Белки клеточной подвижности в развитии, прогрессировании и прогнозе плоскоклеточного рака головы и шеи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Какурина Гелена Валерьевна

• Какурина Гелена Валерьевна
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Какурина Гелена Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Плоскоклеточный рак головы и шеи

1.1.1. Молекулярно-биологические особенности патогенеза

плоскоклеточного рака головы и шеи

1.2. Цитоскелет и белки клеточной подвижности

1.2.1 Роль белков клеточной подвижности в патогенезе плоскоклеточного

рака головы и шеи

1.3 Регуляция динамики цитоскелета опухолевой клетки

1.3.1 Транскрипционные факторы и молекулы сигнальных путей в регуляции цитоскелета опухолевых клеток при развитии плоскоклеточного рака головы и шеи

1.3.2 Роль кальпаинов в регуляции цитоскелета опухолевых клеток в

развитии плоскоклеточного рака головы и шеи

1.4. Заключение

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1. Клиническая характеристика больных

2.1.2 Материал исследования

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Протеомный анализ сыворотки крови больных

2.2.2. Определение уровня белков клеточной подвижности в сыворотке крови и ткани методом иммуноферментного анализа

2.2.3. Определение уровня экспрессии мРНК генов, кодирующих белки клеточной подвижности и регуляторных молекул

2.2.4. Определение количества циркулирующих опухолевых клеток и лейкоцитов содержащих АСБ в системном кровотоке больных ПРГШ

2.2.5. Анализ экспрессии АСБ в опухолевых клетках гортани и в клеточных

компонентах, составляющих микроокружение опухоли

2

2.2.6 Статистическая обработка результатов

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Протеомный анализ сыворотки крови больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.2. Содержание белков клеточной подвижности в ткани и в сыворотке крови у больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.2.1. Содержание белков клеточной подвижности в сыворотке крови у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, здоровых волонтеров и пациентов c хроническим гиперпластическим ларингитом (high grade)

3.2.2. Сравнительный анализ сывороточного содержания белков клеточной подвижности у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, здоровых волонтеров и пациентов с хроническим гиперпластическим ларингитом (high grade)

3.2.3. Зависимость уровня белков клеточной подвижности от основных клинико-морфологических параметров в группе больных плосколеточным раком головы и шеи

3.2.4. Содержание белков клеточной подвижности в сыворотке крови больных плоскоклеточным раком головы и шеи в зависимости от прогрессирования опухолевого заболевания после проведения противоопухолевой терапии

3.3. Содержание САР1 и РРМ1В в ткани больных хроническим гиперпластическим ларингитом (high grade) и плоскоклеточным раком головы и шеи

3.3.1. Содержание белков клеточной подвижности в опухолевой ткани больных плоскоклеточным раком головы и шеи в зависимости от основных клинико-морфологических характеристик

3.3.2. Содержание белков клеточной подвижности в образцах, взятых у больных плоскоклеточным раком головы и шеи до лечения в зависимости от прогрессирования опухолевого заболевания

3

3.3.3. Уровень экспрессии генов, кодирующих белки клеточной подвижности и регуляторные молекулы в опухолевой ткани больных плоскоклеточным раком головы и шеи и в эпителии пациентов с хроническим гиперпластическим ларингитом (high grade)

3.3.4. Оценка взаимосвязи уровня мРНК регуляторных молекул и актин -связывающих белков в тканях опухолей у больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.4. Количество содержащих актин-связывающие белки опухолевых клеток, циркулирующих в системном кровотоке, и в первичной опухоли у больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.4.1. Анализ циркулирующих опухолевых клеток и общего пула лейкоцитов, содержащих актин-связывающие белки, в периферической крови больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.4.2. Анализ экспрессии актин-связывающих белков опухолевыми клетками и клетками микроокружения опухоли у больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.5. Анализ взаимосвязи между показателями белков клеточной подвижности у больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.5.1. Анализ взаимосвязей показателей уровня белков клеточной подвижности в сыворотке крови, опухолевой и морфологически не измененной ткани у больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.5.2. Анализ вазимосвязей уровня экспрессии генов, кодирующих белки клеточной подвижности, в опухолевой ткани у больных плоскоклеточным раком головы и шеи

3.6. Сопоставление исходов заболевания с базовым уровнем белков клеточной подвижности у больных ПРГШ, а также у пациентов с

хроническим гиперпластическим ларингитом (high grade)

3.6.1. Оценка прогностической значимости белков клеточной подвижности для определения риска малигнизации у больных ХГЛ (high grade)

4

3.6.2. Определение значимых показателей для построения моделей прогнозирования прогрессирования плоскоклеточного рака головы и шеи и

поиск референсных величин

3.6.3. Значимость определения белков клеточной подвижности в сыворотке крови больных ПРГШ для прогноза течения заболевания

3.6.4. Разработка способа оценки риска прогрессирования у больных

плоскоклеточным раком головы и шеи

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Плоскоклеточный рак области головы и шеи (ПРГШ) занимает шестое место и составляет около 15-20% среди всех злокачественных опухолей и включает, главным образом, опухоли, исходящие из слизистых оболочек полости рта, глотки или гортани [10; 31; 25]. ПРГШ является одним из наиболее агрессивных морфологических типов рака: отличается быстрым ростом, частым рецидивированием, множественным метастазированием и резистентностью к противоопухолевой терапии. Несмотря на доступность для визуализации рака этой локализации, почти у 2/3 пациентов диагноз определяется на поздних стадиях заболевания, при этом смертность составляет почти 50% в течение первых 5 лет [31; 22; 29]. Недостаток доступных в клинической практике скрининговых тестов и методов для ранней диагностики ПРГШ не позволяет своевременно начать лечение. Отсутствие точных высокоэффективных факторов прогноза течения опухолевого процесса при ПРГШ также не позволяют провести мероприятия по профилактике метастазирования. Для эффективной ранней диагностики, прогноза течения опухолевого процесса и выбора адекватной тактики лечения важно исследовать молекулярные особенности биологического поведения опухоли.

Развитие плоскоклеточного рака от диспластически измененного эпителия до метастазирующей злокачественной опухоли опосредуется сложными многоступенчатыми изменениями молекулярных характеристик опухолевых клеток [19; 20]. Показано, что около 60% рака гортани развивается на фоне различных хронических заболеваний, составляющих группу облигатного предрака: хронический гиперпластический фарингит и ларингит (ХГЛ), папилломатоз, дискератоз [257; 29]. В общей популяции частота заболеваемости ХГЛ составляет 30-65%, при этом вероятность малигнизации при наличии очагов дисплазии в эпителии гортани в сроки от 6 мес. до 7 лет с момента постановки диагноза составляет 60 -65% [21; 15; 29].

Дисплазия, или интраэпителиальная неоплазия тяжелой степени (high grate)

6

расценивается как стадия ранней онкологической патологии. Так, при тяжелой степени дисплазии риск развития плоскоклеточного рака увеличивается в среднем от 14,3 до 75%. При этом в некоторых исследованиях показано, что и при наличии умеренной дисплазии эпителия имеется повышенный риск злокачественной трансформации [29; 52; 232]. Существующая низкая выявляемость опухолевой патологии на начальных стадиях опухолевого роста ухудшает успешность противоопухолевого лечения, и, следовательно, продолжительность и качество жизни больных ПРГШ. На данный момент не существует точных, высокоэффективных молекулярно-биологических критериев прогноза злокачественной трансформации эпителиальных дисплазий. Прогноз малигнизации основывается на эндоскопических методах и гистологическом определеннии тяжести дисплазии. В связи с этим, оценка риска развития злокачественного процесса у пациентов с диспластически измененным эпителием гортани (high grate) крайне актуальна.

Известно, что характерным фундаментальным свойством злокачественных опухолей является приобретение трансформированными клетками способности к передвижению в результате эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Процесс ЭМП определяет инвазивный и метастатический потенциал опухолевой клетки [7; 24; 25]. Приобретение клеткой локомоторного фенотипа характеризуется трансформацией в актиновом цитоскелете, что сопровождается изменениями в сигнальных событиях и в составе белков, участвующих в оформировании различных мембранных образований [3; 39; 50].

Образование филлоподий и ламмелоподий опосредуется различными белками, среди которых за динамическое изменение цитоскелета отвечают актин и актин-связанные белки: фасцин, кофилин, профилин, аденилил циклаза ассоциированный протеин 1 (САР1), эзрин (цитовиллин, белок р81) и другие. В регуляции динамичности изменений актинового цитоскелета в

ответ на внешние стимулы отвечают различные сигнальный молекулы: белки

7

Rho-семейства, семейства WASP, Cdc42 и Rac, а также различные ферментные системы участвующие в протеолитической регуляции сигнальных систем (внутриклеточная кальпаиновая системы и др.) и поддержании метаболизма клетки (протеинфосфатазы, протеинкиназы и пр) [160; 9.; 49; 261]. Координация и взаимодействие между актин-связанными белками с разной клеточной функцией обеспечивает необходимую механику цитоскелета. Например, функциональными партнерами САР1 являются несколько актин-связывающих белков, в том числе кофилин 1 и профилин 1. CAP1 ускоряет обусловленную кофилином разборку актиновых филаментов [277; 220]. При плоскоклеточном раке пищевода также были отмечены изменения в экспрессии САР1, профилина 1 и кофилина 1, хотя при этом типе рака авторы выделили другие белки участвующие в ремоделировании цитоскелета [53]. Увеличение экспрессии CAP1 тесно связано с лимфатическим метастазированием и выживаемостью больных c различными локализациями рака [14; 109; 144; 145; 280; 96]. Кофилин-1 является одним из ключевых факторов в регуляции клеточного цикла и играет важную роль в патогенезе опухолей [267; 241]. Кофилин-1 инициирует формирование ламеллиподий и обеспечивает направленность клеточной миграции [34; 106]. Профилин-1 участвует во многих важных клеточных функциях, включая пролиферацию, выживаемость, подвижность, эндоцитоз, сплайсинг мРНК и транскрипцию генов [243; 239]. Вклад профилина-1 в реализацию метастатического потенциала опухолевых клеток, однако, до сих пор не определен. Эзрин (цитовиллин, белок р81) является актин-связывающим белком из семейства ЭРМ (эзрин—радиксин—моезин) [14; 129; 136]. Эзрин экспрессируется в основном в эпителиальных клетках и является линкером между плазматической мембраной и актиновым цитоскелетом, участвует в процессах клеточной адгезии, подвижности, сигнальной трансдукции, блеббинге [52]. Показано, что фосфолирированный эзрин коррелирует с метастазированием колоректального рака [P. D. Leiphrakpam, 2014].

Молекулярные механизмы участия эзрина в опухолевой прогрессии до сих

пор до конца не изучены. Фасцин обеспечивает стабилизацию параллельных актиновых пучков, образующих клеточные выпячивания, что представляет собой первичные стадии клеточной миграции и метастазирования [Yousefi Ghalejoogh Z, 2018]. Показано увеличение содержания фасцина в сыворотке крови при раке легкого и раке других локализаций, в связи с чем его относят к циркулирующим маркерам [38; 147]. Фасцин был обнаружен в интерстициальной жидкости опухолевого микроокружения пациентов плоскоклеточным раком головы и шеи [147]. Регуляция реорганизации цитоскелета, подвижности клеток, клеточного цикла осуществляются различными сигнальными путями [34; 47; 56]. В регуляции эпителиально-мезенхимального перехода и подвижности клеток большое значение принадлежит транскрипционным факторам Snail 1, Oct 4, Zeb, Twist, белкам виментину, N-кадхерину [34; 141]. Snail1, транскрипционный фактор, известен как промотор метастазирования опухоли и способствует развитию лекарственной устойчивости и возникновению рецидивов опухоли [99]. Виментин, белок промежуточных филаментов III типа, наиболее часто используется в качестве маркера мезенхимальных типов клеток при ЭМП [Usman S, 2021]. Семейство Rho GTPаз контролирует широкий спектр сигнальных путей [115; 197; 202]. Член этого семейства, малая ГТФ-аза Rnd3 регулирует организацию актинового цитоскелета, участвует в регуляции миграции клеток и апоптозе, в передачи сигналов Notch1 [188; 220; 67]. Есть данные о возможной регуляции белков семейства Rho ГТФ-аз протеинфосфатазой PPM1B, которая негативно регулирует подвижность и инвазивность клеток рака молочной железы человека Hs578T и SKBR3 посредством дефосфорилирования RhoGDI1 [59]. Несмотря на участие РРМ1В в регуляции различных базовых клеточных процессов, исследования роли этого белка в онкогенезе в литературе представлены крайне недостаточно. РРМ1В модулирует активность широкого спектра белков, в результате чего может участвовать в сложных сигнальных путях опухолевого роста.

Кроме того, важным будет выявление актин-связывающих белков САР1, кофилина-1, эзрина и профилина-1 в сыворотке крови, что позволит установить, соотносится ли изменение их содержания в крови с развитием патологического процесса в ткани и можно ли эти белки отнести к циркулирующим маркерам. В целом, описание белков и экспрессионного уровня генов, кодирующих участвующие в реализации подвижности клеток кофилина-1 (CFL1), фасцина-1 (FSCN1), САР1, эзрина (EZR), профилина-1 (PFN1), транскрипционного фактора SNAI1, ГТФазы RND3 и виментина (VIM) в связи с развитием и прогрессированием рака верхних дыхательных путей необходимо как фундаментальная база для разработки новых методов оценки риска развития опухолей и способов прогнозирования метастазов.

Системы протеолиза, в частности, внутриклеточные протеазы

кальпаины также вовлечены в регуляцию клеточной подвижности. В

настоящее время известно, что в состав кальпаиновой системы входят

протеаз, из которых наиболее хорошо изученными и распространенными

являются ^-кальпаин (кальпаин-I, CAPN1), m-кальпаин (кальпаин-II, CAPN2)

и их специфический ингибитор кальпастатин [9; 26]. Физиологическое

значение кальпаинов связывают с их участием во множестве

фундаментальных клеточных процессов включая реконструкцию

цитоскелетных/мембранных контактов, различных путей сигнальной

трансдукции, апоптоза [Sato K, 2001]. Субстратами для кальпаинов служат

белки цитоскелета, в частности, бета-катенин, гельзолин, филамин, анкирин,

N-кадгерин, десмин, тропонины, тубулин, виментин и др., компоненты

фокальных контактов (талин, интегрины) [9; 15; 26]. Также хорошо известна

роль кальпаина-2 в мезенхимальном типе движения и перестройке

фокальных адгезивных контактов [Carragher NO, 2006]. Показана связь

кальпаинов с выраженностью мембранного блеббинга и с развитием

амебоидного типа клеточной подвижности [Te Boekhorst V, 2022]. Известно,

что в тканях опухолей многих локализаций наблюдается увеличение

экспрессии кальпаинов [14, 210]. В литературе недостаточно представлены

10

данные по вовлеченности кальпаинов в опухолевый процесс у больных раком гортани. Единичные публикации говорят о том, что с увеличением стадии новообразования, в опухолях гортани наблюдается повышение активности кальпаинов, которое сопровождается изменением содержания транскрипционного фактора КР-карраВ р50 ^ршпа L.V., 2013]. Таким образом, кальпаиновая система может быть связана с функционированием белков клеточной подвижности и может служить важным фактором канцерогенеза и опухолевой прогрессии.

