrinol. - 2007. - Vol. 21. - p. 2890-2906.

90.Daniel A.R. The progesterone receptor hinge region regulates the kinetics of transcriptional responses through acetylation, phosphorylation, and nuclear retention. / A.R. Daniel, A.L. Gaviglio, L.M. Czaplicki, [et al.] // Mol Endocrinol. - 2010. - Vol. 24. - p. 2126-2138.

91.Daniel A.R. Progesterone receptor-B enhances estrogen responsiveness of breast cancer cells via scaffolding PELP1 - and estrogen receptor-containing transcription complexes / A.R. Daniel, A.L. Gaviglio, T.P. Knutson [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34. - p. 506-515.

92.Dressing G.E. Progesterone receptors act as sensors for mitogenic protein kinases in breast cancer models / G.E. Dressing, C.R. Hagan, T.P. Knutson, [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2009. - Vol.16. - p. 351-361.

93.Du M. Calpastatin inhibits the activity of phosphorylated ^-calpain in vitro / M. Du, X. Li, Z. Li, [et al.] // Food Chem. - 2019. - Vol. 274. - p.743-749.

94. Durak M.G. Prognostic importance of tumor deposits in the ipsilateral axillary region of breast cancer patients / M.G. Durak, T. Canda, B. Yilmaz [et al.] // Pathol Oncol Res. - 2018.- Vol. 27. - p. 1 - 7.

95.Ellison-Zelski S.J. Repression of ESR1 through actions of estrogen receptor alpha and Sin3A at the proximal promoter / S.J. Ellison-Zelski, N.M. Solodin, E.T. Alarid // Mol Cell Biol. - 2009. - Vol. 29. - p. 4949-4958.

96.Fan N.J. Discovery and verification of gelsolin as a potential biomarker of colorectal adenocarcinoma in a Chinese population: examining differential protein expression using an iTRAQ labelling-based proteomics approach / N.J. Fan, C.F. Gao, C.S. Wang [et al.] // Can. J. Gastroenterol.- 2012. - Vol. 26. - p. 41-47.

97.Fararjeh A.S. Proteasome 26S subunit, non-ATPase 3 (PSMD3) regulates breast cancer by stabilizing HER-2 from degradation / A.S. Fararjeh, L.C. Chen, Y.S. Ho, [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11(4). - p. 527-549.

98. Faivre E.J. Progesterone receptors upregulate Wnt-1 to induce epidermal growth factor receptor transactivation and c-Src-dependent sustained activation of Erk1/2 mitogen-activated protein kinase in breast cancer cells / E.J. Faivre, C.A. Lange // Mol Cell Biol. - 2007. Vol. 27. - p. 466-480.

99.Fatyol K. Proteasomal ATPases are associated with rDNA: the ubiquitin proteasome system plays a direct role in RNA polymerase I transcription / K. Fatyol, I. Grummt // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1779. - p. 850-859.

100. Feng Y. Polo-like kinase interacts with proteasomes and regulates their activity / Y. Feng, D.L. Longo, D.K. Ferris // Cell Growth Differ. - 2001. -Vol. 12. - p. 29-37.

101. Feng F. Efficacy and safety of targeted therapy for metastatic HER-2-positive breast cancer in the first-line treatment: a Bayesian network meta-analysis / F. Feng, T. Zhang, F. Yin [et al.] // Onco Targets Ther. - 2019. - Vol.12. - p. 959-974.

102. Ferreira A. Calpain dysregulation in Alzheimer's disease (Review) / Ferreira A. // ISRN Biochem. - 2012. - Vol. 2012. - p. 1 - 12.

103. Ferrington D. A. Altered proteasome structure, function, and oxidation in aged muscle / D. A. Ferrington, A. D. Husom, L. V. Thompson // FASEB J. -2005. - Vol.19(6). - p. 644-646.

104. Fellerhoff B. The LMP-7-K allele of the immunoproteasome exhibits reduced transcript stability and predicts high risk of colon cancer / B. Fellerhoff, S. Gu, B. Laumbacher [et al.] // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71. - p. 7145-7154.

105. Figueroa-Magalhaes M. Treatment of HER2-positive breast cancer / M. - C. Figueroa-Magalhaes, D. Jelovac, R. Connolly, [et al.] // Breast. - 2014. -Vol. 23(2). - p. 128-136.

106. Franco S. Isoform specific function of calpain 2 in regulating membrane protrusion / S. Franco, B. Perrin, A. Huttenlocher // Exp Cell Res. -2004. - Vol. 299. - p. 179-187.

107. Franco S.J. Calpain-mediated proteolysis of talin regulates adhesion dynamics / S.J. Franco, M.A. Rodgers, B.J. Perrin [et al.] // Nat Cell Biol. - 2004. -Vol. 6. - p. 977-983.

108. Fraile J.M. Deubiquitinases in cancer: new functions and therapeutic options / J.M. Fraile, V. Quesada, D. Rodriguez, [et al.] // Oncogene. - 2012. -Vol. 31. - p. 2373-2388.

109. Fu H. Multiubiquitin chain binding and protein degradation are mediated by distinct domains within the 26 S proteasome subunit Mcb1 / H. Fu, S. Sadis, D. M. Rubin [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - vol. 273(4). - p. 1970-1981.

110. Fu X.D. Extra-nuclear signaling of progesterone receptor to breast cancer cell movement and invasion through the actin cytoskeleton / X.D. Fu, M.S. Giretti, C. Baldacci, [et al.] // PLoS One. - 2008. - Vol.3. - p. e2790.

111. Fu F. Subtype-specific associations between breast cancer risk polymorphisms and the survival of early-stage breast cancer / F. Fu, W. Guo, Y. Lin [et al.] // J Transl Med. - 2018. - Vol. 16(1). - p. 270.

112. Gasparini P. Androgen receptor status is a prognostic marker in non-basal triple negative breast cancers and determines novel therapeutic options / P. Gasparini // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(2). - p. e88525.

113. Gamerdinger M. Oestrogen receptor subtype-specific repression of calpain expression and calpain enzymatic activity in neuronal cells--implications for neuroprotection against Ca-mediated excitotoxicity / M. Gamerdinger, D. Manthey, C. Behl // J Neurochem. - 2006. - Vol. 97(1)/ - p. 57-68.

114. Gekas C. ß-Catenin is required for T-cell leukemia initiation and MYC transcription downstream of Notchl / C. Gekas, T. D'Altri, R. Aligue [et al.] // Leukemia. - 2016. - Vol. 30. - p. 2002-2010.

115. Graham J. D. Progesterone receptor A and B protein expression in human breast cancer / J. D. Graham, C. Yeates, R. L. Balleine [et al.] // J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. - 1996. - Vol. 56. - № 1-6. P. 93-98.

116. Gray J.M. State of the evidence 2017: an update on the connection between breast cancer and the environment / Gray J.M., Rasanayagam S., Engel C., [et al.] // Environ Health. - 2017. - Vol. 16. - p. 94-98.

117. Grober O.M. Global analysis of estrogen receptor beta binding to breast cancer cell genome reveals an extensive interplay with estrogen receptor alpha for target gene regulation / O.M. Grober, M. Mutarelli, G. Giurato [et al.] // BMC Genomics. - 2011. - Vol. 12. - p. 36-51.

118. Grune T. Decreased proteolysis caused by protein aggregates, inclusion bodies, plaques, lipofuscin, ceroid, and 'aggresomes' during oxidative stress, aging, and disease / T. Grune, T. Jung, K. Merker, [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2004. - Vol. 36(12). - p. 2519-2530.

119. Guo Y. Genetic analysis of impaired trimethylamine metabolism using whole exome sequencing / Guo Y, Hwang LD, Li J [et al.] // BMC Med Genet. -2017. - Vol. 18(1). - p. 11-19.

