ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Усынин Евгений Анатольевич

• Усынин Евгений Анатольевич
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Усынин Евгений Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Статистические данные о раке мочевого пузыря

1.2 Рак мочевого пузыря, особенности патогенеза

1.2.1 Внутриклеточные протеолитические системы

1.2.2 Протеасомная система

1.2.3 Кальпаиновая система

1.2.4 Ростовые и транскрипционные факторы, их участие в патогенезе злокачественных новообразований

1.2.5 Транскрипционный фактор №-кВ, его роль

1.2.6 Влияние фактора индуцирующего гипоксию (ЯШ), на развитие злокачественных опухолей

1.2.7 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕОБ), его влияние

на патогенез злокачественных опухолей

1.3 Хирургическое лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.4 Комбинированное лечение мышечно-инвазивного рака

мочевого пузыря

1.5 Использование НАХТ как компонента органосохраняющего лечения

у больных с мышечно-инвазивным РМП

1.6 Использование UBC-теста в диагностике и оценке результатов лечения больных раком мочевого пузыря

1.7 Возможности аутофлюоресценции в диагностике и оценке результатов лечения у больных раком мочевого пузыря

1.8 Пути оптимизации лечения больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

ГЛАВА II МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

2.2 Инструментальные методы исследования

2.2.1 Методика цистоскопического исследования

2.2.2 Методика проведения внутрипузырной спектроскопии

2.2.3 Методика проведения иВС-теста

2.2.4 Морфологическое исследование

2.2.5 Методика проведения МРТ

2.2.6 Методика выполнения трансуретральной резекции

мочевого пузыря

2.2.7 Методика выполнения цистэктомии и илеоцистопластики

2.2.8 Определение тотальной активности протеасом и активности пулов протеасом

2.2.9 Определение активности кальпаинов

2.2.10 Определение субъединичного состава протеасом методом Вестерн-блоттинг

2.2.11 Определение содержания транскрипционных факторов

ИШ-1а и №-кВ (р50 и р65 форм)

2.2.12 Определение содержания ростового фактора УЕОБ

2.2.13 Определение содержания белка по методу Лоури

2.3 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО

ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

3.1 Результаты органносохранного лечения больных мышечно-инвазивным

раком мочевого пузыря

3.2. Анализ частоты, сроков появления и клинических особенностей

рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком

мочевого пузыря после органосохраняющего лечения

3.3 Анализ частоты и сроков возникновения рецидивов в группе пациентов с промежуточным прогнозом и их взаимосвязь с результатами органосохраняющего лечения

3.4 Цистэктомия спасения при прогрессировании опухолевого процесса

у больных РМП после неэффективного органосохранного лечения

ГЛАВА IV СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С ХОРОШИМ И ПРОМЕЖУТОЧНЫМ ПРОГНОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА

ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

(проспективное исследование)

4.1 Результаты органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с хорошим

и промежуточным прогнозом с использованием ТУР и адъювантной

полихимиотерапии

4.1.1 Анализ частоты, сроков появления рецидивов опухоли

после органосохранного лечения у больных мышечно-инвазивным

раком мочевого пузыря

4.2 Влияние неоадъювантной химиотерапии на результаты органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным

раком мочевого пузыря с хорошим и промежуточным прогнозом

4.2.1 Отдаленные результаты органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с использованием неоадъювантной химиотерапии

4.2.2 Анализ частоты, сроков появления и клинических особенностей рецидивов опухоли в зависимости от объема органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

4.2.3 Оценка непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого

пузыря

4.2.4 Дополнительные критерии оценки эффективности предоперационной химиотерапии

4.2.5 Возможности UBC-теста в качестве уринологического маркера

рака мочевого пузыря

4.2.6 Динамика спектральных характеристик опухолевой ткани

мочевого пузыря в процессе проводимого лечения

4.2.7 Разработка алгоритма оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

с использованием UBC и спектроскопии

4.3 Результаты хирургического лечения у больных мышечно-инвазивным

раком мочевого пузыря с хорошим и промежуточным прогнозом

ГЛАВА V ТРАНСКРИПЦИОННЫЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ, ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПРОТЕИНАЗЫ У БОЛЬНЫХ

МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

5.1 Экспрессивный профиль ростовых, транскрипторных факторов, протеасомной активности и активности кальпаинов у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

5.2 Уровень экспрессии ростовых, транскрипционных факторов, активность протеасом и кальпаинов в зависимости от основных клинико-морфологических параметров у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