Таким образом, сравнительный анализ белкового состава сыворотки крови больных ПРГШ методами протемного анализа позволит определить белки, которые могут быть рассмотрены как факторы прогноза течения заболевания. При выборе кандидатных маркеров при этом необходимо учесть внутриклеточную функциональность белков: белки цитоскелета, сигнальные молекулы, ферментные системы. Учитывая отсутствие клинических рекомендаций по применению клинико-лабораторных методов исследования для диагностики рака области головы и шеи [Ый ps://oncology-association.ru], возможно, именно комплекс из нескольких маркеров будет более точно определять течение и исход заболевания при ПРГШ.

Степень разработанности темы исследования

Больные ПРГШ имеют низкую выживаемость без прогрессирования и высокую смертность в течение года после постановки диагноза [28; 31; 114]. Известно, что актиновый цитоскелет играет центральную роль в реализации многих биологических функций, таких как подвижность клеток, сокращение мышц, адгезия, деление клеток, эндо и экзоцитоз, перемещение везикул, регуляция активности хроматина, поддержание морфологии клетки, и сигнальные каскады [34; 178; 248; 90]. Поэтому активно ведется изучение актинового цитоскелета и белков, участвующих в его регуляции, в патогенезе

при различных заболевания и в том числе при злокачественном росте.

11

Известно, что сложные и многоэтапные процессы инвазии и метастатического каскада, включают молекулярно -генетические изменения, способствующие приобретению миграционной способности злокачественных клеток. При этом, локомоторная активность является результатом аберрантных сигнальных каскадов, каждый из которых регулируется и реализуется цитоскелетом [51]. В последнее время изучение архитектоники цитоскелета во время миграции опухолевых клеток имеет огромное значение и для разработки терапевтических стратегий, так как блокирование одного пути может быть недостаточно из-за способности опухолевых клеток использовать альтернативные пути [51]. Координация белков цитоскелета обеспечивает функционирование всех биофизических и биохимических процессов в нормальной клетке, а во время злокачественной трансформации изменения на уровне белков цитоскелета способствуют прогрессированию рака [244; 56]. Более того, влияние опухолевого микроокружения на опухолевые клетки, ассоциированное с увеличением агрессивности опухоли [39], также опосредуется белками цитоскелета и связанными с ними сигнальными путями [244; 242]. В связи с этим широко обсуждается применение белков цитоскелета в качестве маркеров для рака нескольких локализаций [60] и в том, числе в качестве мишеней для терапии метастатической болезни, в том числе при ПРГШ [203].

Для диагностики и прогноза течения ПРГШ сих пор не определены маркеры, в том числе доступные и точные критерии лабораторной диагностики. Диагностические процедуры включают биопсию опухоли и измененных лимфатических узлов с гистологическим исследованием. Рекомендуется определение ВПЧ и вируса Эпштейн-Барра, в том числе латентного мембранного белка-1 типа (ЬМР1) в образце опухолевой ткани при раке носоглотки и оценка уровня экспрессии PD-L1 для определения оптимального режима химиотерапии при ПРГШ [163; 252; 2]. Применение перечисленных методик не представляется возможным для прогноза

развития ПРГШ и мониторинга больных на этапах динамического наблюдения.

В связи с этим, изучение белков клеточной подвижности в развитии и прогрессии ПРГШ представляется актуальным и обоснованным, так как именно белки клеточной подвижности могут быть тесно связаны как с возникновением рака, так и с реализацией высокого метастатического потенциала.

Цель исследования: Изучить роль белков клеточной подвижности в развитии и прогрессировании плоскоклеточного рака головы и шеи для прогноза течения заболевания и оценки риска развития злокачественных опухолей у больных предопухолевыми заболеваниями гортани.

Задачи исследования:

1. Провести анализ протеома сыворотки крови больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Выявить показатели, перспективные для оценки риска развития рака и прогноза прогрессирования у больных ПРГШ.

2. Оценить содержание белков клеточной подвижности (САР1, СFL1, EZR, PFN1, FSCN1, PPM1B) в сыворотке крови больных с хроническими воспалительными заболеваниями гортани с дисплазией слизистой оболочки тяжелой степени (high grade) и в группе больных раком гортани.

3. Провести сравнительную оценку уровня мРНК генов, кодирующих белки клеточной подвижности (САР1, СFL1, EZR, PFN1, FSCN1), и регуляторных белков (SNAIL, VIM, CAPN-1-2, RND3, РРМ1В) в ткани у больных с хроническими воспалительными заболеваниями гортани с дисплазией слизистой оболочки тяжелой степени (high grade) и у больных плоскоклеточным раком гортани.

4. Изучить уровень белков, участвующих в реализации клеточной подвижности, в сыворотке крови больных ПРГШ в зависимости от основных клинико-морфологических характеристик.

5. Оценить уровень мРНК генов, кодирующих белки клеточной подвижности, и регуляторных белков в опухолевой ткани у больных ПРГШ в зависимости от основных клинико-морфологических характеристик опухолевого процесса.

6. Провести анализ количества циркулирующих иммунных и опухолевых клеток и клеток первичной опухоли, экспрессирующих актин-связывающие белки (САР1, CFL1, EZR, PFN1, FSCN1), у больных ПРГШ.

7. Оценить взаимосвязь между уровнями белков клеточной подвижности в тканях опухолей и их содержанием в сыворотке крови больных ПРГШ.

8. Исследовать патогенетическую значимость показателей белков клеточной подвижности САР1, CFL1, EZR, PFN1, FSCN1, SNAIL, VIM, CAPN-1-2, RND3, РРМ1В с развитием и прогрессированием ПРГШ.

9. Изучить зависимость прогрессирования опухолевого процесса от исходного уровня белков клеточной подвижности и их мРНК в опухолевой ткани больных ПРГШ.

10. Разработать способы оценки риска развития рака у больных хроническими воспалительными заболеваниями гортани с дисплазией слизистой оболочки тяжелой степени (high grade), а также прогноза прогрессирования ПРГШ.

Научная новизна.

Впервые исследован протеом сыворотки крови больных ПРГШ во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами и выявлены перспективные кандидатные маркеры прогноза развития и прогрессирования

рака, а именно актин-сязывающий белок аденилил-ассоциированный протеин-1 (САР1) и фермент протеинфосфатаза-1В (РРМ1В).

Впервые показано, что при плоскоклеточном раке гортани сывороточные уровни САР1, РРМ1В, CFL1, FSCN1 увеличены в 14; 1,9; 2,6 и 21 раз, соответственно, по сравнению с пациентами с ХГЛ (high grade). Впервые показано, что развитие плоскоклеточного рака гортани связано с увеличением уровня мРНК RND3 в 19 раз, снижением уровня мРНК РРМ1В на 22% и изменением уровня мРНК актин-связывающих белков. У больных плоскоклеточным раком гортани со стадией T1N0M0 уровень мРНК FSCN1 был выше в 14,5 раза, уровень мРНК CAP1 выше в 15 раз, а уровень мРНК CFL1 в 18,5 раз ниже по сравнению с группой пациентов ХГЛ (high grade).

Впервые установлено, что у больных ПРГШ с лимфогенными метастазами отмечен повышенный сывороточный уровень FSCN1, САР1 и РРМ1В в 5,2, в 1,75 ив 1,95 раза, соответственно (р<0,05), увеличенный уровень САР1 в опухолевой ткани на 39% и сниженный уровень FSCN1 в 2,6 раза в морфологически неизмененной ткани. При лимфогенном метастазировании отмечен увеличенный уровень мРНК в опухолевой ткани CAPN2 в 2,7 раза, PPM1B в 1,9 раза, PFN1 в 12 раз, CFL1 в 28 раз и CAP1 в 2,8 раза по сравнению с больными без метастазов.

Впервые продемонстрировано, что при лимфогенном метастазировании у больных ПРГШ наблюдалось увеличение в крови субпопуляций клеток PFN1+CD45+лейкоцитов в 4,7 раза, PFN1+CD326+циркулирующих опухолевых клеток в 2 раза, а в опухолевой ткани увеличение субпопуляции PFN+макрофагов в 3,4 раза.

Впервые выявлено, что у больных ПРГШ с прогрессированием заболевания исходно, до начала противоопухолевого лечения, в сыворотке крови увеличено содержание белков САР1, CFL1, EZR и FSCN1 на 65%; 23%; 26% и в 9 раз, соответственно, по сравнению с больными без прогрессирования (р<0,05). В опухолевой ткани при этом был исходно увеличен уровень САР1 и РРМ1В на 44 и 30%, соответственно (р<0,05), в то

15

же время отмечался изначально сниженный уровень мРНК VIM в 32 раза и увеличенный уровень мРНК CFL1 в 8 раз (р<0,05).

Впервые показана прогностическая значимость белков клеточной подвижности САР1, FSCN1, EZR и PPM1B для определения риска малигнизации диспластически измененного эпителия у больных ХГЛ (high grade). Впервые показано, что целесообразно определять содержание белков FSCN1 и PPM1B в сыворотке крови у больных ПРГШ до начала проведения противоопухолевой терапии для оценки риска прогрессирования опухолевого заболевания в течении 1-го года наблюдения.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическую значимость проведенной работы определяют новые данные о роли белков клеточной подвижности в патогенезе плоскоклеточного рака головы и шеи, которые дополнят имеющиеся знания о биологии развития и прогрессии этого заболевания. Результаты сравнительного анализа белков, участвующих в клеточной подвижности, САР1, кофилина-1, профилина-1, эзрина, фасцина-1, РРМ1В и кальпаинов -1 и -2 у пациентов с ХГЛ (high grade) и больных ПРГШ, внесут важный вклад в понимание фундаментальных аспектов развития опухолевого процесса. Получены новые знания фундаментального характера о возможных механизмах регуляции белков, участвующих в реализации подвижности, при опухолевом росте и прогрессии плоскоклеточного рака головы и шеи.

Практическая значимость полученных данных заключается в разработке новых способов оценки риска развития плоскоклеточного рака гортани у больных ХГЛ (high grade) и прогноза прогрессирования опухолевого процесса у больных ПРГШ при 1 -годичном динамическом наблюдении после проведения противоопухолевой терапии. Для оценки риска развития плоскоклеточного рака у пациентов с ХГЛ (high grade)

разработана математическая модель, в которую включены возраст пациента и

16

показатели сывороточного содержания белков клеточной подвижности, характеризующие изменение актинового цитослелета. Для оценки риска развития прогрессирования у больных ПРГШ разработана математическая модель, учитывающая содержание белков в сыворотке крови FSCN1 и РРМ1В и степень поражения регионарных лимфоузлов. У больных ПРГШ исходное содержание в сыворотке крови FSCN1 более 2,7 нг\мл и РРМ1В более 0,69 нг\мл является значимым индикатором риска прогрессирования.

Методология и методы исследования

В основе методологии диссертационной работы лежат современные представления о развитии плоскоклеточного рака от предопухолевой патологии до прогрессирующей злокачественной опухоли. Все представленные исследования выполнялись на проспективном материале с использованием диагностических, морфологических, молекулярно -биологических, биохимических и статистических методов в соответствии с разработанным дизайном.

На первом этапе исследования был проведен протеомный анализ сыворотки крови, взятой до проведения противоопухолевого лечения у больных ПРГШ с учетом наличия или отстутствия регионарных метастазов и группы здоровых волонтеров. Далее был проведен анализ и поиск маркерных белков, циркулирующих в крови для возможности их использования в диагностике ПРГШ.

Второй этап включал определение методом ИФА содержания выбранных на первом этапе белков, и, дополнительно, актин-связывающих белков в сыворотке крови и тканевом материале больных ПРГШ в зависимости от основных клинико-морфологических параметров.

Третий этап заключался в оценке экспрессионной активности генов, кодирующих белки цитоскелета, включающих гены сигнальных и регуляторных молекул и актин-связывающих белков. Анализ проводился

17

относительно основных клинико-морфологических параметров больных ПРГШ. Также проводилась оценка количества экспрессирующих актин-связывающие белки циркулирующих опухолевых клеток и клеток опухоли больных ПРГШ для определения молекулярных особенностей ПРГШ.

Целью заключительного этапа исследования явилось создание прогностической модели для оценки онкологического риска у пациентов с ХГЛ (high grate) и прогноза исходов заболевания после проведения противоопухолевой терапии у больных ПРГШ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ПРГШ с лимфогенными метастазами и без них протеом сыворотки крови различается и содержит белки, участвующие в процессах клеточной подвижности, которые можно рассматривать как перспективные маркеры малигнизации и прогрессирования заболевания.

2. Для оценки риска развития плоскоклеточного рака у пациентов с ХГЛ (high grade) наибольшей прогностической значимостью обладает определение содержания белков клеточной подвижности САР1, РРМ1В, CFL1 и FSCN1 в сыворотке крови.

3. У больных ПРГШ с лимфогенными метастазами отмечено увеличение уровня САР1, РРМ1В и FSCN1 в сыворотке крови и увеличение уровня мРНК CAPN2, РРМ1В, PFN1, CFL1, CAP1 в опухолевой ткани по сравнению с больными без метастазов.

4. Выявлены различия в составе циркулирующих опухолевых клеток CD45-CD326+ и CD45+лейкоцитов, экспрессирующих актин-связывающие белки. У больных ПРГШ популяция ЦОК в основном состояла из ЦОК FSCN1+ и САР1+. Лимфогенное метастазирование сопровождалось появлением PFNl+ЦОК и увеличением количества CD45+PFN1+ лейкоцитов.

5. При оценке риска прогрессирования у больных ПРГШ наибольшей значимостью обладает определение содержания белков клеточной подвижности РРМ1В и FSCN1 в сыворотке крови до начала противоопухолевого лечения.

Личный вклад автора

Диссертационная работа выполнена на базе лаборатории биохимии опухолей, отделения опухолей головы и шеи и отделения эндоскопии НИИ онкологии Томского НИМЦ и является самостоятельным научным трудом. Лечение и динамическое наблюдение за больными, включенными в исследование, проводилось сотрудниками опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ. Все разделы диссертации выполнены лично автором или при активном ее участии. Личный вклад автора состоит в планировании и разработке дизайна исследования, формулировке цели и задач исследования, изучении и анализе литературы по теме диссертации, в самостоятельном анализе биоматериала согласно методикам. Первый этап исследований включал изучение протеома сыворотки крови больных ПРГШ, который был проведен с непосредственным участием автора на базе лаборатории магнитных и спиновых явлений с фотохимической группой в институте «Международного томографического центра» СО РАН. Автором лично была проведена статистическая обработка, интерпретация результатов, а также подготовка научных публикаций и оформление диссертационной работы.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных данных подтверждается наличием достаточного объема клинического материала, использованием современных методов молекулярно-биологического и биохимического анализа, и

19

проведением адекватного и корректного статистического анализа результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Белки клеточной подвижности в развитии, прогрессировании и прогнозе плоскоклеточного рака головы и шеи»

Апробация работы

Результаты исследований докладывались и обсуждались на конференциях: V Международная конференция ПОСТГЕНОМ'2018 «В поисках моделей персонализированной медицины» (29 октября - 2 ноября 2018 года, Казань); V Ежегодный конгресс «Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи» (Москва, 29-30 марта 2019 года); V Всероссийская конференция по молекулярной онкологии с международным участием (Москва, 16-18 декабря, 2019г); Научно-практическая конференция с международным участием «Медицинская биохимия - от фундаментальных исследований к клинической практике. Традиции и перспективы» (24-26 октября, 2019, Тюмень); BGRS/SB-2020: 12th International Multiconference "Bioinformatics of Genome Régulation and Structure/Systems Biology" (06-10 июля 2020, Новосибирск); VII Петербургский международный онкологический форум "Белые Ночи 2021 (Санкт-Петербург, 21-27 июня 2021 года); Международный XIII съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, 27-29 апреля, 2022, г. Нур-Султан, Казахстан; VII Всероссийская Конференция по молекулярной онкологии (21-23 декабря 2022, Москва); VIII Всероссийской Конференции по молекулярной онкологии с международным участием (20-22 декабря 2023 года, Москва).

