Роль внутриклеточных протеолитических систем в развитии и прогнозе рака эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Коваль, Валерия Денисовна

• Коваль, Валерия Денисовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коваль, Валерия Денисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о патогенезе рака эндометрия

1.2 Роль убиквитин-протеасомной системы в развитии рака эндометрия

1.2.1 Характеристика убиквитин-протеасомной системы

1.2.2 Роль убиквитин-протеасомной системы в патогенезе рака эндометрия

1.3 Роль кальпаинов в развитии рака эндометрия

1.3.1 Характеристика кальпаиновой системы

1.3.2 Роль кальпаинов в патогенезе рака эндометрия

1.4 Белки, ассоциированные с клеточной подвижностью, их роль в инвазии и метастазировании и связь с внутриклеточными протеиназами

1.5 Молекулярные маркеры рака эндометрия и онкологического риска при гиперплазии эндометрия

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Материал исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Получение осветленных гомогенатов

2.3.2 Фракционирование протеасом

2.3.3 Определение активности протеасом

2.3.4 Электрофорез белков

2.3.5 Вестерн-блоттинг

2.3.6 Определение активности кальпаинов

2.3.7 Определение экспрессии локомоторных белков

2.3.8 Ингибиторный анализ

2.3.9 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Протеасомы и кальпаины в малигнизированном и гиперплазированном эндометрии

3.1.1 Активность протеасом и их пулов в малигнизированном и гиперплазированном эндометрии

3.1.2 Экспрессия субъединиц протеасом в малигнизированном и гиперплазированном эндометрии

3.1.3 Связь метаболического синдрома с состоянием протеасомной и кальпаиновой систем при гиперплазии и раке эндометрия

3.1.4 Активность кальпаинов в малигнизированном и гиперплазированном эндометрии

3.2 Изучение экспрессии локомоторных белков и их регуляции внутриклеточными протеиназами в малигнизированном и гиперплазированном эндометрии

3.3 Изучение противоопухолевой активности ингибиторов протеасом и кальпаинов in vitro

3.4 Прогностическая значимость показателей протеасомной системы в тканях рака эндометрия

3.5 Определение онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на основании показателей внутриклеточного

протеолиза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ — аденозинтрифосфотат

ГЭ — гиперпластические процессы эндометрия

ММП — матриксные металлопротеиназы

РЭ — рак эндометрия

ЭДТА — этилендиамидтетраацетат

ЭМП — эпителиально-мезенхимальный переход

ALLN - N-ацетил-лейцин-лейцин-норлейциналь, ингибитор кальпаиновой активности

АРС - Adenomatous polyposis coli, онкосупрессор

Arp 3 — actin-related protein 3, компонент актин-ветвящего комплекса Arp 2/3

CDK - cyclin-dependent kinase, циклинзависимые киназы

EGFR — epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора

роста

ER — estrogen receptor, рецептор эстрогена

GSK3 - glycogen synthase kinase 3, киназа гликогенсинтетазы

HER-2/neu — human epidermal growth factor receptor 2, рецептор

эпидермального фактора роста

HIF-l - hypoxia-inducible factor 1, фактор, индуцируемый гипоксией, -1 IGF - insulin-like growth factor, инсулиноподобный фактор роста IGF-IR - insulin-like growth factor receptor I, рецептор инсулиноподобного фактора роста

IkB - inhibitor of kappa В, ингибитор NF-кВ KRAS - Kirsten rat sarcoma, протоонкоген

LMP - low molecular mass polypeptide, иммунные субъединицы протеасом Mdm2 - mouse double minute 2, убиквитин-лигаза

NF-кВ - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells, ядерный фактор кВ

РА28 - proteasome activator, активаторная частица протеасом

PDGF - platelet-derived growth factor, тромбоцитарный фактор роста

PI3K- фосфоинозитол-3-киназа

PR - progesterone receptor, рецептор прогестерона

PTEN - phosphatase and tensin homolog, онкосупрессор

Rpt6 - regulatory particle aTpase 6, регуляторная субъединица протеасом

SDS - sodium dodecyl sulfate, додецилсульфат натрия

Suc-LLVY-AMC — К-сукцинил-лейцин-лейцин-валин-тирозин-7-амино-4-метил кумарин

TGF-ß - transforming growth factor beta, трансформирующий фактор роста VEGF - vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста.

Z-LLY-FMK - Z-лейцин-лейцин-тирозин-флюорометилкетон, ингибитор кальпаина-2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль внутриклеточных протеолитических систем в развитии и прогнозе рака эндометрия»

ВВЕДЕНИЕ

Рак эндометрия (РЭ) является наиболее распространенным видом онкогинекологической патологии как в России, так и за рубежом. В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями суммарно по всем возрастам РЭ занимает 4-5 место, при этом отмечается увеличение доли заболевших женщин репродуктивного возраста [24]. В мире ежегодно регистрируется около 180 ООО новых случаев РЭ, а в развитых странах заболеваемость этой патологией значительно выше, чем в развивающихся.

Несмотря на то, что РЭ обычно проявляется на ранних стадиях и имеет достаточно высокую общую пятилетнюю выживаемость (75-83%), показатель одногодичной летальности в России по данному заболеванию составил в 2012 году 9,7%, кроме того, велика частота развития рецидивов [11]. Стоит отметить, что возникновение рецидивов отмечается чаще всего в первые три года после хирургического лечения, в том числе и у пациенток с ранней стадией заболевания.

Большинство исследователей признает клиническую,

морфологическую и прогностическую гетерогенность контингента больных РЭ даже в пределах одной стадии и подстадии, что определяет целесообразность выделения при раке тела матки дополнительных факторов неблагоприятного прогноза.

На сегодняшний день общепризнанными факторами, значимо ухудшающими прогноз при данном заболевании являются стадия, гистологическая форма, степень дифференцировки и глубокая инвазия опухоли в миометрий [22]. Рандомизированными исследованиями последнего десятилетия уточняется значение таких факторов, как глубина лимфоваскулярной инвазии, раковые эмболы в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, глубина инвазии стенки шейки матки.

Непредсказуемость биологического поведения опухоли даже среди больных с одинаковой распространенностью процесса во многом

обусловлено вовлечением в канцерогенез различных молекулярных механизмов. В этой связи в последнее время большое значение придается молекулярным маркерам для прогноза клинического течения новообразований и их исхода. В ряде исследований получены доказательства того, что некоторые иммуногистохимические маркеры являются независимыми прогностическими показателями, в том числе при онкогинекологической патологии. Однако согласованного мнения о прогностической роли иммуногистохимических маркеров при РЭ в литературе нет [9]. Таким образом, проблема поиска новых молекулярных критериев прогноза рака эндометрия требует дальнейшего изучения.

В связи с тем, что социальная значимость РЭ в настоящее время велика, актуальной является также проблема выявления в популяции женщин с высоким онкологическим риском по РЭ, что в конечном итоге представляется адекватным направлением в снижении заболеваемости и смертности от этого заболевания. В первую очередь к этой категории относятся пациентки, страдающие гиперпластическими процессами эндометрия (ГЭ) поскольку известно, что больные РЭ часто имеют в анамнезе ГЭ. Несмотря на то, что механизм малигнизации ГЭ на сегодняшний день остается неясным, показано, что вероятность развития РЭ велика у пациенток с атипической гиперплазией (до 40%), в то время как для пациенток с типической гиперплазией такой риск значительно ниже, но все же существует (до 10%) [78].

Объективных и надежных критериев, позволяющих оценить степень онкологического риска у женщин с ГЭ, существует крайне мало. Большинство из них опираются на клинические данные, и описано крайне мало подходов, основанных на молекулярных и биохимических особенностях ткани [18, 80, 153]. Тем не менее, эти подходы имеют ограниченную область применения и широкого применения в практике они не нашли. В связи с этим выбор того или иного метода лечения зависит, главным образом, от типа

гиперплазии и возраста пациентки. Оба эти фактора так или иначе связаны с возможностью развития РЭ впоследствии. Традиционно при ГЭ без атипии в репродуктивном и пременопаузальном возрасте проводится гормонотерапия. При атипической ГЭ у женщин старше 45 лет предпочтительным является радикальное хирургическое лечение. При отсутствии эффекта от гормонотерапии, при наличии противопоказаний к ней и к хирургическому лечению, либо при незаинтересованности пациентки в сохранении менструальной и репродуктивной функции выполняют аблацию эндометрия [8].

Выделение критериев для оценки степени онкологического риска могло бы позволить оптимизировать выбор индивидуальной лечебной тактики и значительно улучшить качество и продолжительность жизни у женщин с ГЭ за счет снижения частоты и объемов хирургического лечения у женщин в постменопаузальном возрасте, уточнения необходимости проведения аблации эндометрия в позднем менопаузальном периоде, а также выявления пациенток с высоким риском развития РЭ и своевременного выполнения им соответствующего лечения.