120. Guo X. Site-specific proteasome phosphorylation controls cell proliferation and tumorigenesis / X. Guo, X. Wang, Z. Wang [et al.] // Nat Cell Biol. - 2016. - Vol. 18(2). - p. 202-212.

121. Guttilla I.K. ERa, microRNAs, and the epithelial-mesenchymal transition in breast cancer / I.K. Guttilla, B.D. Adams, B.A. White // Trends Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 23. - p. 73-82.

122. Haque R. Breast cancer outcomes in a racially and ethnically diverse cohort of insured women / R. Haque, X. Xu, J. Shi [et al.] // Ethn Dis. - 2018. -Vol. 28(4). - p. 565-574.

123. Hamilton K.J. Estrogen hormone physiology: reproductive findings from estrogen receptor mutant mice / Hamilton K.J., Arao Y., Korach K.S. [et al.] // Reprod Biol. - 2014. - Vol. 14. - p. 3-8.

124. Hanna R.A. Calcium-bound structure of calpain and its mechanism of inhibition by calpastatin / R.A. Hanna, R.L. Campbell, P.L. Davies // Nature. -2008. - Vol. 456. - P. 409-412.

125. Harris L. American society of clinical oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer / L. Harris, H. Fritsche, R. Mennel, [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - p. 5287 - 5312.

126. Hendil K.B. Simultaneous binding of PA28 and PA700 activators to 20S proteasomes / K.B. Hendil, S. Khan, K. Tanaka // Biochem J. - 1998. - Vol. 332. - p. 749-754.

127. Hensley P.J. Association of epithelial-mesenchymal transition and nuclear cofilin with advanced urothelial cancer / P.J. Hensley, D. Zetter, C.M. Horbinski [et al.] // Hum Pathol. - 2016. - Vol. 57. - p. 68-77.

128. Helzer K.T. Ubiquitylation of nuclear receptors: new linkages and therapeutic implications / K.T. Helzer, C. Hooper, S. Miyamoto [et al.] // J Mol Endocrinol. - 2015. - Vol. 54. - p. R151-R167.

129. Heuzé M.L. Ubiquitin-mediated proteasomal degradation in normal and malignant hematopoiesis (Review) / M.L. Heuzé, I. Lamsoul, C. Moog-Lutz, [et al.] // Blood Cells Mol Dis. - 2008. - Vol. 40(2). - p. 200-210.

130. Hilton H.N. Estrogen and progesterone signalling in the normal breast and its implications for cancer development / H.N. Hilton, C.L. Clarke, J.D. Graham // Mol Cell Endocrinol. - 2018 . - Vol. 466. - p. 2-14.

131. Hosseini H. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer / H. Hosseini, M.M. Obradovic, M. Hoffmann [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 540. - p. 552-558.

132. Ho W.C. Calpain 2 regulates Akt-FoxO-p27(Kip1) protein signaling pathway in mammary carcinoma / W.C. Ho, L. Pikor, Y. Gao [et al.] // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287. - p. 15458-15465.

133. Hou J. 17beta-estradiol induces both up-regulation and processing of cyclin E in a calpain-dependent manner in MCF-7 breast cancer cells. / Hou J, Wang X, Li Y [et al.] // FEBS Lett. - 2012. - Vol. 586(6). - p. 892-896.

134. Hong Y. ß-Catenin promotes regulatory T-cell responses in tumors by inducing vitamin A metabolism in dendritic cells / Y. Hong, I. Manoharan, A. Suryawanshi [et al.] // Cancer Res. -2015. - Vol. 75. - p. 656-665.

135. Hong K.O. Thymosin ß4 induces proliferation, invasion, and epithelial-to-mesenchymal transition of oral squamous cell carcinoma / K.O. Hong, J.I. Lee, S.P. Hong [et al.] // Amino Acids. - 2016. - Vol. 48(1). - p. 117127.

136. Huang K.H. ATPase family AAA domain containing 3A is an anti-apoptotic factor and a secretion regulator of PSA in prostate cancer / Huang K.H., Chow K.C., Chang H.W. [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. -2011. - Vol. 28. - p. 9-15.

137. Huang D. Thymosin beta 4 silencing suppresses proliferation and invasion of non-small cell lung cancer cells by repressing Notch1 activation / D. Huang, S. Wang, A. Wang [et al.] // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). -2016. - Vol. 48(9). - p. 788-794.

138. Husnjak K. Proteasome subunit Rpn13 is a novel ubiquitin receptor / K. Husnjak, S. Elsasser, N. Zhang, [et al.] // Nature. - 2008. - vol. 453(7194). - p. 481-488.

139. Hynes N.E. ErbB receptors and signaling pathways in cancer / N.E. Hynes, G. MacDonald // CurrOpin Cell Biol. - 2009. - Vol. 21. - p. 177-184.

140. Ikeda S. Axin, a negative regulator of the Wnt signaling pathway, forms a complex with GSK-3beta and beta-catenin and promotes GSK-3beta-dependent phosphorylation of beta-catenin / Ikeda S, Kishida S, Yamamoto H [et al.] // EMBO J. -1998. - Vol. 17. - p. 1371-1384.

141. Ikeda F. Atypical ubiquitin chains: new molecular signals 'Protein Modifications: Beyond the Usual Suspects' review series (Review) / F. Ikeda, I. Dikic // EMBO Rep. - 2008. - Vol. 9. - p. 536-542.

142. Islam S.M-A. The modulation of actin dynamics via atypical protein kinase-C activated cofilin regulates metastasis of colorectal cancer cells / S.M-A. Islam, R. Patel, R.R. Bommareddy // Cell Adh Migr. - 2018. - 10. - p. 1-15.

143. Jang J.S. Proteolytic degradation of the retinoblastoma family protein p107: A putative cooperative role of calpain and proteasome / J.S. Jang, Y.H. Choi // Int J Mol Med. - 1999. - Vol. 4(5). - p. 487-92

144. Janossy J. Calpain as a multi-site regulator of cell cycle / J. Janossy, P. Ubezio, A. Apati [et al.] // BiochemPharmacol. - 2004. - Vol. 67. - p. 1513-1521.

145. Joyce S. Immunoproteasomes edit tumors, which then escapes immune recognition / S. Joyce // Eur. J. Immunol. - 2015. - Vol. 45(12). - p. 1-5.

146. Johnson A.B. Steroid receptor coactivators 1, 2, and 3: critical regulators of nuclear receptor activity and steroid receptor modulator (SRM)-based cancer therapy / A.B. Johnson, B.W. O'Malley // Mol. Cell. Endocrinol. - 2011. -Vol. 348. - p. 430-439.

147. Jung T. Structure of the proteasome / T. Jung, T. Grune // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci.— 2012. — Vol. 109. — P. 1-39.

148. Kaur G. Emerging role of immunoproteasomes in pathophysiology / G. Kaur, S. Batra // Immunology and Cell Biology. - 2016. - Vol. 94(9). - p. 812820.

149. Kastrati I. A novel strategy to co-target estrogen receptor and nuclear factor kB pathways with hybrid drugs for breast cancer therapy / I. Kastrati, M.I. Siklos, S.D. Brovkovych [et al.] // Horm Cancer. - 2017. - Vol. 8(3). - p. 135-142.

150. Kennecke H. Metastatic behavior of breast cancer subtypes / H. Kennecke, R. Yerushalmi, R. Woods [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28(20). - P. 3271-3277.

151. Khramtsov A.I. Wnt/beta-catenin pathway activation is enriched in basal-like breast cancers and predicts poor outcome / A.I. Khramtsov, G.F. Khramtsova, M. Tretiakova [et al.] // Am J Pathol. - 2010. - Vol. 176. - p. 29112920.