Диссертационная работа была выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№ 20-015-00151\20 от17.02.2020. «Актин-связывающие белки системного кровотока: связь с опухолевыми клетками, клетками иммунной системы и фибробластами при онкологической патологии»; РФФИ № 17-04-00198А, «Актинсвязывающие белки: связь с типом клеточной миграции и неопластической трансформацией эпителия человека»)

Публикации

По теме опубликовано 27 печатных работ, в том числе 1 монография, работ, опубликованных по теме диссертации 27, работ, опубликованных в научных рецензируемых изданиях - 11. Получен 1 патент на изобретение.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов на кафедре биохимии и молекулярной биологии, на кафедре онкологии ГБОУ ВПО СибГМУ при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам развития плоскоклеточного рака головы и шеи. Результаты исследования внедрены в практику отделения опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 256 страницах и иллюстрирована 39 рисунками и 44 таблицами. Библиография включает 276 литературных источников, из которых 31 отечественных.

Соответствие диссертации паспортам научных специальностей

Основные результаты работы, научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 3.1.6 - онкология, 3.3.3 - патологическая физиология

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Плоскоклеточный рак головы и шеи

Несмотря на достигнутые успехи в противоопухолевом лечении, плоскоклеточный рак области головы и шеи (ПРГШ) продолжает занимать шестое место в структуре смертности от злокачественных заболеваний, что представляет собой значимую медико-социальную проблему [8; 21; 31; 114]. ПРГШ занимает 6-место в мире по распространенности среди всех типов рака, при этом, рак гортани составляет 60% - 65%, рак органов полости рта и ротоглотки 16 - 20%, рак гортаноглотки 4 - 6% [31;, 8; 49]. Несмотря на «визуальную» доступность локализации данных новообразований, 60-70% больных ПРГШ имеют местно-распространенный опухолевый процесс (стадия Ш-1У), для лечения которого используется мультимодальный терапевтический подход. Несмотря на достижения в диагностике, лечении и мониторинге, 5-летняя выживаемость без прогрессирования составляет около 40-50%, а показатели выживаемости при рецидивирующем/ метастатическом ПРГШ заболевании существенно не изменились за последние годы [18; 165].

Высокая смертность больных ПРГШ на первом году с момента постановки диагноза связана с несколькими обьективными факторами, такими как низкая специфичность симптомов, сложность анатомо-топографического строения гортани, инфильтративный характер роста карциномы, позднее обращение пациентов [31; 165]. Низкие показатели выживаемости больных ПРГШ частично связаны и с неудачами в ранней диагностике - только треть пациентов с ПРГШ диагностируется на ранней стадии. Клинически опухоль манифестирует на III-IV стадиях, когда у пациентов уже определяются метастазы в регионарных лимфоузлах и отдаленных органах, что значительно ухудшает исходы заболевания [ 31; 45].

Проблемы ранней диагностики в основном связаны с отсутствием

22

соответствующих скрининговых и диагностических маркеров. Поэтому поиск маркеров ранней диагностики является крайне актуальной темой.

В определении тактики лечения вовлеченность лимфатических узлов шеи в опухолевый процесс является одним из важных факторов, определяющим исход заболевания у больных ПРГШ. Использование стандартных прогностических методов и подходов далеко не всегда определяет риск прогрессирования заболевания у больных, в том числе появление микрометастазов, что не позволяет определить индивидуальный план тактики лечения. У больных ПРГШ с ранней стадией и быстрым прогрессированием до 40% регионарных лимфоузлов содержат скрытые метастазы, которые при визуальном осмотре не регистрируются [44]. Поэтому поиск и разработка маркеров для обнаружения метастазов до их клинического проявления уже на ранней стадии имеет большое значение. Характеристика молекулярно-генетических особенностей течения ПРГШ позволит персонифицировать подход к лечению онкологических больных, что улучшит выживаемость и качество жизни этой категории больных.

Известно, что определение онкомаркеров является важным звеном для профилактики, направленной на раннее выявление и лечение возможных рецидивов опухоли в период после завершения основного курса лечения. В настоящее время FDA одобрило 28 биомаркеров после испытаний in vitro для клинических исследований [https://www.fda.gov/media/119249]. В частности, FDA одобрило определение методом иммуногистохимического анализа белка PD-L1 в парафиновых блоках в качестве вспомогательного средства для выявления пациентов с неоперабельным рецидивирующим ПРГШ для лечения препаратом KEYTRUDA® (NCT02358031).

Кроме этого, известно, что существенная роль в патогенезе ПРГШ принадлежит высоко онкогенным вирусам папилломы человека (ВПЧ -16 и -18) [21]. При этом, ВПЧ-статус опухоли имеет большое значение и для прогноза исхода противоопухолевого лечения у больных раком ПРГШ, в частности, у ВПЧ-позитивных больных отмечена более высокая общая

23

и безрецидивная выживаемость, чем у ВПЧ-негативных. Доля ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки за последнее десятилетие выросла с 16% до 75%, при этом 85%-позитивного рака органов головы и шеи связано с ВПЧ-16 и ВПЧ-18 высоко онкогенными типами. Показано, что мишенью ВПЧ является микроокружение опухоли, а именно ВПЧ-ассоциированная модуляция цитотоксических эффектов Т-клеток, NK-клеток и регуляторных Т-клеток, которая опосредует иммунорезистентность опухоли [208]. Также мишенью для онкогенных ВПЧ являются эпителиоциты, которые могут экспрессировать toll-подобные рецепторы (TLR: TLR3 и TLR9). Активация этих рецепторов, в свою очередь, способствует продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, в том числе: TNF-a, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9, IFN-y [21]. В то же время показано, что сверхэкспрессия TNF-a в значительной степени связана с развитием рецидивов и лимфогенных метастазов у больных плоскоклеточным раком ротоглотки, особенно у ВПЧ-16-позитивных пациентов [260]. IL-8 является онкогенным цитокином и его высокий уровень при ПРГШ коррелирует с плохим прогнозом [247]. Также in vivo на клеточных линиях UM-SCC-1 показано, что для ингибирования противоопухолевой активности цетуксимаба (таргетная терапия), опухолевые клетки экспрессируют TGF-в, который ингибирует экспрессию цитотоксических эффекторных молекул в иммунных клетках (Apo2L/TRAIL, CD95L/FasL, гранзим-B и IFN-y). Тем не менее, такой иммуноадаптивный феномен, индуцированный IFN-y, характеризуется высокой экспрессией PD-L1 почти в 60-70% при ВПЧ-позитивном ПРГШ, по сравнению с опухолями ВПЧ-негативными [182]. На данный момент анализ уровня экспрессии PD-L1 рекомендуется при раке носоглотки и для назначения таргетной терапии при ВПЧ-позитивном ПРГШ и других опухолях [163; 252; 189].

Многочисленные исследования определили несколько способов прогнозирования рецидивирования и метастазирования опухоли у больных раком гортани, включающих клинико-инструментальные показатели,

морфологические, иммунологические, молекулярно-биологические и молекулярно-генетические критерии [16; 10; 165; 44; 164]. Однако до сих пор ни один из предложенных методов и подходов к прогнозированию течения и исхода заболевания не применяется в клинической практике ввиду различных обьективных причин. Поэтому существует необходимость дальнейших исследований и поиска маркеров и методов диагностики или прогнозирования ПРГШ.

Комплексный подход к поиску потенциальных маркеров рака может быть обеспечен использованием различных высокотехнологичных методик, в том числе протеомных методов исследования. Одним из способов поиска и оценки кандидатных маркеров ПРГШ является сравнительный анализ протеомного состава различных биологических жидкостей здоровых лиц и больных опухолями головы и шеи. Многочисленные, на сегодняшний день, результаты протеомного анализа опухолевой ткани больных ПРГШ показали корреляцию экспрессии различных белков с региональными метастазами, отдаленными метастазами, клинической стадией, гистопатологической градацией, размером, и локализацией. Также показано, что маркеры белковой природы могут классифицировать доброкачественные и злокачественные образцы опухолей полости рта, слюнных желез и щитовидной железы со специфичностью до 91,5%. Идентифицированные белки участвуют в пролиферации клеток (STAT3, Repp86, SPARC, EGFR, CD151, CD9, VEGF и SIRT2), контроле клеточного цикла (p53, PCNA, Ki-67, E2F1, циклин D1 и PTEN), транскрипции (p53, PCNA, Ki-67, E2F1, циклин D1, PTEN SNAI1, ZEB2), клеточная адгезия (E-кадхерин, CD44), регуляции воспалительного ответа (аннексин А1, циклооксигеназа-2), регуляция актинового цитоскелета (MENA), эпителиально-мезенхимальный переход (виментин) и др [128]. C помощью технологии Epitomics была идентифицирована панель из 130 биомаркеров, из них 13 белков могут быть использованы для ранней диагностики плоскоклеточного рака ротоглотки. Выявленные белки не идентифицированы и не валидированы [143]. Нужно отметить, что

25

большинство онкомаркеров повышено при доброкачественных заболеваниях, некоторые не обнаруживаются при раке на ранней стадии [174]. FDA одобрены некоторые из рекомендуемых в клинической практике маркеров, аномально большие концентрации которых коррелируют с плохим прогнозом, что диктует необходимость более агрессивного метода лечения [131]. Кроме этого, благодаря развитию современных технологий были созданы и усовершенствованы несколько баз данных, включающих, в том числе, базы по протеому плазмы крови HPPP, HUPO ( https://hupo.org/plasma), Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org) [70]. Существуют базы данных, в которых идентифицированные белки и гены ассоциированы с различными заболеваниями, например платформа Open Targets Platform (https://platform.opentargets.org/), GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/) и пр., где можно провести анализ ассоциации между выбранной мишенью и патологией. В настоящее время создан Атлас болезней крови человека (Human Disease Blood Atlas), предоставляющий ресурс с открытым доступом для изучения уровня белка в крови у пациентов с различными заболеваниями. В этой базе с использованием модели прогнозирования заболеваний на основе искусственного интеллекта можно проводить поиск белков или панели белков, связанных с каждым из 12 локализаций злокачественных новообразований. Кроме этого платформа Human Protein Atlas сейчас включает возможность определить рассчитанные с помощью базы данных молекулярных взаимодействий IntAct функциональные партнеры и тип взаимодействия.

Однако, не смотря на огромное количество данных, полученных на разных высокотехнологичных платформах, и использование различных биоинформационных подходов, до сих пор не определены маркеры для клинического применения в диагностике и прогнозе при ПРГШ. И, не проведено ни одного систематического исследования, которое с использованием различных подходов и платформ обеспечило бы способы и методы доступные для клинико-диагностических процедур.

Таким образом, поиск маркеров для ранней диагностики и прогноза течения и мониторинг ПРГШ после проведенного лечения актуален.

1.1.1. Молекулярно-биологические особенности патогенеза плоскоклеточного рака головы и шеи

Биологическое поведение опухоли определяется рядом факторов, таких как анатомическая локализация первичной опухоли, степень гистологической дифференцировки, размер опухоли, форма роста и распространенность опухолевого процесса [31; 81; 92]. В совокупности все эти факторы отражаются на молекулярно-генетическом портрете ПРГШ [81; 4]. Поскольку ПРГШ имеет плохой прогноз и чаще всего диагностируется на поздних стадиях, поиск молекулярных маркеров метастазирования, прогрессирования и биомаркеров для ранней диагностики имеет огромное значение для снижения заболеваемости и смертности.

В настоящее время все больше появляется данных о разработках и исследованиях посвященных оценке риска злокачественного перерождения опухоли области головы и шеи [117; 217; 53]. Например, известно, что в отличие от большинства видов рака, при которых онкогенные мутации обычно приводят к малигнизации, формирование ПРГШ обычно включает инактивацию генов-супрессоров опухоли CDKN2A, кодирующий ингибитор циклинзависимой киназы 2А, и ТР53, кодирующий р53, и фосфатазу РТЕ^ Известно, что РТЕ^ ключевой негативный регулятор пути РВК/ЛКТ/шТОЯ и мутации в этом гене приводят к возникновению ряда опухолевых заболеваний «РТЕ^ассоциированные синдромы гамартомных (доброкачественных) опухолей» [117; 118]. В целом, возникновение ПРГШ сопровождается высокой степенью генетической нестабильности и множественными генетическими аномалиями. Так, потеря 9р21 происходит во время гиперплазии нормального эпителия слизистой оболочки органов головы и шеи. Переход гиперплазии к дисплазии отмечен потерей 3р21 и

27

17p13, сайта TP53. Переход от дисплазии к карциноме in situ включает потерю 11q13, 13q21 и 14q32, и прогрессирование раннего рака в инвазивную карциному сопровождается потерей 6p, 8, 4q27 и 10q23. Тем не менее, остается неясным, связана ли дальнейшаяя прогрессия ПРГШ с последовательным появлением этих аномалий, или с их суммарным эффектом. Атлас ракового генома (TCGA) содержит множество данных об изменениях количества копий (CNA), мутационных профилях, экспрессии мРНК и экспрессии микроРНК (miRNA), которые были определены на 520 образцах ПРГШ [117; 150].

Метастазирование является сложным многоступенчатым процессом, который тесно связан с изменением экспрессионной активности определенных генов, в том числе участвующих в процессе приобретения опухолевой клеткой метастатического фенотипа. Понимание биологически сложного процесса метастазирования и поиск его ключевых участников основывается на использовании комбинации различных методологических подходов. Большое количество работ связано с экспериментальными исследованиями по поиску ключевых генов сопряженных с процессами злокачественной трансформации, прогрессии и лекарственной устойчивости опухоли [170]. Отдельные исследования включают данные об участии в метастазировании белков регуляции клеточного цикла: p53, Rb, циклина D1; адгезии: E-кадхерина, Ep-CAM [204]. В лимфогенном метастазировании методами иммуногистохимии тканевых образцов и иммуноблотинга клеточных линий ПРГШ показано участие рецептора, активируемого протеазой 1 (PAR-1) . Кроме этого, уровень экспрессии PAR-1 PAR1 был связан с частотой рецидивов ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки. [85]. В экспериментах in vitro на клеточных линиях эпителиальных опухолей, в том числе клеток ПРГШ, показано, что Са-зависимый белок S100A2 может участвовать в модификации динамики реорганизации актиновых микрофиломентов цитоскелета [266].

Масштабные исследования транскриптома позволили охарактеризовать транскриптомный профиль, или «штрих-код» тканей\клеток первичной и метастазирующей опухолей полости рта/ротоглотки, генетические аномалии, связанные с химиолучевой резистентностью ПРГШ в нескольких хромосомных областях [10]. Анализ литературных данных и собственных исследований авторами были выбраны 12 миРНК (миРНК-21, -221, -222, -155, -205, -20a, -125b, -146b, -181b, -200a, -126, -451), которые участвуют в процессе меастазирования при ПРГШ [4].