Теоретической основой разработки как критерия для оценки степени онкологического риска, так и критерия для прогноза течения РЭ может послужить изучение молекулярных механизмов развития гиперпластических процессов и РЭ. В этой связи перспективным является изучение специфических внутриклеточных протеиназ, поскольку предполагается, что протеолитические системы играют важную роль в развитии злокачественных новообразований: процессы деградации во многом определяют эффективную регуляцию количества и функций многих белков, в том числе ростовых и транскрипционных факторов, участвуют в повышении пролиферативной активности, ингибировании апоптоза, стимуляции неоангиогенеза, функционировании иммунной системы и индукции лекарственной резистентности [21, 191].

Наиболее значимыми системами специфического внутриклеточного протеолиза являются убиквитин-протеасомная и кальпаиновая, и обе они вовлечены в развитие и прогрессирование опухоли. Показана важная роль убиквитин-протеасомной системы в развитии опухолей различных локализаций [116]. Не исключена и возможность её участия в патогенезе ГЭ и РЭ. Множество разрозненных данных свидетельствуют в пользу этой гипотезы: участие в снижении экспрессии рецепторов ЕвРЯ и НЕЯ-2/пеи, регуляции доступности эстрогеновых рецепторов, разрушении рецепторов прогестерона, участии в деградации рецепторов инсулиноподобных факторов роста [66, 129, 160]. Субстратами для кальпаиновой системы являются некоторые онкобелки и продукты онкосупрессоров. На клеточных культурах показано повышение активности кальпаинов при трансформации клеток, что приводит к нарушениям межклеточной адгезии, перестройке актинового цитоскелета, морфологической трансформации и клеточной миграции [54]. Было показано увеличение их экспрессии при раке эндометрия по сравнению с гиперплазией, что говорит о возможном участии этих протеиназ в развитии злокачественного процесса в гиперплазированной ткани, однако активность кальпаинов при различных патологических состояниях эндометрия не изучена [100].

К субстратам протеасомной и кальпаиновой систем можно отнести и локомоторные белки, в частности актинсвязывающие белки и (3-катенин. Изменение их экспрессионного профиля вносит значительный вклад в приобретение клетками способности к движению, определяя инвазивный и метастатический потенциал трансформированной клетки, являясь, с одной стороны, характерным свойством именно злокачественных опухолей, с другой — отражая прогрессию заболевания [186]. Протеолитическая регуляция экспрессии этих белков изучена недостаточно. Единичные литературные данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих белков являются субстратами для кальпаинов, другие — для протеасом [37, 200].

Таким образом, экспрессия актинсвязывающих белков и Р-катенина и, соответственно, процессы клеточной локомоции могут быть тесно связаны с протеасомной и кальпаиновой активностью.

Учитывая важную роль внутриклеточных протеиназ и локомоторных белков в канцерогенезе и их вероятное участие в прогрессии РЭ, изучение состояния протеасомной и кальпаиновой систем и экспрессии актинсвязывающих белков и (3-катенина представляется актуальным и может послужить основой для разработки маркеров, позволяющих прогнозировать течение РЭ и объективно оценивать риск развития РЭ у пациенток, страдающих ГЭ.

Цель исследования

Целью настоящей работы явилось изучение роли внутриклеточных протеолитических систем в развитии и прогнозе рака эндометрия.

Задачи исследования

1. Изучить активность протеасом, их пулов и субъединичный состав в тканях малигнизированного, неизмененного и гиперплазированного эндометрия.

2. Определить активность кальпаинов в малигнизированном, неизмененном и гиперплазированном эндометрии.

3. Изучить экспрессию актинсвязывающих белков (кофилина-1, гельзолина, тимозина В4, В-катенина, АгрЗ) в ткани рака эндометрия и в гиперплазированном эндометрии.

4. Оценить связь активности протеасом и кальпаинов с экспрессией актинсвязывающих белков в малигнизированном и гиперплазированном эндометрии.

5. Проанализировать взаимосвязь исследуемых показателей с клинико-морфологическими параметрами рака эндометрия.

6. Оценить значимость исследуемых показателей для прогноза течения рака эндометрия.

7. Создать математическую модель для оценки степени онкологического риска у пациенток с гиперплазией эндометрия на основе определения активности внутриклеточных протеиназ.

Научная новизна работы

Впервые исследованы активность протеасом и их пулов, а также их субъединичный состав в ткани РЭ и в гиперплазированном эндометрии. Показано усиление протеасом-зависимого протеолиза при РЭ по сравнению с ГЭ с повышением тотальной активности и активности 20S пула, что проявлялось уже при РЭ 1а стадии, в то время как активность 26S пула значимо отличалась только при сравнении с РЭ Ib стадии. Также было установлено изменение субъединичного состава протеасом в ткани РЭ как по сравнению с неизмененной тканью, так и по сравнению с гиперплазированным эндометрием. В злокачественной ткани отмечено увеличение количества всех изучаемых субъединиц относительно их экспрессии гиперплазированном эндометрии. Получены новые данные о связи активности протеасом с глубиной инвазии опухоли в миометрий.

Приоритетными являются полученные данные о значительном повышении активности кальпаинов при РЭ по сравнению с ГЭ, также отмечаемой уже при РЭ 1а стадии, с её последующим ростом при увеличении глубины инвазии опухоли в миометрий, что указывает на важную роль кальпаинов в развитии РЭ.

Впервые проанализирована взаимосвязь активности протеасом- и кальпаин-зависимого протеолиза с экспрессией локомоторных белков при РЭ и ГЭ. Показано, что и протеасомы, и кальпаины, вероятно, регулируют содержание ряда актинсвязывающих белков и фракций бета-катенина, влияя тем самым на клеточную подвижность.

Впервые изучена прогностическая роль активности внутриклеточных протеиназ в ткани эндометрия для оценки степени онкологического риска у больных с ГЭ. Показано, что наиболее значимыми показателями являются возраст пациентки, активность кальпаинов, активность тотального пула протеасом и активность 268 пула протеасом.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты позволяют расширить представления об особенностях функционирования внутриклеточных протеолитических систем при РЭ и обосновать их патогенетическую значимость в развитии этой патологии.

Представленные в работе данные о выраженных различиях в активности кальпаинов при гиперпластических процессах и раке эндометрия, а также о взаимосвязи данного показателя с экспрессией локомоторных белков свидетельствуют об участии кальпаинов в процессах, как происходящих в клетке на ранних этапах возникновения злокачественной опухоли эндометрия, так и при дальнейшем развитии заболевания.

Выявленное изменение активности и субъединичного состава протеасом, установленный факт регуляции ими содержания локомоторных белков углубляют представления о возможных механизмах участия убиквитин-протеасомной системы в развитии РЭ.

Результаты исследования могут быть использованы для предсказания риска возникновения РЭ у женщин с ГЭ, для индивидуализации и оптимизации их лечения, а также послужить дополнительными критериями прогноза течения РЭ. Показано, что тотальная активность протеасом является значимым фактором в отношении 3-летней безрецидивной выживаемости больных РЭ, а экспрессия иммунной субъединицы протеасом ЬМР2 - 3-летней общей выживаемости.

Разработана математическая модель оценки степени онкологического

риска у пациенток, страдающих ГЭ, включающая возраст больной, активность кальпаинов, активность тотального пула протеасом и активность 268 пула протеасом. Чувствительность разработанной модели составила 77%, специфичность - 100%.

Положения, выносимые на защиту

1. Состояние протеасомной и кальпаиновой систем не одинаково в малигнизированном и гиперплазированном эндометрии. Активность протеасом в злокачественно измененном эндометрии выше, чем в прилегающей неизмененной ткани и в гиперплазированном эндометрии. Изменения активности сопровождаются изменением субъединичного состава протеасом. Активность кальпаинов значительно выше в тканях рака эндометрия, чем в гиперплазированном эндометрии.

2. Корреляционные связи активностей протеасом и кальпаинов с экспрессией актинсвязывающих белков и (3-катенина в ткани гиперплазированного и малигнизированного эндометрия дают основание предпологать наличие протеолитической регуляции кофилина-1 протеасомами, тимозина 04 и Р-катенина протеасомами и кальпаинами.

3. Определение активности протеасом и кальпаинов в ткани гиперплазированного эндометрия дает возможность прогнозирования риска развития рака эндометрия.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на У1-У1П Региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2011-2013), на XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2011), на Всероссийской научно-

практической конференции «Начальный рак эндометрия» (Москва, 2011), на VI Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Уфа, 2013).

Работа выполнена при поддержке Федеральной целевой прораммы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 20092013 годы» (государственный контракт П320), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 13-04-00169).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, отражающих основные положения, в том числе 8 статей в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах, 7 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и иллюстрирована 16 рисунками. Бибилография включает 214 литературных источников, из которых 24 отечественных и 190 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Коваль, Валерия Денисовна

ВЫВОДЫ

1. В злокачественной ткани эндометрия выявлено повышение активности всех пулов протеасом по сравнению с гиперплазированной тканью, причем тотальная активность и активность 208 пула значимо возрастали уже при 1а стадии РЭ.