152. Kim J.H. Downregulation of gelsolin and retinoic acid receptor beta expression in gastric cancer tissues through histone deacetylase / J.H. Kim, Y.K. Choi, H.J. Kwon [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 19. - p. 218224.

153. Klinge C.M. miRNAs and estrogen action / C.M. Klinge // Trends Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 23. - p. 223-233.

154. Knutson T.P. Tracking progesterone receptor-mediated actions in breast cancer / T.P. Knutson, C.A. Lange // Pharmacol Ther. - 2014. - Vol. 142. -p. 114-125.

155. Knutson T.P. Posttranslationally modified progesterone receptors direct ligand-specific expression of breast cancer stem cell-associated gene programs / T.P. Knutson, T.H. Truong, S. Ma [et al.] //J Hematol Oncol. -2017. -Vol. 10(1). - p. 89-112.

156. Knutson T.P. Phosphorylated and sumoylation-deficient progesterone receptors drive proliferative gene signatures during breast cancer progression / T.P. Knutson, A.R. Daniel, D. Fan [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14. - p. R95.

157. Kondakova I.V. Association between intracellular proteinase activities and the content of locomotor proteins in tissues of primary tumors and metastases of ovarian cancer / Kondakova I.V., Yunusova N.V., Spirina L.V. [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry - 2014. - Vol. 40(6). - p. 681-687.

158. Kondakova I. V. Locomotor proteins in tissues of primary tumors and metastases of ovarian and breast cancer / I. V. Kondakova, N. V. Yunusova, L. V. Spirina [et al.] // Physics of cancer: interdisciplinary problems and clinical applications. - 2016. - Vol.1760. - p. 020032.

159. Kobayashi M. Nuclear translocation of beta-catenin in colorectal cancer / M. Kobayashi, T. Honma, Y. Matsuda [et al.] // Br J Cancer. - 2000. -Vol. 82. - p. 1689-1693.

160. Kos M. Minireview: genomic organization of the human ERalpha gene promoter region (Review) / M. Kos, G. Reid, S. Denger [et al.] // Mol Endocrinol. - 2001. - Vol. 15. - p. 2057-2063.

161. Kölling M. Calcium- and calmodulin-regulated microtubule-associated proteins as signal-integration hubs at the plasma membrane-

cytoskeleton nexus / Kölling M, Kumari P, Bürstenbinder K. // J Exp Bot. - 2019

- Vol. 70(2). - p. 387-396.

162. Kuo W.-H. Molecular characteristics and metastasis predictor genes of triple-negative breast cancer: a clinical study of triple-negative breast carcinomas / W.-H. Kuo, Y.-Y. Chang, L.-C. Lai [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(9). -p. e45831.

163. Kulkarni S. Calpain regulates sensitivity to trastuzumab and survival in HER-2-positive breast cancer / S. Kulkarni, K.B. Reddy, F.J. Esteva [et al.] // Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - p. 1339-1350.

164. Lam Y. A. A proteasomal ATPase subunit recognizes the polyubiquitin degradation signal / Y. A. Lam, T. G. Lawson, M. Velayutham [et al.] // Nature. - 2002. - vol. 416(6882). - p.763-767.

165. Larsen A.K. Genetic disruption of calpain correlates with loss of membrane blebbing and differential expression of RhoGDI-1, cofilin and tropomyosin / A.K. Larsen, R. Lametsch, J. Elce [et al.] // Biochem J. - 2008. -Vol. 411(3). - p. 657-666.

166. Levin E.R. Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen / E.R. Levin // Mol. Endocrinol. - 2005. - Vol.19. - p. 1951-1959.

167. Lee C. K. Gene expression profile of aging and its retardation by caloric restriction / C. K. Lee, R. G. Klopp, R. Weindruch, [et al.] // Science. -1999. - Vol. 285(5432). - p. 1390-1393.

168. Lee B.H. USP14 deubiquitinates proteasome-bound substrates that are ubiquitinated at multiple sites / B.H. Lee, Y. Lu, M.A. Prado [et al.] // Nature. -2016. - Vol. 532. -p.398-401.

169. Le Romancer M. Cracking the estrogen receptor's posttranslational code in breast tumors / Le Romancer M., Poulard C., Cohen P [et al.] // Endocr. Rev. - 2011. - Vol. 32. - p. 597-622.

170. Li L. Overexpression of cofilin 1 in prostate cancer and the corresponding clinical implications // L. Li, N.I. Fu, X.U. Luo [et al.] // Oncol Lett.

- 2015. - Vol. 9. - p. 2757-2761.

171. Liao C.J. Overexpression of gelsolin in human cervical carcinoma and its clinicopathological significance / C.J. Liao, T.I. Wu, Y.H. Huang [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 120. - p. 135-144.

172. Libertini S.J. Cyclin E both regulates and is regulated by calpain 2, a protease associated with metastatic breast cancer phenotype / S.J. Libertini, B.S. Robinson, N.K. Dhillon [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65(23). - p. 1070010708.

173. Liu C. Steroid receptor RNA activator: biologic function and role in disease / C. Liu, H.T. Wu, N. Zhu, [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2016. - Vol. 459. -p. 137-146.

174. Liu F. The ubiquitin ligase CHIP inactivates NF-kB signaling and impairs the ability of migration and invasion in gastric cancer cells / F. Liu, J. Zhou, P. Zhou // Int J Oncol. - 2015. - Vol. 46(5). - P. 2096 - 2106.

175. Liu X. Interaction between c-Abl and Arg tyrosine kinases and proteasome subunit PSMA7 regulates proteasome degradation / X. Liu, W. Huang, C. Li [et al.] // Mol. Cell. - 2006. - Vol. 22. - p. 317-327.

176. Liu Z.F. Clinicopathological characteristics and prognosis of different molecular types of breast cancer / Z.F. Liu, C. Chen, X.L. Yao [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2016. - Vol. 96(22). - p. 1733-1737.

177. Liu Z. GPS-CCD: a novel computational program for the prediction of calpain cleavage sites / Z. Liu, J. Cao, X. Gao [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - p. e19001.

178. Liu Y. FOXOs modulate proteasome activity in human-induced pluripotent stem cells of Huntington's disease and their derived neural cells / Y. Liu, F.Qiao, P.C. Leiferman [et al.] // Hum Mol Genet. - 2017. - Vol. 26(22). - p. 4416-4428.

179. Libertini S.J. Cyclin E both regulates and is regulated by calpain 2, a protease associated with metastatic breast cancer phenotype / S.J. Libertini, B.S. Robinson, N.K. Dhillon [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - p. 1070010708.

180. Lim Y.J. A Novel prognostic nomogram for predicting risks of distant failure in patients with invasive breast cancer following postoperative adjuvant radiotherapy / Y.J. Lim, S.W. Lee, N. Choi [et al.] // Cancer Res Treat. - 2018. -Vol. 50(4). - p. 1140-1148.

181. Iizuka M. Intrinsic ubiquitin E3 ligase activity of histone acetyltransferase Hbo1 for estrogen receptor a / M. Iizuka, T. Susa, M. Tamamori-Adachi [et al.] // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. - 2017. - Vol. 93(7). - p. 498-510.

182. Lippai M. The role of the selective adaptor p62 and ubiquitin-like proteins in autophagy (Review) / M. Lippai, P. Low. // Biomed Res. Int. - 2014. -vol. 2014. - p. 832704.

183. Lowry O.H. Protein measurement with the folin reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosenbrough, R.J. Randall // J. Biol. Chem. 1951. Vol. 193. P. 265-275.

184. Lv Y. A systematic review of clinical outcomes and radiotherapy-associated toxicity in multicatheter accelerated partial breast irradiation / Y. Lv, L. He, C. Wang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98(6). - p.e14407.