На сегодняшний день определено порадка 340 генов, увеличение экспрессии которых связанно с неблагоприятным прогнозом при ПРГШ. В список генов неблагоприятного прогноза включены гены, кодирующие белки с различной функциональной направленностью [117; https://www.proteinatlas.org]. Например, гены белков протеасомной системы: POMP, кодирующий белок, который необходим для образования 20S протеасомы; PSMD7, кодирующая АТФаза-независимую регуляторную субъединицу 26S протеасомы Rpn8 [https://www.proteinatlas.org]. Известно, что прогрессия ПРГШ тесно связана с дисрегуляцией протеолитических систем и с потерей контроля над пролиферацией и апоптозом [10; 15]. Многочисленные исследования доказывают важную роль белков семейства матриксных металлопротеиназ (ММП) в процессах метастазирования при ПРГШ, и рассматриваются сейчас не только как маркер, но и как мишень для терапии [156; 16]. Так, у больных раком полости рта было показано изменение активности матриксных металлопротеиназ таких как MMP-2 и MMP-9, в зависимости от метастазирования, и, в том числе, связь с чувствительностью к химиотерапии [16]. Масс-спектрометрический анализ сывороточных белков больных плоскоклеточными карциномами полости рта идентифицированы супероксиддисмутаза, фиколин-2, антиген-подобный белок CD-5, Ral-A-связанный белок-1, ретинол-связанный белок плазмы, трансферин, тетранектин. При этом авторы отмечают особый вклад тетранектин-опосрдованного усиления протеолитических процессов,

играющих важную роль в опухолевой инвазии и метастазировании [57]. С помощью лазерной микродиссекции с последующей тандемной масс -спектрометрией было показано увеличение экспрессии белков семейства протеаз ADAMTS [68].

Большое количество исследований описывает различия протеома при ПРГШ на разных биологических образцах с применением различных методологических подходов [10; 42]. В тканях рака полости рта по сравнению с тканью нормальной слизистой с помощью протеомного анализа определена сверхэкспрессия нескольких белков, в том числе белков цитоскелета тропомиозина 2, виментина, регуляторного белка 14-3-3о, и ферментов окислительно-восстановительных систем [158]. В субклеточных фракциях плоскоклеточной карциномы полости рта с помощью 2-ОЕ и МАЪБЫОЕ-МЗ показано изменение уровня экспрессии 20 белков, где указываются белки цитосклелета кофилин, кератин II типа, легкие цепи миозина и др. [228]. С помощью технологий SELDI-TOF Рго1етСЫр идентифицирован металлопанстимулин-1 (МРБ-1) в сыворотке крови больных ПРГШ. Этот рибосомальный белок участвует во многих биологических процессах, таких как регуляция транскрипции и репарация ДНК [234].

Процесс метастазирования зависит от многих факторов: приобретения локомоторной способности клеток первичной опухоли; деструктивных процессов в межклеточном матриксе, активности неоангиогенеза; фенотипа опухолевых клеток, которые включают неконтролируемую пролиферацию, высокую выживаемость, устойчивость к апоптотическим сигналам и способность к уклонению от иммунного надзора [189]. Для характеристики молекулярных изменений в процессе приобретения опухолевыми клетками агрессивного фенотипа метастатического профиля потребуется оценка многих белковых и генетических маркеров с использованием комплексного подхода. Следует отметить, что меж- и внутрииндивидуальные вариации белкового состава сыворотки крови достаточно высоки, кроме того,

30

концентрация потенциальных маркеров в крови на ранних стадиях неопластического процесса низка, и в основном детектироваться могут мажорные белки, что может крайне осложнить получение адекватных результатов. Анализ тканей является более трудоёмким, но найденный таким образом опухолевый маркер будет более надежным. В литературе достаточно широко представлены исследования, проводимые на клеточных линиях ПРГШ, с использованием биологических жидкостей и биопсийного и операционного материала больных ПРГШ. Результаты всех исследований занесены в общедоступные базы данных, например ProteinAtlas (https://www.proteinatlas.org/), cBioPortal (https://www.cbioportal.org/), COSMIC (https://cancer.sanger.ac.uk/) и др. Однако разнообразие пробоподготовки, методов и обьектов исследевания затрудняет экстраполяцию данных для использования в клинической практике. Кроме этого, поиск маркеров прогрессирования и ответа на противоопухолевую терапию при ПРГШ методами протеомного анализа на данный момент до сих пор ведется, поэтому исследования в этом направлнии актуальны и на сегодняшний день.

В целом, результаты многочисленных исследований экспрессионного и протеомного профиля свидетельствуют о том, что прогрессия первичной опухоли связана с характерными прометастатическими событиями в опухоли, которые способствуют формированию метастатического микроокружения и инициированием метастатического процесса [19; 39; 199]. Однако до сих пор нет точных, доступных и воспроизводимых маркеров, которые бы с полной достоверностью прогнозировали развитие метастатического потенциала и биологическое поведение опухоли. Поскольку прогрессирование опухоли, в том числе и ПРГШ, очень сложные и многокомпонентные процессы, то для характристики и прогноза заболевания, вероятно, потребуется больше чем один маркер, чтобы оценить индивидуальный риск больного. Систематизация и анализ полученных

результатов с помощью протеомных и транскриптомных технологий

позволит выявить значимые показатели для создания диагностических панелей и скрининговых систем. Кроме того, понимание молекулярных основ развития агрессиновного метастатического фенотипа опухоли определит новые мишени для антиметастатической противоопухолевой теарпии.

Таким образом, до сих пор активно исследуются молекулярные механизмы опухолевой прогрессии, ведется поиск маркеров метастазирования, рецидивирования и чувствительности к противоопухолевой терапии. Возможно, диагностическую ценность будут представлять комплекс биомаркеров, участников различных клеточных процессов, в том числе таких как приобретение опухолевыми клетками новых биологических свойств, а именно, способности к локомоции с последующим метастазированием.

1.2. Цитоскелет и белки клеточной подвижности

Прогрессирование опухолевого процесса теснейшим образом связано с процессом метастазирования, который в свою очередь реализуется благодаря таким этапам как инвазия, миграции, уход от иммунного надзора, экстравазация и ангиогенез. Способность опухолевых клеток к инвазии и миграции зависит от динамических изменений, происходящих в компонентах цитоскелета. Пластичность цитоскелета опухолевых клеток и согласованное действие всех его компонентов имеет решающее значение для реализации локомоторной активности и дальнейшего процесса метастазирования из первичного очага [34; 40; 50; 58; 61; 64].

Скоординированный процесс взаимодействия белков актинового цитоскелета и сигнальных молекул, участвующих в его реорганизации, обеспечивает инвазивную способность опухолевых клеток [86]. Поэтому реорганизация цитоскелета - это центральное событие в инвазии и метастазировании, которое, в итоге, приводит к образованию различных

32

мембранных складок, ламеллиподий, филоподий и инвадоподий. Актиновый цитоскелет играет важную роль в контроле формы клеток, при изменении которой обеспечивается подвижность клеток и внутриклеточный транспорт. Он также служит каркасом для реализации сигнальных каскадов, и, нарушение регуляции актинового цитоскелета тесно связано с развитием и прогрессией опухолевого заболевания, включая и ПРГШ.

1.2.1 Роль белков клеточной подвижности в патогенезе плоскоклеточного рака головы и шеи

Динамика актинового цитосклета зависит от процессов деполимерезации-полимеризации актина, в результате чего происходит переключение между мономерным и фибрилярным актином, что обеспечивает быстрое ремоделирование актинового цитоскелета в ответ на внешние или внутренние сигналы. Динамика актиновго цитоскелета регулируется большим семейством актин-связывающих белков (АСБ), которые участвуют в кэпировании, сшивке, разрезании и связывании актиновых филаментов. Поэтому контролируемая сборка актиновых филаментов в различные мембранные структуры является одним из центральных предметов исследований при различных патологиях, в том числе и при онкологических заболеваниях [38; 40; 120; 122].

В зависимости от выполняемых функций АСБ можно разделить на мономер-связывающие белки (профилин, тимозин 04, твинфиллин, комплекс Агр2/3), кэпирующие и мономер-разъединяющие белки (гельзолин, АДФ-кофилин), F-актин-сшивающие белки (филамин, спектрин, а-актинин, фасцин), стабилизирующие белки (тропомодулин), линкеры (эзрин, моезин, радиксин, мерлин), актин-связывающие белки с сигнальной функцией (ЕКА/УАБР) [3; 40].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Какурина Гелена Валерьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атаи Атуса. Микроокружение опухоли: ключевой фактор развития рака, инвазии и лекарственной устойчивости / Атаи Атуса, Соловьева В. В., Ризванов А. А., Араб Сейед Шахрияр // Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки.- 2020.-Т. 162, №. 4.- С. 507-528.

2. Болотина, Л.В. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей головы и шеи / Болотина Л.В., Владимирова Л.Ю., Деньгина Н.В. и др. // Malignant tumours. - 2021. - Т. 10, № 3s2-1. - С. 93-108.

3. Бочкарева, Н. В. Роль актинсвязывающих белков в клеточном движении в норме и при опухолевом росте / Бочкарева Н. В., Кондакова И. В., Коломиец Л. А // Молекулярная медицина. - 2011. -№ 6. - С. 14-18.

4. Веряскина, Ю. А. Экспрессионный профиль микроРНК при плоскоклеточном раке головы и шеи / Веряскина Ю. А., Какурина Г. В., Журавлев Е. С., и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2015.-№ 6.- С.. 33-38.

5. Водолажский, Д.И. Циркулирующие опухолевые клетки в онкологии / Водолажский Д.И., Нехаева Т.Л., Балдуева И.А. // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - №21(3).-С.117-125

6. Воронцова, Ю. Е. Дрозофила, как модельная система для поиска генов, сигнальных путей и механизмов, контролирующих формирование цитоскелета / Воронцова Ю. Е., Заволока Е. Л., Черезов Р. О., Симонова О. Б. // Онтогенез.-2019.- Т. 50, № 1.- С. 3-12.

7. Гапонова, А.В. Эпителиально-мезенхимальный переход: злокачественная прогрессия и перспективы противоопухолевой терапии / Гапонова А.В., Родин С., Мазина А.А., Волчков П.В. // Acta Naturae. - 2020. - Т. 12. - №3. - C. 4-23.

224

8. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) ; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с

9. Иванова, Э. В. Химотрипсинподобная активность протеасом и общая активность кальпаинов при раке желудка и толстой кишки / Иванова Э. В., Кондакова И. В., Спирина Л. В. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 6. - С. 753-756.

10.Какурина, Г.В. Прогнозирование метастазирования плоскоклеточных карцином головы и шеи / Какурина Г.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. № 1. - С. 26-32.

11.Карпушева, А. В. Роль малых g-белков в регуляции ионных каналов / Карпушева А. В., Михайловаа В. Б., Д. В. Абрамочкин // Успехи физиологических наук. - 2020.- Т. 51, № 1.- с. 3-17.

12. Ковалева, О.В. Состав и фенотип опухолевой стромы как маркер прогноза заболевания / Ковалева О.В., Подлесная П.А., Петренко А.А., Грачев А.Н. // Злокачественные опухоли. -2022.-№12(3s1).-C3-8.

13. Ковалева, Т. Ф. Кофилин: молекулярноклеточные функции и роль в функционировании нервной системы / Ковалева Т. Ф. Максимова Н. С, Жуков И.Ю., и др. // Нейрохимия.-2019. -T. 36, № 1.- С. 14-23

14.Колегова, Е.С. Увеличение экспрессии мРНК и содержания актинсвязывающих белков профилина, фасцина и эзрина способствуют метастазированию немелкоклеточного рака легкого / Колегова Е.С., Какурина Г.В., Костромицкий Д.Н. и др. // Молекулярная биология.-2020.- T. 54, № 2.- С. 285-292

15. Кондакова, И. В. Оценка внеклеточного и внутриклеточного протеолиза при предопухолевых и опухолевых заболеваниях гортани / Кондакова И. В., Какурина Г. В., Спирина Л. В., и др. // Сибирский онкологический журнал.- 2014.-№3.-С. 45-50.

225

16.Кондакова, И.В. Патогенетическая значимость системы матриксных металлопротеиназ при плоскоклеточном раке головы и шеи / Кондакова И.В., Клишо Е.В., Савенкова О.В., и др. // Сибирский онкологический журнал. -2011.-№ 1. -С. 29-33.

17.Кропотов, М.А. Особенности клинического течения и прогноз рака языка у женщин молодого возраста / Кропотов М.А., Яковлева Л.П., Сафаров Д.А., и др. // Опухоли головы и шеи. - 2022.- №12(3).-С.28-36.

18. Крюков, А. И. Распространенные ошибки в диагностике патологии гортани / Крюков А. И., Романенко С. Г., Павлихин О.Г., и др. // Российская оториноларингология. - 2020.-№2 (105). - С 93-99

19.Кутукова, С.И. Системное воспаление и иммунологическое микроокружение в прогнозе течения солидных опухолей / Кутукова С.И., Беляк Н.П., Раскин Г.А., и др. // Злокачественные опухоли. - 2019.-№9(1). С.29-37.

20. Кушлинский, Н. Е. Молекулярные механизмы опухолевого роста / Н. Е. Кушлинский, М. В. Немцова // Патогенез. - 2014. - Т. 12, № 1

21.Мудунов, А.М. Вирус папилломы человека - новый этиологический фактор в развитии рака органов головы и шеи. Проблемы и перспективы их решения / Мудунов А.М. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2018.- №5.- С.102

22. Найден, А. Л. Методы дифференциальной диагностики предопухолевых состояний и опухолевых заболеваний гортани / Найден А. Л., Остринская Т. Л., Куква В. А. // Российская оториноларингология. -2012. - № 2. - С. 105-110.

23.Олейник, Е.К. Микроокружение опухоли: формирование иммунного профиля / Олейник Е.К., Шибаев М.И., Игнатьев К.С., и др. // Медицинская иммунология.- 2020. - №22(2). -С.207-220.

24.Пасечникова, Е.А. Патогенетические особенности эпителиально -мезенхимального перехода при онкологических заболеваниях /

Пасечникова Е.А., Бодня В.Н., Кадомцев Д.В., и др. // Инновационная медицина Кубани. - 2022. -Т.2. - С.85-92.

25.Решетов, И. В. Оценка информативности лучевых методов исследования при лечении опухолей головы и шеи с использованием неоадъювантной химиотерапии / И. В. Решетов, В. Д. Володина, Н. С. Серова, Ю. С. Романко // Head and Neck/Голова и шея. Российское издание. Журнал Общероссийской общественной организации Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи. -2023. - Т. 11, № 2. - С. 75-80 (вмтсо Пучинской)

26.Сиденко, Е.А. Экспрессия мРНК кальпаинов и их активность в злокачественном и диспластически измененном эпителии верхних дыхательных путей / Сиденко Е.А., Какурина Г.В., Черемисина О.В., и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - Т. 20, №. 2. - С. 88-94.

27. Столяров, В. И. Ретроспективный анализ влияния экспрессии белка p16 на лекарственный патоморфоз у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи / В. И. Столяров, Ю. С. Агакина, С. И. Самойлова и др. // Head and Neck/Голова и шея. Российское издание. Журнал Общероссийской общественной организации Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи. - 2023. - Т. 11, № 2. - С. 31-37.

28.Стукань, А.И. Возможности терапии плоскоклеточного рака головы и шеи в зависимости от молекулярных особенностей опухоли (обзор литературы) / Стукань А.И., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., и др. // Опухоли головы и шеи. -2017. - Т. 7, №3. - С. 66-73

29.Черемисина, О.В. Хронический гиперпластический ларингит как критерий формирования группы риска по раку гортани // Черемисина О.В., Чойнзонов Е.Л., Панкова О.В., Меньшиков К.Ю. / Российская оториноларингология. -2013. - №2 (63). - С. 84-89.