5.3 Взаимосвязь между экспрессией транскрипционных факторов NF-kB p65, NF-kB p50, HIF-1a и ростового фактора VEGF при раке мочевого пузыря

5.4 Протеолитическая регуляция содержания транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF в опухолевой ткани переходно-клеточного

рака

5.5 Экспрессионный профиль ростовых, транскрипционных факторов, активность протеасом и кальпаинов в зависимости от эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

5.6 Прогностическая значимость определения показателей внутриклеточного протеолиза, экспрессии транскрипционных факторов

и ростового фактора VEGF при раке мочевого пузыря

ГЛАВА VI РАДИКАЛЬНАЯ ЦИСТЭКТОМИЯ, «ЦИСТЭКТОМИЯ СПАСЕНИЯ»

И РЕКОНСТРУКТИВНО- ПЛАСТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ У БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

6.1 Эффективность спасительной цистэктомии при прогрессировании

рака мочевого пузыря после органосохраняющего лечения

6.2 Математическая модель определяющая целесообразность и сроки выполнения цистэктомии спасения у больных мышечно-инвазивным

раком мочевого пузыря после орагносохраняющего лечения

6.3 Реконструктивно-пластические операции у больных

мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после цистэктомии

6.4 Ортотопическая илеоцистопластика U-образным резервуар

c формированием уретральной трубки

6.5 Способ создания гетеротопического резервуара низкого давления

с удерживающим трубчатым фрагментом

ГЛАВА VII РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ У БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ НА ОСНОВАНИИ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА

7.1 Выбор объема противоопухолевого лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

7.2 Предсказательные маркеры и комплексная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_(обсуждение результатов исследования)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ»

ВВЕДЕНИЕ

Доля рака мочевого пузыря в общей структуре онкологической заболеваемости составляет 4,9 %. По данным общемировой статистики в 2012 г. было диагностировано 429793 новых случаев рака мочевого пузыря (РМП) и 165084 больных умерло от этого заболевания [227]. В России в 2014 г. зарегистрировано 14908 новых случае РМП. Среди мужского населения этот показатель составил 11505, женского - 3403 случаев возникновения опухоли. В 2014 г. показатель заболеваемости равнялся 17,00 на 100 000 мужского населения и 4,34 - женского. Среднегодовой темп прироста заболеваемости в 2014 г. у мужчин составил 0,21 %, у женщин он оказался выше и достиг 1,66 %. С учетом среднегодовых темпов прироста, с 2004 по 2014 гг. заболеваемость выросла на 27,51 % у женщин, на 14,13 % - у мужчин и 16,70 % - у лиц обоих полов [15].

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2015), Американской урологической ассоциации (2016), основным методом лечения мышечно-инвазивного РМП считается радикальная цистэктомия. Абсолютными показаниями для выполнения данного объема оперативного вмешательства являются инвазивный рак стадии Т2-Т4а, 01-3, либо низкодифференцированный поверхностный рак со стадией Т1. В эту группу можно отнести больных с тотальным и субтотальным поражением мочевого пузыря, частым рецидивированием и безуспешным консервативным лечением. Однако, несмотря на длительный безрецидивный период после выполнения цистэктомии, 5-летняя выживаемость у этих пациентов по данным разных авторов составляет от 30 до 70 % [9, 21, 24, 42, 319], а при вовлечении в процесс региональных л/у не более 15-20 % [19].

Являясь «золотым стандартом» лечения инвазивного рака мочевого пузыря, цистэктомия остается сложным, травматичным оперативным вмешательством. Удаление мочевого пузыря для организма пациента несет целый ряд неблагоприятных последствий. В случае накожного отведения мочи возникает

необходимость борьбы с восходящей иенфекции для профилактики возникновения пиелонефрита. Использование реконструктивно-пластических операций, с одной стороны, частично решает эту проблему, однако возникают другие сложности, такие как адаптация перемещенных тканей к хранению мочи и восстановление уродинамики в условиях артифициальной реконструкции. Создание мочевых резервуаров из различных отделов ЖКТ часто приводит к появлению метаболических нарушений, кислотно-щелочного дисбаланса, мочекаменной болезни, стриктур анастомозов, что требует своего последующего решения. Иными словами жизнь пациента может зависеть уже не столько от прогрессирования опухолевого процесса, сколько от последствий удаления мочевого пузыря и вариантов выполненной реконструкции [52, 142].

