Ассоциация интегринового профиля первичной опухоли с отдаленным метастазированием у больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кузнецов Глеб Александрович

• Кузнецов Глеб Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецов Глеб Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак молочной железы: эпидемиология, клинико- 15 морфологическая характеристика

1.2. Виды опухолевой прогрессии при раке молочной железы, 21 стадирование заболевания

1.3. Характеристика интегринов

1.4. Роль интегринов в опухолевой прогрессии

1.5. Заключение 40 ГЛАВА 2 42 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования 46 ГЛАВА 3 53 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ 53 ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 53 клинико-морфологическими параметрами в группе больных с диссеминированным раком молочной железы

3.2. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 62 клинико-морфологическими параметрами в группе больных с прогрессированием рака молочной железы в виде отдаленных метастазов

3.3. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 70 клинико-морфологическими параметрами в группе больных без отдаленных метастазов

3.4. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 77 лимфогенным метастазированием в группе больных с диссеминированным раком молочной железы

3.5. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 81 лимфогенным метастазированием в группе больных с прогрессированием рака молочной железы в виде отдаленных метастазов

3.6. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 85 лимфогенным метастазированием в группе больных без отдаленных метастазов

3.7. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 88 отдаленным метастазированием в группах больных с диссеминированным раком молочной железы и с прогрессированием опухолевого процесса

3.8. Связь экспрессии интегринов в ткани первичной опухоли с 98 безметастатической выживаемостью

3.9. Математические модели для прогнозирования отдаленного 103 метастазирования рака молочной железы с учетом интегринового профиля первичной опухоли

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

105

107

109

110

114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация интегринового профиля первичной опухоли с отдаленным метастазированием у больных раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Рак молочной железы на протяжении многих лет занимает лидирующую позицию в структуре заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний как в России, так и в мире, разделяя первенство из года в год со злокачественными новообразованиями кожи (кроме меланомы). Согласно данным государственной статистики рак молочной железы в общей структуре онкологической заболеваемости, не зависимо от пола, в 2018 году составлял 11,4%, в 2019 году - 11,6%, в 2020 году - 11,8%, в 2021 году - 12,1%, в 2022 году - 12,3% (Каприн А.Д., 2023).

У женского населения рак молочной железы является бесспорным лидером онкологической патологии. В 2018 году заболеваемость женского населения раком молочной железы составляла 20,9%, в 2019 году - 21,2%, в 2020 году - 21,7%, в 2021 году - 22,1%, в 2022 году - 22,4% (Каприн А.Д., 2023). В России в 2018 году впервые в жизни было установлено 70682 случаев рака молочной железы, в 2019 - 73918 случаев, в 2020 - 64951 случаев, в 2021 -69714 случаев и в 2022 году - 76520 случаев. Средний возраст женщин с впервые выявленным раком молочной железы составил 61,7 лет. Прирост заболеваемости раком молочной железы составил 10,84%, средний темп прироста - 1,51%. Кумулятивный риск развития рака молочной железы в 2022 году составил 6,06% (Каприн А.Д., 2023). Значения уровня заболеваемости в мире колеблются от 27 на 100 000 населения в Африке и Восточной Азии до 97 на 100 000 населения в Северной Америке (Siegel R.L., 2023).

В структуре смертности женского населения России от злокачественных новообразований рак молочной железы устойчиво занимает первое место и в 2018 году составлял 16,2%, в 2019 году - 15,9%, в 2020 году - 15,9%, в 2021 году - 15,8%, в 2022 году - 15,8%. Абсолютное число умерших от рака молочной железы в России в 2018 году составляло - 21967 случаев, в 2019 году

- 21720, в 2020 году - 21462, в 2021 году - 20480 и в 2022 году - 20379 случаев. Кумулятивный риск умереть от рака молочной железы в 2022 году составил 1,40% (Каприн А.Д., 2023). В 2022 году в мире рак молочной железы был диагностирован у 2,3 миллиона женщин и в 670000 случаев он стал причиной летальных исходов (Curigliano G., 2023).

Самой частой гистологической формой инвазивного рака молочной железы является инвазивная карцинома молочной железы NOS (not othеrwisе spесifiеd), составляющая до 75-80% от всех гистотипов, характеризующаяся выраженной морфологической гетерогенностью (Zavyalova M.V. et al., 2013, Геращенко Т.С. и др., 2017). Биологическая гетерогенность рака молочной железы учитывается в классификации молекулярно-генетических подтипов, которая наряду со стадированием опухолевого процесса является основой для определения тактики ведения больных (Имянитов Е.Н., 2022, Curigliano G., 2023).

Причиной смерти при раке молочной железы чаще всего является отдаленное метастазирование с поражением легких, печени или головного мозга. Выявление ключевых механизмов генерализованного метастазирования с целью прогнозирования течения и разработки таргетной терапии злокачественных новообразований является одной из основных задач современной онкологии. С этой точки зрения перспективным считается исследование инвазивных свойств опухолевых клеток (Крахмаль Н.В. и др., 2016, Таширева Л.А. и др., 2020).

Опухолевая инвазия обеспечивается многими процессами, большую

роль в которых играют интегрины. Интегрины относятся к белкам

межклеточной адгезии, выполняющим функцию трансмембранных

рецепторов, участвующих в передаче сигналов между клеткой и внеклеточной

средой и обеспечивающих взаимодействие клетки и межклеточного матрикса.

Подобные сигналы изменяют ответ клетки, архитектонику цитоскелета, могут

воздействовать на внутриклеточную трансдукцию сигнала и корректировать

5

профиль экспрессии генов, контролируя апоптоз, пролиферацию и подвижность опухолевых клеток. Данные свойства интегринов представляют большой интерес с точки зрения разработки таргетной терапии злокачественных новообразований, склонных к инвазивному росту и метастазированию (Pang X. et al., 2023).

Изучение интегринового профиля опухолевой ткани является перспективным направлением современной онкологии и патологической анатомии. Экспрессию интегрина av03 ассоциируют с более высокой частотой метастазирования и неблагоприятным прогнозом карцином разной локализации. Это объясняют тем, что интегрин av03 является маркером стволовых клеток во многих типах солидных опухолей. Показано, что экспрессия интегрина av03 на поверхности стволовых клеток связана с фенотипом неадгезивных опухолевых клеток, способных к «якорно-независимому» росту (Соорег J, еt al., 2019). Предполагают, что интегрин av03 связывается с лигандом тенасцином С, продуцируемым клетками опухоли молочной железы, способствует самообновлению стволовых клеток и усилению способности инициировать метастазирование (Gradishar W.J. еt al., 2020).

Среди различных интегринов большое внимание уделяют интегрину 04. Известно, что интегрин 04 в составе гетеродимера а604 обеспечивает связывание эпителиальных клеток с базальной мембраной. Показано, что изменение экспрессии а604 ассоциировано с инвазией стволовых клеток и с метастазированием рака легких в головной мозг. Имеются сведения о том, что экспрессия некоторых интегринов может обеспечивать избирательность отдаленного метастазирования. Так метастатическое поражение легких связывают с экспрессией интегрина а604, а отдаленное метастазирование в печень и головной мозг - с экспрессией интегрина av05 (Bagati A., еt al., 2021).

Считается, что экспрессия интегрина а604 аутокринно активирует

синтез ламинина, далее происходит связывание интегрина с лигандом и

запускается каскад событий, включающих повышение пролиферативной активности клеток, инвазивный рост и метастазирование (Kim Y.N. еt al., 2012).

Таким образом, исследование экспрессии субъединиц интегринов av, 03 и 04 в первичной опухоли может быть полезным для предсказания риска отдаленного метастазирования у больных раком молочной железы.

Степень разработанности темы

Изучение интегринового профиля опухолевой ткани является перспективным направлением современной онкологии и патологической анатомии. Экспрессию интегрина aV03 ассоциируют с более высокой частотой метастазирования и неблагоприятным прогнозом карцином разной локализации. Это объясняют тем, что интегрин aV03 является маркером стволовых клеток во многих типах солидных опухолей. Показано, что экспрессия интегрина aV03 на поверхности стволовых клеток связана с фенотипом неадгезивных опухолевых клеток, способных к «якорно-независимому» росту (Соорег J, еt al., 2019). Предполагают, что интегрин aV03 связывается с лигандом тенасцином С, продуцируемым клетками опухоли молочной железы, способствует самообновлению стволовых клеток и усилению способности инициировать метастазирование (Gradishar W.J. еt al., 2020).

Среди различных интегринов большое внимание уделяют интегрину 04. Известно, что интегрин 04 в составе гетеродимера a604 обеспечивает связывание эпителиальных клеток с базальной мембраной. Показано, что изменение экспрессии a604 ассоциировано с инвазией стволовых клеток и с метастазированием рака легких в головной мозг. Имеются сведения о том, что экспрессия некоторых интегринов может обеспечивать избирательность отдаленного метастазирования. Так метастатическое поражение легких

связывают с экспрессией интегрина a604, а отдаленное метастазирование в печень и головной мозг - с экспрессией интегрина aV05 (Bagati A., еt al., 2021).