2. Установлено изменение субъединичного состава протеасом в ткани РЭ как по сравнению с неизмененной тканью, так и по сравнению с гиперплазированным эндометрием. В злокачественной ткани отмечено увеличение количества всех изучаемых субъединиц (а1а2аЗа5а6а7, ЬМР2, ЬМР7, РА28Р и Яр1б) относительно их экспрессии гиперплазированном эндометрии.

3. У больных РЭ выявлено повышение активности кальпаинов по сравнению с ГЭ, отмечаемое уже при 1а стадии. Достоверных различий между активностью кальпаинов в малигнизированной и визуально неизмененной ткани не обнаружено.

4. При РЭ выявлено повышение активности протеасом и кальпаинов, а также экспрессии субъединиц ЬМР2 и РА28(3 с увеличением глубины инвазии опухоли в миометрий, а также повышение активности пулов 268 и 208 протеасом и активности кальпаинов в ткани РЭ III стадии по сравнению со II стадией. Отмечена тенденция к снижению активности кальпаинов при снижении степени дифференцировки опухоли и тенденция к повышению активности кальпаинов в постменопаузальном периоде.

5. При РЭ наблюдалось повышение экспрессии локомоторных белков по сравнению с ГЭ: актинветвящего белка АгрЗ (повышение на 28%), гельзолина (повышение на 33%) и тимозина 04 (повышение на 29%). Отличия обнаруживаются уже на I стадии РЭ. Различий в экспрессионном профиле локомоторных белков при разных типах ГЭ не выявлено.

6. Выявлены взаимосвязи между активностью внутриклеточных протеиназ и экспрессией локомоторных белков, различающиеся в тканях РЭ и ГЭ. При РЭ с активностью протеасом было связано содержание в клетках кофилина-1, тимозина 4ß и ß-катенина. При ГЭ выявлена корреляция между активностью протеасом и экспрессией кофилина-1, в то время как экспрессия тимозина 4ß и ß-катенина были связаны с активностью как протеасом, так и кальпаинов.

7. Показатели протеасомной системы могут использоваться в качестве дополнительных критериев прогноза течения РЭ. Высокая (более л

80x10 Ед/мг) тотальная активность протеасом является неблагоприятным фактором в отношении риска развития рецидивов. Высокая (более 250%) экспрессия иммунной субъединицы LMP2 в ткани РЭ по сравнению с неизмененной тканью является неблагоприятным фактором в отношении общей выживаемости.

8. Разработана математическая модель для оценки онкологического риска у больных, страдающих ГЭ. Наиболее информативными показателями явились активность кальпаинов, возраст пациентки и активность 20S пула протеасом. Чувствительность и специфичность разработанной модели составили 77% и 100%, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп повышенного риска по развитию РЭ у больных с ГЭ необходимо учитывать показатели внутриклеточного протеолиза. Оценка риска развития РЭ рассчитывается с помощью линейных дискриминантных функций:

У1= 0,0285 *Х 1 +0,0091 *Х2+0,5429*ХЗ -0,0031 *Х4-14,6595; У2=0,0517*Х1+0,0239*Х2+0,6568*ХЗ-0,0072*Х4-21,0753, где XI—активность кальпаинов,

Х2 — тотальная активность протеасом, ХЗ — возраст пациентки, Х4 — активность 208 пула протеасом. Процедуру отнесения объекта к классу необходимо проводить в два этапа. На первом этапе рассчитываются значения У1 и У2 с использованием значений показателей у исследуемого объекта. Далее объект (больную с ГЭ) относят к одному из классов на основании следующих неравенств: если У1>У2, то объект относится к первому классу (риск развития РЭ менее 5%); если У1

2. У больных РЭ для прогнозирования течения заболевания наряду с клинико-морфологическими факторами рекомендовано использовать определение тотальной активности протеасом в ткани опухоли и экспрессии субъединицы протеасом ЬМР2. Необходимо учитывать, что фактором высокого риска рецидива в течение трех лет после лечения является уровень тотальной активности протеасом выше 80x103 Ед/мг. Фактором, неблагоприятным в отношении общей выживаемости высокая (более 250%) экспрессия субъдиницы ЬМР2 в ткани РЭ по сравнению с неизмененной тканью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коваль, Валерия Денисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность протеасом в опухолях женской репродуктивной системы / И.В. Кондакова, JI.B. Спирина, Е.Е. Шашова и др. // Биоорганическая химия. - 2012. - Т. 38, № 1. - С. 106-111.

2. Активность протеасом и их субъединичный состав при раке почки и мочевого пузыря / JI.B. Спирина, И.В. Кондакова, Е.А. Усынин, Н.П. Шарова // Онкоурология. - 2010. - №3. - С. 12-15.

3. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. — СПб. : Наука, 2000. — 199 с.

4. Берштейн JI.M. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия : стабильность или эволюция? // Практическая онкология. — 2004. —Т. 5, №1. — С. 1-8.

5. Бондарева JI.A. Внутриклеточная Са-зависимая протеолитическая система животных / Л.А. Бондарева, H.H. Немова, Е.И. Кяйвяряйнен. - М. : Наука, 2006. - 294 с.

6. Бочкарева Н.В. Роль актинсвязывающих белков в клеточном движении в норме и при опухолевом росте / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец // Молекулярная медицина. - 2011. — № 6 — С.14-18.

7. Давыдов А.И Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины / А.И. Давыдов, М.А. Стрижакова, О.Н. Орлов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. - Т. 3, №6. —С. 84-89.

8. Доброхотова Ю.Э. Эндохирургические методы лечения предраковых состояний эндометрия / Ю.Э. Доброхотова, М.Г. Бенедиктова, Л.В.

Сапрыкина // Лечебное дело. — 2010. — №2. — С. 66-69.

9. Иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / A.JI. Чернышова, JI.A. Коломиец, Н.В. Бочкарева, Н.Г. Крицкая // Сибирский онкологический журнал. — 2010. — №1. — С. 79-84.

10. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, JI.A. Коломиец, A.JL Чернышова // Сибирский онкологический журнал. — 2008. — №3. — С. 86-93.

11. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. — 232 с.

12. Киселев В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселев, E.J1. Мужейник // Акушерство и гинекология. — 2006. — №3. — С. 1-4.

13. Коломиец JI.A. Рак эндометрия и метаболический синдром / JI.A. Коломиец, Н.В. Бочкарева, A.JI. Чернышова. — Томск : Иван Федоров, 2010. —228 с.

14. Множественность форм протеасомы и некоторые подходы к их разделению / Е.Б. Абрамова, Т.М. Астахова, П.А. Ерохов, Н.П. Шарова // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2006. — № 2. -С. 150.

15. Пат. 2310857 Российская Федерация МПК G01N33/68, GO 1N33/53.Способ определения показаний к гистерэктомии при гиперплазии эндометрия / А.И. Ищенко [и др.]; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. - 2006108570/15; заявл. 20.03.2006; опубл. 20.11.2007.

16. Прогнозирование рака тела матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузальном возрасте / A.J1. Унанян, И.С. Сидорова, Е.А. Коган, Д.В. Бабурин // Акушерство, гинекология и репродукция. -2012. - N2. - С. 18-24.

17. Прогностическая значимость определения половых гормонов, их рецепторов и ферментов синтеза и метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, JT.A. Коломиец и др. // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53, № 3. - С. 315-320.

18. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия / A.JI. Чернышова, JI.A. Коломиец, Н. Г. Крицкая, И.В. Суходоло // Российский онкологический журнал. - 2003. — №5. - С. 22-25.

19. Ровенский Ю.А. Морфогенетические реакции клеток и их нарушения при опухолевой трансформации / Ю.А. Ровенский, Ю.М. Васильев // Канцерогенез . М. : Медицина, 2004. С. 376—414.

20. Сорокин A.B. Протеасомная система деградации и процессинга белков / A.B. Сорокин, Е.Р Ким, Л.П. Овчинников // Успехи биологической химиию — 2009. — Т. 49. — С. 3-76.

21. Спирина Л.В. Рольвнутриклеточного специфического протеолиза в онкогенезе / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова // Вопросы онкологии. —

2008. — Т. 54, №6. — С. 690-694.

22. Харитонова Т.В. Рак тела матки / Т.В. Харитонова // Онкогинекология. — 2000.—№2. —С. 44-48.

23. Цимоха А.С. Протеасомы : участие в клеточных процессах / А.С. Цимоха / Цитология. — 2010. — Т. 52, №4. — С. 277-300.

24. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2009 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011. — 260 с.

25. Lopatniuk P. Conventional calpains and programmed cell death / P. Lopatniuk, J.M. Witkowski // Acta Biochim Pol. - 2011. - Vol. 58, No. 3. - P. 287-96.

26. Tyrosine phosphorylation of cofilin at y68 by v-Src leads to its degradation through ubiquitin-proteasome pathway / Y. Yoo, H.J. Ho, C. Wang, J.L. Guan // Oncogene. - 2010. - Vol.29. - Issue 2. - P. 263-272.

27. 17-Beta-estradiol increases neuronal excitability through MAP kinase-induced calpain activation / S. Zadran, Q. Qin, X. Bi, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. -2009.-Vol. 106, No. 51.-P. 21936-41.