Известно, что частота осложнений, побочных эффектов после радикальной цистэктомии с цистопластикой, за период наблюдения 90 дней может варьировать от 70 до 90 %. В связи с этим, необходимо длительное нахождение больных в стационаре, создание эффективной патронажной службы для последующего ведения и наблюдения пролеченных пациентов [32].

Для повышения эффективности лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с 2007 г. используют лапароскопические и робот-ассистированные технологии. Основной целью выполнения эндоскопических вмешательств являлось возможное улучшение общей и безрецидивной выживаемости больных, а так же снижение общего количества осложнений в раннем и позднем послеоперационном периоде.

Уже отмечено, что выполнение робото-ассистированной цистэктомии с илеоцистопластикой по Штудеру не превосходит по эффективности открытую операцию, и лишь по некоторым позициям (течение послеоперационного периода, объем кровопотери, наложение анастомозов) является более удобной. Оценка отдаленных результатов выполнения робото-ассистированных операций не показала явных преимуществ в увеличении общей выживаемости пациентов по сравнению с классической цистэктомией, выполненной открытым способом. Хорошо разработанная хирургическая техника робот-ассистированных

вмешательств обеспечивает несколько лучшее качество жизни после удаления мочевого пузыря, хотя отведение мочи и половая дисфункция требуют последующих этапов реабилитации и медицинского лечения. Не отмечено различий по количеству возникающих рецидивов заболевания. Послеоперационные осложнения возникают с одинаковой частотой как при робот-ассистированных так и открытых операциях. Таким образом, выполнение роботических цистэктомий существенно не улучшило результаты лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря [181, 311].

Возможной альтернативой радикальной цистэктомии по данным разных авторов является проведение органосохраняющего лечения, включающего в себя «открытую», или трансуретральную резекцию мочевого пузыря в сочетании с химиотерапией и ДЛТ [11, 76, 247]. Существенным недостатком данного метода является большой процент возникновения рецидивов опухоли (до 50 %), после его завершения. Согласно современным представлениям органосохраняющее комбинированное лечение наиболее эффективно у специально отобранной группы пациентов. Это, как правило, больные с мышечно-инвазивным раком, у которых размер опухоли не превышает 3 см. Опухоль должна иметь папиллярное строение. У этих пациентов должны отсутствовать регионарные и отдаленные метастазы, а так же уродинамические нарушения. В качестве предикторов эффективности органосохраняющего лечения рассматривается возможность полного удаления новообразования при планируемой трансуретральной резекции (ТУР), а также достижение полной регрессии опухоли после индукционной химиотерапии (11, 40, 302]

Существующие стандарты лечения мышечно - инвазивного рака мочевого пузыря, признанны целым рядом профессиональных медицинских сообществ (EAU 2016, ASCO 2015, ESMO, CCAFU (Французские национальные рекомендации 2016-2018), SEOM). Согласно им в качестве инструмента повышения эффективности лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря целесообразно использование неоадъювантой химиотерапии [214, 275]. Ее роль

как компонента органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП в современных исследованиях продолжает активно изучаться [105, 107, 191].

На сегодня показано, что проведение химиотерапии до операции позволяет увеличить общую выживаемость пациентов, по отношению только к хирургическому лечению. Отмечено, что эффективность ее использования зависит от возраста, степени дифференцировки опухоли, наличия метастатического поражения региональных л/у [34, 164]. Кроме того, непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии обладает предсказательной значимостью в отношении исхода заболевания и может использоваться в качестве независимого прогностического параметра [189, 233].

Недостаточно изученным остается вопрос оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. Отсутствие визуально определяемой регрессии новообразований на основании определения линейных размеров опухоли при цистоскопии не является абсолютно достаточным для оценки ее эффективности.

Традиционное цистоскопическое обследование в «белом свете», как метод диагностики рака мочевого пузыря, обладает чувствительностью и специфичностью не превышающей 70-80 % [127, 207].

Одним из способов, позволяющих получить более объективную информацию о структуре ткани, является метод аутофлюоресценции тканей [5]. В онкоурологии, принцип действия локальной аутофлюоресцентной цистоскопии основан на регистрации индуцированного свечения биологической ткани в УФ и видимом диапазоне спектра (350-700 нм). Различия в спектрах АФ между злокачественными и здоровыми тканями составляют основу АФ-диагностики РМП [47, 48, 53, 245]. В экспериментальных исследованиях показано, что изменение толщины уротелия приводит к изменению формы спектров аутофлюоресценции и может быть использовано для диагностики опухолевого поражения мочевого пузыря [253].