Считается, что экспрессия интегрина a604 аутокринно активирует синтез ламинина, далее происходит связывание интегрина с лигандом и запускается каскад событий, включающих повышение пролиферативной активности клеток, инвазивный рост и метастазирование (Kim Y.N. еt al., 2012).

Таким образом, исследование экспрессии субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в первичной опухоли может быть полезным для предсказания риска отдаленного метастазирования у больных раком молочной железы.

Цель исследования

Изучение связи экспрессии субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в первичной опухоли с клинико-морфологическими параметрами, лимфогенным и отдаленным метастазированием у больных раком молочной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить связь экспрессии субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в ткани первичной опухоли с клинико-морфологическими параметрами в группах больных с диссеминированным раком молочной железы и в случаях с прогрессированием заболевания с развитием гематогенных метастазов.

2. Исследовать связь экспрессии субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в ткани первичной опухоли с лимфогенным метастазированием в группах больных с диссеминированным раком молочной железы и в случаях с прогрессированием заболевания с развитием гематогенных метастазов.

3. Изучить связь экспрессии субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в ткани первичной опухоли с гематогенным метастазированием в группах больных с диссеминированным раком молочной железы и в случаях с прогрессированием заболевания.

4. Исследовать связь экспрессии субъединиц интегринов аУ, 03 и 04 в ткани первичной опухоли с безметастатической выживаемостью при раке молочной железы.

5. Построить математическую модель для прогнозирования отдаленного метастазирования рака молочной железы с учетом экспрессии субъединиц интегринов аУ, 03 и 04 в ткани первичной опухоли.

Научная новизна

Впервые показано, что в группе больных диссеминированным раком молочной железы в случаях с позитивной цитоплазматической экспрессией субъединицы интегрина аУ чаще обнаруживается люминальный В HЕR2 положительный молекулярно-биологический подтип рака молочной железы, в случаях с позитивной цитоплазматической/мембранной колокализацией экспрессии субъединицы интегрина аУ чаще обнаруживается высокая степень злокачественности опухоли ^3), в группе с прогрессированием в виде отдаленных метастазов в случаях с позитивной цитоплазматической экспрессией субъединицы интегрина аУ чаще выявляются опухоли, соответствующие критерию Т4.

Впервые продемонстрированно, что как в группе больных диссеминированным раком молочной железы, так и в группе с прогрессированием в виде отдаленных метастазов в случаях с позитивной цитоплазматической экспрессией субъединицы интегрина 04 чаще обнаруживается лимфогенное метастазирование, соответствующее критерию N3.

Впервые выявлено, что в группе больных с прогрессированием с развитием гематогенных метастазов, независимо от их локализации, реже выявлялись случаи с позитивной цитоплазматической экспрессией субъединицы интегрина аУ в сравнении с группой без отдаленных метастазов.

Впервые обнаружено, что в группе больных с прогрессированием с развитием гематогенных метастазов в случаях с изолированным метастатическим поражением печени чаще обнаруживалась позитивная цитоплазматическая/мембранная колокализация экспрессии субъединицы интегрина aV в сравнении с наблюдениями, когда такой экспрессии не было, а в случаях с изолированным метастатическим поражением легких чаще обнаруживалась позитивная цитоплазматическая экспрессия субъединицы интегрина 03 в сравнении с наблюдениями, когда такой экспрессии не было.

Впервые показано, что в случаях с наличием позитивной цитоплазматической экспрессии или цитоплазматической/мембранной колокализации экспрессии субъединицы интегрина 04 трехлетняя безметастатическая выживаемость выше в сравнении со случаями без экспрессии данного маркера.

Впервые для прогнозирования вероятности отдаленного метастазирования рака молочной железы построена математическая модель, включающая такие параметры как критерий N и наличие цитоплазматической/мембранной колокализации экспрессии субъединицы интегрина 04.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют расширить представления об особенностях возникновения разных форм опухолевой прогрессии при инвазивной карциноме молочной железы NOS, ассоциированных с экспрессией субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в ткани первичного опухолевого узла.

Фундаментальную значимость работы составляют данные о связи лимфогенного и отдаленного метастазирования инвазивной карциномы

молочной железы NOS с экспрессией субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в первичной опухоли.

Практическую значимость работы обусловливают данные о реализации комплексного подхода в изучение механизмов метастазирования инвазивной карциномы молочной железы NOS с построением математической модели для прогнозирования риска отдаленного метастазирования на основе оценки экспрессии субъединицы интегрина 04 в ткани первичного опухолевого узла (%2 = 312,7; р <0,001; чувствительность 80%, специфичность 93%).

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы основана на современных представлениях о молекулярных механизмах метастазирования. В работе использован высокотехнологичный молекулярный метод -иммуногистохимическое исследование. Для формирования базы данных, включенной в исследование, автор работал с медицинской документацией. Исследование выполнялось в несколько этапов: морфологический анализ срезов опухолевой ткани (определение гистотипа, оценка степени злокачественности), иммуногистохимическое исследование с оценкой в ткани первичной опухоли экспрессии рецепторов к эстрогену, прогестерону, HER2, Ki67, необходимых для установления люминального А, люминального В HER2 отрицательного, люминального В HER2 положительного, HER2 положительного (не люминального) и базальноподобного (тройного негативного) молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы, исследование экспрессии субъединиц интегринов aV, 03 и 04. Статистическая обработка результатов проводилась с применением пакета программ STATISTICA 10.0. Проверка нормальности распределения показателей осуществлялась с помощью критерия Шапиро -Вилка. Учитывая ненормальное распределение изучаемых количественных признаков, оценка

достоверности различий медиан для сравнения двух независимых групп проводилась с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, сравнение нескольких независимых групп выполнялось с использованием теста Краскела-Уоллиса. Сравнение частоты выявления признаков выполнялась с использованием t-теста. Для оценки выживаемости использовались кривые Каплан-Мейера и log-rank критерий. Оценка влияния фактора на выживаемость проводилась с использованием регрессионного анализа Кокса. Для построения математических моделей использовался метод логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Экспрессия субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в инвазивной карциноме молочной железы NOS ассоциирована с клинико-морфологическими параметрами, включая лимфогенное и гематогенное метастазирование.

2. Экспрессия субъединиц интегринов aV, 03 и 04 в ткани первичной опухоли может служить индикатором риска и локализации гематогенного метастазирования инвазивной карциномы молочной железы NOS.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом клинического материала, применением современного оборудования и высокотехнологичных методов исследования (морфологических и иммунологических), корректной статистической обработкой полученных данных.

Апробация материалов диссертации

Результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на VII международной морфологической научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Морфологические науки - фундаментальная основа медицины», посвященной 125-летию со дня рождения профессора В.М. Константинова, г. Новосибирск, 8 декабря 2022 года; на «IV Онкологическом онлайн-марафоне «Онлайн весна», Онлайн, 13-15 апреля 2023 года; на «VIII Форуме онкологов Сибири и Дальнего Востока», г. Барнаул, 2-3 июня 2023 года; на VIII международной морфологической научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Морфологические науки -фундаментальная основа медицины», посвященной 100-летию со дня рождения профессора Н.В. Донских, г. Новосибирск, 7 декабря 2023 года; на XV Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Авиценна-2024», посвященной 100-летию со дня рождения академика РАН, профессора В.П. Казначеева, г. Новосибирск, 18 апреля 2024 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе в научных рецензируемых изданиях - 3, получено свидетельство о регистрации 1 базы данных.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сибирский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в поиске и изучении имеющейся по теме диссертационного исследования литературы, самостоятельном выполнении морфологического и иммуногистохимического исследования, проведении статистической обработки и анализа данных, написания текста диссертации. Дизайн и методология исследования, подготовка научных публикаций проводилась совместно с научными руководителями.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из трех глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение. Работа содержит 61 таблицу и 12 рисунков. Список литературы включает 209 источников, из них: 14 - отечественных и 195 - зарубежных.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак молочной железы: эпидемиология, клинико-морфологическая характеристика.

Рак молочной железы на протяжении многих лет занимает лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний как в России, так и в мире, разделяя первенство из года в год со злокачественными новообразованиями кожи (кроме меланомы) [93]. Согласно данным государственной статистики рак молочной железы в общей структуре онкологической заболеваемости, не зависимо от пола, в 2018 году составлял 11,4%, в 2019 году - 11,6%, в 2020 году - 11,8%, в

2021 году - 12,1%, в 2022 году - 12,3% [3, 5, 6, 8, 11, 13].