28. 17-beta-estradiol induces both up-regulation and processing of cyclin E in a calpain-dependent manner in MCF-7 breast cancer cells / J. Hou, X. Wang, Y. Li, et al. // FEBS Letters. - 2012. - Vol. 586, Issue 6. - P. 892-896.

29. 26 S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate / S. Ben-Shahar, A. Komlosh, E. Nadav, et al. // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, No. 31. - P.

21963-72.

30. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induces apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumour growth in nude mice / M. Wehenkel, J.O. Ban, Y.K. Ho, et al. // Br J Cancer. - 2012. - Vol. 107, No. 1. -P. 53-62.

31. A subset of membrane-associated proteins is ubiquitinated in response to mutations in the endoplasmic reticulum degradation machinery / A.L. Hitchcock, K. Auld, S.P. Gygi, P.A. Silver // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. -Vol. 100(22).-P. 12735-40.

32. Abe K. NMDA-receptor activation induces calpain-mediated beta-catenincleavages for triggering gene expression / K. Abe, M. Takeichi // Neuron. - 2007. - Vol. 53, No.3. - P. 387-97.

33. Actin binding proteins: regulation of cytoskeletal microfilaments / C.G dos Remedios, D. Chhabra, M. Kekic, et al. // Physiol Rev. - 2003. - Vol. 83, No. 2.-P. 433-73.

34. Almond J.B. The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy / J.B. Almond, GM. Cohen // Leukemia. — 2002. — Vol. 16. — P. 433-443.

35. Anti-breast cancer effects of histone deacetylase inhibitors and calpain inhibitor / M.A. Mataga, S. Rosenthal, S. Heerborth, et al. // Anticancer Res. -2012. - Vol. 32, No. 7. - P. 2523-9.

36. APC, (3-catenin, and E-cadherin and the development of recurrent endometrial

carcinoma / J.M.A. Pijnenborg, N. Kisters, M. Van Engeland, et al. //

International Journal of Gynecological Cancer. - 2004. - Vol.14 (5). - P. 947956.

37. ASB2 targets filamins A and B to proteasomal degradation / M.L. Heuze, I. Lamsoul, M. Baldassare, et al. // Blood. — 2008. — Vol. 112, No. 13. — P. 5130-40.

38. Asher G p53 proteasomal degradation : poly-ubiquitination is not the whole story / G Asher, Y. Shaul // Cell Cycle. - 2005. - Vol. 4(8). - P. 1015.

39. Awasthi N. Downregulation of MMP-2 and -9 by proteasome inhibition : a possible mechanism to decrease LEC migration and prevent posterior capsular opacification / N. Awasthi, S.T. Wang-Su, B.J. Wagner // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2008. - Vol. 49. - No. 5.-P. 1998-2003.

40. Bender D. Hormones and receptors in endometrial cancer / D. Bender, T. Buekers, K.K. Leslie // Proceedings in Obstetrics and Gynecology. — 2011. — Vol. 2, No. 1.—P. 1-25.

41. Beta-catenin mutations and aberrant nuclear expression during endometrial tumorigenesis / M. Saegusa,M. Hashimura, T. Yoshida, I. Okayasu // Br J Cancer. — 2001. — Vol. 84, No. 2. — P. 209-17.

42. Bienz M. Linking colorectal cancer to Wnt signaling / M. Bienz, H. Clevers // Cell. -2000. - Vol. 103(2). - P. 311-20.

43. Bioinformatic analysis of functional differences between the immunoproteasome and the constitutive proteasome / C. Kesmir, V. van Noort, R.J. de Boer, P. Hogeweg // Immunogenetics. - 2003. - Vol. 55, No. 7. - P. 437-49.

44. Bortezomib (Velcade) induces p27Kipl expression through S-phase kinase protein 2 degradation in colorectal cancer / S. Uddin, M. Ahmed, P. Bavi, et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol.68. - No. 9. - P. 3379-88.

45. Ca 2+-dependent neutral protease (Calpain) activity in breast cancer tissue and estrogen receptor status / E. Shiba, J.-I. Kambayashi, M. Sakon, et al. // Breast Cancer. - 1996. - Vol. 3, Issue 1. -P. 13-17.

46. Calpain 2 regulates Akt-FoxO-p27(Kipl) protein signaling pathway in mammary carcinoma / W.C. Ho, L. Pikor, Y. Gao, et al. // J Biol Chem. - 2012. -Vol. 287(19). - P. 15458-65.

47. Calpain as a multi-site regulator of cell cycle / J. Janossy, P. Ubezio, A. Apati, et al. // Biochem Pharmacol. - 2004. - Vol. 67, No. 8. - P. 1513-21.

48. Calpain inhibitor 1 activates p53-dependent apoptosis in tumor cell lines / I.A. Atencio, M. Ramachandra, P. Shabram, GW. Demers // Cell Growth Differ. -2000.-Vol. 11, No. 5.-P. 247-53.

49. Calpain system protein expression in basal-like and triple-negative invasive

breast cancer / S.J. Storr, K.W. Lee, C.M. Woolston, et al. // Ann Oncol. -2012. - Vol. 23(9). - P. 2289-96.

50. Calpain-1 expression is associated with relapse-free survival in breast cancer patients treated with trastuzumab following adjuvant chemotherapy / S.J. Storr, C.M. Woolston, F.F. Barros, et al. // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 129, No. 7. - P. 1773-80.

51. Calpain-2 expression is associated with response to platinum based

chemotherapy, progression-free and overall survival in ovarian cancer / S.J. Storr, S. Safuan, C.M. Woolston, et al. // J Cell Mol Med. - 2012. - Vol. 16, No. 10.-P. 2422-8.

52. Calpain-2 regulation of VEGF-mediated angiogenesis / Y. Su, Z. Cui, Z. Li, E.R. Block//ASEB J. - 2006. - Vol. 20, No. 9. - P. 1443-51.

53. Carfilzomib can induce tumor cell death through selective inhibition of the chymotrypsin-like activity of the proteasome / F. Parlati, S.J. Lee, M. Aujay, et al. // Blood . - 2009. - Vol. 114. - P. 3439-3447 .

54. Carragher N. O. Calpain activity is generally elevated during transformation but has oncogene-specific biological functions / N.O. Carragher, B.D. Fonseca, M.C. Frame // Neoplasia. — 2004. — Vol. 6. — P. 53-73.

55. Carragher N.O. Calpain: a role in cell transformation and migration / N.O. Carragher, M.C. Frame // Int J Biochem Cell Biol. - 2002. - Vol. 34(12). - P. 1539-43.

56. Caspase-mediated cleavage of beta-catenin precedes drug-induced apoptosis in resistant cancer cells / S. Senthivinayagam, P. Mishra, S.K. Paramasivam, et al. // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284(20). - P. 13577-88.

57. Characterization of the molecular differences between ovarian endometrioid carcinoma and ovarian serous carcinoma / J. Madore, F. Ren, A. Filali-Mouhim, et al. // J Pathol. - 2010. - Vol. 220, No. 3. - P. 392-400.

58. Christiansen J.J. Reassessing Epithelial to Mesenchymal Transition as a Prerequisite for Carcinoma Invasion and Metastasis / J.J. Christiansen, A.K.

Rajasekaran // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 8319.

59. Cleavage of beta-catenin by calpain in prostate and mammary tumor cells / J. Rios-Doria, R. Kuefer, S.P. Ethier, M.L. Day // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, No. 20.-P. 7237-40.

60. Clevers H. Wnt/beta-catenin signaling in development and disease // Cell. — 2006. — Vol. 127, No. 3. — P. 469-480.

61. Clinical significance of gelsolin-like actin-capping protein expression in oral carcinogenesis : an immunohistochemical study of premalignant and malignant lesions of the oral cavity / H. Nomura, K. Uzawa, T. Ishigami, et al. // BMC Cancer. — 2008. — Vol.8. — P. 39.

62. Comparative proteomic approach identifies PKM2 and cofilin-1 as potential diagnostic, prognostic and therapeutic targets for pulmonary adenocarcinoma / X.C. Peng, F.M. Gong, Y.W. Zhao, et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(11). -e27309.

63. CUE domain containing 2 regulates degradation of progesterone receptor by ubiquitin-proteasome / P.J. Zhang, J. Zhao, H.Y. Li, et al. // EMBO J. — 2007. — Vol. 26.—P. 1831-42.

64. Deletion analysis of BMI1 oncoprotein identifies its negative regulatory domain / A.K. Yadav, A.A. Sahasrabuddhe, M. Dimri, et al. // Molecular Cancer. -2010. - Vol. 9. - P. 158.

65. Delia Donna L. Radioresistance of prostate cancer cells with low proteasome activity / L. Delia Donna, C. Lagadec, F. Pajonk // Prostate. - 2012. - Vol. 72,

No. 8.-P. 868-74.

66. Deregulated intracellular signaling by mutated c-CBL in myeloid neoplasms / S. Ogawa, L.-Y. Shih, T. Suzuki, et al. // Clinical Cancer Research. — 2010. — Vol. 16. —P. 3825-31.