В России подобные исследования впервые были проведены с использованием лазерных источников для возбуждения АФ с длиной волны 442 нм и 532 нм. Получены достоверные различия в интенсивности АФ между

нормальным и неоплазированным уротелием. В 77 % очагов переходно-клеточного РМП регистрировались резкие (в 5-20 раз) падения интенсивности АФ в спектральном диапазоне 450-800 нм [48]. Опубликованные результаты свидетельствуют о значительном потенциале АФ-методов в диагностике переходно-клеточного РМП и это направление требует дальнейшего развития.

В последнее десятилетие внимание исследователей сосредоточено на поиске других информативных не инвазивных способов диагностики опухолевых процессов, а так же изучения их метаболической активности - маркерная диагностика. Рассматриваются возможности использования онкологических маркеров для выявления первичных и рецидивных новообразований, а так же оценка их прогностической значимости в отношении эффективности лекарственной терапии [3, 8, 205, 325]. Повышение информативности маркерных исследований при РМП стало возможным, благодаря выявлению в моче растворимых фрагментов цитокератинов и созданию ряда новых тест-систем: ТПА (тканевой полипептидный антиген), CYFRA 21.1 (цитокератин 19), UBC (цитокератин 8 и 18) и других. По данным ряда авторов, эти маркеры продемонстрировали не только достаточно высокую чувствительность - 67-81 %, но, что более значимо, и специфичность - 78-90 % в отношении диагностики РМП [51, 246].

Для рака мочевого пузыря особый интерес представляет опухолевый маркер UBC (urinary bladder cancer). В последние несколько лет обращают на себя внимание исследования, посвященные возможности UBC теста в диагностике рака мочевого пузыря [39, 69, 122, 270 ]. В ряде работ показано, что уровень UBC может использоваться в качестве параметра, ассоциированного с эффективностью противоопухолевой терапии. Отмечено, что у пациентов с признаками прогрессии заболевания на фоне лечения вакциной БЦЖ регистрируется повышение онкомаркера в 2-3 раза по сравнению с исходными показателями до лечения [122].

Вопрос об использовании онкомаркеров для выявления первичного РМП, поверхностных и инвазивных рецидивов опухоли после проведенного лечения

остается открытым и окончательно не решенным. Единой точки зрения в отношении применения иВС как эффективного средства контроля над течением заболевания на сегодняшний день нет.

На современном этапе развития онкологии получены новые знания о механизмах возникновения, роста и пролиферации опухолей. Одним из необходимых условий для появления первичных и рецидивных новообразований является образование патологической сосудистой сети. Ее построение зависит от состояния и функции ключевых молекул к числу которых относятся ростовые, и транскрипторные факторы [138, 266, 317]. К параметрам, ответственным за неоангиогенез и клеточную пролиферацию можно отнести факторы транскрипции ЯШ, ОТ-кВ, ростовой фактор VEGF и семейство протеасом и кальпаинов. Сегодня предметом изучения является не столько определение их значимости в возникновении и развитии опухоли, сколько возможность клинического использования в качестве молекулярных параметров для диагностики, оценки эффективности противоопухолевого лечения и прогнозирования исхода заболевания.

Так высокое содержание транскрипционного фактора НШ-1 определяется в ткани большинства солидных опухолей [84, 239]. Участие транскрипционного фактора НШ-1 в развитии и прогрессировании опухолей доказано при светлоклеточном раке почки [197], раке молочной железы [153], раке яичников [252], мочевого пузыря [138, 171], раке эндометрия [283]. Низкая экспрессия ядерного фактора НШ-1 связана с лучшей выживаемостью больных с распространенными формами заболевания, рост экспрессии транскрипционного фактора НШ-1 наблюдается у больных с высоким риском лимфогенного метастазирования [272, 327]. Известно, что на ранних этапах заболевания высокий уровень НШ-1 является предиктором ответа опухоли на проводимую лекарственную терапию [84].