У женского населения рак молочной железы является бесспорным лидером онкологической патологии. В 2018 году заболеваемость женского населения раком молочной железы составляла 20,9%, в 2019 году - 21,2%, в 2020 году - 21,7%, в 2021 году - 22,1%, в 2022 году - 22,4% [3, 5, 6, 8, 11, 13]. В России в 2018 году впервые в жизни было установлено 70682 случаев рака молочной железы, в 2019 - 73918 случаев, в 2020 - 64951 случаев, в 2021 -69714 случаев и в 2022 году - 76520 случаев. Средний возраст женщин с впервые выявленным раком молочной железы составил 61,7 лет [205]. Прирост заболеваемости раком молочной железы составил 10,84%, средний темп прироста - 1,51%. Кумулятивный риск развития рака молочной железы в

2022 году составил 6,06% [3, 9, 46].

Значения уровня заболеваемости в мире колеблются от 27 на 100 000 населения в Африке и Восточной Азии до 97 на 100 000 населения в Северной Америке [122, 150].

В структуре смертности женского населения России от злокачественных

новообразований рак молочной железы устойчиво занимает первое место и в

15

2018 году составлял 16,2%, в 2019 году - 15,9%, в 2020 году - 15,9%, в 2021 году - 15,8%, в 2022 году - 15,8% [95]. Абсолютное число умерших от рака молочной железы в России в 2018 году составляло - 21967 случаев, в 2019 году - 21720, в 2020 году - 21462, в 2021 году - 20480 и в 2022 году - 20379 случаев. Кумулятивный риск умереть от рака молочной железы в 2022 году составил 1,40% [3, 5, 6, 8, 11, 13]. Причиной смерти при раке молочной железы чаще всего является отдаленное метастазирование с поражением легких, печени или головного мозга [7, 10, 41].

В 2022 году в мире рак молочной железы был диагностирован у 2,3 миллиона женщин и в 670000 случаев он стал причиной летальных исходов [53, 63].

Факторы риска развития рака молочной железы могут быть связаны с длительным влиянием эстрогенов, возможным в случаях с ранним менархе, поздней менопаузой, отсутствием родов в анамнезе или рождением первого ребенка после 30 лет, отсутствием грудного вскармливания [16, 125, 202]. Кроме перечисленных, возможны такие обстоятельства, как наличие продуцирующих эстроген опухолей яичников у женщин в постменопаузе, страдающих ожирением, избыточная масса тела и малоподвижный образ жизни [32, 80, 146, 179]. В качестве факторов риска развития рака молочной железы также рассматривается применение заместительной комбинированной гормональной терапии только прогестинами или только эстрогенами [32, 33, 133, 193].

К генетическим факторам риска относят наличие страдающих раком

молочной железы родственников первой степени родства, к которым

относятся мать, сестра, дочь, мутации генов BRСA1 и BRСA2 [119, 170]. В

женской популяции суммарный риск возникновения в течении жизни

дискретных мутаций зародышевой линии в генах BRСA1 и BRСA2,

ассоциированных с раком молочной железы, составляет порядка 70% [66, 182].

К генетическим синдромам, сопровождающимся развитием рака молочной

16

железы относят синдром Ли-Фраумени с мутацией зародышевой линии р53, обусловленный мутацией 10q аутосомно-доминантный синдром множественной гамартомы (болезнь Каудена), гетерозиготное носительство атаксии телеангиэктазии [45, 112, 149, 196]. При этом стоит учитывать, что показатель фенотипического проявления аллеля в популяции варьируется от низких до умеренных значений, к тому же, наличие подобных нозологий редко само по себе [35, 49].

К прочим факторам риска относят сахарный диабет, ожирение, присутствие в ткани молочной железы пролиферативных изменений, маммографическая плотность, наличие у женщины карциномы противоположной молочной железы или эндометрия, перенесенная лучевая терапия, назначенная по поводу лимфомы Ходжкина [17, 30, 68, 86].

Отсутствие физической активности, диета с низким содержанием клетчатки, употребление алкоголя и курение рассматриваются как факторы риска рака молочной железы, связанные с образом жизни пациентов [78, 92, 155, 175].

Клинически рак молочной железы чаще проявляется узловой формой, реже раком Педжета или диффузной (отечно-инфильтративной) формой. Узловая форма чаще поражает верхненаружный квадрант молочной железы. Жалобы пациенток, страдающих раком молочной железы, прежде всего касаются обнаружения безболезненного ограниченно подвижного или неподвижного опухолевого узла в ткани молочной железы. Опухолевый узел имеет очень плотную (деревянистую, хрящевидную или каменистую) консистенцию [39]. В случаях врастания опухоли в кожу может определяться втяжение, называемое термином «умбиликация», деформация или изъязвление кожи над опухолью, появление симптома «лимонной корочки», свидетельствующего о лимфостазе. Сосок и околососковый кружок может деформироваться, утолщаться или изъязвляться. При метастатическом

поражении лимфоузлов могут определяться подвижные или не смещаемые уплотнения в подмышечной или в надключичной области [12].

Самой частой гистологической формой инвазивного рака молочной железы является инвазивная карцинома молочной железы NOS (not оШегшБе БреЫйеё), составляющая до 75-80% от всех гистотипов [126, 130, 132, 140, 141]. Диагноз инвазивной карциномы молочной железы NOS выставляется по принципу исключения возможных типов рака молочной железы, обладающих особыми признаками [15, 36]. Источником роста инвазивной карциномы молочной железы NOS являются прогениторные/стволовые клетки ацинусов [117, 145, 156, 172].

Гистологическое строение инвазивной карциномы молочной железы NOS крайне разнообразно и может быть представлено солидными полями, тяжами, тубулярными, криброзными, альвеолярными структурами, отдельными группами опухолевых клеток [1, 2, 14, 24, 39, 40, 64, 73, 113, 116].

Для определения прогноза заболевания выполняется оценка степени

злокачественности первичной опухоли. В настоящее время для определения

степени злокачественности инвазивной карциномы молочной железы NOS

широкое распространение получила Ноттингемская модификация шкалы

Скарфа-Блума-Ричардсона [58]. Способ подразумевает под собой

гистологическое исследование среза опухолевой ткани с подсчетом процента

тубулярных структур от других структур инвазивного компонента опухоли,

анализом проявлений ядерного полиморфизма и подсчетом количества

митозов. Далее по каждому параметру в бальной системе присваиваются

значения от 1 до 3. Процент тубулярных структур в инвазивном компоненте

может соответствовать 1 баллу - более 75%, 2 баллам - от 10 до 75%, 3 баллам

- менее 10%. Ядерный полиморфизм может соответствовать 1 баллу - ядра

мелкие, одинаковые, напоминающие ядра нормальных клеток протоков, 2

баллам - ядра умеренно увеличены, умеренно разнообразны, 3 баллам - ядра

крупные, значительно разнообразны, с грубым хроматином и наличием

18

ядрышек. Для установления итоговой оценки, баллы суммируются и определяется первая степень злокачественности (G1), соответствующая сумме 3-5 баллов, вторая (G2), соответствующая сумме 6-7 баллов, и третья степень злокачественности (G3), при которой сумма баллов варьирует от 8 до 9. В случаях отсутствия способности опухоли к формированию каких-либо структур ее называют недифференцированной и обозначают символом G4 [26, 76, 144].

Ноттингемский прогностический индекс зарекомендовал себя как эффективный инструмент для оценки прогноза течения рака молочной железы и принятия клинических решений. Примечательным фактом представляется ассоциация различных грейдов рака молочной железы со специфическими генетическими и транскприптомными особенностями данной онкопатологии [56, 67, 90, 97, 139].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецов Глеб Александрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии / Т.С. Геращенко, М.В. Завьялова, Е.В. Денисов [и др.]. // Aсta №Шгае (русскоязычная версия). -2017. - Том. 9, № 1. - С. 60-72.

2. Гетерогенность экспрессии маркеров, ассоциированных с инвазивным клеточным ростом, при раке молочной железы / Н.В. Крахмаль, С.В. Вторушин, В.М. Перельмутер [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Том. 15, № 4. - С. 56-61.

3. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова [и др.] - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023.

4. Инвазия опухолевых эпителиальных клеток: механизмы и проявления / Н.В. Крахмаль, М.В. Завьялова, Е.В. Денисов [и др.] // Aсta ШШгае (русскоязычная версия). - 2015. - Том. 7, № 2. - С. 18-31.

5. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2019.

6. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2020.

7. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021.

8. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022.

9. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, -2022.

10. Маммология. Национальное руководство / А.Б. Блудов, А.Д. Каприна, Н.И. Рожкова [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 384 с.