67. DeWard A.D. Ubiquitin-mediated degradation of the formin mDia2 upon

completion of cell division / A.D. DeWard, A.S. Alberts // JBC. - 2009. - Vol. 284. - No. 30. - P. 20061-69.

68. Diagnostic and prognostic significance of miRNA signatures in tissues and plasma of endometrioid endometrial carcinoma patients / A. Torres, K. Torres, A. Pesci, et al. // Int J Cancer. - 2013. - Vol. 132, No. 7. - P. 1633-45.

69. Differential actions of estrogen and SERMs in regulation of the actin cytoskeleton of endometrial cells / M.I. Flamini, A.M. Sanchez, L. Goglia, et al. // Mol Hum Reprod. - 2009. - Vol. 15(10). - P. 675-85.

70. Diminished feedback regulation of proteasome expression and resistance to proteasome inhibitors in breast cancer cells / H. Xu, D. Ju, T. Jarois, Y. Xie // Breast Cancer Res Treat. — 2008. — Vol. 107, No. 2. — P. 267-74.

71. Donkor I.O. Calpain inhibitors: a survey of compounds reported in the patent and scientific literature / I.O. Donkor // Expert Opin Ther Pat. — 2011. — Vol. 21,No. 5.—P. 601-36.

72. Down-regulation of the transporter for antigen presentation, proteasome

subunits, and class I major histocompatibility complex in tumor cell lines / A. Johnsen, J. France, M.S. Sy, C.V. Harding // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58, No.

16.-P. 3660-7.

73. Down-regulation of vascular endothelial growth factor receptor 2 is a major molecular determinant of proteasome inhibitor-mediated antiangiogenic action in endothelial cells / M. Meissner, G Reichenbach, M. Stein, et al. // Cancer Res. -2009. -Vol. 69(5). -P. 1976-1984.

74. Downregulation of gelsolin family proteins counteracts cancer cell invasion in vitro / A. Van den Abbeele, V. De Corte, K. Van Impe, et al. // Cancer Lett. -2007. - Vol. 255, No. 1. - P. 57-70.

75. DuVerle D.A. Calpain cleavage prediction using multiple kernel learning / D.A. DuVerle, H. Sorimachi, H. Mamitsuka // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, No. 5. - el9035.

76. Elevated calpain activity in acute myelogenous leukemia correlates with decreased calpastatin expression / M. Niapour, C. Farr, M. Minden, S.A. Berger // Blood Cancer J. - 2012. - Vol. 2, No. 1. - e51.

77. Emerging roles of immunoproteasomes beyond MHC class I antigen processing / F. Ebstein, P.M. Kloetzel, E. Kriiger, U. Seifert // Cell Mol Life Sci. — 2012. — Vol. 69, No. 15. — P. 2543-58.

78. Endometrial carcinoma risk among women diagnosed with endometrial hyperplasia: the 34-year experience in a large health plan / J.V. Lacey, Jr, O.B. Ioffe, B.M. Ronnett, et al. // Br J Cancer. — 2008. — Vol. 98, No. 1. — P. 4553.

79. Engelsen I.B. Biologic markers in endometrial cancer treatment / I.B.

Engelsen, L.A. Akslen, H.B. Salvesen //APMIS. - 2009. - Vol. 117, No. 10. -P. 693-707.

80. Epithelial Membrane Protein-2 Expression is an Early Predictor of Endometrial Cancer Development / O. Habeeb, L. Goodglick, R.A. Soslow, et al. // Cancer. — 2010. — Vol. 116, No. 20. — P. 4718^1726.

81. Estrogen and Progesterone Regulate p27kipl Levels via the Ubiquitin-

Proteasome System: Pathogenic and Therapeutic Implications for Endometrial Cancer / K.T. Huang, S.C. Pavlides, J. Lecanda, et al. // PLoS One. - 2012. -Vol. 7. - e46072.

82. Estrogen binding proteins of calf uterus. Molecular and functional characterization of the receptor transforming factor: A Ca2+-activated protease / GA. Puca, E. Ñola, V. Sica, F. Bresciani // J Biol Chem. - 1977. - Vol. 252(4).-P. 1358-66.

83. Estrogen regulates endometrial cell cytoskeletal remodeling and motility via focal adhesion kinase / M.I. Flamini, A.M. Sanchez, A.R. Genazzani, T. Simoncini // Fértil Steril. - 2011. - Vol. 95, No. 2. - P. 722-6.

84. Expression of the calpain system is associated with poor clinical outcome in

gastro-oesophageal adenocarcinomas / S.J. Storr, X. Pu, J. Davis, et al. // J Gastroenterol. - 2013. - [Epub ahead of print].

85. Gadducci A. Tissue and serum biomarkers as prognostic variables in endometrioid-type endometrial cancer / A. Gadducci, S. Cosio, A.R. Genazzani // Crit Rev Oncol Hematol. - 2011. - Vol. 80, No. 2. - P. 181 -92.

86. Gamerdinger M. Oestrogen receptor subtype-specific repression of calpain expression and calpain enzymatic activity in neuronal cells—implications for neuroprotection against Ca-mediated excitotoxicity / M. Gamerdinger, D. Manthey, C. Behl // J Neurochem. - 2006. - Vol. 97(1). - P. 57-68.

87. Gelsolin as a negative prognostic factor and effector of motility in erbB-2-positive epidermal growth factor receptor-positive breast cancers / A.D. Thor, S.M. Edgerton, S. Liu S, et al. // Clin Cancer Res. - 2001. - Vol. 7, No. 8. - P. 2415-24.

88. Gelsolin-induced epithelial cell invasion is dependent on Ras-Rac signaling / V. De Corte, E. Bruyneel, C. Boucherie, et al. // EMBO J. - 2002. - Vol. 21, No. 24.-P. 6781-90.

89. Genotypic and phenotypic progression in endometrial tumorigenesis : determining when defects in DNA mismatch repair and KRAS2 occur / D.E. Cohn, D.G Mutch,T.J. Herzog et al. // Genes Chromosomes Cancer. — 2001.

— Vol. 32, No.4. — P. 295-301.

90. Glasgow E., Transforming growth factor-beta signaling and ubiquitinators in cancer / E. Glasgow, L. Mishra // Endocrine-Related Cancer. - 2008. - Vol. 15.

- P. 59-72.

91. Hanahan D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, RA. Weinberg // Cell. — 2000. — Vol. 100(1). — P. 57-70.

92. Hayashi T. Development of spontaneous uterine tumors in low molecular mass

polypeptide-2 knockout mice / T. Hayashi, D.L. Faustman // Cancer Res. -

2002. - Vol. 62, No. 1. - P. 24-7.

93. HE4 is an independent prognostic marker in endometrial cancer patients / I. Mutz-Dehbalaie, D. Egle, S. Fessler, et al. // Gynecol Oncol. - 2012. - Vol. 126, No. 2.-P. 186-91.

94. High-throughput interrogation of PIK3CA, PTEN, KRAS, FBXW7 and TP53 mutations in primary endometrial carcinoma / D.A. Garcia-Dios, D. Lambrechts, L. Coenegrachts, et al. // Gynecol Oncol. - 2013. - Vol. 128, No. 2.-P. 327-34.

95. Human phosphatidylethanolamine-binding protein 4 promotes transactivation of estrogen receptor alpha (ERalpha) in human cancer cells by inhibiting proteasome-dependent ERalpha degradation via association with Src / H. Liu, J. Qiu, N. Li, T. Chen, X. Cao // J Biol Chem. — 2010. — Vol. 285. — P. 21934-42.

96. Hypoxia-Inducible Factor-1 as a Therapeutic Target in Endometrial Cancer Management / L.M.S. Seeber, R.P Zweemer, R.H.M. Verheijen, P.J. van Diest // Obstet Gynecol Int. - 2010. - Vol.2010: 580971.

97. Identification of c-MYC as a target of the APC pathway / T.C. He, A.B. Sparks, C. Rago, et al. // Science. - 1998. - Vol. 281, No. 5382. - P. 1509-12.

98. Identification of calpain cleavage sites in the G1 cyclin-dependent kinase inhibitor pl9(INK4d) / J. Joy, N. Nalabothula, M. Ghosh, et al. // Biol Chem. -2006. - Vol. 387, No. 3. - P. 329-35.

99. Identification of platinum-resistance associated proteins through proteomic

analysis of human ovarian cancer cells and their platinum-resistant sublines / X.D. Yan, L.Y. Pan, Y. Yuan, et al. // J Proteome Res. — 2007. — Vol. 6(2). — P. 772-80.

100. Immunhistochemical analysis for expression of calpainl, calpain 2 and calpastatin in endometrial cancer / D. Salehin, I. Fromberg, C. Haugk, et al. // Anticancer Res. — 2010. — Vol. 30, No. 7. — P. 2837-43.

101. Immunohistochemical expression of cyclin E in endometrial adenocarcinoma (endometrioid type) and its clinicopathological significance / N. Kato, J. Watanabe, T. Jobo, et al. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2003. - Vol. 129, No. 4.-P. 222-6.