185. Ly D. H. Mitotic misregulation and human aging / D. H. Ly, D. J. Lockhart, R. A. Lerner, [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 287(5462). - p. 24862492.

186. Lyupina Y.V. An important role of the heat shock response in infected cells for replication of baculoviruses / Y.V. Lyupina, S.B. Dmitrieva, V.S. Mikhailov, [et al] // Virology. - 2010. - Vol. 406(2). - p. 336-341.

187. Ma W. Proteasome enzymatic activities in plasma as risk stratification of patients with acute myeloid leukemia and advanced-stage myelodysplastic syndrome / Ma W., Kantarjian H., Bekele B., [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. -vol 15. - p. 3820 - 3826.

188. Macqueen D.J. Characterization of the definitive classical calpain family of vertebrates using phylogenetic, evolutionary and expression analyses / D.J. Macqueen, A.H. Wilcox // Open Biol. - 2014. - Vol. 4(130219). - P. 1-11.

189. MacLeod J.A. Genetic disruption of calpain-1 and calpain-2 attenuates tumorigenesis in mouse models of HER-2+ breast cancer and sensitizes cancer cells to doxorubicin and lapatinib / J.A. MacLeod, Y. Gao, C. Hall [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9(70). - p. 33382-33395.

190. Madak-Erdogan Z. Integrative genomics of gene and metabolic regulation by estrogen receptors alpha and beta and their coregulators / Z. Madak-Erdogan, T.H. Charn, Y. Jiang [et al.] // Mol Syst Biol. - 2013. - Vol. 9. - p. 676.

191. Maggiolini M. The unfolding stories of GPR30, a new membrane-bound estrogen receptor / M. Maggiolini, D. Picard // The Journal of endocrinology. - 2010. - Vol. 204. - p. 105-114.

192. Mahanic C.S. Regulation of E2 promoter binding factor 1 (E2F1) transcriptional activity through a deubiquitinating enzyme, UCH37 / Mahanic C.S., Budhavarapu V., Graves J.D., [et al.] // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290. - p. 26508-26522.

193. Mannherz H. G. Activated cofilin colocalises with Arp2/3 complex in apoptotic blebs during programmed cell death / H. G. Mannherz, S. M. Gonsior, D. Gremm [et al.] // Eur. J. Cell Biol. - 2005. - Vol. 84. - p. 503-515

194. Maimaiti Y. Dephosphorylated cofilin expression is associated with poor prognosis in cases of human breast cancer: a tissue microarray analysis / Y. Maimaiti, Liu Z., Tan J., [et al.] // Onco Targets Ther. - 2016. - Vol. 9. - p. 64616466

195. van Maaren M.C. 10-year recurrence rates for breast cancer subtypes in the Netherlands: a large population-based study / M.C. van Maaren, L. de Munck, L.J. Strobbe [et al.] // Int J Cancer. - 2019. - Vol. 144(2). - p. 263 - 272.

196. Marciel M.P. Calpain-2 inhibitor treatment preferentially reduces tumor progression for human colon cancercells expressing highest levels of this enzyme / M.P. Marciel, A.H. Rose, V. Martinez [et al.] // Cancer Med. - 2018. -Vol. 7(1). - p. 175-183.

197. Mani A. The ubiquitin-proteasome pathway and its role in cancer / A. Mani, E.P. Gelmann // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 4776 - 4789.

198. Milioli H.H. Comparative proteomics of primary breast carcinomas and lymph node metastases outlining markers of tumor invasion / H.H. Milioli, K.S. Sousa, R. Kaviski [et al.] // Cancer Genomics Proteomics. - 2015. - vol. 12. -p. 89 - 101.

199. Mohammed H. Corrigendum: progesterone receptor modulates ERa action in breast cancer / H. Mohammed, I.A. Russell, R. Stark [et al.] // Nature. -2015. - Vol. 526. -p.144.

200. Morozov A.V. Biological consequences of structural and functional proteasome diversity / A.V. Morozov, V.L. Karpov // Heliyon. - 2018. - Vol. 4(10). - p. e00894.

201. Molinie N. The Arp2/3 regulatory system and its deregulation in cancer / N. Molinie, A. Gautreau // Physiological Reviews. - 2018. - Vol. 98(1). -p. 215-238.

202. Molnar I.A. Breast carcinoma subtypes show different patterns of metastatic behavior / I.A. Molnar, B.A. Molnar, L. Vizkeleti [et al.] // Virchows Arch. - 2017. - Vol. 470(3). - p. 275-283.

203. Montacie C. Nucleolar proteome analysis and proteasomal activity assays reveal a link between nucleolus and 26S proteasome in A. thaliana / C. Montacie, N. Durut, A. Opsomer [et al.] // Front Plant Sci. - 2017. - Vol. 8. - p. 1815.

204. Mofers A. Proteasome-associated deubiquitinases and cancer / A. Mofers, P. Pellegrini, S. Linder [et al.] // Cancer Metastasis Rev. -2017. - 36(4). - 635-653.

205. Nagpal N. MicroRNA-191, an estrogen responsive microRNA, functions as an oncogenic regulator in human breast cancer / N. Nagpal, H.M. Ahmad, B. Molparia [et al.] // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34. - p. 1889-1899.

206. Nami B. HER-2 in breast cancer sternness: a negative feedback loop towards trastuzumab resistance / B. Nami, Z. Wang // Cancers (Basel). - 2017. -Vol. 9(3). - p. 40.

207. Nemolato S. Thymosin ß 4 in colorectal cancer is localized predominantly at the invasion front in tumor cells undergoing epithelial mesenchymal transition / S. Nemolato, A. Restivo, T. Cabras [et al.] // Cancer Biol Ther. - 2012. - Vol. 13(4). - p. 191-197.

208. Ni X.G. The ubiquitin-proteasome pathway mediates gelsolin protein downregulation in pancreatic cancer / X.G. Ni, L. Zhou, G.Q. Wang [et al.] // Mol. Med. - 2008. - Vol. 14. - p. 582-589.

209. Noske A. Loss of gelsolin expression in human ovarian carcinomas / A. Noske, C. Denkert, H. Schober [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2005. - Vol. 41. - p. 461-469.

210. Ogawa S. Deregulated intracellular signaling by mutated c-CBL in myeloid neoplasms / S. Ogawa, L.-Y. Shih, T. Suzuki, [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2010. - Vol. 16. - p. 3825-3831.

211. Pan Y. P53 and Ki67 as prognostic markers in triple-negative breast cancer patients / Y. Pan, Y. Yuan, G. Liu [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12(2). - p. e0172324.

212. Pandey D.P. Estrogenic GPR30 signalling induces proliferation and migration of breast cancer cells through CTGF / D.P. Pandey, R. Lappano, L. Albanito [et al.] // EMBO J. - 2009. - Vol. 28. - p. 523-532.

213. Park S.H. Poly Q proteins interfere with nuclear degradation of cytosolic proteins by sequestering the Sis1p chaperone / S.H. Park, Y. Kukushkin, R. Gupta [et al.] // Cell. - 2013. - Vol. 154(1). - p. 134-145.

214. Park M.H. Elevated interleukin-13 receptor alpha 1 expression in tumor cells is associated with poor prognosis in patients with invasive breast cancer / M.H. Park, H.J. Kwon, J.R. Kim [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2017. - Vol. 24(12). - p. 3780-3787.

215. Paraskevopoulos K. Dss1 Is a 26S proteasome ubiquitin receptor // Mol. Cell. - 2014. - vol. 56(3). - p. 453-461.

216. Patel P. Dual inhibition of CDK4 and CDK2 via targeting p27 Tyrosine Phosphorylation induces a potent and durable response in breast cancer

cells / P. Patel, V. Tsiperson, S.R.S. Gottesman [et al.] // Mol Cancer Res. - 2018 . - Vol. 16(3). - p. 361-377.