11. Молекулярная диагностика наследственных заболеваний, ассоциированных с повышенным риском возникновения опухолей / Е.Н. Имянитов, Г.А. Янус, Е.Н. Суспицын [и др.] - СПб.: ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, 2022.

12. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. / М.Б. Стенина, Л.Г. Жукова, И.А. Королева [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации КиББСО. - 2020. - Том. 10, № 3. - С. 9-17.

13.Рак молочной железы / Л.Г. Жукова, Ю.Ю. Андреева, Л.Э. Завалишина [и др.] // Современная онкология. - 2021. - Том. 2, № 1. С. 5-40.

14. Характеристика способности опухолевых клеток различных морфологических структур инвазивной карциномы молочной железы модулировать иммуно-воспалительные реакции / Л.А. Таширева, Геращенко Т.С., Денисов Е.В [и др.] // Вопросы онкологии. - 2020. - Том. 66, № 3. - С. 270-276.

15.A comparison of the clinicopathological features, metastasis sites and survival outcomes of invasive lobular, invasive ductal and mixed invasive ductal and lobular breast carcinoma / N. Duraker, S.Hot, A. Akan [et al.] // European Journal of Breast Health. - 2020. - Vol. 1, N 16. P. 22.

16.A comprehensive review on the carcinogenic potential of bisphenol A: clues and evidence / N.G. Khan, J. Correia, D. Adiga [et al.] // Environmental Science and Pollution Research. - 2021. - Vol. 16, N 28. - P. 43-63.

17.A prospective investigation of oral contraceptive use and breast cancer mortality: findings from the Swedish women's lifestyle and health cohort / U. Nur, D. El Reda, D. Hasshim [et al.] // BMC cancer. - 2019. - Vol. 1, N 19. - P. 1-9.

18. A review on methods for diagnosis of breast cancer cells and tissues / Z. He, Z. Chen, M. Tan [et al.] // Cell proliferation. - 2020. - Vol. 7, N 53. - P. 12-22.

19.A specific gene expression signature for visceral organ metastasis in breast cancer / C.D. Savci-Heijink, H. Halfwerk, J. Koster [et al.] // BMC cancer. -2019. - Vol. 1, N 19. - P. 1-8.)

20.Alday-Parejo, B. Are integrins still practicable targets for anti-cancer therapy? / B. Alday-Parejo, R. Stupp, C. Ruegg // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, N 7. - P. 978.

21. Alphavbeta3, alphavbeta5 and alphavbeta6 integrins in brain metastases of lung cancer / A.S. Berghof, A.K. Kovanda, T. Melchardt. [et al.] // Clin Exp Metastasis. - 2014. - Vol. 31, N 7. - P. 841-51.

22.Al-Thoubaity, F. K. Molecular classification of breast cancer: A retrospective cohort study / F.K. Al-Thoubaity // Annals of medicine and surgery. - 2020. -Vol. 49. - P. 44-48.

23.An emerging tumor invasion mechanism about the collective cell migration / Y. Yang, H. Zheng, Y. Zhan [et al.] // American journal of translational research. -2019. - Vol. 9, N 11. - P. 53.

24. An evaluation of CD61 immunohistochemistry in identification of vascular invasion in follicular thyroid neoplasms / V. Cracolici, M. Parilla, K.J. Henriksen [et al.] // Head and Neck Pathology. - 2020. - Vol. 14. - P. 399-405.

25.An integrin beta4-EGFR unit promotes hepatocellular carcinoma lung metastases by enhancing anchorage independence through activation of FAK-AKT pathway / C. Leng, Z. Zhang, W. Chen [et al.] // Cancer letters. - 2016. - Vol. 376, N 1. -P. 188-196.

26. An integrin aV03-c-Src oncogenic unit promotes anchorage-independence and tumor progression / J.S. Desgrosellier, L.A. Barnes, D.J. Shields [et al.] // Nature medicine. - 2009. - Vol. 15, N 10. - P. 1163-1169.

27.An integrin p3-KRAS-RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition / L. Seguin, S. Kato, A. Franovic [et al.] // Nature cell biology.

- 2014. - Vol. 16, N 5. - P. 457-468.

28.Anoikis resistance: an essential prerequisite for tumor metastasis / Y.N. Kim, K.H. Koo, J.Y. Sung, U.J. Yun, H. Kim // Int J Cell Biol. - 2012.

29.Association between integrin aVp3 expression and malignancy lymph node metastasis: A meta-analysis / J. Chen, G.-Q. Jin, L.-H. Yan [et al.] // Biomedical Research. - 2017. - Vol. 28, N 7. - P. 2946-2951.

30.Autocrine laminin-5 ligates a6h4 integrin and activates RAC and NFnB to mediate anchorage-independent survival of mammary tumors / N. Zahir, J.N. Lakins, A. Russell [et al.] // The journal of cell biology. - 2003. - Vol. 163 -P. 397-407.

31.Awareness and current knowledge of epilepsy / A.U. Khan, M. Akram, M. Daniyal [et al.] // Metabolic Brain Disease. - 2020. - Vol. 1, N 35. P. 45-63.

32. Banks, E. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence / E. Banks // The Lancet. - 2019. - Vol. 10, N 39. - P. 1159-1168.

33.Ben-Jonathan, N. Endocrine disrupting chemicals and breast cancer: the saga of bisphenol A / N. Ben-Jonathan // Estrogen Receptor and Breast Cancer. - 2019.

- P. 343-377.

34. Beta4 integrin activates a Shp2-Src signaling pathway Shp2-Src signaling pathway that sustains HGF-induced anchorage-independent growth / A. Bertotti, P.M. Comoglio, L. Trusolino. [et al.] // J. Cell Biol. - 2006. - Vol. 175. - P. 9931003.

35.Boadicea: a comprehensive breast cancer risk prediction model incorporating genetic and nongenetic risk factors / A. Lee, N. Mavaddat, A.N. Wilcox [et al.] // Genetics in Medicine. - 2019. - Vol. 8, N 21. - P. 1708-1718.

117

36.Bone marrow/bone pre-metastatic niche for breast cancer cells colonization: The role of mesenchymal stromal cells / M.C. Sanmartin, F.R. Borzone, M.B. Giorello [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2021. - Vol. 164.

- P. 103.

37.Bone metastasis of breast cancer / R.K. Tahara, T.M. Brewer, R.L. Theriault [et al.] // Breast Cancer Metastasis and Drug Resistance: Challenges and Progress. -2019. - P. 105-129.

38. Borri, F. Pathology of triple negative breast cancer / F. Borri, A. Granaglia // Elsevier. - 2021. - P. 136-145.

39. Breast cancer / N. Harbeck, F. Penault-Lorka, J. Cortes [et al.] // Nat Rev. Dis. Primers. - 2019. - Vol. 66.

40.Breast cancer / S. Loibl, P. Poortmans, M. Morrow [et al.] // The Lancet. - 2021.

- Vol. 102, N 397. - P. 50-69.

41. Breast cancer statistics, 2019 / C.E. DeSantis, J. Ma, M.M. Gaudet [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2019. - Vol. 6, N 69. - P. 438-451.

42.Breast cancer subtypes predispose the site of distant metastases / A. Soni, Z. Ren, O. Hameed [et al.]. // American journal of clinical pathology. - 2015. - Vol. 4, N 143. - P. 471-478.

43. Breast cancer, version 3.2020, NCCN clinical practice guidelines in oncology / W.J. Gradishar, B.O. Anderson, J. Abraham [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2020. - Vol. 4, N 18. - P. 452-478.

44.Breast density, benign breast disease, and risk of breast cancer over time / M. Román, J. Louro, M. Posso [et al.] // European Radiology. - 2021. - Vol. 7, N 31. - P. 4839-4847.

45.Cancer risks associated with germline PALB2 pathogenic variants: an international study of 524 families / X. Yang, G. Leslie, A. Doroszuk [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 7, N 38. - P. 674.

46.Cancer statistics, 2022 / R. L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2022.

47. Cell-cell adhesion and 3D matrix confinement determine jamming transitions in breast cancer invasion / O. Ilina, P.G. Gritsenko, S. Syga [et al.] // Nature cell biology. - 2020. - Vol. 9, N 22. - P. 1103-1115.

48. Chan, P. F. An overview of breast cancer: Classification and related signaling pathways / P.F. Chan, R. Abd Hamid // Progress In Microbes & Molecular Biology. - 2021. - Vol. 1, N 4.

49.Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response / N.V. Litviakov, N.V. Cherdyntseva, M.M. Tsyganov [et al.] // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2013. - Vol. 1, N 71. - P. 153-163.

50.Cilengitide downmodulates invasiveness and vasculogenic mimicry of neuropilin 1 expressing melanoma cells through the inhibition of aVß5 integrin / F. Ruffini, G. Graziani, L. Levati [et al.] // International journal of cancer. -2015. - Vol. 136, N 6. - P. 545-558.