102. Impaired expression of proteasome subunits and human leukocyte antigens class I in human colon cancer cells / T. Miyagi, T. Tatsumi, T. Takehara, et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2003. - Vol. 18, No. 1. - P. 32-40.

103. Inhibition of epithelial to mesenchymal transition in metastatic prostate cancer cells by the novel proteasome inhibitor, NPI-0052 : pivotal roles of Snail repression and RKIP induction / S. Baritaki, A. Chapman, K. Yeung, et al. // Oncogene. - 2009. - Vol. 28(40). - P. 3573-85.

104. Inhibition of proteasome activity induces concerted expression of proteasome genes and de novo formation of Mammalian proteasomes / S. Meiners, D. Heyken, A. Weller, et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, No. 24.-P. 21517-25.

105. Inhibition of the 26S proteasome blocks progesterone receptor-dependent transcription through failed recruitment of RNA polymerase II / A.P. Dennis, D.M. Lonard, Z. Nawaz, B.W. O'Malley // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2005. — Vol. 94. — P. 337-46.

106. Insulin-like growth factor-2 (IGF-2) activates estrogen receptor-a and -(3 via the IGF-1 and the insulin receptors in breast cancer cells / A.E. Richardson, N. Hamilton, W. Davis // Growth Factors. — 2011. — Vol. 29. — P. 82-93.

107. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma / The Cancer Genome Atlas Research Network // Nature. — Vol. 497. — P. 67-73.

108. Integration of estrogen and Wnt signaling circuits by the polycomb group protein EZH2 in breast cancer cells / B. Shi, J. Liang, X. Yang, et al. // Mol Cell Biol. — 2007. — Vol. 27. — P. 5105-19.

109. Involvement of 26S proteasome in the invasion of human cytotrophoblast cells during early pregnancy / C. Zhu, J. Fu, P. Lin, et al. // Biology of Reproduction. - 2008. - Vol. 78. - P. 143.

110. Involvement of Arp2/3 complex in the process of colorectal carcinogenesis / T. Otsubo, K. Iwaya, Y. Mukai, et al. // Mod Pathol. — 2004. — Vol. 17(4). — P. 461-7.

111. Involvement of proteasome (31i subunit, LMP2, on development of uterin leiomyosarcma / T. Hayashi, A. Horiuchi,K. Sano, et al. // N Am J Med Sci. -2011.-Vol. 3, No. 9.-P. 394-9.

112. Jung T. Structure of the proteasome / T. Jung, T. Grune // Prog Mol Biol Transl Sci. — 2012. — Vol. 109. — P. 1-39.

113. Kaaks R. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk : a synthetic review / R. Kaaks, A. Lukanova, M.S. Kurzer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2002. — Vol. 11, No. 12. — P. 1531-43.

114. Keshamouni V.G Epithelial-mesenchymal transition in tumor metastasis: a method to the madness / V.G Keshamouni, W.P. Schiemann // Future Oncol. -2009. - Vol. 5(8). - P. 1109-11.

115. Kisselev A.F. Proteasome inhibitors : an expanding army attacking a unique target / A.F. Kisselev, W.A. van der Linden, H.S. Overkleeft // Chemistry & Biology. - 2012. - Vol. 19. - P. 99-115.

116. Kitagawa K. Ubiquitin-mediated control of oncogene and tumor suppressor gene products / K. Kitagawa, Y. Kotake, M. Kitagawa // Cancer Science. — 2009.— Vol. 100, No. 8. —P. 1374—1381.

117. Lambrechts A. The actin cytoskeleton in normal and pathological cell

motility / A. Lambrechts, M. Van Troys, C. Ampe // Int J Biochem Cell Biol. — 2004.—Vol. 36,No. 10. —P. 1890-909.

118. Larsson L.I. Occurrence of thymosin beta4 in human breast cancer cells and in other cell types of the tumor microenvironment / L.I. Larsson, S. Hoick // Hum Pathol-2007.-Vol. 38.-P. 114-119.

119. Leloup L. Calpains as potential anti-cancer targets / L. Leloup, A. Wells //

Expert Opin Ther Targets. - 2011. - Vol. 15. - P. 309-23.

120. Levina E Downregulation of beta-catenin by p53 involves changes in the rate of beta-catenin phosphorylation and Axin dynamics / E. Levina, M. Oren, A. Ben-Ze'ev // Oncogene. - 2004. - Vol. 23(25). - P. 4444-53.

121. Live-cell imaging of tumor proteolysis: Impact of cellular and non-cellular

microenvironment / J.M. Rothberg, M. Sameni, K. Moin, B.F. Sloane // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol.1824. - R 123-132.

122. LMP-associated proteolytic activities and TAP-dependent peptide transport for class 1 MHC molecules are suppressed in cell lines transformed by the highly oncogenic adenovirus 12 / R. Rotem-Yehudar, M. Groettrup, A. Soza, et al. // J Exp Med. - 1996. - Vol. 183, No. 2. - P. 499-514.

123. Low-molecular-weight protein (LMP)2/LMP7 abnormality underlies the downregulation of human leukocyte antigen class I antigen in a hepatocellular carcinoma cell line / Y.-Q. Shen, J.-Q. Zhang, M. Xia, et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2006. - Volume 22, Issue 7. — P. 1155— 1161.

124. Lu Z. Degradation of activated protein kinases by ubiquitination / Z. Lu, T. Hunter //Annu Rev Biochem. - 2009. - Vol. 78. - P. 435-475.

125. MALAT-1 a novel noncoding RNA and thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer / P. Ji, S. Diederichs, W. Wang, et al. // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 6087-6097.

126. MAP kinase-dependent degradation of p27Kipl by calpains in choroidal

melanoma cells. Requirement of p27Kipl nuclear export / C. Delmas, N. Aragou, S. Poussard, et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, No. 14. - P. 12443-51.

127. Meulmeester E. The dynamic roles of TGF-0 in cancer / E. Meulmeester, P. ten Dijke // The Journal of Pathology. - 2011. - Vol. 223. - Issue 2. - P. 206-

128. MHC class I molecules act as tumor suppressor genes regulating the cell cycle gene expression, invasion and intrinsic tumorigenicity of melanoma cells / C. Garrido, L. Paco, I. Romero , et al. // Carcinogenesis. - 2012. - vol.0. -P. 1-7.

129. Molecular mechanisms involved in activity of h7C10, a humanized monoclonal antibody, to IGF-1 receptor / M. Broussas, J. Dupont, A. Gonzalez, et al. // Int. J. Cancer, — 2009. — Vol. 124. — P. 2281-2293.

130. Molecular regulation of immunoproteasome overexpression in papillary thyroid carcinoma / X. Zhang, Q. Du, W. Gao, M.T. Stang // Abstracts of The Academic Surgical Congress. - New Orleans, Feb. 5-7, 2013.

131. Multivariate independent prognostic factors in endometrial carcinoma : a clinicopathologic study in 181 patients : 10 years experience at the Department of Obstetrics and Gynecology of the Mainz University / E. Steiner, O. Eicher, J. Sagemüller, et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2003. - Vol. 13, No. 2. - P. 197203.

132. Mutation of the PTEN tumor suppressor gene in endometrial hyperplasias / GL. Maxwell, J.I. Risinger, C. Gumbs, et al. // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58,No. 12.—P. 2500-3.

133. Mutter GL Molecular pathogenesis of endometrial cancer / GL. Mutter, T.A. Ince // Uterine Cancer : American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology. — Hamilton,Ontario,Canada : B.C.Decker, 2003.

134. Natural proteasome inhibitor celastrol suppresses androgen-independent

prostate cancer progression by modulating apoptotic proteins and NF-kappaB / Y. Dai, J. Desano, W. Tang, et al. // Br J Haematol. — 2011. — Vol. 153(2). — P. 222-35.

135. Negative regulation of 26S proteasome stability via calpain-mediated cleavage of RpnlO subunit upon mitochondrial dysfunction in neurons / Q. Huang,H. Wang, S.W. Perry, M.E. Figueiredo-Pereira // J Biol Chem. - 2013. -Vol. 288, No. 17. - P. 12161-74.

136. O'Hara A.J. The genomics and genetics of endometrial cancer / A.J. O'Hara, D.W. Bell //Adv Genomics Genet. — 2012. — Vol. 2012(2). — P. 33-47.

137. Overexpression of gelsolin in human cervical carcinoma and its clinicopathological significance / C.J. Liao, T.I. Wu, Y.H. Huang, et al. // Gynecol Oncol. - 2011. - Vol. 120, No. 1. - 135-44.

138. Overexpression of m-calpain in human colorectal adenocarcinomas / A. Lakshmikuttyamma, P. Selvakumar, R. Kanthan, et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2004. - Vol. 13, No. 10. - P. 1604-9.

139. Overexpression of MMSET in endometrial cancer: a clinicopathologic study / M. Xiao, S. Yang, J. Chen, et al. // J Surg Oncol. - 2013. - Vol. 107, No. 4. -P. 428-32.