Одной из основных молекул, принимающих участие в неоангиогенезе, является ядерный фактор №-кВ. Показано, что экспрессия №-кВ, продуктов его регуляции высока в опухолях переходно-клеточного типа, в частности рака

мочевого пузыря, и ассоциировано с высокой вероятностью лимфогенного метастазирования опухоли [185]. Выявлена взаимосвязь между, ОТ-кВ и НШ-1. Уровень экспрессии НШ-1 зависит от процесса транскрипции, контролируемого ядерным фактором №-кВ [209, 234, 312]. Фактор, активируемый гипоксией (НШ), способствует изменению содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОБ) и регулирует процесс образования кровеносных сосудов [61]. Молекула УЕОБ является НШ-зависимым ростовым фактором. Анализ современной литературы показывает, что гиперэкспрессия УЕОБ в ткани опухоли является независимым маркером рецидивирования рака мочевого пузыря [172, 192]. Увеличение экспрессии ростового фактора сочетается с ростом плотности микрососудов в опухоли, повышает риск развития рецидива заболевания и появления отдаленных метастазов [321]. Выявлены ассоциации между полиморфными вариантами гена УЕОБ и риском развития рака мочевого пузыря [139, 336]. Известно, что определение УЕОБ в моче может использоваться для диагностики опухолевого поражения мочевого пузыря [318]. Показано, что уровень VEGF может меняться в зависимости от эффективности проводимой лекарственной терапии. Эти различия могут быть использованы при оценке эффективности проведенного лекарственного лечения у пациентов с раком молочной железы [102] и мочевого пузыря [188, 316].

Кроме того, развитие злокачественных новообразований тесно связано с комплексом протеаз, которые определяют такие важные свойства опухолей, как инвазия и метастазирование [210]. Протеасомная активность влияет на функциональное состояние клеток, в частности, на регуляцию работы сигнальных систем, которые активируются при взаимодействии ростовых факторов с соответствующими рецепторами [194]. В экспериментальных условиях показано изменение активности и состава пула 26S протеасом в онкогенезе. В настоящее время активно изучается роль протеасом в патогенезе злокачественных образований различных локализаций, в частности, мочевого пузыря [194].

Таким образом, проблема лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря далека от своего окончательного решения. Принимая во внимание

тот факт, что ни одна из существующих лечебных методик (цистэктомия, органосохраняющее лечение) не позволяет в полной мере решить проблему рака мочевого пузыря, поиск возможных альтернатив в лечении, а так же оптимизация существующих методов противоопухолевого воздействия является актуальной задачей современной онкологии. Использование только клинических признаков, для прогнозирования исхода заболевания и эффективности проводимого лечения является недостаточным и требует изучения предсказательной и прогностической значимости других клинико-морфологических и молекулярных параметров опухоли. Определение индивидуальной тактики лечения пациента с мыщечно-инвазивным раком мочевого пузыря должно строиться с учетом большего количества факторов, обладающих высокой прогностической и предсказательной значимостью.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время имеется большое количество, преимущественно зарубежных, публикаций посвященных эпидемиологии, патогенезу, диагностике, хирургическому лечению, лекарственной терапии и прогнозированию возможного исхода заболевания у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

Наиболее изученными считаются вопросы, касающиеся хирургического лечения. Однако, несмотря на хорошо зарекомендовавшие себя операции Бриккера, Штудера, Хаутмана, Сатеу, предлагаются новые варианты замещения мочевого пузыря, после выполненной цистэктомии. Для повышения эффективности использования органосохраняющих технологий в отношении рака мочевого пузыря проводится изучение иных способов воздействия на опухоль (лазеротерапия, криодеструкция, фотодинамическая терапия и т.д.)

Существует проблема лекарственного лечения переходно-клеточного рака. За исключением платиносодержащих схем химиотерапии другие противоопухолевые агенты не демонстрируют достаточной терапевтической эффективности в отношении опухоли, хотя у отдельных больных удается добиться устойчивой и пролонгированной ремиссии заболевания.

Активно изучается возможность использования клинических, морфологических, молекулярных и генетических факторов для прогнозирования исхода заболевания и эффективности проводимого лечения [57, 332]. Однако, несмотря существующие достижения в решении ряда частных вопросов проблема лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря остается открытой.

Цель исследования

Разработка методологического подхода к выбору оптимального объема комбинированного лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря на основании комплексного анализа клинических, морфологических и молекулярных факторов прогноза.

Задачи исследования

1. Оценить общую и безрецидивную выживаемость у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после органосохраняющего лечения в зависимости от особенностей клинического течения заболевания.

2. Изучить влияние основных клинико-морфологических параметров опухоли на исход заболевания при органносохраняющем лечении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов органосохранняющего лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от различных режимов химиотерапии (НАХТ, АХТ).