217. Peng F. PFKFB3 is involved in breast cancer proliferation, migration, invasion and angiogenesis / F. Peng, Q. Li, J.Y. Sun [et al.] // Int J Oncol. - 2018. - Vol. 52(3). - p. 945-954.

218. Perou C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. S0rlie, M.B. Eisen [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 406. - p. 747-752.

219. Perou C.M. Molecular stratification of triple-negative breast cancers / C.M. Perou // The Oncologist. -2011. - Vol. 16(1). - P. 61-70.

220. Peth A. Ubiquitinated proteins activate the proteasomal ATPases by binding to Usp14 or Uch37 homologs / A. Peth, N. Kukushkin, M. Bossé [et al] // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288. - p. 7781-7790.

221. Pianetti S. Her-2/neu overexpression induces NF-kappaB via a PI3-kinase/Akt pathway involving calpain-mediated degradation of IkappaB-alpha that can be inhibited by the tumor suppressor PTEN / S. Pianetti, M. Arsura, R. Romieu-Mourez [et al.] // Oncogene. - 2001. - Vol. 20(11). - p. 1287-1299.

222. Piasecka D. Fibroblast growth factor signalling induces loss of progesterone receptor in breast cancer cells / D. Piasecka, K. Kitowska, D. Czaplinska, [et al] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(52). - p.86011-86025.

223. Powers G.L. Proteasome inhibition represses ERa gene expression in ER+ cells- a new link between proteasome activity and estrogen signaling in breast cancer / G.L. Powers, B.S. Stephanie, J. Ellison-Zelski [et al.] // Oncogene. -2010. - Vol. 29(10). - p. 1509-1518.

224. Powers G.L. The proteasome inhibitor bortezomib induces an inhibitory chromatin environment at a distal enhancer of the estrogen receptor-a gene / G.L. Powers, P. Rajbhandari, N.M. Solodin [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol. 8(12). - p. e81110.

225. Powell E. Intermolecular interactions identify ligand-selective activity of estrogen receptor alpha/beta dimmers / E. Powell, W. Xu // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - Vol. 105(48). - p. 19012-19017.

226. Postovit L.M. Calpain is required for MMP-2 and u-PA expression in SV40 large T-antigen-immortalized cells / L.M. Postovit, P. Dutt, N. Dourdin [et al.] // BiochemBiophys Res Commun. - 2002. - Vol. 297. - p. 294-301.

227. Prasad R. A nucleus-based quality control mechanism for cytosolic proteins / R. Prasad, S. Kawaguchi, D.T. Ng // Mol Biol Cell. - 2010. -Vol. 21(13). - p. 2117-2127.

228. Prossnitz E.R. Estrogen biology: new insights into GPER function and clinical opportunities / E.R. Prossnitz, M. Barton // Mol Cell Endocrinol. - 2014. -Vol. 389. - p. 71-83.

229. Qiu M. MAP kinases couple multiple functions of human progesterone receptors: degradation, transcriptional synergy, and nuclear association / Qiu M., Lange CA // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 85. - p.147-157.

230. Qiu M. Mitogen-activated protein kinase regulates nuclear association of human progesterone receptors / M. Qiu, A. Olsen, E. Faivre, [et al.] // Mol Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. - p. 628-642.

231. Raiborg C. The ESCRT machinery in endosomal sorting of ubiquitylated membrane proteins / C. Raiborg, H. Stenmark // Nature. - 2009. -Vol. 458. - p. 445-452

232. Rajbhandari P. Pinl modulates ERa levels in breast cancer through inhibition of phosphorylation-dependent ubiquitination and degradation / P. Rajbhandari, K.A. Schalper, N.M. Solodin [et al.] // Oncogene. - 2014. - Vol. 33. -p. 1438-1447.

233. Rakha E.A. Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade / E.A. Rakha, J.S. Reis-Filho, F. Baehner [et al.] // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol. 12. - p. 207.

234. Rayson D. Impact of detection method and age on survival outcomes in triple-negative breast cancer: a population-based cohort analysis / D. Rayson // Clin Breast Cancer. - 2018. - Vol. 18(5). - p. e955-e960.

235. Raynes R. Degradation of oxidized proteins by the proteasome: distinguishing between the 20S, 26S, and immunoproteasome proteolytic pathways (Review) / R. Raynes, L.C. Pomatto, K.J. Davies // Mol Aspects Med. - 2016. -Vol. 50. - p. 41-55.

236. Raynes R. Aging and SKN-1-dependent loss of 20S proteasome adaptation to oxidative stress in C. elegans / R. Raynes, C. Juarez, L.C. Pomatto [et al.] // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2017. - Vol. 72(2). - p. 143-151.

237. dos Remedios C.G. Actin binding proteins: regulation of cytoskeletal microfilaments (Review) / C.G. dos Remedios, D. Chhabra, M. Kekic [et al.] // Physiol Rev. -2003. - Vol. 83(2). - p. 433-473.

238. Ren W. Capn4 expression is modulated by microRNA-520b and exerts an oncogenic role in prostate cancer cells by promoting Wnt/p-catenin signaling / W. Ren, D. Wang, C. Li, [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2018. - Vol. 108. -p.467-475.

239. Rettberg J.R. Estrogen: a master regulator of bioenergetic systems in the brain and body / J.R. Rettberg, J. Yao, R.D. Brinton // Front Neuroendocrinol. - 2014. - Vol. 35. - p. 8-30.

240. Roumes H. Calpains: markers of tumor aggressiveness? / H. Roumes, L. Leloup, E. Dargelos [et al.] // Exp Cell Res. - 2010. - Vol. 316(9). - p. 15871599.

241. Reguera-Nunez E. Therapeutic impact of Nintedanib with paclitaxel and/or a PD-L1 antibody in preclinical models of orthotopic primary or metastatic triple negative breast cancer / E. Reguera-Nunez, P. Xu, A. Chow [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 38(1). - p. 1 - 16.

242. Reyes-Turcu F.E. Regulation and cellular roles of ubiquitin-specific deubiquitinating enzymes / F.E. Reyes-Turcu, K.H. Ventii, K.D. Wilkinson // Annu. Rev. Biochem. - 2009. - Vol. 78. - p. 363-397.

243. Saad E.D. Disease-free survival as a surrogate for overall survival in patients with HER-2-positive, early breast cancer in trials of adjuvant trastuzumab for up to 1 year: a systematic review and meta-analysis / E.D. Saad, P. Squifflet,

T. Burzykowski [et al.] //Lancet Oncol. - 2019. - Vol S1470-2045(18). - p.30750-30752.

244. Saez I. The mechanistic links between proteasome activity, aging and age-related diseases (Review) / I. Saez, D. Vilchez // Curr Genomics. - 2014. -Vol. 15(1). - p.38-51.

1 8

245. Salem K. Sensitivity and isoform specificity of F-Fluorofuranylnorprogesterone for measuring progesterone receptor protein response to estradiol challenge in breast cancer / K. Salem, M. Kumar, Y. Yan [et al.] // J Nucl Med. - 2018. - Jul 20. - p. 1 - 29.

246. Salic A. Control of beta-catenin stability: reconstitution of the cytoplasmic steps of the wnt pathway in Xenopus egg extracts / A. Salic, E. Lee, L. Mayer [et al.] // Mol Cell. - 2000. - Vol. 5. - p. 523-532.

247. §ahin S. Thymosin beta-4 overexpression correlates with high-risk groups in gastric gastrointestinal stromal tumors: A retrospective analysis by immunohistochemistry / S. §ahin, O. Ekinci, S. Se?kin [et al.] // Pathol Res Pract. - 2017. - Vol. 213(9). - p. 1139-1143.