140. Overexpression of polycomb protein BMI-1 in human specimens of breast, ovarian, endometrial and cervical cancer / A. Honig, C. Weidler, S. Häusler, et al. //Anticancer Res. - 2010. - Vol. 5. - P. 1559-64.

141. p27Kipl Accumulation by inhibition of proteasome function induces

apoptosis in oral squamous cell carcinoma cells / Y. Kudo, T. Takata, I. Ogawa, et al. // Clinical Cancer Research. - 2000. - Vol. 6. - P. 916 -923.

142. P53-independent pRB degradation contributes to a drug-induced apoptosis in AGS cells / Y. Jin, W.K. Leung, J.J. Sung, J.R. Wu // Cell Research. - 2005. -Vol. 15.-P. 695-703.

143. Pakl/LIMKl/Cofilin Pathway Contributes to Tumor Migration and Invasion in Human Non-Small Cell Lung Carcinomas and Cell Lines / I. Jang, B.T. Jeon, E.A. Jeong, et al. // Korean J Physiol Pharmacol. - 2012. - Vol. 16(3). -P. 159-65.

144. Park B.-K. Aktl induces extracellular matrix invasion and matrix metalloproteinase-2 activity in mouse mammary epithelial cells / B.-K. Park, X. Zeng, R.I. Glazer // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 7647.

145. Pattern of MHC class I and immune proteasome expression in Walker 256 tumor during growth and regression in Brattleboro rats with the hereditary defect of arginine-vasopressin synthesis / L.A. Zakharova, I.I. Khegai, N.P. Sharova, etal. //Cell Immunol. -2011. - Vol. 271,No. 2.-P. 385-91.

146. Petroski M.D. The ubiquitin system, disease, and drug discovery / M.D. Petroski // BMC Biochemistry. — 2008. — Vol. 9(Suppl 1) : S7 doi: 10.1186/1471 -2091 -9-S1-S7.

147. Phosphorylation of beta-catenin by cyclic AMP-dependent protein kinase / S. Taurin, N. Sandbo, Y. Qin, et al. // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281(15). - P.

9971-6.

148. PIK3CA and PTEN mutations in uterine endometrioid carcinoma and complex atypical hyperplasia / M.P. Hayes, H. Wang, R. Espinal-Witter // Clin Cancer Res. — 2006. — Vol. 12. — P. 5932-5.

149. Plataniotis G Endometrial cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / G Plataniotis, M. Castiglione // Annals of Oncology.- 2010. - Vol. 21 (Supplement 5). - P. 41^15.

150. Posttreatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies: Society of Gynecologic Oncologists

^ recommendations / R. Salani, F.J. Backes, M.F. Fung, et al. // Am J Obstet

Gynecol. - 2011. - Vol. 204, No. 6. - P. 466-78.

151. Potential roles for PA28beta in gastric adenocarcinoma development and diagnosis / Q. Huang, Q. Huang, W. Lin, et al. // J Cancer Res Clin Oncol. -2010. - Vol. 136, No. 8. - P. 1275-82.

152. PR-924, a selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP-7, blocks multiple myeloma cell growth both in vitro and in vivo / A.V. Singh, M. Bandi, M.A. Aujay, et al. // Br J Haematol. - 2011. - Vol. 152, No. 2. - P. 15563.

153. Predicting the risk of endometrial cancer in postmenopausal women presenting with vaginal bleeding: the Norwich DEFAB risk assessment tool / N. Burbos, P. Musonda, I. Giarenis, et al. // Br J Cancer. — 2010. — Vol. 102, No. 8.—P. 1201-1206.

154. Pretreatment serum levels of bFGF and VEGF and its clinical significance in endometrial carcinoma / B. Dobrzycka, B. Mackowiak-Matejczyk, M. Kinalski, S.J. Terlikowski // Gynecol Oncol. - 2013. - Vol. 128. - P. 454-60.

155. Progesterone receptor isoform identification and subcellular localization in endometrial cancer / K.K. Leslie, M.P. Stein, N.S. Kumar, et al. // Gynecol Oncol. — 2005. — Vol. 96. — P. 32-41.

156. Progesterone-binding components of chick oviduct: partial purification and characterization of a calcium-activated protease which hydrolyzes the progesterone receptor / W.V. Vedeckis, M.R. Freeman, W.T. Schräder, B.W. O'Malley // Biochemistry. - 1980. - Vol. 19. - P. 335-43.

157. Prognostic significance of VEGF and its receptors in endometrioid endometrial cancer / B. Dobrzycka, S.J. Terlikowski, M. Kwiatkowski, et al. // Ginekol Pol. - 2010. - Vol. 81, No. 6. - P. 422-5.

158. Progression of cancer from indolent to aggressive despite antigen retention and increased expression of interferon-gamma inducible genes / T.H. Wu, K. Schreiber, A.A. Arina et al. // Can Immun. - 2011. - Vol. 11. - P. 2.

159. Proteasome beta-type subunits : unequal roles of propeptides in core particle maturation and a hierarchy of active site function / S. Jäger, M. Groll, R. Huber, et al. // J Mol Biol. — 1999. — Vol. 291, No. 4. — P. 997-1013.

160. Proteasome inhibition represses ERalpha gene expression in ER+ cells: a new link between proteasome activity and estrogen signaling in breast cancer / GL. Powers, S.J. Ellison-Zelski, A.J. Casa, et al. // Oncogene. — 2010. —Vol. 29, No. 10. —P. 1509-18.

161. Proteasome inhibitor lactacystin augments natural killer cell cytotoxicity of myeloma via downregulation of HLA class I / X. Wu, Y. Shao, Y. Tao, et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2011. - Vol. 415, No. 1. - P. 187-92.

162. Proteasome inhibitor PS-341 (bortezomib) induces calpain-dependent IkappaB(alpha) degradation / C. Li, S. Chen, P. Yue, et al. // J Biol Chem. — 2010. — Vol. 285, No. 21. — P. 16096-104.

163. Proteasome inhibitors induce death but activate NF-kappaB on endometrial carcinoma cell lines and primary culture explants / X. Dolcet, D. Llobet, M. Encinas, et al. // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 22118-30.

164. Proteasome subunit LMP2 is required for matrix metalloproteinase-2 and -9 expression and activities in human invasive extravillous trophoblast cell line / H.X. Wang, H.M. Wang, H.Y. Lin, et al. // J Cell Physiol. — 2006. — Vol. 206. — P. 616-23.

165. Rahimi N. A role for protein ubiquitination in VEGFR-2 signalling and angiogenesis / N. Rahimi // Biochem. Soc. Trans. - 2009. - Vol.37. - P. 118993.

166. Role of the cofilin activity cycle in astrocytoma migration and invasion / S. Nagai, O. Moreno, C.A. Smith, et al. // Genes Cancer. - 2011. - Vol. 2(9). - P. 859-69.

167. Saitoh M. Regulation of the stability of cell surface E-cadherin by the proteasome / M. Saitoh, T. Shirakiharaa, K. Miyazono // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2009. - Vol.381. - Issue 4. - P. 560-

168. Samarnthai N. Molecular profiling of endometrial malignancies / N. Samarnthai, K. Hall,I-T. Yeh // Obstet Gynecol Int. — 2010. — Vol. 2010: 162363.

169. SerpinB2 protection of retinoblastoma protein from calpain enhances tumor cell survival / L. Tonnetti, S. Netzel-Arnett, GA. Darnell, et al. // Cancer Res. -2008. - Vol. 68, No. 14. - P. 5648-57.

170. Smith I.J. Calpain activation causes a proteasome-dependent increase in protein degradation and inhibits the Akt signalling pathway in rat diaphragm muscle / I.J.Smith, S.L. Dodd // Exp Physiol. - 2007. - Vol. 92, No. 3. - P. 561-73.

171. Sorimachi H. Calpain chronicle—an enzyme family under multidisciplinary characterization / H. Sorimachi, S. Hata, Y. Ono // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. - 2011. - Vol. 87, No. 6. - P. 287-327.

172. Sorimachi H. Expanding members and roles of the calpain superfamily and their genetically modified animals / H. Sorimachi, S. Hata, Y. Ono // Exp Anim. - 2010. - Vol. 59, No. 5. - P. 549-66.

173. Sorimachi H. Understanding the substrate specificity of conventional calpains / H. Sorimachi, H. Mamitsuka, Y. Ono // Biol Chem. - 2012. - Vol. 393(9).-P. 853-71.

174. Stadtmueller B.M. Proteasome activators / B.M. Stadtmueller, C.P. Hill // Mol Cell. —2011, —Vol. 41.—P. 8-19.

175. Stathmin is superior to AKT and phospho-AKT staining for the detection of phosphoinositide 3-kinase activation and aggressive endometrial cancer / J. Trovik, E. Wik, I. Stefansson, et al. // Histopathology. - 2010. - Vol. 57, No. 4. -P. 641-6.

176. Structure, activation, and biology of calpain / K. Suzuki, S. Hata, Y. Kawabata, H. Sorimachi // Diabetes. - 2004. - Vol. 53 Suppl 1. - P. 12-18.