4. Разработать способ оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

5. Оценить показатели 5-летней общей выживаемости у больных с первично выполненной и отсроченной цистэктомией. Создать математическую модель, определяющую целесообразность выполнения цистэктомии спасения при недостаточной эффективности органосохраняющего лечения.

6. Провести анализ сопряженности ряда молекулярных маркеров, характеризующих неоангиогенез (УЕОБ, НШ, N1^) и протеасомную активность (общее количество протеасом, 20S и 26S протеасом) с особенностями

клинического течения опухолевого процесса и эффективностью НАХТ у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Оценить их предиктивную и прогностическую значимость.

7. Разработать алгоритм, определяющий выбор адекватного объема комбинированного лечения на основании комплексного анализа клинических, морфологических и молекулярных факторов у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

Научная новизна

Показано что, у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря возможно выполнение органосохраняющего лечения. Основными показаниями для его проведения являются наличие ворсинчатой опухоли размерами не более 5,0 см в диаметре, Т2аК0М<) стадия опухолевого процесса и степень дифференцировки опухоли - 02.

Впервые отмечено, что значимым прогностическим параметром является соотношение диаметра новообразования к диаметру его основания. При опухолях, у которых этот показатель составляет 1:10 и 1:5 в 97,9 % случаев наблюдается благоприятный исход заболевания (р=0,0001).

Установлено, что проведение неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно - инвазивным раком мочевого пузыря по сравнению с адъювантным режимом способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли (58,0 % и 68,0 % соответственно), увеличению времени до их появления (10,5±0,5 мес. и 7,8±0,5 мес.) и продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания (р<0,05).

Разработан новый способ оценки непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии. Впервые выявлено, что наряду с изменениями линейных размеров опухоли целесообразно учитывать диапазон колебаний аутофлюоресценции и уровень иВС.

Показано, что у больных раком мочевого пузыря с Т2а-3ЬК0Мо(02-03) стадией заболевания с хорошим и промежуточным прогнозом проводимое органо-сохранное лечение не имеет достоверных различий по показателям общей

5-летеней выживаемости по сравнению с пациентами, у которых изначально выполнена радикальная цистэктомия. При недостаточно эффективном органосохраняющем лечении «цистэктомия спасения» является методом контроля над дальнейшим течением болезни и существенно не ухудшает показатели общей 5-летней выживаемости по сравнению с первично выполненной радикальной цистэктомией (83,4 % и 90 % соответственно) (р<0,05).

Получены принципиально новые сведения о зависимости глубины инвазии (Т) и степени дифференцировки опухоли (О) от уровня экспрессии ростовых, транкрипторных факторов, протеасомной активности в опухоли.

Показано, что пороговый уровень экспрессии VEGF > 120 УЕ/мг белка, №кВр65 > 22,3 УЕ/мг белка в сочетании с низкой активностью 26S протеасом <

-5

15,6-10 ед/мг белка обладают предсказательной значимостью в отношении достижения высокой эффективности неоадъювантной химиотерапии (р<0,05).

Активность 26Б протеасом более 18-1000 ед./мг белка, коэффициент №кВр65/р50 > 1,0 являются прогностическими маркерами в отношении благоприятного исхода заболевания у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

Разработан и предложен новый методологический подход, позволяющий определить показания для проведения комбинированного органосохраняющего лечения с использованием неоадъювантной химиотерапии у больных раком мочевого пузыря с признаками мышечной инвазии опухоли.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработаны методики создания гетеротопического резервуара с удерживающим трубчатым фрагментом и и-образного ортотопического резервуара с дополнительным уретральным сегментом для пациентов после выполнения радикальной цистэктомии, которые могут быть наиболее эффективны в случаях технической сложности наложения анастомоза между уретрой и мочевым резервуаром (патент РФ № 2286098).

При клинических признаках стабилизации опухолевого процесса после 2 -х курсов неоадъювантной химиотерапии в качестве дополнительных предиктивных

и прогностических факторов целесообразно учитывать изменение спектров аутофлюоресценции опухоли, уровня онкомаркера иВС в моче, активности 26S протеасом, ростового фактора VEGF и транскрипционного МРкВр65 в ткани новообразований до и после проведенного лечения. Перечисленные выше параметры косвенным образом отражают метаболические изменения в опухоли на фоне проводимого цитостатического воздействия и обладают предсказательной значимостью в отношении эффективности неоадъювантной химиотерапии (патенты РФ № 2405157 и № 2009124875).