248. Sanchez A.M. Estrogen receptor-alpha promotes breast cancer cell motility and invasion via focal adhesion kinase and N- WASP / A.M. Sanchez, M.I. Flamini, C. Baldacci [et al.] // Mol Endocrinol. - 2010. - Vol. 24. - p. 21142125.

249. Sharma G. G-protein-coupled estrogen receptor (GPER) and sex-specific metabolic homeostasis / G. Sharma, E.R. Prossnitz // Adv Exp Med Biol. - 2017. - Vol. 1043. - p. 427-453.

250. Sharova N. Multiple forms of proteasomes and their role in tumor fate / N. Sharova, L. Zakharova // Recent Patents on Endocrine, Metabolic and Immune Drug Discovery. - 2008. - № 3. - p. 152-161.

251. Sharova N.P. Changes in proteasome pool in human papillary thyroid carcinoma development / N.P. Sharova, T.M. Astakhova, Y.D. Karpova, [et al.] // Central European Journal of Biology. - 2011. - Vol. 6. - № 4. - p. 486-496.

252. Shen T. Transcriptional hyperactivity of human progesterone receptors is coupled to their ligand-dependent down-regulation by mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation of serine 294 / T. Shen, K.B. Horwitz, C.A. Lange // Mol Cell Biol. - 2001. - Vol. 21. - p. 6122-6131.

253. Shi Y. Rpn1 provides adjacent receptor sites for substrate binding and deubiquitination by the proteasome / Y. Shi, X. Chen, S. Elsasser., [et al.] // Science. - 2016. - vol. 351(6275). - p. 1 - 37.

254. Schmidtke G. The 20S immunoproteasome and constitutive proteasome bind with the same affinity to PA28aP and equally degrade FAT10 / G. Schmidtke, R. Schregle, G. Alvarez, [et al.] // Molecular Immunology. - 2017. -doi: 10.1016/j.molimm.2017.11.030.

255. Schroeder R.L. Small molecule tyrosine kinase inhibitors of ErbB2/HER-2/neu in the treatment of aggressive breast cancer / R.L. Schroeder, C.L. Stevens, J. Sridhar // Molecules. - 2014. - Vol. 19(9). - P. 15196-15212.

256. Shortrede J.E. Paxillin, a novel controller in the signaling of estrogen to FAK/N-WASP/Arp2/3 complex in breast cancer cells / J.E. Shortrede, I.D. Uzair, F.J. Neira [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2016. - Vol. 430. - p. 56-67.

257. Seviour E.G. Functional proteomics identifies miRNAs to target a p27/Myc/phospho-Rb signature in breast and ovarian cancer. / E.G. Seviour, V. Sehgal, Y. Lu [et al.] // Oncogene. - 2016. - Vol. 35(6). - p. 691-701.

258. Singh V. Apigenin manipulates the ubiquitin-proteasome system to rescue estrogen receptor-p from degradation and induce apoptosis in prostate cancer cells / V. Singh, V. Sharma, V. Verma [et al.] // Eur J Nutr. -2015. - Vol. 54(8). - p. 1255-1267.

259. Singh N. Curcumin induces caspase and calpain-dependent apoptosis in HT29 human colon cancer cells / N. Singh, A. Shrivastav, R.K. Sharma // Mol Med Rep. - 2009. - Vol. 2(4). - p. 627-631.

260. Sobecki M. Cell-cycle regulation accounts for variability in Ki67 expression levels / M. Sobecki, K. Mrouj, J. Colinge [et al.] // Cancer Res. -2017. - Vol. 77(10). - p. 2722-2734.

261. Sorimachi H. Regulation and physiological roles of the calpain system in muscular disorders / H. Sorimachi, Y. Ono // Cardiovasc Res. - 2012. - Vol. 96(1). - p. 11-22.

262. Song Z. Calcium signaling pathways: key pathways in the regulation of obesity (Review)/ Z. Song, Y. Wang, Zhang F., [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol.20(11). - p. E2768.

263. Spirina L.V. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1, NF-KB expression in squamous cell carcinoma of head and nesk; association with proteasome and calpain activities / L.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.L. Choynzonov [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 139(4). - p. 625-633.

264. Spirina L.V. Association of growth factors, HIF-1 and NF-kB expression with proteasomes in endometrial cancer / L.V. Spirina, N.V. Yunusova, I.V. Kondakova [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2012. - № 9. - p. 86558662.

265. Shang S. The regulation of ß-catenin activity and function in cancer: therapeutic opportunities / S. Shang, F. Hua, Z.W. Hu // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8(20). - p. 33972-33989.

266. Storr S.J. The calpain system and cancer / S.J. Storr, N.O. Carragher, M.C. Frame [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2011. - Vol. 11(5). - P.364-374.

267. Storr S.J. Calpain system protein expression in basal-like and triple-negative invasive breast cancer / S.J. Storr, K.W. Lee, C.M. Woolston [et al.] // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23(9). - p. 2289-2296.

268. Storr SJ, Woolston CM, Barros FF, Green AR, Shehata M, Chan SY, Ellis IO, Martin SG. Calpain-1 expression is associated with relapse-free survival in breast cancer patients treated with trastuzumab following adjuvant chemotherapy / S.J. Storr, C.M. Woolston, F.F. Barros [et al.] // Int J Cancer. -2011. - Vol. 129. - p. 1773-1780.

269. Storr S.J. Calpain-2 expression is associated with response to platinum based chemotherapy, progression-free and overall survival in ovarian cancer / S.J.

Storr, S. Safuan, C.M. Woolston [et al.] // J.Cell Mol Med. - 2012. - Vol. 16. - p. 2422-2428.

270. Starska K. Gene/protein expression of CAPN1/2-CAST system members is associated with ERK1/2 kinases activity as well as progression and clinical outcome in human laryngeal cancer / K. Starska, E. Forma, P. Jozwiak, [et al.] // Tumour Biol. - 2016. - Vol. 37(10). - p. 13185-13203.

271. Stavreva D. A. Potential roles for ubiquitin and the proteasome during ribosome biogenesis / D. A. Stavreva, M. Kawasaki, M. Dundr [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 26. - p. 5131-5145.

272. Shao Y.C. Prognostic value of DKK2 from the Dickkopf family in human breast cancer / Y.C. Shao, X.C. Nie, G.Q. Song [et al.]. // Int J Oncol. -2018. - - Vol. 53. - p. 2555-2565.

273. Stacer A.C. Imaging reporters for proteasome activity identify tumor-and metastasis-initiating cells / A.C. Stacer, H. Wang, J. Fenner [et al.] // Mol Imaging. - 2015. - Vol.14. - p. 414-428.

274. Suzuki K. Structure, activation, and biology of calpain / K.Suzuki // Diabetes. - 2004. - Vol. 53(1). - P. 12-18.

275. Siklos M. Cysteine proteases as therapeutic targets: does selectivity matter? A systematic review of calpain and cathepsin inhibitors (Review) / M. Siklos, M. BenAissa, G.R. Thatcher // Acta Pharm Sin B. - 2015. - Vol. 5(6). - p. 506-519.

276. Sivanandam A. Calmodulin protects androgen receptor from calpain-mediated breakdown in prostate cancer cells / A. Sivanandam, S. Murthy, K. Chinnakannu [et al.] // J Cell Physiol. - 2011. - Vol. 226. - p. 1889-1896.

277. Sun J. ERa phosphorylation at Y537 by Src triggers E6-AP-ERa binding, ERa ubiquitylation, promoter occupancy, and target gene expression / J. Sun, W. Zhou, K. Kaliappan [et al.] // Mol Endocrinol. - 2012. - Vol. 26. - p. 1567-1577.