177. Surmacz E. Role of estrogen receptor alpha in modulating IGF-I receptor signaling and function in breast cancer / E. Surmacz, M. Bartucci // J Exp Clin Cancer Res. — 2004. — Vol. 23, No. 3. — P. 385-94.

178. Systems microscopy approaches to understand cancer cell migration and metastasis / S.E. Le Devedec, K. Yan, H. de Bont, et al. // Cell Mol Life Sci. -2010. - Vol. 67, No. 19. - P. 3219-40.

179. Tanaka K. The proteasome: overview of structure and functions / K. Tanaka // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. — 2009. — Vol. 85. — P. 12-36.

180. Targeting the tumor proteasome as a mechanism to control the synthesis and bioactivity of matrix macromolecules / S.S. Skandalis, A.J. Aletras, C. Gialeli, et al. // Curr Mol Med. - 2012. - Vol. 12. - P. 1068-82.

181. Terry K. MDM2 SNP309 is associated with endometrial cancer risk / K. Terry, M. McGrath, I.-M. Lee // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2008. -Vol.17.-P. 983-986.

182. Tetraspanin CD151 is a novel prognostic marker in poor outcome endometrial cancer / M.A. Voss, N. Gordon, S. Maloney, et al. // Br J Cancer. -

2011.-Vol. 104, No. 10.-P. 1611-8.

183. Tetsu O. Beta-catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells / O. Tetsu, F. McCormick // Nature. - 1999. - Vol. 398, No. 6726. - P. 422-6.

184. TGFbeta prevents proteasomal degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27kipl for cell cycle arrest / J. Lecanda, V. Ganapathy, C. D'Aquino-Ardalan, et al. // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8(5). - P. 742-756.

185. TGFß signaling supports survival and metastasis of endometrial cancer cells / X.F. Lei, L. Wang, J. Yang, L.-Z. Sun // Cancer Management and Research. -2009.-Vol. l.-P. 15-24.

186. The actin propulsive machinery : the proteome of Listeria monocytogenes tails / M. Van_Troys, A. Lambrechts, V. David, et al. // Biochem Biophys Res Commun. — 2008. — Vol. 375, No. 2. — P. 194-199.

187. The calpain system / D.E. Göll, V.F. Thompson, H. Li, et al. // Physiol Rev. -2003.-Vol. 83.-P. 731-801.

188. The calpain system and cancer / S.J. Storr, N.O. Carragher, M.C. Frame, et al. //Nature Reviews Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 364-374.

189. The calpain system is involved in the constitutive regulation of beta-catenin signaling functions / R. Benetti, T. Copetti, S. Dell'Orso, et al. // J Biol Chem. -2005. - Vol. 280, No. 23. - P. 22070-80.

190. The calpain/calpastatin system has opposing roles in growth and metastatic

dissemination of melanoma / Q. Raimbourg, J. Perez, S. Vandermeersch, et al. // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8(4). - e60469.

191. The cancer degradome : proteases in cancer biology / D. Edwards, G Hoyer-Hansen, F. Blasi, B.F. Sloane. — Springer, 2008. — 1000 p.

192. The cytoskeleton regulatory protein hMena (ENAH) is overexpressed in

human benign breast lesions with high risk of transformation and human epidermal growth factor receptor-2-positive/hormonal receptor-negative tumors / F. Di Modugno, M. Mottolese, A. Di Benedetto, et al. // Clin Cancer Res. — 2006.—Vol. 12(5). —P. 1470-8.

193. The E-cadherin repressor snail plays a role in tumor progression of endometrioid adenocarcinomas / K. Blechschmidt, E. Kremmer, R. Hollweck, et al. // Diagn Mol Pathol. - 2007. - Vol. 16(4). - PP. 222-228.

194. The expression of syndecan-1 is related to the risk of endometrial hyperplasia progressing to endometrial carcinoma / H. Kim, D.S. Choi, S.J. Chang, et al. // J Gynecol Oncol. - 2010. - Vol. 21, No. 1. - P. 50-5.

195. The expression of Wnt4 is regulated by estrogen via an estrogen receptor alpha-dependent pathway in rat pituitary growth hormone-producing cells / T. Miyakoshi, H. Kajiya, K. Miyajima, et al. // Acta Histochem Cytochem. — 2009. — Vol. 42, No. 6. — P. 205-213.

196. The immunoproteasome subunit LMP2 as a novel therapeutic target for non-small cell lung cancer / M. Wehenkel, E.R. Jang, K. Cornish, et al. // American Association of Cancer Research Annual Meeting 2011, Orlando, FL; 04/2011.

197. The motility of glioblastoma tumour cells is modulated by intracellular cofilin expression in a concentration-dependent manner / C.T. Yap, T.I. Simpson, T. Pratt, et al. // Cell Motil Cytoskeleton. - 2005. - Vol. 60, No. 3. -P. 153-65.

198. The p53 tumor suppressor is stabilized by inhibitor of growth 1 (ING1) by blocking polyubiquitination / S. Thalappilly, X. Feng, S. Pastyryeva, et al. // PLoS One.-2011.-Vol. 6.-e21065.

199. The ubiquitin proteasome pathway (UPP) in the regulation of cell cycle control and DNA damage repair and its implication in tumorigenesis / Y. Tu, C. Chen, J. Pan, et al. // Int J Clin Exp Pathol. - 2012. - Vol. 5, No. 8. - P. 726738.

200. The ubiquitin-proteasome pathway mediates gelsolin protein downregulation in Pancreatic Cancer / X.-G Ni, L. Zhou, G-Q. Wang, et al. // Mol Med. — 2008. — Vol. 14. — P. 582-589.

201. The ubiquitin-proteasome protein degradation pathway as a therapeutic strategy in the treatment of solid tumor malignancies / J.J. Driscoll, A. Minter, D.A. Driscoll, J.L. Burns // Anticancer Agents Med Chem. - 2011. - Vol. 11, No. 2.-P. 242-246.

202. Thymosin beta4 triggers an epithelial-mesenchymal transition in colorectal carcinoma by upregulating integrin-linked kinase / H.C. Huang, C.H. Hu, M.C. Tang, et al. // Oncogene.- 2007. - Vol. 26(19). - P. 2781-90.

203. Thymosin ß4 in colorectal cancer is localized predominantly at the invasion front in tumor cells undergoing epithelial mesenchymal transition / S. Nemolato, A. Restivo, T. Cabras, et al. // Cancer Biol Ther. - 2012. - Vol. 13. -P. 191-197.

204. Toward an integrated structural model of the 26S proteasome / F. Förster, K. Lasker, S. Nickell et al. // Mol Cell Proteomics. — 2010. — Vol. 9, No. 8. — P. 1666-77.

205. Transforming growth factor-beta, estrogen, and progesterone converge on the regulation of p27Kipl in the normal and malignant endometrium / J. Lecanda, T.V. Parekh, P. Gama, et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 1007-18.

206. Tumor cell pseudopodial protrusions. Localized signaling domains coordinating cytoskeleton remodeling, cell adhesion, glycolysis, RNA translocation, and protein translation / Z. Jia, L. Barbier, H. Stuart, et al. // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, No. 34. - P. 30564-73.

207. Ubiquitous calpains promote both apoptosis and survival signals in response to different cell death stimuli / Y. Tan, C. Wu, T. De Veyra, P.A. Greer // J Biol Chem. -2006. - Vol. 281. - P. 17689-98.

208. Uharcek P. Prognostic factors in endometrial carcinoma / P. Uharcek // J Obstet Gynaecol Res. — 2008. — Vol. 34, No. 5. — P. 776-83.

209. Vascular markers CD31, CD34, actin, VEGFB, and VEGFR2, are prognostic

markers for malignant development in benign endometrial polyps / B. Hvingel, M. Lieng, B. Roald, A. 0rbo // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. -

2012.-Vol. 2.-P. 18-26.

210. Voutsadakis I.A. The ubiquitin-proteasome system and signal transduction pathways regulating Epithelial Mesenchymal transition of cancer / I.A. Voutsadakis // Journal of Biomedical Science. - 2012. - Vol. 19. - P. 67.

211. Wagner J. Estrogens modulate the gene expression of Wnt-7a in cultured endometrial adenocarcinoma cells / J. Wagner, L. Lehmann // Mol Nutr Food Res. — 2006. — Vol. 50. — P. 368-72.

212. Wijayaratne A. L. The human estrogen receptor-a is a ubiquitinated protein whose stability is affected differentially by agonists, antagonists, and selective estrogen receptor modulators / A.L. Wijayaratne, D.P. McDonnell // J Biol Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 35684-92.

213. Wnt/p-catenin and sex hormone signaling in endometrial homeostasis and cancer / Y. Wang, M. van der Zee, R. Fodde, L.J. Blok // Oncotarget. — 2010. — Vol. 1(7). —P. 674-684.

214. Xie Y. Structure, assembly and homeostatic regulation of the 26Sproteasome / Y. Xie // J Mol Cell Biol. — 2010. — Vol. 2, No. 6. — P. 308-317.