Для определения дальнейшей тактики ведения пациентов с рецидивами опухоли после органосохраняющего лечения разработана математическая модель, позволяющая обосновать дальнейшую целесообразность сохранения мочевого пузыря или определить показания к выполнению «цистэктомии спасения». Наиболее информативными показателями явились: возраст, наличие ворсин новообразования, степень инвазии опухоли, наличие рецидивов и частота их возникновения. Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составила, соответственно, 67,5 и 91,7%, диагностическая точность - 83,9%.

Разработан алгоритм лечебных мероприятий, позволяющий определить оптимальный объем противоопухолевого лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

Методология и методы исследования

В основе методологии диссертационной работы - современные теоретические и практические основы отечественной и зарубежной онкологии и урологии. Работа выполнена на клиническом материале и аккумулирует в себе совокупность результатов лечения 337 пациентов. Диссертационное исследование выполнено в два этапа с использованием диагностических, клинических, морфологических, молекулярных, аналитических и статистических методов.

На первом этапе в ретроспективной части исследования проведен анализ значимости основных клинико-морфологических параметров опухоли в отношении возможного исхода заболевания.

Вторая, проспективная часть исследования посвящена изучению возможностей повышения эффективности лечения за счет его оптимизации на основании поиска значимых прогностичесих и предсказательных параметров.

При этом отмечено, что повышение эффективности органосохраняющего лечения достигается использованием традиционно существующих методов противоопухолевого воздействия, их комбинации, а так же за счет его индивидуализации в отношении конкретного больного.

Положения, выносимые на защиту

1. Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря представляет собой гетерогенную группу опухолей, характеризующуюся различными особенностями клинического течения и прогнозом заболевания. У больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с Т2а-3ЬК0М0(02-03) стадией заболевания проводимое комбинированное органосохранняющее лечение не ухудшает показатели общей 5-летеней выживаемости по сравнению с пациентами, которым выполнялась радикальная цистэктомия.

2. Неоадъювантная химиотерапия при проведении органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволяет достоверно снизить количество рецидивов опухоли и увеличить срок до их появления. Для оценки непосредственной эффективности противоопухолевой терапии необходимо, наряду с изменениями линейных размеров опухоли, учитывать параметры аутофлюоресценции и уровень иВС. Эффективность НАХТ может рассматриваться в качестве значимого прогностического критерия.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Усынин Евгений Анатольевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Сирота Е.С., Морозов А.О. Флюоресцентная визуализация с индоцианином зеленым в урологии // Урология. - 2016. - № 1. - С. 106-111.

2. Анохина E.B., Буравкова Л.В. Механизмы регуляции фактора транскрипции HIF в условиях гипоксии // Биохимия (Mose). - 2010. - февраль.

- № 75 (2). - С. 151-8.

3. Аполихин О.И., Сивков А.В., Рощин Д.А. [и др.]. Сравнительное исследование ряда коммерческих маркеров рака мочевого пузыря в реальной клинической практике // Экспериментальная и клиническая урология. - 2015. -№ 1. - С. 48-53.

4. Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В. [и др.]. Поиск ассоциации полиморфных локусов VEGF, VCAM1, PECAM1, ICAM1 с риском развития рака мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. - 2015.

- Т. 10, № 3. - С. 209-212.

5. Борисова О.Н., Сясин Н.И., Хадарцева К.А. Механизмы флуоресценции и взаимосвязи аутофлуоресценции с функциями тканей и клеток // Клиническая медицина и фармакология. - 2016. - Т. 2, № 1. - С. 2329.

6. Боровиков В.П., Боровиков П.П. STATISTICA - статистический анализ и обработка данных в среде Windows [текст]. - М.: Филин, 1998. - 608 с.

7. Болотина Л.В., Русаков И.Г. Инвазивный рак мочевого пузыря: современные подходы к лечению // Российский онкологический журнал. -2007. - № 6. - С. 47-51.

8. Гилязова И.Р., Климентова Е.А., Павлов В.Н., Хуснутдинова Э.К. Микро-РНК как потенциальные неинвазивные маркеры в диагностике онкологичечских заболеваний мочеполовой системы // Урология. - 2016. - № 2.

- С. 96-103.

9. Давыдов М.И., Одарюк Т.С, Нечушкин М.И. [и др.]. Тактика оперативного лечения при местно-распространенных опухолях органов малого таза с поражением мочевого пузыря // Онкоурология. - 2006; (2); - С. 26-30.