51. Clemetson, K. J. Platelet receptors / K.J. Clemetson, J.M. Clemetson // Platelets. - Academic Press. -2019. - P. 169-192.

52. Clinically relevant morphological structures in breast cancer represent transcriptionally distinct tumor cell populations with varied degrees of epithelialmesenchymal transition and CD44+ CD24-stemness / E.V. Denisov, N.A. Skryabin, T.S. Gerashchenko [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 37, N 8. - P. 61- 63.

53. Clinicopathologic Characteristics and Outcome Descriptors of Metaplastic Breast Carcinoma / E. Abada, F. Daaboul, K. Ebare. [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2022. - Vol. 3, N 146. - P. 341-350.

54. Clinicopathological analysis of invasive cribriform carcinoma of the breast, with review of the literature / S. Demir, G. Sezgin, A.A. Sari [et al.] // Annals of Diagnostic Pathology. - 2021. - Vol. 54. - P. 151-156.

55.Clinicopathological and genomic features of breast mucinous carcinoma / K. Lu, W. Zhang, H. Ye [et al.] // The Breast. - 2020. - Vol. 53. - P. 130-137.

56.Clinicopathological factors associated with survival in patients with breast cancer brain metastasis / R. Li, K. Zhang, G.P. Siegal [et al.] // Human Pathology. -2017. - Vol. 64. - P. 53-60.

57.Clinicopathological features of nonspecific invasive breast cancer according to its molecular subtypes / M. V. Zavyalova, S.V. Vtorushin, N.V. Krakhmal // Experimental Oncology. - 2016. - Vol. 38, N 2. - P. 122-127.

58. Clinicopathological Spectrum of Breast Cancer Patients With Reference To Nottingham Prognostic Index / B.R. Hungund, P.R. Malur, A.S. Godhi [et al.] // National Journal of Integrated Research in Medicine. - 2019. - Vol. 3, N 10.

59. Collective cancer invasion forms an integrin-dependent radioresistant niche. / A. Haeger, S. Alexander, M. Vullings [et al.] // Journal of Experimental Medicine.

- 2020. Vol. 1, N 217.

60. Combined quantitative measures of ER, PR, HER2, and KI67 provide more prognostic information than categorical combinations in luminal breast cancer / M. Abubakar, J. Figueroa, H.R. Ali. [et al.] // Modern Pathology. - 2019. - Vol. 9 N 32. - P. 1244-1256.

61.Comparison of breast cancer risk factors among molecular subtypes: a case-only study / L. Zhang, Y. Huang, Z. Feng [et al.] // Cancer medicine. - 2019. - Vol. 4, N 8. - P. 82-92.

62. Competing risk analyses of medullary carcinoma of breast in comparison to infiltrating ductal carcinoma / D. Dai, R. Shi, Z. Wang [et al.] // Scientific reports.

- 2020. - Vol. 1, N 10. - P. 1-11.

63.Conceptual evolution of cell signaling / A. Nair, P. Chauhan, B. Saha [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 13, N 20. - P. 3292.

64. Cooper, J. Integrin signaling in cancer: mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance / J. Cooper, F.G. Giancotti // Cancer cell. - 2019. - Vol. 35, N 3. - P. 347-367.

65. Coughlin, S. S. Social determinants of breast cancer risk, stage, and survival / S.S. Coughlin // Breast cancer research and treatment. - 2019. - Vol. 3, N 177. -P. 537-548.

66. Cserni, G. Histological type and typing of breast carcinomas and the WHO classification changes over time. / G. Cserni // Pathologica. - 2020. - Vol. 1, N 112. - P. 25.

67. Deciphering HER2 breast cancer disease: biological and clinical implications / A. Godoy-Ortiz, A. Sanchez-Munoz, M.R. Chika Parrado [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2019. - N 9. - P. 1124.

68. Del Pup, L. Breast cancer risk of hormonal contraception: Counselling considering new evidence / L. Del Pup, G. Codacci-Pisanelli, F. Peccatori // Critical reviews in oncology/hematology. - 2019. - Vol. 137. - P. 123-130.

69. Desgrosellier, J.S. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities / J.S. Desgrosellier, D.A. Cheresh // Nature Reviews Cancer. -2010. - Vol. 10, N 1. - P. 9-22.

70. Differences in Breast Cancer Subtypes Among Racial/Ethnic Groups / S. Bansil, A. Silva, C. Jones [et al.]. - 2021.

71. Do tumor exosome integrins alone determine organotropic metastasis? / E.S. Grigoryeva, O.E. Savelieva, N.O. Popova [et al.]. // Molecular Biology Reports.

- 2020. - N 47. - P. 8145-8157.

72. Doglioni, G. Interactions in the (pre) metastatic niche support metastasis formation / G. Doglioni, S. Parik, S.M. Fendt // Frontiers in oncology. - 2019. -Vol. 9. - P. 219.

73. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / F. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno [et al.] // Annals of oncology.

- 2019. - Vol. 30, N 8. - P. 1194-1220.

74. Eighth Edition of the UICC Classification of Malignant Tumours: an overview of the changes in the pathological TNM classification criteria-What has changed and why? / L. Bertero, F. Massa, J. Metovic [et al.] // Virchows Arch. - 2018. -Vol. 472, N 4. - P. 519 - 531.

75. El Hachem, G., Recent advances in understanding breast cancer and emerging

therapies with a focus on luminal and triple-negative breast cancer / G. El

Hachem, A. Gombos, A. Awada // F1000Research. - 2019. - N 8.

121

76. Elston, C.W. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up / C.W. Elston, I.O. Ellis // Histopathology. - 1991. - Vol. 19, N 5. -P. 7-10.

77.Environmental chemicals, breast cancer progression and drug resistance / M. Koual, C. Tomkiewicz, G. Cano-Sancho [et al.] // Environmental Health. - 2020. - Vol. 1, N 19. - P. 1-25.

78. Epidemiology of breast cancer, a paradigm of the "common soil" hypothesis / L. Iacoviello, M. Bonaccio, G. de Gaetano [et al.] // Elsevier. - 2021. - P. 4-10.

79. Erber, R. Histology of luminal breast cancer / R. Erber, A. Hartmann // Breast Care. - 2020. - Vol. 4, N 15. - P. 327-336.

80. Ercisli, M. F. Environmental factors affecting the risk of breast cancer and the modulating role of vitamin D on this malignancy / M.F. Ercisli, D. Kahrizi, Z. Aziziaram // Cent Asian J Environ Sci Technol Innov. - 2021. - Vol. 4, N 2. P. 175-183.

81.Evaluation of an optimal cut-off point for the Ki-67 index as a prognostic factor in primary breast cancer: a retrospective study / R. Tashima, R. Nishimura, T. Osako [et al.] // PloS one. - 2015. - Vol. 10, N 7. - P. 65.

82.Exosome-mediated metastasis: communication from a distance / I. Wortzel, S. Dror, S.M. Kenific [et al.] // Developmental cell. - 2019. - Vol. 3, N 49. - P. 347-360.

83.Fahad Ullah, M. Breast cancer: current perspectives on the disease status / M. Fahad Ullah // Breast Cancer Metastasis and Drug Resistance. - 2019. - P. 5164.

84.Frisch, S.M. Anoikis mechanisms / S.M. Frish, R.A. Screaton // Current opinion in cell biology. - 2001. - Vol. 13, N 5. - P. 555-562.

85. Garrido-Castro, A. C. Insights into Molecular Classifications of Triple-Negative

Breast Cancer: Improving Patient Selection for TreatmentHeterogeneity of

Triple-Negative Breast Cancer / A.C. Garrido-Castro, N.U. Lin, K. Polyak //

Cancer discovery. - 2019. - Vol. 2, N 9. P. 176-198.

122

86.Gehlert, S. A critical theoretical approach to cancer disparities: breast cancer and the social determinants of health / S. Gehlert, D. Hudson, T. Sacks // Frontiers in Public Health. - 2021. - N 9. - P. 623.

87.Gene expression and miRNAs profiling: function and regulation in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer / R.M. Sareyeldin, I. Gupta, I. Al-Hashimi [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 5, N 11. -P. 646.

88.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. / T. S0rlie, C.M. Perou, R. Tibshirani [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2001. - Vol. 19, N 98. - P. 69-74.

89.Gene expression signatures: A tool for analysis of breast cancer prognosis and therapy / N.R. Latha, A. Rajan, S. Achyutuni [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2020. - Vol. 151). - P. 102.

90. Genetics and Genomics of Breast Cancer: update and translational perspectives / M. Biancolella, B. Testa, L.B. Salehi [et al.] // Elsevier. - 2021. - P. 27-35.

91. Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies / Y.Z. Jiang, D. Ma, C Suo [et al.] // Cancer cell. - 2019. - Vol. 3, N 35. - P. 428-440.