30.Черткова, А.И. Возрастные особенности системного противоопухолевого иммунного ответа у больных первично-

операбельным раком молочной железы и раком слизистой оболочки

227

полости рта / Черткова А.И., Заботина Т.Н., Циклаури В.Т., и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2020. - №19(1). - С.81-88.

31.Чойнзонов, Е.Л. Плоскоклеточный рак головы и шеи: молекулярные основы патогенеза / Чойнзонов Е.Л., Кондакова И.В., Спирина Л.В. и др. - М. : Наука, 2016. - 224 с.

32.Aggelou, H. LIMK/cofilin pathway and Slingshot are implicated in human colorectal cancer progression and chemoresistance / Aggelou H, Chadla P, Nikou S, et al. // Virchows Archiv. - 2018. - Vol. 472, N 5. - P. 727-737.

33.Aktar, S. Current Status of Circulating Tumor Cells in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Review / Aktar S, Baghaie H, Islam F, et al. // Otolaryngology-Head and Neck Surgery. - 2023. - Vol. 168, N 5. - P. 9881005.

34.Alexandrova, A. How does plasticity of migration help tumor cells to avoid treatment: Cytoskeletal regulators and potential markers / Alexandrova, A., & Lomakina, M. / Frontiers in pharmacology. - 2022. - № 13. - С. 962652.

35.Allen, A. Actin-binding protein profilin1 promotes aggressiveness of clear-cell renal cell carcinoma cells / Allen A, Gau D, Francoeur P, et al // J Biol Chem. - 2020. - Vol. 295, N 5- С.15636-15649.

36. Ambrozej, D. "Liquid biopsy" - extracellular vesicles as potential novel players towards precision medicine in asthma / Ambrozej D, Stelmaszczyk-Emmel A, Czystowska-Kuzmicz M, Feleszko W. // Front Immunol. -2022. -Vol. 17;№ 13. -С. 1025348.

37.Anderson, NM.The tumor microenvironment/ Anderson NM, Simon MC. // Curr Biol. - 2020.- V.30(16). - R921-R925.

38.Arlt, MJ. Fascin-1 enhances experimental osteosarcoma tumor formation and metastasis and is related to poor patient outcome / Arlt MJ, Kuzmanov A, Snedeker JG, et al- 2019. - Vol. 19, N 1. - P. 83.

39.Arneth, B. Tumor Microenvironment / Arneth B. // Medicina (Kaunas).-2019. - Vol. 56, № 1. - С. 15.

40.Aseervatham, J. Cytoskeletal Remodeling in Cancer / Aseervatham J. // Biology (Basel).-2020. - Vol. 9, №11 - C. 385.

41.Ashrafizadeh, M. Association of the Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) with Cisplatin Resistance / Ashrafizadeh M, Zarrabi A, Hushmandi K, et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 11. - C. 4002.

42.Astradsson, T. Serum Proteomics in Patients with Head and Neck Cancer: Peripheral Blood Immune Response to Treatment / Astradsson T, Sellberg F, Ehrsson YT, et al.. // Int J Mol Sci. -2022. - Vol. 23, № 11. -C. 6304

43.Ballard, PL. Composition and origin of lung fluid proteome in premature infants and relationship to respiratory outcome / Ballard PL, Oses-Prieto J, Chapin C, et al. // PLoS One. - 2020. - Vol. 5, № 12. - C. e0243168.

44.Basbous, S. Pathophysiological functions of Rnd proteins / Basbous S, Azzarelli R, Pacary E, Moreau V. // Small GTPases. - 2021. - Vol. 12, N 56. - P. 336-357.

45.Basheeth, N, Biomarkers in Head and Neck Cancer an Update / Basheeth N, Patil N. // Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. - 2019. - Vol. 71, N S1. -P. 1002-1011.

46.Bayir, Ö. Differentially expressed genes related to lymph node metastasis in advanced laryngeal squamous cell cancers / Bayir Ö, A§ik MD, Saylam G, et al. // . - 2022. - Vol. 24, N 5. - P. 409.

47.Beckley, S.J. STIP1/HOP Regulates the Actin Cytoskeleton through Interactions with Actin and Changes in Actin-Binding Proteins Cofilin and Profilin / Beckley S.J., Hunter M.C., Kituyi S.N., et al. // Int J Mol Sci-2020. - Vol. 21, N 9. - P. 3152.

48.Belgiovine, C. Reduced expression of the ROCK inhibitor Rnd3 is associated with increased invasiveness and metastatic potential in mesenchymal tumor cells / Belgiovine C, Frapolli R, Bonezzi K, et al. // PLoS One- 2010. - Vol. 5, N 11. - P. e14154.

49.Bhat, AA. Tumor microenvironment: an evil nexus promoting aggressive head and neck squamous cell carcinoma and avenue for targeted therapy / Bhat AA, Yousuf P, Wani NA, et al. // Signal Transduct Target Ther- 2021. - Vol. 6, N 1. - P. 12.

50.Bhattacharya, R. An insight into metastasis: Random or evolving paradigms? / Bhattacharya R, Panda CK, Nandi S, Mukhopadhyay A. // Pathol Res Pract.-2018. - Vol. 214, № 8. - P.1064-1073.

51.Biber, G. Actin regulators in cancer progression and metastases: From structure and function to cytoskeletal dynamics \ Biber, G., Ben-Shmuel, A., Sabag, B., & Barda-Saad, M. // International review of cell and molecular biology. - 2020. -№ 356. - P. 131-196.

52.Buenaventura, RGM. Ez-Metastasizing: The Crucial Roles of Ezrin in Metastasis / Buenaventura RGM, Merlino G, Yu Y. // Cells. - 2023. - Vol. 12, №12. - P.1620.

53.Bukovszky, B. Malignant Transformation and Long-Term Outcome of Oral and Laryngeal Leukoplakia / Bukovszky B, Fodor J, Toth E, et al // J Clin Med. - 2023. - Vol. 12, № 13. - P. 4255.

54.Qelik, H. Ezrin Inhibition Up-regulates Stress Response Gene Expression / Qelik H, Bulut G, Han J, et al.. // J Biol Chem. - 2016. - №291(25). -P.13257-70.

55.Chen, C. Identification of a Novel Serum Biomarker for Tuberculosis Infection in Chinese HIV Patients by iTRAQ-Based Quantitative Proteomics / Chen C, Yan T, Liu L, Wang J, Jin Q. // Front Microbiol. - 2018 . - №9. -P.330.

56.Chen, X. The Mechanics of Tumor Cells Dictate Malignancy via Cytoskeleton-Mediated APC/Wnt/0-Catenin Signaling / Chen X, Xu Z, Tang K, et al. // Research (Wash D C). - 2023. - №6. - P.0224..

57.Cheng, A.-J. Oral Cancer Plasma Tumor Marker Identified with Bead-Based Affinity-Fractionated Proteomic Technology / Cheng A.-J., Chen L.-C., Chien K.-Y. et all. // Clinical Chemistry. - 2005. - Vol. 51. - P. 2236-2244

230

58.Chikina, A. S. An in vitro system to study the mesenchymal-to-amoeboid transition / Chikina A. S., Alexandrova A. Y. // Methods in Molecular Biology. - 2018. - Vol. 1749. - P. 21-27

59.Cho, HJ. Protein phosphatase 1B dephosphorylates Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor 1 and suppresses cancer cell migration and invasion / Cho HJ, Kim JT, Lee SJ, et al. // Cancer Lett. - 2018. - №28. - P. 417:141151.

60.Cornelison, R. The Potential for Targeting AVIL and Other Actin-Binding Proteins in Rhabdomyosarcoma / Cornelison R, Marrah L, Fierti A, et al.// International Journal of Molecular Sciences.- 2023. - № 24(18). -P.14196.

61.Coumans, JVF. Cofilin and profilin: partners in cancer aggressiveness / Coumans JVF, Davey RJ, Moens PDJ. // Biophys Rev. - 2018. - №10(5). -P.1323-1335.

62.Cueto-Urena, C. Rnd3 Expression is Necessary to Maintain Mitochondrial Homeostasis but Dispensable for Autophagy / Cueto-Urena C, Mocholi E, Escriva-Fernandez J, et all. // Front Cell Dev Biol. - 2022. - №10. - p. 834561

63.Dagogo-Jack, I. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies / Dagogo-Jack, I., Shaw, A. // Nat Rev Clin Oncol. - 2018. - №15. - P. 8194

64.Datta , A. Cytoskeletal Dynamics in Epithelial-Mesenchymal Transition: Insights into Therapeutic Targets for Cancer Metastasis / Datta A., Deng S., Gopal V., Yap K.C., et al.// Cancers. - 2021. - №13. - P.1882.

65.Davey, RJ. Profilin: many facets of a small protein / Davey RJ, Moens PD. // Biophysical Reviews. - 2020. - № 12(4). - P.827-849.

66.Dawson, MR. Force balancing ACT-IN the tumor microenvironment: Cytoskeletal modifications in cancer and stromal cells to promote malignancy / Dawson MR, Xuan B, Hsu J, Ghosh D. // Int Rev Cell Mol Biol. - 2021. - №360. - p.1-31.

67.de Ávila, MJR. RND3 Potentiates Proinflammatory Activation through NOTCH Signaling in Activated Macrophages \ de Ávila MJR, López-López S, García-Blázquez A, et al // J Immunol Res. - 2024. - 2264799.

68.Demircan, K. Increased mRNA expression of ADAMTS metalloproteinases in metastatic foci of head and neck cancer / Demircan K., Gunduz E., Gunduz M., et all. // Head & Neck. - 2009. - V. 31 (6). - P. 793-801.

69.Deng, C. Prognostic significance of FSCN family in multiple myeloma / Deng C, Si C, Ye X, Zhou Q, et al. // J Cancer. - 2021. - V. 12(7). - P.1936-1944.

70.Deutsch, EW. Advances and Utility of the Human Plasma Proteome / Deutsch EW, Omenn GS, Sun Z, et al. // J Proteome Res. - 2021. V.20(12). - p. 5241-5263.

71.Diamond, MI. Subcellular localization and Ser-137 phosphorylation regulate tumor-suppressive activity of profilin-1 / Diamond MI, Cai S, Boudreau A, et al. // J Biol Chem. - 2015. - V. 290(14). - P. 9075-86.

72.Ding, Z. Profilin-1 downregulation has contrasting effects on early vs late steps of breast cancer metastasis / Ding Z, Joy M, Bhargava R, et al. // Oncogene. - 2014. - v. 33(16). - P. 2065-2074.

73.Dong, J. Profilin I Attached to the Golgi Is Required for the Formation of Constitutive Transport Vesicles at the Trans-golgi Network / Dong J., Radau B., Otto A., et al.// Biochim. Biophys. Acta. - 2000. -V. 1497. - P. 253260.

74.Dong, S. Photorhabdus luminescens TccC3 Toxin Targets the Dynamic Population of F-Actin and Impairs Cell Cortex Integrity / Dong S, Zheng W, Pinkerton N, et al.. // Int J Mol Sci. - 2022. - V. 23(13). P.7026.

75.Dowling, P. Analysis of acute-phase proteins, AHSG, C3, CLI, HP and SAA, reveals distinctive expression patterns associated with breast, colorectal and lung cancer / Dowling P, Clarke C, Hennessy K, et al.// Int J Cancer.- 2012 . - V.131(4). - P. 911-23.

76.Du, L. Pleckstrin-2-promoted PPM1B degradation plays an important role in transforming growth factor-0-induced breast cancer cell invasion and metastasis / Du L, Li J, Tian Y, Feng R. // Cancer Science. - 2023. -V.114(6).- P. 2429-2444.

77.Dupré, L. T Lymphocyte Migration: An Action Movie Starring the Actin and Associated Actors / Dupré L, Houmadi R, Tang C, Rey-Barroso J. // Front Immunol. - 2015/ - V. 6. -P .586.

78.Dutt, M. Discovery and validation of serum glycoprotein biomarkers for high grade serous ovarian cancer / Dutt M, Hartel G, Richards RS, et al. // Proteomics Clin Appl. 2023. - V.17(4):e2200114.

79.Eeckhout, K. Evaluation of three commercially available ELISA kits for the determination of chromogranin A / Eeckhout, K., Van Cotthem, K., & Guerti, K. // Journal of immunoassay & immunochemistry. - 2021. - V. 42(2). - P. 95-105.

80.Evans, N. J. Endothelin-1 mobilizes profilin-1-bound PIP2 in cardiac muscle / Evans, N. J., & Walker, J. W. // Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). - 2006. - V. 231(6). - P. 882-887

81.Farah, CS. Molecular landscape of head and neck cancer and implications for therapy / Farah CS // Ann Transl Med. - 2021. -V. 9(10). -P. 915.

82.Fnu, G. Alterations of Ion Homeostasis in Cancer Metastasis: Implications for Treatment / Fnu G, Weber GF. // Front Oncol.- 2021. -V. 11. - P. 765329..

83.Frantzi, M. Silencing of Profilin-1 suppresses cell adhesion and tumor growth via predicted alterations in integrin and Ca2+ signaling in T24M-based bladder cancer models / Frantzi M, Klimou Z, Makridakis M, et al. // Oncotarget. - 2016. -V.7(43). - p. 70750-70768.

84.Fu, J. The Prognostic Value of the C-reactive Protein/Prognostic Nutritional Index Ratio in Stage III and IV Laryngeal Cancer Patients Treated with Radiotherapy / Fu J, Yang X. // Cureus. - 2019. - V. 11(5):e4648..

85.Fujita, Y. Protease-Activated Receptor 1 (PARI) Expression Contributes to HPV-Associated Oropharyngeal Cancer Prognosis / Fujita Y, Fukuda Y, Sanuki F, et al. // Head Neck Pathol. - 2023. - V.17(3). - P. 658-672

86.Gandalovicova, A. Cell polarity signaling in the plasticity of cancer cell invasiveness / Gandalovicova A, Vomastek T, Rosel D, Brabek J. // Oncotarget. - 2016. - v.7(18). - P.25022-49.

87.George, SP. F-actin-bundling sites are conserved in proteins with villin-type headpiece domains / George SP, Esmaeilniakooshkghazi A, Roy S, Khurana S. // Mol Biol Cell. - 2020. - V.31(17). - P. 1857-1866.

88.Gires, O. Expression and function of epithelial cell adhesion molecule EpCAM: where are we after 40 years? / Gires O, Pan M, Schinke H, et al // Cancer Metastasis Rev. - 2020. - V.39(3). -P.969-987.

89.Gkretsi, V. Cell Adhesion and Matrix Stiffness: Coordinating Cancer Cell Invasion and Metastasis / Gkretsi V., Stylianopoulos T. // Frontiers in Oncology. - 2018. - Vol. 8. - P. 145..

90.Gong, Y. The tumor ecosystem in head and neck squamous cell carcinoma and advances in ecotherapy / Gong Y., L. Bao, T. Xu, et al // Molecular Cancer. - 2023. - Vol. 22, N 1. - P. 68.

91.Gonzalez Rodriguez, S. Cytosolic concentrations of actin binding proteins and the implications for in vivo F-actin turnover/ Gonzalez Rodriguez S, Wirshing ACE, Goodman AL, Goode BL. Cytosolic // Journal of Cell Biology. - 2023. - Vol. 222, N 12. - P. e202306036.