278. Stamos J.L. The beta-catenin destruction complex / J.L. Stamos, W.I. Weis // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2013. - Vol. 5. - p. a007898.

279. Sumi T. Cofilin phosphorylation and actin cytoskeletal dynamics regulated by rho- and Cdc42-activated LIM-kinase 2 / T. Sumi, K. Matsumoto, Y. Takai [et al.] // J Cell Biol. - 1999. - Vol. 147(7). - p. 1519-1532.

280. Simpkins J.W. Estrogen actions on mitochondria-physiological and pathological implications / J.W. Simpkins, S.H.Yang, S.N.Sarkar [et al.] // Molecular and cellular endocrinology. - 2008. - Vol. 290. - p. 51-59.

281. Sisinni L. TRAP1 controls cell cycle G2-M transition through the regulation of CDK1 and MAD2 expression/ubiquitination / L. Sisinni, F. Maddalena, V. Condelli [et. al.] // J Pathol. - 2017. - Vol. 243(1). - p. 123-134.

282. Seo Y. PIK3CA Mutations and neoadjuvant therapy outcome in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a sequential analysis / Y. Seo, Y.H. Park, J.S. Ahn [et al.] // J Breast Cancer. - 2018. - Vol. 21(4). - p. 382-390.

283. Shi P. Correlation between HER-2 gene amplification or protein expression and clinical pathological features of breast cancer / P. Shi, C. Chen, Y. Yao // Cancer Biother. Radiopharm. - 2018. - doi: 10.1089/cbr.2018.2576.

284. Shiba E. Ca&sup2+;-dependent neutral protease (Calpain) activity in breast cancer tissue and estrogen receptor status / E.. Shiba, J.I. Kambayashi, M. Sakon, [et.al.] // Breast Cancer. - 1996. - Vol. 3(1). - p.13-17.

285. Synnott N.C. Mutant p53: a novel target for the treatment of patients with triple-negative breast cancer? / N.C. Synnott, A. Murray, P.M. McGowan [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 140(1). - p. 234-246.

286. Thangarajah F. Retrospective analysis of Ki67 index and its prognostic significance in over 800 primary breast cancer cases / F. Thangarajah, I. Enninga, S.W. Malter [et al.] // Anticancer Res. - 2017. - Vol. 37(4). -p.1957-1964.

287. Toko H. Marked enhancement of lysosomal targeting and efficacy of ErbB2-targeted drug delivery by HSP90 inhibition / H. Toko, N. Hariharan, M.H. Konstandin [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - p. 10522-10535.

288. Trenti A. Estrogen, angiogenesis, immunity and cell metabolism: solving the puzzle (Review) / A. Trenti, S. Tedesco, C. Boscaro, [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19(3). - p. 1 - 16.

289. Tecalco-Cruz A.C. Polyubiquitination inhibition of estrogen receptor alpha and its implications in breast cancer / A.C. Tecalco-Cruz, J.O. Ramirez-Jarquin // World J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 9(4). - p. 60-70

290. Tecalco-Cruz A.C. Nucleo-cytoplasmic transport of estrogen receptor alpha in breast cancer cells / A.C. Tecalco-Cruz, I.A. Pérez-Alvarado, J.O. Ramirez-Jarquin [et al.] // Cell Signal. - 2017. - Vol. 34. - p. 121-132.

291. Thomas P. Identity of an estrogen membrane receptor coupled to a G protein in human breast cancer cells / P. Thomas, Y. Pang, E.J. Filardo [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - p. 624-632.

292. Thomson J.A. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts / J.A. Thomson, J. Itskovitz-Eldor, S.S. Shapiro, [et al.] // Science. -1998. - Vol. 282(5391). - p. 1145-1147.

293. Tamimi R.M. Traditional breast cancer risk factors in relation to molecular subtypes of breast cancer / R.M. Tamimi, G.A. Colditz, A. Hazra [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2012. - Vol. 131(1). - p. 159-167.

294. Taskaynatan H. Is adjuvant chemotherapy necessary for Luminal Alike breast cancer? / H. Taskaynatan, Y. Kucukzeybek, A. Alacacioglu [et al.] // J BUON. - 2018. - Vol. 23(4). - p. 877-882.

295. The Cancer genome atlas network comprehensive molecular portraits of human breast tumours // Nature. - 2012. - Vol. 490(7418). - p. 61-70.

296. Tao J. Activation of beta-catenin and Yap1 in human hepatoblastoma and induction of hepatocarcinogenesis in mice / J. Tao, D.F. Calvisi, S. Ranganathan [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147. - p. 690-701.

297. Taylor S.E. Oestrogen receptor splice variants in the pathogenesis of disease / S.E. Taylor, P.L. Martin-Hirsch, F.L. Martin // Cancer Lett. 2010. - Vol. 288. - p. 133-148.

298. Tanaka M. Gelsolin: a candidate for suppressor of human bladder cancer / M. Tanaka, L. Mullauer, Y. Ogiso [et al.] // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - p. 3228-3232

299. Taniuchi K. Podocalyxin-like protein, linked to poor prognosis of pancreatic cancers, promotes cell invasion by binding to gelsolin / K. Taniuchi, M. Furihata, S. Naganuma [et al.] // Cancer Sci. - 2016. - Vol. 107(10). - p. 14301442.

300. Tan Y. Ubiquitous calpains promote caspase-12 and JNK activation during endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis / Y. Tan, N. Dourdin, C. Wu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - p. 16016-16024.

301. Truong T.H. Phosphorylated progesterone receptor isoforms mediate opposing stem cell and proliferative breast cancer cell fates / T.H. Truong, A.R. Dwyer, C.H. Diep [et al.] // Endocrinology. - 2018. - Dec 28. - doi: 10.1210/en.2018-00990.

302. Tugutova E.A. Relation between tetraspanin - associated and tetraspanin- non- associated exosomal proteases and metabolic syndrome in colorectal cancer patients / E.A. Tugutova, S.N. Tamkovich, M.R. Patysheva, [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2019. - Vol. 20(3). - p.809-815.

303. Viale G. The current state of breast cancer classification / G. Viale // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23(Suppl 10). - P. 207-210.

304. Valkenburg K.C. Wnt/beta-catenin signaling in normal and cancer stem cells / K.C. Valkenburg, C.R. Graveel, C.R. Zylstra-Diegel [et al.] // Cancers (Basel). - 2011. - Vol. 3. - p. 2050-2079.

305. Voutsadakis I.A. Proteasome expression and activity in cancer and cancer stem cells (Review) / I.A. Voutsadakis // Tumor Biology. - 2017. - Vol. 39(3). - p. 1 - 17.

306. Valla M. Molecular subtypes of breast cancer: long-term incidence trends and prognostic differences / M. Valla, L.J. Vatten, M.J. Engstrom [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2016. - Vol. 25(12). - p. 1625-1634.

307. Vervoort S.J. The role of SRY-related HMG box transcription factor 4 (SOX4) in tumorigenesis and metastasis: friend or foe? / S.J. Vervoort, R. van Boxtel, P.J. Coffer // Oncogene. - 2013. - Vol. 32. - p. 3397-3409.

308. Vernace V. A. Aging perturbs 26S proteasome assembly in Drosophila melanogaster / V. A. Vernace, L. Arnaud, T. Schmidt-Glenewinkel, [et al.] // FASEB J. - 2007. - Vol. 21(11). - p. 2672-2682.

309. Vilchez D. Increased proteasome activity in human embryonic stem cells is regulated by PSMD11 / D. Vilchez, L. Boyer, I. Morantte, [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 489(7415). - p. 304-308.

310. Verma R. Role of Rpn11 metalloprotease in deubiquitination and degradation by the 26S proteasome / R. Verma, L. Aravind, R. Oania, [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 298. - p. 611-615.