92.Global burden of breast cancer and attributable risk factors in 195 countries and territories, from 1990 to 2017: results from the Global Burden of Disease Study 2017 / N.A. Li, Y. Deng, L. Zhou [et al.] // Journal of hematology & oncology. -2019. - Vol. 1, N 2. - P. 1-12.

93. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2018. - Vol. 68, N 6. - P. 394424.

94.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71, N 3. - P. 209-249.

95.Global, regional, and national mortality trends of female breast cancer by risk factor, 1990-2017 / H. Liu, W. Shi, Z. Jin [et al.] // BMC cancer. - 2021. - Vol. 1, N 21. - P. 1-10.

96.Guido, L. P. Advances in the molecular taxonomy of breast cancer / L.P. Guido, C. Gomez-Fernandez // Archives of medical research. - 2020. - Vol. 8, N 51. -P. 777-783.

97. Guo, Y. Identification of cancer subtypes by integrating multiple types of transcriptomics data with deep learning in breast cancer / Y. Guo, X. Shang, Z. Li // Neurocomputing. -2019. - N 324. - P. 20-30.

98.HER2-enriched subtype and pathological complete response in HER2-positive breast cancer: a systematic review and meta-analysis / F. Schettini, T. Pascual, B. Conte [et al.] // Cancer treatment reviews. - 2020. - Vol. 84. - P. 101.

99.High frequency of ERBB2 activating mutations in invasive lobular breast carcinoma with pleomorphic features / J.M. Rosa-Rosa, T. Caniego-Casas, S. Leskela [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 1, N 11. - P. 74.

100. Highlights of the 17th St Gallen International Breast Cancer Conference 2021: customising local and systemic therapies / T. Reinert, A.B.A. de Souza, G.P. Sartori [et al.] // Ecancermedicalscience. -2021. - Vol. 15, N 143.

101. Hinohara, K. Intratumoral heterogeneity: more than just mutations / K. Hinohara, K. Polyak // Trends in cell biology. - 2019. - Vol. 7, N 29. - P. 569579.

102. Hosonaga, M. Molecular and cellular mechanisms underlying brain metastasis of breast cancer / M. Hosonaga, H. Saya, Y. Arima // Cancer and Metastasis Reviews. - 2020. - Vol. 39. - P. 711-720.

103. How to predict metastasis in luminal breast cancer? Current solutions and future prospects / S. Tabor, M. Szostakowska-Rodzos, A. Fabisiewicz [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, N 21. - P. 84.

104. Human epidermal growth factor receptor 2 testing by fluorescent in situ hybridization: positive or negative? American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guidelines 2007, 2013, and 2018 /

124

C. Murray, C. D'Arcy, G. Gullo [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2019. - Vol. 4, N 143. - P. 412-413.

105. Humphries, J. D. Integrin ligands at a glance / J.D. Humphries, A. Byron, M.J. Humphries // J. Cell Sci. - 2006. - Vol. 119. - P. 3901-3903.

106. Impact of breast cancer subtypes on prognosis of women with operable invasive breast cancer: a population-based study using SEER database / K.T. Hwang, J. Kim, J. Jung [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 6, N 25. - P. 1970-1979.

107. Integrin activation controls metastasis in human breast cancer / B. Felding-Habermann, T.E. O'Toole, S.W. Smith [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. -2001. - Vol. 13, N 98. - P. 18 - 53.

108. Integrin aVß6-TGFß-SOX4 pathway drives immune evasion in triple-negative breast cancer / A. Bagati, S. Kumar, P. Jiang. [et al.] // Cancer Cell. -2021. - Vol. 1, N 39. - P. 54-67.

109. Integrins alphavbeta3 and alphavbeta5 as prognostic, diagnostic, and therapeutic targets in gastric cancer / C. Boger, V.S. Warneke, H.M. Behrens [et al.] // Gastric Cancer. - 2015. - Vol.18, N 4. - P. 784-95.

110. Integrins regulate stemness in solid tumor: an emerging therapeutic target / J. Xiong, L. Yan, C. Zou [et al.] // Journal of Hematology & Oncology. - 2021. -Vol. 14, N 1. - P. 1-18.

111. Integrin-ß4 identifies cancer stem cell-enriched populations of partially mesenchymal carcinoma cells / B. Bierie, S.E. Pierce, C.Kroeger [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2017. - Vol. 114, N 12. -P. E2337-E2346.

112. International trends in the uptake of cancer risk reduction strategies in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation / K. Metcalfe, A. Eisen, L. Senter [et al.] // British journal of cancer. - 2019. - Vol. 1, N 121. - P. 15-21.

113. Intratumor heterogeneity: nature and biological significance / T.S. Gerashchenko, E.V. Denisov, N.V. Litviakov [et al.]. // Biochemistry (Moscow). - 2013. - N 78. - P. 1201-1215.

114. Intratumoral heterogeneity in cancer progression and response to immunotherapy / I. Vitale, E. Shema, S. Loi [et al.] // Nature medicine. - 2021. - Vol. 2, N 27. - P. 212-224.

115. Invasive apocrine carcinoma of the breast: clinicopathologic features and comprehensive genomic profiling of 18 pure triple-negative apocrine carcinomas / X. Sun, K. Zuo, Q. Yao [et al.] // Modern Pathology. - 2020. - Vol. 12, N 33. C. 73-82.

116. Invasive lobular breast cancer: A review of pathogenesis, diagnosis, management, and future directions of early stage disease / M. Thomas, E.D. Kelly, J. Abraham [et al.] // Elsevier. - 2019. - P. 121-132.

117. Invasive lobular carcinoma of the breast: the increasing importance of this special subtype / A.E. McCart Reed, L. Kalinowski, P.T. Simpson [et al.] // Breast Cancer Research. - 2021. - Vol. 1, N 23. - P. 1-16.

118. Janiszewska, M. Cell adhesion in cancer: Beyond the migration of single cells / M. Janiszewska, M.C. Primi, T. Izard // Journal of Biological Chemistry. -2020. - Vol. 8, N 295. - P. 2495-2505.

119. Januskeviciene, I. Heterogeneity of breast cancer: The importance of interaction between different tumor cell populations / I. Januskeviciene, V. Petrikaitè // Life sciences. - 2019. - Vol. 239. - P. 117.

120. Karaman, S. Mechanisms of lymphatic metastasis / S. Karaman, M. Detmar // The Journal of clinical investigation. - 2014. - Vol. 124, N 3. - P. 922-928.

121. Kechagia, J. Z. Integrins as biomechanical sensors of the microenvironment / J.Z. Kechagia, J. Ivaska, P. Roca-Cusachs // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2019. - Vol. 20, N 8. - P. 457-473.

122. Khouchani M. The Epidemiological, Therapeutic and Evolutionary Profile of Breast Medullary Carcinoma / M. Khouchani // Cancer Therapy & Oncology International Journal. - 2020. - Vol. 3, N 15. - P. 91-95.

123. Ki67 index in intrinsic breast cancer subtypes and its association with

prognostic parameters / A.A. Hashmi, K.A. Hashmi, M. Irfan [et al.] // BMC

research notes. - 2019. - Vol. 1, N 12. - P. 1-5.

126

124. Loco-regional treatment for intact primary tumor in patient with de novo metastatic breast cancer; comments and concerns of ECOG-ACRIN 2108 trial / A. Soran, S. Ozbas, L. Dogan [et al.] // European Journal of Breast Health. -2020. - Vol. 3, N 16. P. 158.

125. Lorona, N. C. Racial/ethnic disparities in risk of breast cancer mortality by molecular subtype and stage at diagnosis / N.C. Lorona, K.E. Malone, C.I. Li // Breast Cancer Research and Treatment. - 2021. - Vol. 3, N 190. - P. 549-558.

126. Lovelace, D. L. Long-term effects of breast cancer surgery, treatment, and survivor care / D.L. Lovelace, L.R. McDaniel, D. Golden // Journal of midwifery & women's health. - 2019. - Vol. 6, N 64. - P. 713-724.

127. Luond, F. Breast cancer as an example of tumour heterogeneity and tumour cell plasticity during malignant progression / F. Luond, S. Tiede, G. Christofori // British journal of cancer. - 2021. - Vol. 2, N 125. - P. 164-175.

128. Lymphovascular invasion has a significant prognostic impact in patients with early breast cancer, results from a large, national, multicenter, retrospective cohort study / G. Houvenaeghel, M. Cohen, J.M. Classe [et al.] // ESMO Open. - 2021. - Vol. 6, N 6.

129. Ma, X. Role of the bone microenvironment in bone metastasis of malignant tumors-therapeutic implications / X. Ma, J. Yu // Cellular Oncology. - 2020. -Vol. 43. - P. 751-761.