92.Gormley, M. Reviewing the epidemiology of head and neck cancer: definitions, trends and risk factors / Gormley M, Creaney G, Schache A, Ingarfield K, Conway DI // British Dental Journal. - 2022. - Vol. 233, N 9. - P. 780-786.

93.Grego-Bessa, J.Morphogenesis of the mouse neural plate depends on distinct roles of cofilin 1 in apical and basal epithelial domains / Grego-Bessa, J, Hildebrand J, Anderson KV. // Development - 2015. - V. 142(7). - P. 130514

94.Grise, F. Rnd3/RhoE Is down-regulated in hepatocellular carcinoma and controls cellular invasion / Grise F, Sena S, Bidaud-Meynard A, et al // Hepatology. - 2012. - V. 55(6). -P. 1766-75

95.Hanada, M. Regulation of the TAK1 signaling pathway by protein phosphatase 2C/ Hanada M, Ninomiya-Tsuji J, Komaki K, et al. // Journal of Biological Chemistry. — 2001. —Vol.276. — No.8. — P.5753-5759.

96.Hasan, R. The Cytoskeletal Protein Cyclase-Associated Protein 1 (CAP1) in Breast Cancer: Context-Dependent Roles in Both the Invasiveness and Proliferation of Cancer Cells and Underlying Cell Signals / Hasan R., Zhou G.-L. // IJMS. 2019. Vol. 20, № 11. P. 2653.

97.He, L. Jun-APOE-LRP1 axis promotes tumor metastasis in colorectal cancer/ He L, Shi M, Ren S, et al//Biomolecules & biomedicine.-2023. -V.23(6). - P. 1026-1037.

98.Hernández-Sánchez, M. RhoE is required for contact inhibition and negatively regulates tumor initiation and progression/ Hernández-Sánchez M, Poch E, Guasch RM, et al. // Oncotarget. — 2015. — Vol. 6. — No. 19. — P. 17479-17490.

99.Herrera, A. The emerging role of Snail1 in the tumor stroma/ Herrera A, Herrera M, Peña C. // Clinical and Translational Oncology. — 2016. — Vol.18. — No.9. — P.872-877..

100. Hishiya, A. Protein phosphatase 2C inactivates F-actin binding of human platelet moesin / Hishiya A, Ohnishi M, Tamura S, et al // Journal of Biological Chemistry. — 1999. — Vol. 274. — No. 38. — P. 2670526712.

101. Holms, R. D. Ezrin Peptide Therapy from HIV to COVID: Inhibition of Inflammation and Amplification of Adaptive Anti-Viral Immunity / Holms, R. D, Ataullakhanov, R. I. // International Journal of Molecular Sciences. —2021. — Vol.22, No.21. — P. 11688

102. Hoskin, V. Ezrin regulates focal adhesion and invadopodia dynamics by altering calpain activity to promote breast cancer cell invasion\ Hoskin V,

235

Szeto A, Ghaffari A, et al. // Molecular Biology of the Cell. — 2015. — Vol. 26. — No. 19. — P. 3464-3479.

103. Hua, M. CAP1 is overexpressed in human epithelial ovarian cancer and promotes cell proliferation/ Hua M, Yan S, Deng Y, et al. // International Journal of Molecular Medicine. — 2015. — Vol. 35. — No. 4. — P. 941-949

104. Huang, L. Ezrin mediates both HGF/Met autocrine and non-autocrine signaling-induced metastasis in melanoma melanoma / Huang L, Qin Y, Zuo Q, et al // International Journal of Cancer. — 2018. — Vol. 142. — No. 8. — P. 1652-1663

105. Huang, L. Functions of EpCAM in physiological processes and diseases (Review)/ Huang L, Yang Y, Yang F, et al. // Int J Mol Med. -2018. - V.42(4). -P. 1771-1785

106. Hylton, R.K. Cofilactin filaments regulate filopodial structure and dynamics in neuronal growth cones/ Hylton, R.K., Heebner, J.E., Grillo, M.A. et al. // Nature Communications. — 2022. — Vol. 13. — No. 1. — P. 2439.

107. Inoue, C. New Perspectives on Sex Steroid Hormones Signaling in Cancer-Associated Fibroblasts of Non-Small Cell Lung Cancer/ Inoue, C., Miki, Y., & Suzuki, T. // Cancers. — 2023. — Vol. 15. — No. 14. —

P. 3620.

108. Ivanov, R.A. Intratumor heterogeneity: models of malignancy emergence and evolution / Ivanov R.A., Lashin S.A. // Vavilov Journal of Genetics and Breeding. — 2023. — T. 27. — Intratumor heterogeneity. —

№ 7. — C. 815-819.

109. Izdebska, M. Involvement of Actin and Actin-Binding Proteins in Carcinogenesis / Izdebska M., Zielinska W., et al // Cells. — 2020. — Vol. 9. — No. 10. — P. 2245.

110. Jang, HD. Cyclase-associated protein 1 is a binding partner of proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 and is required for the

236

degradation of low-density lipoprotein receptors by proprotein convertase subtilisin/kexin type-9/ Jang HD, Lee SE, Yang J, et al. // European Heart Journal. — 2020. — Vol. 41. — No. 2. — P. 239-252.

111. Jayo, A. Fascin Regulates Nuclear Movement and Deformation in Migrating Cells Cells / Jayo A, Malboubi M, Antoku S, et al. // Developmental Cell. — 2016. — Vol. 38. — No. 4. — P. 371-383.

112. Jia, M. Ezrin, a Membrane Cytoskeleton Cross-Linker Protein, as a Marker of Epithelial Damage in Asthma / Jia M, Yan X, Jiang X, et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2019. — Vol. 199. — No. 4. — P. 496-507.

113. Jiang, H. Expression and Clinical Significance of MPS-1 in Hepatocellular Carcinoma / Jiang H., Yuan F., Zhao Z., et al // International Journal of General Medicine. — 2021. — Vol. 14. — P. 9145-9152.

114. Jiang, Z. Global research trends in immunotherapy for head and neck neoplasms: A scientometric study / Jiang Z., Wu C., Zhao Y., et al // Heliyon. — 2023. — Vol. 9.— No.4. — P. e15309.

115. Jie, W. Pathophysiological Functions of Rnd3/RhoE./ Jie W, Andrade KC, Lin X, et al. //Compr Physiol. -2015. - V.6(1). - P. 169-86.

116. Jin, D. Role of serum CAP1 protein in the diagnosis of patients with first-time acute myocardial infarction / Jin D, Li X, Cong H, You B, et al. // Medicine (Baltimore). - 2023. - V.102(39). - P. e34700.

117. Johnson, D.E. Head and neck squamous cell carcinoma / Johnson, D.E., Burtness, B., Leemans, C.R. et al. //Nat Rev Dis Primers. - 2020. -V.6. - P. 92

118. Innella, G. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: Skin Manifestations and Insights Into Their Molecular Pathogenesis / Innella G, Bonora E, Neri I, Virdi A, et al. // Front Med (Lausanne) -. 2021. - №8. - P. 688105.

119. Kakurina, G.V. Adenylyl Cyclase-Associated Protein 1: Structure, Regulation, and Participation in Cellular Processes / Kakurina

G.V., Kolegova E.S., Kondakova I.V.// Biochemistry (Mosc). - 2018. Vol. 83, N 1. - P. 45-53.

120. Kakurina, GV. Expression of Genes Encoding Cell Motility Proteins during Progression of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma / Kakurina GV, Kondakova IV, Spirina LV, et al. // Bull Exp Biol Med. - 2018.-V.166(2). - P.250-252

121. Kakurina, GV. Serum levels of cytoskeleton remodeling proteins and their mRNA expression in tumor tissue of metastatic laryngeal and hypopharyngeal cancers / Kakurina GV, Cheremisina OV, Sereda EE, et al. // Mol Biol Rep.-2021. - 48(6). - P. 5135-5142.

122. Kakurina, G. V., Kolegova, E. S., Shashova, E. E., et al. Relationship between the Levels of mRNA Expression for Protein Phosphatase 1B and Proteins Involved in Cytoskeleton Remodeling in Squamous Cell Carcinoma of the Larynx and Hypopharynx / Kakurina, G. V., Kolegova, E. S., Shashova, E. E., et al. // Bulletin of experimental biology and medicine. -2020- V.169.№4. -P. 504-507.

123. Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition / Kalluri R, Weinberg RA. // J Clin Invest. - 2009. - V. 119(6). - P.1420-8

124. Kamada R. Metal-dependent Ser/Thr protein phosphatase PPM family: Evolution, structures, diseases and inhibitors / Kamada R, Kudoh F, Ito S, et al // Pharmacol Ther. - 2020. - 215. -P. 107622.

125. Kang, X. LIMK1 promotes peritoneal metastasis of gastric cancer and is a therapeutic target / Kang X., Li W., Liu W., et al // Oncogene. — 2021. — Vol. 40. — No. 19. — P. 3422-3433.

126. Kang, X.The phosphorylation level of Cofilin-1 is related to the pathological subtypes of gastric cancer / Kang X., Zhao C., Liu Y., et al // Medicine. — 2022. — Vol.101. — No.43. — P.e31309.

127. Kashani, E. Pleiotropy of PP2A Phosphatases in Cancer with a Focus on Glioblastoma IDH Wildtype / Kashani E., Vassella E. // Cancers. — 2022. - Vol.14. — No.21. — P. 5227.

238

128. Kasradze, D. Genetic and proteomic biomarkers of head-and-neck cancer: A systematic review / Kasradze D, Juodzbalys G, Guobis Z, et al.// Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2020. - Vol. 16, № 3.- P. 410-424.

129. Kawaguchi, K. Pathophysiological Roles of Actin-Binding Scaffold Protein, Ezrin. / Kawaguchi K, Asano S. // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23. — No. 6. — P.3246..

130. Kim, S. Rho-Kinase as a Target for Cancer Therapy and Its Immunotherapeutic Potential / Kim, S., Kim S.A., Han J., et al // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Vol.22. — No.23. — P.12916

131. Kirwan, A. Glycosylation-Based Serum Biomarkers for Cancer Diagnostics and Prognostics/ Kirwan A, Utratna M, O'Dwyer ME, et al // BioMed Research International. — 2015. — Vol. 2015. — P. 1-16.

132. Koch, C. Characterization of circulating breast cancer cells with tumorigenic and metastatic capacity / Koch C, Kuske A, Joosse SA, et al // EMBO Molecular Medicine. — 2020. — Vol. 12. — No. 9. — P. e11908.

133. Kolegova, E.S. Adenylate Cyclase-Associated Protein 1 and Cofilin in Progression of Non-Small Cell Lung Cancer / Kolegova E.S., Kakurina G.V., Kondakova I.V., et al // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. — 2019. — Vol.167. — No.3. — P.393-395

134. Kolegova, E.S. Relationship of intracellular proteolysis with CAP1 and cofilin1 in non-small-cell lung cancer / Kolegova ES, Kakurina GV, Shashova EE, et // Journal of Biosciences. — 2021. — T. 46. — C. 55

135. Kolitz, S. Gene expression studies of a human monocyte cell line identify dissimilarities between differently manufactured glatiramoids/ Kolitz, S., Hasson, T., Towfic, F. et al. // Scientific Reports. — 2015. — Vol. 5. — No. 1. — P. 10191.

136. Kong, J. Ezrin contributes to cervical cancer progression through induction of epithelial-mesenchymal transition / Kong J, Di C, Piao J, et al // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7. — No. 15. — P. 19631-19642.

137. Konings, H. A Literature Review of the Potential Diagnostic Biomarkers of Head and Neck Neoplasms / Konings H, Stappers S, Geens M, et al // Frontiers in Oncology. — 2020. — T. 10. — C. 1020.

138. Kulasinghe, A. An update: circulating tumor cells in head and neck cancer/ Kulasinghe A, Hughes BGM, Kenny L, et al // Expert Review of Molecular Diagnostics. — 2019. — Vol19. No.12. — P.1109-1115

139. Kumar, M. End Binding 1 (EB1) overexpression in oral lesions and cancer: A biomarker of tumor progression and poor prognosis/ Kumar M, Mehra S, Thakar A, et al // Clinica Chimica Acta. — 2016. — Vol. 459. — P. 45-52

140. Kuriakose, MA. Selection and validation of differentially expressed genes in head and neck cancer/ Kuriakose MA, Chen WT, He ZM, et al. // Cellular and Molecular Life Sciences (CMLS). — 2004. — T. 61. —

№ 11. — C. 1372-1383

141. Lafuente-Sanchis, A. Clinical significance of epithelial-mesenchymal transition-related markers expression in the micrometastatic sentinel lymph node of NSCLC/ Lafuente-Sanchis A, Olmo A, Carretero J,et al // Clinical and Translational Oncology. — 2020. — Vol. 22. — No. 3. — P. 381-391

142. Lan, M. Phosphorylation of ezrin enhances microvillus length via a p38 MAP-kinase pathway in an immortalized mouse hepatic cell line/ Lan M, Kojima T, Murata M, et all// Exp Cell Res. - 2006 - V.312(2). - P. 11120

143. Lee, JY. Detection of Head and Neck Cancer Based on Longitudinal Changes in Serum Protein Abundance/ Lee JY, Shi T, Petyuk VA, et al. / Lee JY, Shi T, Petyuk VA, et al. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. — 2020. — Vol. 29. — No. 8. — P. 1665-1672.

144. Lee, LY. Fascin is a circulating tumor marker for head and neck cancer as determined by a proteomic analysis of interstitial fluid from the tumor microenvironment / Lee LY, Chen YJ, Lu YC, et al. // Clin Chem Lab Med. - 2015.-V.53(10). -P. 1631-41..

145. Lee, MK. Proteases are Modulated by Fascin in Oral Cancer Invasion / Lee MK, Park JH, Gi SH, Hwang YS./ Lee MK, Park JH, Gi SH, et al // Journal of Cancer Prevention. - 2018 . -V.23(3). - P. 141-146.

146. Lee, PY. A recent update on small-molecule kinase inhibitors for targeted cancer therapy and their therapeutic insights from mass spectrometry-based proteomic analysis / Lee PY, Yeoh Y, Low TY. // FEBS J. - 2023. - V.290(11). -P. 2845-2864.

147. Li, CH. Fascin-1: Updated biological functions and therapeutic implications in cancer biology/ Li CH, Chan MH, Liang SM, et al.. // BBA Adv.- 2022.- V.2.- P.100052.

148. Li, Y. Cytoskeletal and Cytoskeleton-Associated Proteins: Key Regulators of Cancer Stem Cell Properties / Li Y, Wang D, Ge H, Güngör

C, et al.. // Pharmaceuticals (Basel).- 2022. -V.15(11). -P.1369.

149. Li, Z. A comprehensive overview of PPM1B: From biological functions to diseases / Li Z, Chen R, Li Y, et al.. // Eur J Pharmacol. - 2023. -№947.-P.175633.

150. Liberale, C. Updates on Larynx Cancer: Risk Factors and Oncogenesis/ Liberale C, Soloperto D, Marchioni A, et al// International Journal of Molecular Sciences. — 2023. — Vol. 24 No. 16. — P. 12913.

151. Lin, D. Circulating tumor cells: biology and clinical significance / Lin

D, Shen L, Luo M, et al. // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - V. 6(1). - P. 404.

152. Lin, S. How does fascin promote cancer metastasis?/ Lin S, Taylor MD, Singh PK, et al// FEBS J. - 2021. - V.288(5). - P. 1434-1446.