311. Winnike J.H. Stable isotope-resolved metabolomic differences between hormone-responsive and triple-negative breast cancer cell lines / J.H. Winnike, D.A. Stewart, W.W. Pathmasiri [et al.] // Int J Breast Cancer. - 2018. -Vol. 2018. - p. 1-12.

312. Wang X.D. Cyclin E in breast tumors is cleaved into its low molecular weight forms by calpain / X.D. Wang, J.L. Rosales, A. Magliocco [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - p.769-74.

313. Wang Y. Astragalus saponins modulates colon cancer development by regulating calpain-mediated glucose-regulated protein expression / Y. Wang, K.K. Auyeung, X. Zhang [et al.] // BMC Complement Altern Med. -2014. - Vol. 14. -p. 401- 412.

314. Wang C.Y. PSMB5 plays a dual role in cancer development and immunosuppression / C.Y. Wang, C.Y. Li, H.P. Hsu [et al.] // Am J Cancer Res. -2017. - Vol. 7(11). - p. 2103-2120.

315. Winter M.B. Immunoproteasome functions explained by divergence in cleavage specificity and regulation / M.B. Winter, F. La Greca, S. Arastu-Kapur [et al.] // Elife. - 2017. - Vol. 6. - P. 27364 - 27387.

316. Winston J.S. Downregulation of gelsolin correlates with the progression to breast carcinoma / J.S. Winston, H.L. Asch, P.J. Zhang [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2001. - Vol. 65. - p. 11-21.

317. Wijayaratne A.L. The human estrogen receptor alpha is a ubiquitinated protein whose stability is affected differentially by agonists, antagonists, and selective estrogen receptor modulators / A.L. Wijayaratne, D.P. McDonnell // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 21. - p. 35684 - 35692.

318. Welk V. Inhibition of proteasome activity induces formation of alternative proteasome complexes / V. Welk, O. Coux, V. Kleene [et al.] // J Biol Chem. - 2016. - Vol. 291(25). - p. 13147-13159.

319. Xie Y. Structure, assembly and homeostatic regulation of the 26S proteasome (Review) / Y. Xie // J. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 2 (6). - P. 308 -317.

320. Yang L. Ubiquitination-proteasome system: A new player in the pathogenesisof psoriasis and clinical implications / L.Yang, W. Guo, S. Zhang [et al.] //J. Dermatol Sci. - 2017. - Vol. 89(3). -doi.org/10.1016/j.jdermsci.2017.12.002.

321. Yoo Y. Tyrosine phosphorylation of cofilin at Y68 by v-Src leads to its degradation through ubiquitin-proteasome pathway / Y. Yoo, H.J. Ho, C. Wang, [et al.] // Oncogene. - 2010. - Vol. 29(2). - p. 263 - 272.

322. Ya§ar P. Molecular mechanism of estrogen-estrogen receptor signaling / P. Ya§ar , G. Ayaz, S.D. User // Reprod Med Biol. - 2016. - Vol. 16(1). - p. 4 - 20.

323. Yoon S.Y. Thymosin p4 expression correlates with lymph node metastasis through hypoxia inducible factor-a induction in breast cancer / S.Y. Yoon, H.R. Lee, Y. Park [et al.] // Oncol Rep. - 2011. - Vol. 25(1). P. 23-31.

324. Yoshimura S. UBE2S associated with OSCC proliferation by promotion of P21 degradation via the ubiquitin-proteasome system / S. Yoshimura, A. Kasamatsu, D. Nakashima , [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2017. - Vol. 485(4). - p. 820-825.

325. Yamamoto M. P53 accumulation is a strong predictor of recurrence in estrogen receptor-positive breast cancer patients treated / M. Yamamoto, M. Hosoda, K. Nakano [et al.] // Cancer Sci. - 2014. - Vol. 105(1). - P. 81-88.

326. Yoshida M. Calpain inhibitor calpeptin suppresses pancreatic cancer by disrupting cancer-stromal interactions in a mouse xenograft model / M. Yoshida, Y. Miyasaka, K. Ohuchida [et al.] // Cancer Sci. - 2016. - Vol. 107(10). - p. 1443-1452.

327. Yedidi R.S. Proteasome dynamics between proliferation and quiescence stages of Saccharomyces cerevisiae / R.S. Yedidi, A.K. Fatehi, C. Enenkel // Crit Rev Biochem Mol Biol. - 2016. - Vol. 51(6). - p. 497-512.

328. Yu B.H. Cytoplasmic FOXP1 expression is correlated with ER and calpain II expression and predicts a poor outcome in breast cancer. / B.H. Yu, B.Z. Li, X.Y. Zhou [et al] // Diagn Pathol. - 2018. - Vol. 13(1). - p. 36-44.

329. Yu L.M. High calpain-1 expression predicts a poor clinical outcome and contributes to tumor progression in pancreatic cancer patients / L.M. Yu, Y.S. Zhu, C.Z. Xu, [et al.] // Clin Transl Oncol. - 2019. - Vol. 21(7). - p.924-932.

330. Zaragoza R. Involvement of Different networks in mammary gland involution after the pregnancy/lactation cycle: Implications in breast cancer [Review] / R. Zaragoza, E.R. Garcia-Trevijano, A. Lluch [et al.] // IUBMB Life. -2015. - Vol. 67(4). - p. 227-38.

331. Zhang C. The role of the phosphatase and tensin homolog status in predicting pathological complete response to neoadjuvant anti-HER-2 therapies in HER-2-positive primary breast cancer: A meta-analysis. / C. Zhang, Y. Guo, J. Li [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98(5). - p. e14261.

332. Zhang H. The catalytic subunit of the proteasome is engaged in the entire process of estrogen receptor-regulated transcription / H. Zhang, L. Sun, J. Liang, [et al.] // The EMBO Journal. - 2006. - Vol. 25. - p. 4223-4233.

333. Zhang X. Thymosin beta 10 is a key regulator of tumorigenesis and metastasis and a novel serum marker in breast cancer / X. Zhang, D. Ren , L. Guo [et al.] // Breast Cancer Res. - 2017. - Vol. 19(1). - p. 15.

334. Zhang S. Calpain system protein expression and activity in ovarian cancer / S. Zhang, S. Deen, S.J. Storr [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. -2018. -doi: 10.1007/s00432-018-2794-2.

335. Zhang Y. Transcriptional profiling of human liver identifies sex-biased genes associated with polygenic dyslipidemia and coronary artery disease / Y. Zhang, K. Klein, A. Sugathan [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(8). - p. e23506

336. Zhang J. S-Glutathionylation of estrogen receptor alpha affects dendritic cell function / J. Zhang, Z.W. Ye, W. Chen // J Biol Chem. - 2018. -Vol. 293(12). - p. 4366-4380.

337. Zhang P.J. CUE domain containing 2 regulates degradation of progesterone receptor by ubiquitin-proteasome / P.J. Zhang, J. Zhao, H.Y. Li [et al.] // EMBO J. - 2007. - Vol. 26. - P. 1831-1842.

338. Zhao X. Molecular subtyping for clinically defined breast cancer subgroups / X. Zhao, E.A. R0dland, R.Tibshirani [et al.] // Breast Cancer Res. -2015. - 17(1). - p.29.

339. Zhou W. Links between oestrogen receptor activation and proteolysis: relevance to hormone-regulated cancer therapy / W. Zhou, J.M. Slingerland // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - Vol. 14. - p. 26 - 38.

340. Zhuang Q. Capn4 contributes to tumor invasion and metastasis in clear cell renal cell carcinoma cells via modulating talin-focal adhesion kinase signaling pathway / Q. Zhuang, W. Luo, M. Zhang [et al.] // ActaBiochimBiophys Sin (Shanghai). - 2018.- Vol. 50(5). - p. 465 - 472.