130. McMullen, E. R. Metaplastic breast carcinoma: update on histopathology and molecular alterations / E.R. McMullen, N.A. Zoumberos, C.G. Kleer // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2019. - Vol. 12, N 143. - P. 1492-1496.

131. Medeiros, B. Molecular mechanisms of breast cancer metastasis to the lung: clinical and experimental perspectives / B. Medeiros, A.L. Allan // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 9, N 20. - P. 2272.

132. Medullary breast carcinoma: a pathologic review and immunohistochemical study using tissue microarray / M. Lee, A.R. Jara-Lazaro, P.Y. Cheok // Singapore Med J. - 2021. - Vol. 1. - P. 23.

133. Metastatic heterogeneity of breast cancer: Molecular mechanism and potential therapeutic targets / Y. Liang, H. Zhang, X. Song [et al.] // Elsevier. - 2020. - P. 14-27.

134. Molecular biological features of nottingham histological grade 3 breast cancers / M. Takahashi, M. Oshi, M. Asaoka [et al.] // Annals of surgical oncology. - 2020. - Vol. 11, N 27. - P. 75-85.

135. Molecular mechanisms of PALB2 function and its role in breast cancer management / S. Wu, J. Zhou, K. Zhang [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2020.

- Vol. 10. - P. 301.

136. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. Sorlie, M.B. Eisen [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 6797, N 406. - P. 747-752.

137. Molecular stratification within triple-negative breast cancer subtypes / D.Y. Wang, Z. Jiang, Y. Ban-David [et al.] // Scientific reports. - 2019. - Vol. 1, N 9.

- P. 1-10.

138. Molecular subtypes and precision treatment of triple-negative breast cancer / S. Zhao, W.J. Zuo, Z.M. Shao [et al.] // Annals of translational medicine. - 2020.

- Vol. 7, N 8.

139. Momenimovahed, Z. Epidemiological characteristics of and risk factors for breast cancer in the world / Z. Momenimovahed, H. Salehiniya // Breast Cancer: Targets and Therapy. - 2019. - Vol. 11. - P. 151.

140. Mucinous breast cancer: a narrative review of the literature and a retrospective tertiary single-centre analysis / E. Marrazzo, F. Frusone, F. Milana [et al.] // The Breast. - 2020. - Vol. 49. - P. 87-92.

141. Mucinous Carcinoma of the Breast: Clinicopathological Features and Long-term Prognosis in Comparison with Invasive Ductal Cancer; A Single Hospital's 30 Year Experience / H. Isozaki, Y. Yamamoto, K. Sakai [et al.] // Acta Medica Okayama. - 2020. - Vol. 2, N 74. - P. 137-143.

142. Nascimento, R. G. do Histological and molecular classification of breast cancer: what do we know / R.G. do Nascimento, K.M. Otoni // Mastology. -2020. - Vol. 30. - P. 1-8.

143. Nathanson, S. D. Sentinel lymph node pressure in breast cancer / S.D. Nathanson, M. Mahan // Annals of surgical oncology. - 2011. - Vol. 18. - P. 3791-3796.

144. NCCN guidelines insights: genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic, version 1.2020: featured updates to the NCCN guidelines / M.B. Daly, R. Pilarski, M.P. Berry [et al.]. // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2020. - Vol. 4, N 18. - P. 380-391.

145. Nnorom, S. O. Breast Cancer in Black Women: Racial/Ethnic Disparities Affecting Survival / S.O. Nnorom, L.L. Wilson // Journal of Women's Health. -2022.

146. Obesity, leptin and breast cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms / S. Ando, L. Gelsomino, S. Panza. [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 1, N 11. P. 62.

147. Orally active aVß3 integrin inhibitor MK-0429 reduces melanoma metastasis / M. U. Pickarski, A. Gleason, B. Bednar [et al.] // Oncology Reports. - 2015. -Vol. 33, N 6. - P. 2737-2745.

148. Paget's "seed and soil" theory of cancer metastasis: an idea whose time has come / M. Akhtar, A. Haider, S. Rashid. [et al.] // Advances in anatomic pathology. - 2019. - Vol. 1, N 26. - P. 69-74.

149. Patterns of recurrence and metastasis in BRCA1/BRCA2-associated breast cancers / Y. Song, W.T. Barry, D.S. Seah [et al.] // Cancer. - 2020. - Vol. 2, N 126. - P. 271-280.

150. Phenotypic drift as a cause for intratumoral morphological heterogeneity of invasive ductal breast carcinoma not otherwise specified / M.V. Zavyalova, E.V. Denisov, L.A. Tashireva [et al.] // BioResearch Open Access. - 2013. - Vol. 2, N 2. - P. 148-154.

151. Plasma levels of polychlorinated biphenyls (PCBs) and breast cancer mortality: The Carolina Breast Cancer Study / H. Parada Jr, X. Sun, C.K. Tse [et al.] // International journal of hygiene and environmental health. - 2020. - Vol. 227. - P. 113.

152. Platelet integrin aIIbp3: mechanisms of activation and clustering; involvement into the formation of the thrombus heterogeneous structure / V.N. Kaneva, A.A. Martyanov, D.S. Morozova [et al.] // Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. - 2019. - Vol. 13. - P. 97110.

153. Prevalence of molecular subtypes of breast cancer: a single institutional experience of 2062 patients / P. Pandit, R. Patil, V. Palwe [et al.] // European journal of breast health. - 2020. - Vol. 1, N 16. - P. 39.

154. Psaila, B. The metastatic niche: adapting the foreign soil / B. Psaila, D. Lyden // Nature Reviews Cancer. - 2009. - Vol. 9, N 4. - P. 285-293.

155. Racial/ethnic disparities in survival after breast cancer diagnosis by estrogen and progesterone receptor status: A pooled analysis / E.M. John, V. McGuire, A.W. Kurian [et al.] // Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. - 2021. - Vol. 2, N 30. - P. 351-363.

156. Rakha, E. Specific cell differentiation in breast cancer: a basis for histological classification / E. Rakha, M. Toss, C. Quinn // Journal of clinical pathology. -2022. - Vol. 2, N 75. - P. 76-84.

157. Ramovs, V. The opposing roles of laminin-binding integrins in cancer / V. Ramovs, L. Te Molder, A. Sonnenberg // Matrix Biol. - 2017. - Vol. 57, N 58. -P. 213-243.

158. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / T. S0rlie, R. Tibshirani, J. Parker [et al.] // Proceedings of the national academy of sciences. - 2003. - Vol. 14, N 100. - P. 18-23.

159. Reproductive factors and breast cancer risk: A meta-analysis of case-control studies in Indian women / G. Vishwakarma, H. Ndetan, D.N. Das [et al.] // South Asian journal of cancer. - 2019. - Vol. 2, N 8. - P. 80-84.

160. Riggio, A. I. The lingering mysteries of metastatic recurrence in breast cancer / A.I. Riggio, K.E. Varley, A.L. Welm // British journal of cancer. - 2021. - Vol. 1, N 124. - P. 13-26.

161. Roles of integrins in regulating metastatic potentials of cancer cell derived exosomes / Y.H. Soung, S. Ford, C. Yan [et al.] // Molecular & Cellular Toxicology. - 2019. - Vol. 15. - P. 233-237.

162. Significance of integrin aV05 and erbB3 in enhanced cell migration and liver metastasis of colon carcinomas stimulated by hepatocyte-derived heregulin / T. Yoshioka, Y. Nishikawa, R. Ito [et al.] // Cancer science. - 2010. - Vol. 101, N 9. - P. 11-18.

163. Single tumor cells with epithelial-like morphology are associated with breast cancer metastasis / L.A. Tashireva, M.V. Zavyalova, O.E. Savelieva [et al.] // Frontiers in oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 50.

164. Sokeland, G. The functional role of integrins during intra-and extravasation within the metastatic cascade / G. Sokeland, U. Schumacher // Molecular cancer.

- 2019. - Vol. 18. - P. 1-19.

165. Somatic mutations in HER2 and implications for current treatment paradigms in HER2-positive breast cancer / M. Gaibar, L. Beltran, A. Romero-Lorca [et al.] // Journal of Oncology. - 2020. - Vol. 2020, N 1. - P. 637. (2020).

166. Sousa, B. The crosstalk between cell adhesion and cancer metabolism / B. Sousa, J. Pereira, J. Paredes // International Journal of Molecular Sciences. -2019. - Vol. 8, N 20. - P. 19-33.

167. Specific cross-talk between epidermal growth factor receptor and integrin aV05 promotes carcinoma cell invasion and metastasis / J.M. Ricono, M. Huang, L.A. Barnes [et al.] // Cancer research. - 2009. - Vol. 69, N 4. - P. 1383-1391.

168. Srichai, M.B. Integrin Structure and Function / M.B. Srichai, R. Zent Cell-extracellular matrix interactions in cancer // Springer. - 2010. - P. 19-41.