153. Lind, SE. Human plasma gelsolin binds to fibronectin/ Lind SE, Janmey PA. // J Biol Chem.- 1984. - V.259(21). - P. 13262-6.

241

154. Liu, CW. Inhibitory phosphorylation of PPlalpha catalytic subunit during the G(1)/S transition/ Liu CW, Wang RH, Dohadwala M, et al // Journal of Biological Chemistry. — 1999. — Vol. 274. — No. 41. — P. 29470-29475

155. Liu, H. Fascin actin-bundling protein 1 in human cancer: promising biomarker or therapeutic target? / Liu H, Zhang Y, Li L, et al. // Molecular Therapy - Oncolytics. — 2021. — Vol. 20. - P. 240-264.

156. Liu, M.. Identification of the MMP family as therapeutic targets and prognostic biomarkers in the microenvironment of head and neck squamous cell carcinoma / Liu M, Huang L, Liu Y, et al// J Transl Med. -2023. -V.21(1). - P. 208.

157. Liu, Y. Vimentin promotes glioma progression and maintains glioma cell resistance to oxidative phosphorylation inhibition. / Liu, Y., Zhao, S., Chen, Y. et al. // Cellular Oncology. — 2023. — Vol. 46. — No. 6. — P. 1791-1806.

158. Lo, WY. Identification of over-expressed proteins in oral squamous cell carcinoma (OSCC) patients by clinical proteomic analysis / Lo WY, Tsai MH, Tsai Y, et al// Clin Chim Acta.-2007 .-V. 376(1-2). -P. 101-7

159. Lorentzen A., Bamber J., Sadok A., et al. An ezrin-rich, rigid uropod-like structure directs movement of amoeboid blebbing cells /Lorentzen A., Bamber J., Sadok A., et al.// J. Cell Sci.-2011.- V. 124.-P. 1256-1267

160. Lozupone, F. Cancer Cell Cannibalism: A Primeval Option to Survive / Lozupone F, Fais S. // Curr Mol Med. - 2015.- V.15(9). -P.836-41.

161. Lugini, L. Potent Phagocytic Activity Discriminates Metastatic and Primary Human Malignant Melanomas: A Key Role of Ezrin / Lugini, L., Lozupone, F., Matarrese, P. et al. // Lab Invest/ - 2003. - V.83, 1555-1567

162. Lv, Y. The Role of Microvesicles and its Active Molecules in Regulating Cellular Biology / Lv Y., Tan J., Miao Y., et al //J. Cel. Mol. Med. - 2019. -V. 23. -P. 7894-7904.

163. Lydiatt, W. Major Changes in Head and Neck Staging for 2018 / Lydiatt W., O'Sullivan B., Patel S. // American Society of Clinical Oncology Educational Book.-2018.- № 38. - P. 505-514.

164. Magnes, T. Prognostic and Predictive Factors in Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma/ Magnes T, Wagner S, Kiem D, et al // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Vol.22. — No.9.

— P.4981

165. Marakala, V. Head and neck cancer biomarkers: Systematic review and meta-analysis// Clinica Chimica Acta. — 2023. — Vol.542— P.117280.

166. Matsuoka, T. Rho/ROCK signaling in motility and metastasis of gastric cancer / Matsuoka, T, Yashiro M. // World Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 20. — No. 38. — P. 13756.

167. Meacham, C.E. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity / Meacham C.E., Morrison S.J. // Nature. - 2013. - V.501(7467). - P.328-337.

168. Menck, K. Microvesicles in Cancer: Small Size, Large Potential / Menck K., Sivaloganathan S., Bleckmann A., Binder C. // International Journal of Molecular Sciences. — 2020. — Vol. 21. — Microvesicles in Cancer. — No. 15. — P. 5373.

169. Millner, L.M.Circulating tumor cells: a review of present methods and the need to identify heterogeneous phenotypes / Millner L.M., Linder M.W., Valdes R. // Annals of Clinical and Laboratory Science. — 2013. —

T. 43.— № 3. — C. 295-304.

170. Mirisola, V. A prognostic multigene classifier for squamous cell carcinomas of the larynx./ Mirisola V, Mora R, Esposito AI, et al // Cancer Letters. — 2011. — Vol. 307. — No. 1. — P. 37-46.

171. Mortezaee, K. Checkpoint inhibitor/interleukin-based combination therapy of cancer/ Mortezaee K, Majidpoor J. // Cancer Medicine. — 2022.

— Vol. 11. — No. 15. — P. 2934-2943.

172. Mouneimne, G. Differential Remodeling of Actin Cytoskeleton Architecture by Profilin Isoforms Leads to Distinct Effects on Cell Migration and Invasion/ Mouneimne G, Hansen SD, Selfors LM, et al.// Cancer Cell. — 2012. — Vol.22. — No.5. — P.615-630.

173. Munier, CC. 14-3-3 modulation of the inflammatory response / Munier CC, Ottmann C, Perry MWD // Pharmacological Research. — 2021. — Vol. 163. — P. 105236.

174. Nagpal, M. Tumor markers: A diagnostic tool/ Nagpal M, Singh S, Singh P, et al // National Journal of Maxillofacial Surgery. — 2016. — Vol. 7.

175. Nguyen, MT. Role of Actin-Binding Proteins in Skeletal Myo genesis/ Nguyen MT, Dash R, Jeong K, et al // Cells. — 2023. — Vol.12. — No.21.

— P.2523.

176. Nian, H. Calpain-calpastatin system and cancer progression/ Nian H, Ma B. // Biological Reviews. — 2021. — Vol. 96. — No. 3. — P. 961-975

177. Noubissi Nzeteu, GA. Role of Epithelial-to-Mesenchymal Transition for the Generation of Circulating Tumors Cells and Cancer Cell Dissemination / Noubissi Nzeteu GA, Geismann C, Arlt A, et al// Cancers.

— 2022. — Vol. 14. — No. 22. — P. 5483.

178. Ockfen, E. Actin cytoskeleton remodeling at the cancer cell side of the immunological synapse: good, bad, or both? / E. Ockfen, L. Filali, D. Pereira Fernandes, C. Hoffmann, C. Thomas // Frontiers in Immunology. -2023. - Vol. 14. - P. 1276602

179. Olivieri, F. Sex/gender-related differences in inflammaging / Olivieri F, Marchegiani F, Matacchione G, et al // Mechanisms of Ageing and Development. - 2023. - Vol. 211. - P. 111792

180. Ong, MS. Cytoskeletal Proteins in Cancer and Intracellular Stress: A Therapeutic Perspective / Ong MS, Deng S, Halim CE, et al. Cytoskeletal // Cancers. - 2020. - Vol. 12, N 1. - P. 238.

181. Ono, S. The role of cyclase-associated protein in regulating actin filament dynamics - more than a monomer-sequestration factor \ Ono S. // Journal of Cell Science. - 2013. - T. 126, № 15. - C. 3249-3258

182. Ortiz-Cuaran, S., Bouaoud, J., Karabajakian, A., et al. (2021). Precision Medicine Approaches to Overcome Resistance to Therapy in Head and Neck Cancers. Frontiers in oncology, 11, 614332.

183. Pang, M. Substrate stiffness promotes latent TGF-ß1 activation in hepatocellular carcinoma / Pang M., Teng Y., Huang J., et al // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2017. — Vol. 483. — No. 1. — P. 553-558.

184. Pantel, K. The biology of circulating tumor cells / K. Pantel, M. R. Speicher // Oncogene. - 2016. - Vol. 35, N 10. - P. 1216-1224.

185. Patil, R.S. Serine/Threonine Protein Phosphatases 1 and 2 A in Lung Endothelial Barrier Regulation / Patil, R.S., Kovacs-Kasa A., Gorshkov B.A., et al // Biomedicines. — 2023. — Vol. 11. — No. 6. — P. 1638.

186. Paulin, D., Vimentin: Regulation and pathogenesis / Paulin, D., Lilienbaum A., Kardjian S., Agbulut O., Li Z. // Biochimie. — 2022. — Vol. 197. — Vimentin. — P. 96-112

187. Payne, K. Circulating Tumour Cell Biomarkers in Head and Neck Cancer: Current Progress and Future Prospects / Payne K., Brooks J., Spruce R., et al // Cancers. — 2019. — Vol. 11. — Circulating Tumour Cell Biomarkers in Head and Neck Cancer. — No. 8. — P. 1115

188. Paysan, L. Rnd3 in Cancer: A Review of the Evidence for Tumor Promoter or Suppressor / Paysan L., Piquet L., Saltel F., Moreau V. // Molecular Cancer Research. — 2016. — Vol. 14. — Rnd3 in Cancer. — No. 11. — P. 1033-1044.

189. Perevalova, A.M. Roles of Interferon Regulatory Factor 1 in Tumor Progression and Regression: Two Sides of a Coin / Perevalova A.M., Gulyaeva L.F., Pustylnyak V.O. // IJMS. - 2024. - Vol. 25, № 4.- P. 2153

190. Pfaffl, M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 2001, 29, e45.

191. Piktel, E. Plasma Gelsolin: Indicator of Inflammation and Its Potential as a Diagnostic Tool and Therapeutic Target / Piktel, E., Levental I., Dumas B., et al // International Journal of Molecular Sciences. — 2018. — Vol.19.

— Plasma Gelsolin. — No.9. — P.2516

192. Pore, D. Cutting Edge: Ezrin Regulates Inflammation by Limiting B Cell IL-10 Production / Pore D., Matsui K., et al // The Journal of Immunology. — 2016. — Vol.196. — Cutting Edge. — No.2. — P. 558-562

193. Prajapati, S. Protein phosphatase 2Cbeta association with the IkappaB kinase complex is involved in regulating NF-kappaB activity. / Prajapati S, Verma U, Yamamoto Y, et al. // Journal of Biological Chemistry. — 2004.

— Vol.279. — No.3. — P.1739-1746

194. Prescott, JA. Inhibitory feedback control of NF-kB signalling in health and disease./ Prescott JA, Mitchell JP, Cook SJ. // Biochemical Journal. — 2021. — Vol.478. — No.13. — P. 2619-2664.

195. Purde, V. Oligomerization Affects the Ability of Human Cyclase-Associated Proteins 1 and 2 to Promote Actin Severing by Cofilins / Purde V, Busch F, Kudryashova E, et al. // International Journal of Molecular Sciences. — 2019. — Vol. 20. — No. 22. — P. 5647..

196. Qi H. Role and research progress of hematological markers in laryngeal squamous cell carcinoma // Diagnostic Pathology. — 2023. — Vol. 18. — No. 1. — P. 50.

197. Ravi, A. Epidermal growth factor activates the Rho GTPase-activating protein (GAP) Deleted in Liver Cancer 1 via focal adhesion kinase and protein phosphatase 2A / Ravi A, Kaushik S, Ravichandran A, et al// Journal of Biological Chemistry. - 2015. - Vol. 290, N 7. - P. 41494162

198. Reichrath, J. Different expression patterns of calpain isozymes 1 and 2 (CAPN1 and 2) in squamous cell carcinomas (SCC) and basal cell

246

carcinomas (BCC) of human skin / Reichrath J, Welter C, Mitschele T, et al // The Journal of Pathology. - 2003. - Vol. 199, N 4. - P. 509-516.

199. Renu, K. Molecular Crosstalk between the Immunological Mechanism of the Tumor Microenvironment and Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Cancer/ Renu, K., Vinayagam, S., Veeraraghavan, V. P., et al // Vaccines. - 2022. - Vol. 10, N 9. - P. 1490

200. Roy, N. H. The Actin Cytoskeleton: A Mechanical Intermediate for Signal Integration at the Immunological Synapse / N. H. Roy, J. K. Burkhardt // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2018. - Vol. 6. - P. 116.

201. Rubtsova, S.N. Phenotypic Plasticity of Cancer Cells Based on Remodeling of the Actin Cytoskeleton and Adhesive Structures / Rubtsova S.N., Zhitnyak I.Y., Gloushankova N.A. // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Vol. 22. — No. 4. — P. 1821.

202. Sadok, A. Rho GTPases: Masters of cell migration / A. Sadok, C. J. Marshall // Small GTPases. - 2014. - Vol. 5, N 4. - P. e983878

203. Sarantelli, E. Fascin-1 in Cancer Cell Metastasis: Old Target-New Insights / Sarantelli E, Mourkakis A, Zacharia LC, et al// IJMS. 2023. -V. 24. № 14. - P.11253.

204. Schmalbach C.E., Chepeha D.B., Giordano T.J., et all. Molecular profiling and the identification of genes associated with metastatic oral cavity/pharynx squamous cell carcinoma.// Arch. Otolaryngol. Head&Neck Surg. - 2004. - 130(3). - P. 295-302.

205. Schneider, F. Functional Redundancy of Cyclase-Associated Proteins CAP1 and CAP2 in Differentiating Neurons/ Schneider F, Metz I, Khudayberdiev S, Rust MB. // Cells.- 2021b. -V.. 10. № 6. -P. 1525.

206. Schneider, F. Mutual functional dependence of cyclase-associated protein 1 (CAP1) and cofilin! in neuronal actin dynamics and growth cone

function / Schneider F, Duong TA, Metz I, et al// Progress in Neurobiology-2021a.- V. 202. - P. 102050.

207. Sedeh, RS. Structure, evolutionary conservation, and conformational dynamics of Homo sapiens fascin-1, an F-actin crosslinking protein / Sedeh RS, Fedorov AA, Fedorov EV, et al. Structure // Journal of Molecular Biology. - 2010. - Vol. 400, N 3. - P. 589-604

208. Shamseddine, A. A. Tumor Immunity and Immunotherapy for HPV-Related Cancers / Shamseddine, A. A., Burman, B., Lee, N. Y., et al // Cancer Discovery. - 2021. - Vol. 11, N 8. - P. 1896-1912

209. Shao, J. Phosphorylation of profilin by ROCK1 regulates polyglutamine aggregation / Shao J, Welch WJ, Diprospero NA // Molecular and Cellular Biology. - 2008. - Vol. 28, N 17. - P. 5196-5208

210. Shapovalov, I. Calpain as a therapeutic target in cancer / Shapovalov I, Harper D, Greer PA // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2022. -Vol. 26, N 3. - P. 217-231

211. Siquara da Rocha, LO. Cell-in-Cell Events in Oral Squamous Cell Carcinoma / Siquara da Rocha LO, Souza BSF, et al. // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12. - P. 931092

212. Skruber, K. Arp2/3 and Mena/VASP Require Profilin 1 for Actin Network Assembly at the Leading Edge / Skruber K, Warp PV, Shklyarov R, et al // Current Biology. - 2020. - Vol. 30, N 14. - P. 2651-2664.e5

213. Song, Y. Ezrin Mediates Invasion and Metastasis in Tumorigenesis: A Review / Song Y, Ma X, Zhang M, et al // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 588801

214. Sorenson, CM. Fingolimod (FTY720), a Sphinogosine-1-Phosphate Receptor Agonist, Mitigates Choroidal Endothelial Proangiogenic Properties and Choroidal Neovascularization / Sorenson CM, Farnoodian M, Wang S, et al. // Cells. - 2022. - Vol. 11, N 6. - P. 969.

215. Sousa-Squiavinato, A. C. M. A glimpse into cofilin-1 role in cancer therapy: A potential target to improve clinical outcomes? / A. C. M. Sousa-Squiavinato, J. A. Morgado-Diaz // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Reviews on Cancer. - 2024. - Vol. 1879, N 2. - P. 189087

216. Spirina, L. V. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1, NF-kB expression in squamous cell carcinoma of head and neck; association with proteasome and calpain activities / Spirina L. V., Kondakova I. V., Choynzonov E.L., et al // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 139, N 4. - P. 625-633.

217. Stanikova, L. Clinical significance of type IV vascularization of laryngeal lesions according to the Ni classification/ Stanikova L, Kantor P, Fedorova K, et al // Frontiers in Oncology. - 2024. - Vol. 14. - P. 1222827.

218. Steinberg, G. R. Inflammation in Obesity is a Common Link Between Defects in Fatty Acid Metabolism and Insulin Resistance / G. R. Steinberg // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6, N 8. - P. 888-894

219. Sun, J. The Actin Regulators Involved in the Function and Related Diseases of Lymphocytes / Sun J, Zhong X, Fu X, et al. // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 799309.

220. Sun, Q. Small GTPase RHOE/RND3, a new critical regulator of NF-kB signalling in glioblastoma multiforme? / Sun Q, Dong H, Li Y, et al // Cell Proliferation. - 2019. - T. 52, № 5. - C. e12665.

221. Sun, W. PPM1A and PPM1B act as IKKbeta phosphatases to terminate TNFalpha-induced IKKbeta-NF-kappaB activation / Sun W, Yu Y, Dotti G, et al. // Cell Signal. - 2009. -V.21(1):95-102. doi: 10.1016/j.cellsig.2008.09.012.

222. Sun, Y. Single-cell study of the extracellular matrix effect on cell growth by in situ imaging of gene expression/ Sun Y, Deng R, Zhang K, et al// Chemical Science. — 2017. — Vol. 8. — No. 12. — P. 8019-8024.

223. Tada, H. Molecular profiling of circulating tumor cells predicts clinical outcome in head and neck squamous cell carcinoma / Tada H,

249

Takahashi H, Kuwabara-Yokobori Y, et al// Oral Oncology. 2020. Vol. 102. P. 104558.

224. Tang, Y. Inhibition of Ezrin suppresses cell migration and invasion in human nasopharyngeal carcinoma / Tang Y, Sun X, Yu S, et al // Oncol Lett. - 2019. - V.18(1). - P.553-560.

225. Tätaru, OS. Fascin-1 and its role as a serological marker in prostate cancer: a prospective case-control study / Tätaru OS, Martha O, Crocetto F, et al // Future Science OA. - 2021. - Vol. 7, N 9. - P. FSO745.

226. Te Boekhorst, V. Calpain-2 regulates hypoxia/HIF-induced plasticity toward amoeboid cancer cell migration and metastasis / Te Boekhorst V, Jiang L, Mählen M, et al // Current Biology. - 2022. - Vol. 32, N 2. - P. 412-427.e8

227. Teng ,Y. Serological investigation of the clinical significance of fascin in non-small-cell lung cancer / Teng Y, Xu S, Yue W, et al. // Lung Cancer. - 2013. - Vol. 82, N 2. - P. 346-352.

228. Turhani, D. Identification of differentially expressed, tumor-associated proteins in oral squamous cell carcinoma by proteomic analysis / Turhani D, Krapfenbauer K, Thurnher D, et al. // ELECTROPHORESIS. -2006. - Vol. 27, N 7. - P. 1417-1423.

229. U. K. Laemmli (1970). Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4. Nature 227, 680 - 685.

230. Uray, I. P. Mechanotransduction at the Plasma Membrane-Cytoskeleton Interface / I. P. Uray, K. Uray // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, N 21. - P. 11566

231. Usmanö S. Vimentin Is at the Heart of Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) Mediated Metastasis . Usman S, Waseem NH, Nguyen TKN, et al// Cancers. - 2021. - Vol. 13, N 19. - P. 4985

232. Valenzuela-Iglesias, A. Profilin1 regulates invadopodium maturation in human breast cancer cells / Valenzuela-Iglesias, A., Sharma V.P., Beaty

B.T., et // European Journal of Cell Biology. — 2015. — Vol. 94. — No. 2. — P. 78-89.

233. Vavrdova, T. Phosphorylation of Plant Microtubule-Associated Proteins During Cell Division / T. Vavrdova, J. ~Samaj, G. Komis // Frontiers in Plant Science. - 2019. - Vol. 10. - P. 238

234. Wadsworth J. T., Somers K. D., Stack B. C., et all. Identification of Patients With Head and Neck Cancer Using Serum Protein Profiles //Arch. Otolaryngol. Head&Neck Surg. - 2004. Vol. 130. - No. 1. - PP. 98-104.

235. Wang Y, Shi J, Chai K, et al. The Role of Snail in EMT and Tumorigenesis. Curr Cancer Drug Targets. — 2013 — 13(9). — P.963-972.

236. Wang, H. DCAF4L2 promotes colorectal cancer invasion and metastasis via mediating degradation of NFKb negative regulator PPM1B/ Wang H, Chen Y, Han J, et al // American Journal of Translational Research. - 2016. - T. 8, № 2. - C. 405-418.

237. Wang, RC. Akt-mediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation / Wang RC, Wei Y, An Z, et al. // Science. - 2012. - Vol. 338, N 6109. - P. 956-959.

238. Wang, Y. Profilin 1 Induces Tumor Metastasis by Promoting Microvesicle Secretion Through the ROCK 1/p-MLC Pathway in Non-Small Cell Lung Cancer / Wang Y, Lu Y, Wan R, et al // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol. 13. - P. 890891

239. Wang, Y. Profilin 1 Protein and Its Implications for Cancers / Wang Y, Wang Y, Wan R, et al. // ONCOLOGY. - 2021. - N 3507. - P. 402-409.

240. Wang, Z. Profilin 1, Negatively Regulated by microRNA-19a-3p, Serves as a Tumor Suppressor in Human Hepatocellular Carcinoma / Wang Z., Shi Z., Zhang L., et al // Pathology - Research and Practice. - 2019. -Vol. 215, N 3. - P. 499-505

241. Werle, S.D. Unraveling the Molecular Tumor-Promoting Regulation of Cofilin-1 in Pancreatic Cancer / Werle SD, Schwab JD, Tatura M, et al. // Cancers. — 2021. — Vol. 13. — No. 4. — P. 725.

251

242. Wieder, R. Fibroblasts as Turned Agents in Cancer Progression / R. Wieder // Cancers. - 2023. - Vol. 15, N 7. - P. 2014

243. Witke, W. The role of profilin complexes in cell motility and other cellular processes / W. Witke // Trends in Cell Biology. - 2004. - Vol. 14, N 8. - P. 461-469

244. Xin, Y. Biophysics in tumor growth and progression: from single mechano-sensitive molecules to mechanomedicine / Xin Y, Li K, Huang M, et al // Oncogene. - 2023. - Vol. 42, N 47. - P. 3457-3490

245. Xiong, L. The application of extracellular vesicles in colorectal cancer metastasis and drug resistance: recent advances and trends / Xiong L, Wei Y, Jia Q, et al // Cancer Investigation. - 2023. - Vol. 21, N 1. - P. 143

246. Xu, J. Cofilin: A Promising Protein Implicated in Cancer Metastasis and Apoptosis / Xu J., Huang Y., Zhao J., et all // Frontiers in Cell and Developmental Biology. — 2021. — T. 9. — Cofilin. — C. 599065.

247. Xu, Q. The interaction of interleukin-8 and PTEN inactivation promotes the malignant progression of head and neck squamous cell carcinoma via the STAT3 pathway/ Xu, Q., Ma, H., Chang, H., et al//Cell death & disease. - 2020. - V. 11(5). - P.405

248. Xu, X. Disturbing cytoskeleton by engineered nanomaterials for enhanced cancer therapeutics / Xu X, Xu S, Wan J, et al. // Bioactive Materials. - 2023. - Vol. 29. - P. 50-71

249. Yamada, K. M. Mechanisms of 3D cell migration / K. M. Yamada, M. Sixt // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2019. - Vol. 20, N 12. -P. 738-752.

250. Yamaguchi H. Pathological roles of invadopodia in cancer invasion and metastasis. / H. Yamaguchi // European Journal of Cell Biology. -2012. - Vol. 91, N 11-12. - P. 902-907

251. Yang, ZL. CFL1 and Arp3 are biomarkers for metastasis and poor prognosis of squamous cell/adenosquamous carcinomas and

adenocarcinomas of gallbladder / Yang ZL, Miao X, Xiong L, et al. // Cancer Invest. -2013. - V.31(2). -P.132-9.

252. Yilmaz E. h gp. Immunotherapy and Biomarker Testing in Recurrent and Metastatic Head and Neck Cancers: ASCO Guideline / Yilmaz, E., Ismaila, N., Bauman, J. E., et al // JCO. - 2023. - V.41. № 5. -P. 1132-1146.

253. Yousefi Ghalejoogh Z.Human papilloma virus infection and fascin over-expression in squamous cell carcinoma of the cervix / Yousefi Ghalejoogh Z, Mirakhor Samani S, Shatizadeh Malekshahi S, et al // Med. J. Islam. Repub. Iran. - 2018. - P. 784-788.

254. Yu, Z. Interactions between mTORC2 core subunits Rictor and mSin1 dictate selective and context-dependent phosphorylation of substrate kinases SGK1 and Akt / Yu Z., Chen J., Takagi E., et al // Journal of Biological Chemistry. — 2022. — Vol. 298. — No. 9. — P. 102288.

255. Zamanou, A. Anti-smooth muscle antibodies (ASMAs) and anti-cytoskeleton antibodies (ACTAs) in liver diseases: a comparison of classical indirect immunofluorescence with ELISA / Zamanou A, Tsirogianni A, Terzoglou C, et al. // Clinical Laboratory Analysis. - 2002. -V. 16. № 4. - P. 194-201.

256. Zeisberg, M. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions/ Zeisberg M, Neilson EG. //J Clin Invest. - 2009 . - V.119(6).- P.1429-37

257. Zen, J. Phosphorylation of CAP1 regulates lung cancer proliferation, migration, and invasion / Zeng J., Li X., Liang L., et al // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. — 2022. — Vol. 148. — No. 1. — P. 137-153.

258. Zeyn, Y. Inhibitors of the Actin-Bundling Protein Fascin-1 Developed for Tumor Therapy Attenuate the T-Cell Stimulatory Properties of Dendritic Cells / Zeyn Y, Harms G, Tubbe I, et all // Cancers. — 2022. — Vol. 14. — No. 11. — P. 2738.

259. Zhang H, Ghai P, Wu H, et al. Mammalian adenylyl cyclase-associated protein 1 (CAP1) regulates cofilin function, the actin

253

cytoskeleton, and cell adhesion. J Biol Chem. 2013 Jul 19;288(29):20966-20977. doi: 10.1074/jbc.M113.484535

260. Zhang, C. TNF-a promotes tumor lymph angiogenesis in head and neck squamous cell carcinoma through regulation of ERK3 / Zhang C., Zhu M., Wang W., et al // Translational Cancer Research. — 2019. — T. 8. — № 6. — C. 2439-2448.

261. Zhang, H. CAP1 (Cyclase-Associated Protein 1) Exerts Distinct Functions in the Proliferation and Metastatic Potential of Breast Cancer Cells Mediated by ERK / Zhang H, Zhou GL. // Scientific Reports. — 2016.

— Vol. 6. — No. 1. — P. 25933.

262. Zhang, H. Dynamic Phosphorylation and Dephosphorylation of Cyclase-Associated Protein 1 by Antagonistic Signaling through Cyclin-Dependent Kinase 5 and cAMP Are Critical for the Protein Functions in Actin Filament Disassembly and Cell Adhesion / Zhang H, Ramsey A, Xiao Y, et al // Molecular and Cellular Biology. — 2020. — Vol. 40. — No. 4.

— P. e00282-19

263. Zhang, H. Mammalian Adenylyl Cyclase-associated Protein 1 (CAP1) Regulates Cofilin Function, the Actin Cytoskeleton, and Cell Adhesion/ Zhang H., Ghai P., Wu H., et al // Journal of Biological Chemistry. — 2013.

— Vol. 288. — No. 29. — P. 20966-20977.

264. Zhang, HD [Enrichment and detection of circulating tumor cells and its application in head and neck squamous cell carcinoma]/ Zhang HD, Yu ZK //Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi = Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery. — 2017. — T. 52. — № 2. — C. 147-151..

265. Zhang, N. The role of fascin-1 in the pathogenesis, diagnosis and management of respiratory related cancers/ Zhang N, Gao Y, Bian Q, et al // Frontiers in Oncology. — 2022. — T. 12. — C. 948110.

266. Zhang, X. Down-regulation of S100A2 in lymph node metastases of head and neck cancer / Zhang X, Hunt JL, Shin DM, et al // Head & Neck. — 2007. — Vol. 29. — No. 3. — P. 236-243.

267. Zhang, Y. Expression of Cofilin-1 and Transgelin in Esophageal Squamous Cell Carcinoma / Zhang Y., Liao R., Li H., et al // Medical Science Monitor. — 2015. — Vol. 21. — P. 2659-2665.

268. Zhang, Y.-G. Actin-Binding Proteins as Potential Biomarkers for Chronic Inflammation-Induced Cancer Diagnosis and Therapy / Zhang Y.-G., Niu J.-T., Wu H.-W., et al // Analytical Cellular Pathology. — 2021. — Vol. 2021. — P. 1-15.

269. Zhao, K. Effect of RhoE expression on the migration and invasion of tongue squamous cell carcinoma / Zhao K., Yuan W.-H., Li W.-J., et al // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi = Huaxi Kouqiang Yixue Zazhi = West China Journal of Stomatology. — 2021. — T. 39. — № 5. — C. 510-517.

270. Zheng, Y. Detection of plasma cofilin protein for diagnosis of lung cancer / Zheng Y, Fang Y, Li S, Zheng B // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2013. - №33(10). - C. 1551-3.

271. Zhong, W. Next generation plasma proteome profiling to monitor health and disease / Zhong, W., Edfors, F., Gummesson, A. et al // Nat Commun . - 2021. - №12. - C. 2492.

272. Zhou, GL. Mammalian CAP (Cyclase-associated protein) in the world of cell migration: Roles in actin filament dynamics and beyond / Zhou GL, Zhang H, Field J // Cell Adh Migr.. - 2014. - №8(1). - C. 55-9.

273. Zhou, GL. Phosphorylation of the cytoskeletal protein CAP1 controls its association with cofilin and actin / Zhou GL, Zhang H, Wu H, et al // J Cell Sci. - 2014. - 127(Pt 23). - C. 5052-65.

274. Zhu, X. In vivo flow cytometry reveals a circadian rhythm of circulating tumor cells / Zhu X., Suo Y., Fu Y., et al // Light: Science & Applications. — 2021. — Vol. 10. — No. 1. — P. 110.

275. Zhu, X., Respiratory Effects of Traffic-Related Air Pollution: A Randomized, Crossover Analysis of Lung Function, Airway Metabolome, and Biomarkers of Airway Injury / Zhu X., Zhang Q., Du X., et al // Environmental Health Perspectives. — 2023. — Vol. 131. — Respiratory Effects of Traffic-Related Air Pollution. — No. 5. — P. 057002.

276. Zhu, Z. Small GTPase RhoE/Rnd3 Is a Critical Regulator of Notch1 Signaling / Zhu Z., Todorova K., Lee K.K., et al // Cancer Research. — 2014. — Vol. 74. — No. 7. — P. 2082-2093.