169. St. Gallen/Vienna 2021: a brief summary of the consensus discussion on customizing therapies for women with early breast cancer / C. Thomssen, M. Balik, N. Harbeck [et al.] // Breast Care. - 2021. - Vol. 2, N 16. - P. 135-143.

170. Stewart, R.L. Clinical significance of the integrin a604 in human malignancies / R.L. Stewart, K.L. O'Connor // Laboratory investigation. - 2015.

- Vol. 95, N 9. - P. 76-86.

171. Structure, signal transduction, activation, and inhibition of integrin aIIb03 / H. Xin, J. Huang, Z. Song [et al.] // Thrombosis Journal. - 2023. - Vol. 21, N 1.

- P. 18.

172. Subclonal heterogeneity and evolution in breast cancer / M. Ioanna, I. Mavromatti, F. Johnson [et al.] // NPJ Breast Cancer. - 2021. -Vol. 1, N 7.

173. Szymiczek, A. Molecular intrinsic versus clinical subtyping in breast cancer: A comprehensive review / A. Szymiczek, A. Lone, M.R. Akbari // Clinical genetics. - 2021. - Vol. 5, N 99. - P. 613-637.

174. Targeted Therapy to 03 Integrin Reduces Chemoresistance in Breast Cancer Bone MetastasesTargeting Itgb3-mediated Chemoresistance in Bone Metastases / G.C. Fox, X. Su, J.L. Davis [et al.] // Molecular cancer therapeutics. 2021. -Vol. 6, N 20. - P. 1183-1198.

175. Targeting HER2 heterogeneity in breast cancer / E. Hamilton, M. Shastray, S.M. Shiller [et al.] // Cancer Treatment Reviews. - 2021. - N 100. - P. 102. (77)

176. Targeting integrin pathways: mechanisms and advances in therapy / X. Pang, X. He, Z. Qiu [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2023. - Vol. 8, N 1. - P. 1.

177. Testa, U. Breast cancer: a molecularly heterogenous disease needing subtype-specific treatments / U. Testa, G. Castelli, E. Pelosi // Medical Sciences. - 2020.

- Vol. 1, N 8. - P. 18.

178. The 2019 WHO classification of tumours of the breast / P.H. Tan, I. Ellis, K. Allison [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol. 77, N 2.

179. The application of high-throughput technologies for the study of microbiome and cancer / L.Q. Wei, I.H. Cheong, G.H. Yang [et al.] // Frontiers in Genetics.

- 2021. - Vol. 12.

180. The breast cancer 04 integrin and endothelial human CLCA2 mediate lung metastasis / M. Abdel-Ghany, H.C. Cheng, R.C. Eble. [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276, N 27. - P. 25438-25446.

181. The challenges and opportunities of aV03-based therapeutics in cancer: from bench to clinical trials / Y. Gu, B. Dong, X. He [et al.]. // Pharmacological Research. - 2023. - C. 106.

182. The tumor suppressor PALB2: inside out / M. Ducy, L. Sesma-Sanz, L. Guitton-Sert [et al.] // Trends in biochemical sciences. - 2019. - Vol. 3, N 44. P. 226-240.

183. TNM classification of malignant tumours / J. D. Brierley, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind [et al.] // John Wiley & Sons. - 2017.

184. Triple negative breast cancer-an overview / K. Aysola, A. Desai, C. Welch. [et al.] // Hereditary genetics: current research. - 2013. - Vol. 201, N 2.

185. Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress / L. Yin, J.J. Duan, X.W. Bian [et al.] // Breast Cancer Research. - 2020. - Vol. 1, N 22. - P. 1-13.

186. Triple-negative breast cancer: current perspective on the evolving therapeutic landscape / J. Mehanna, G.H. Haddad, R. Eid [et al.] // International journal of women's health. - 2019. - Vol. 11. - P. 431.

187. Tsang, J.Y.S. Molecular classification of breast cancer / J.Y.S. Tsang, M.T. Gary // Advances in anatomic pathology. - 2020. - Vol. 1, N 27. - P. 27-35.

188. Tsuda, H. Histological classification of breast tumors in the General Rules for Clinical and Pathological Recording of Breast Cancer / H. Tsuda // Breast Cancer. - 2020. - Vol. 3, N 27. - P. 309-321.

189. Tumor-specific expression of aV03 integrin promotes spontaneous metastasis of breast cancer to bone / E.K. Sloan, N. Pouliot, K.L. Stanley [et al.] // Breast Cancer Research. - 2006. - Vol. 8, N 2. - P. 1-14.

190. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis / A. Hoshino, B. Costa-Silva, T.L. Shen [h gp.] // Nature. - 2015. - Vol. 7578, N 527. - P. 329335.

191. Tumour-infiltrating immune cell-based subtyping and signature gene analysis in breast cancer based on gene expression profiles / J. Jiang, W. Pan, Y. Xu [et al.] // Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 6, N 11. - P. 15.

133

192. Turashvili, G. Multigene testing in breast cancer: What have we learned from the 21-gene recurrence score assay? / G. Turashvili, H.Y. Wen // The Breast Journal. - 2020. - Vol. 6, N 26. - P. 1199-1207.

193. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: the St Gallen international consensus Conference for the primary therapy of individuals with early breast cancer 2023 / G. Curigliano, H.J. Burstein, M. Gnant [et al.] // Annals of Oncology. - 2023. - Vol. 34, N 11. - P. 970-986.

194. Understanding the role of integrins in breast cancer invasion, metastasis, angiogenesis, and drug resistance / H. Yousefi, M. Vatanmakanian, L. Mahouri [et al.] // Oncogene. - 2021. - Vol. 40, N 6. - P. 43- 63.

195. Updates on Lymphovascular Invasion in Breast Cancer / E. Kuhn, D. Gambini, L. Despini [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, N 3. - P. 968.

196. Venkitaraman, A. R. How do mutations affecting the breast cancer genes BRCA1 and BRCA2 cause cancer susceptibility? / A.R. Venkitaraman // DNA repair. - 2019. - Vol. 81. - P. 102.

197. Vranic, S. An Update on the Molecular and Clinical Characteristics of Apocrine Carcinoma of the Breast / S. Vranic, Z. Gatalica // Clinical Breast Cancer. - 2021.

198. Waks, A. G. Breast cancer treatment: a review / A.G. Waks, E.P. Winer // Jama. - 2019. - Vol. 3, N 321. - P. 288-300.

199. Wan, M. L. Y. Endocrine disrupting chemicals and breast cancer: a systematic review of epidemiological studies / M.L.Y. Wan, V.A. Co, H. El-Nezami // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. - 2021. - P. 1-27.

200. Watkins E. J. Overview of breast cancer / E.J. Watkins // Journal of the American Academy of PAs. - 2019. - Vol. 32, N. 10. - P. 13-17.

201. Weilbaecher, K. N. Cancer to bone: a fatal attraction / K.N. Weilbaecher, T.A. Guise, L.K. McCauley // Nature Reviews Cancer. - 2011. - Vol. 11, N 6. - P. 411- 425.

202. Women's occupational exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and risk of breast cancer / D.G. Lee, I. Burstyn, A.S. Lai [et al.] // Occupational and Environmental Medicine. - 2019. - Vol. 1, N 76. - P. 22-29.

203. Wysocka, J. New WHO classification of breast tumours-as published in 2019 / J. Wysocka // Nowotwory. Journal of Oncology. - 2020. - Vol. 6, N 70. - P. 250-252.

204. Yang, M., Zhang C. The role of liver sinusoidal endothelial cells in cancer liver metastasis / M. Yang, C. Zhang // American Journal of Cancer Research. -2021. - Vol. 11, N 5. - P. 18-45.

205. Zaidi, Z. The worldwide female breast cancer incidence and survival, 2018 / Z. Zaidi, H.A. Dib // Pan Arab Journal of Oncolgy. -2019. - Vol. 12, N 2.

206. Zent, R. Cell-extracellular matrix interactions in cancer / R. Zent, A. Pozzi // Springer. - 2010. - P. 1- 17.

207. Zhao, H. The prognosis of invasive ductal carcinoma, lobular carcinoma and mixed ductal and lobular carcinoma according to molecular subtypes of the breast / H. Zhao // Breast Cancer. - 2021. - Vol. 1, N 28. - P. 187-195.

208. Zuidema, A. Crosstalk between cell adhesion complexes in regulation of mechanotransduction / A. Zuidema, W. Wang, A. Sonnenberg // Bioessays. -2020. - Vol. 11, N 42. - P. 119.

209. a(V)P(3) integrin crystal structures and their functional implications / X. Dong, L.Z. Mi, J. Zhu [et al.] // Biochemistry. - 2012. - Vol. 51, N 44. - P. 1428.