10. Журавлев В.Н., Баженов И.В. Методы диагностики и лечения опухолей мочевого пузыря на современном этапе // Урология. - 2008. - № 4. -С. 59-63.

11. Журавский Д.А. Органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: показания и условия // News of science Proceedings of materials the international scientific conference. - 2015. - С. 418-426.

12. Зимичев А.А., Маклаков А.А. Сравнительный анализ отдаленных результатов органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря // Креативная хирургия и онкология. - 2009. - № 1. - С. 29-33.

13. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России., 2012. - 260 с.

14. Имамвердиев С.Б., Гасымов Э.Д., Эфендиев Э.Н. Роль трансректального ультазвукового исследования в диагностике рака мочевого пузыря // Медицинские новости. - 2013. - № 5 (224). - С. 78-80.

15. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2014 году. - МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016.

16. Каприн, А.Д. Старинский В.В. Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). - М., 2015. - 250 с.

17. Карякин О.Б. Органосохранная тактика при инвазивномраке мочевого пузыря «за» и «против» // Практическая онкология. - 2003. -Т. 4, № 4 (16). - С. 252-255.

18. Карякин О.Б., Попов А.М. Неоадъювантная химиотерапия рака мочевого пузыря: за и против // Онкоурология. - 2006. - № 2. - С. 31-34.

19. Комяков Б.К., Гулиев Б.Г., Сергеев А.В. Выживаемость больных раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии // Онкоурология. -2016. - Т. 12, № 1. - С. 29-35.

20. Козлова А.А. Возможности ультазвукового исследования и магнитно-резонансной томографии в диагностике рака мочевого пузыря // Бюл. мед. интернет-конференций. - 2014. - Т. 4, № 11. - С. 1210.

21. Красный C.A., Суконко О.Г., Ролевич А.И. Результаты лечения больных раком мочевого пузыря с метастазами в регионарных лимфоузлах // Онкоурология. - 2007; (3). - С. 35-41.

22. Крупин В.Н., Стрельцова О.С. Рак мочевого пузыря, проблемы и перспективы // Ремедиум-Приволжье. - 2005. - № 5. - С. 65-72.

23. Кушлинский Н.Е., Трапезникова М.Ф., Герштейн Е.С. [и др.]. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа в опухолях и сыворотке крови больных раком почки // Бюл. экспериментальной биологии и медицины.

- 2008. - № 6. - С. 691-694.

24. Лоран О.Б., Велиев Е.И., Серегин А.В. [и др.]. Качество жизни женщин, перенесших переднюю эвисцерацию органов малого таза // Урология.

- 2016. - № 2. - С. 58-62.

25. Мартов А.Г., Соломатников И.А., Байков Н.А. Технология компьютерной хромоэндоскопии в диагностике папиллярных опухолей мочевого пузыря // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2016. - № 1 (61). -С. 92-93.

26. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. - М. - 2011. - 934 с.

27. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Токтомушев А.Т. Результаты органосохроняющей терапии инвазивного рака мочевого пузыря // Урология. -2002. - № 3 - С. 3-5.

28. Маршутина Н.В., Сергеева Н.С., Стороженко И.В. Оценка новых опухолевых маркеров TAG12, CA242 и UBC у онкологических больных // Материалы V Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. - С. 190-191.

29. Мационис А.Э., Матвеенко А.А., Медведева Л.А., Ягубянц Ю.Т. Поверхностный рак мочевого пузыря. Роль патолога // Материалы IV Всероссийской конференции. - М., 2001. - С. 30-38.

30. Меньшиков В.В. Качество клинических лабораторных исследований.

- М., 2002.

31. Немова Н.Н., Лысенко Л.А., Канцерова Н.П. Протеиназы семейства кальпаинов. Структура и функции // Онтогенез. - 2010. - Т. 41, № 5. - С. 381389.

32. Носов А.К., Джалилов И.Б., Рева С.А., Петров С.Б. Интракорпоральное формирование ортотопического мочевого пузыря U-образной техникой по упрощенной методике при раке мочевого пузыря. Ранние хирургические и функциональные результаты // Урологические ведомости. -2016. - Т. 6, спецвыпуск. - С. 75-76.

33. Нургалиев Н.С. Хирургическое лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря // Вестник Кыргызско-Российского славянского университета.

- 2016. - Т. 16, № 3. - С. 72-74.

34. Нургалиев Н.С., Арзыкулов Ж.А., Ишкинин Е.И. Неоадъювантная полихимиотерапия с радикальной цистэктомией в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря // Сибирский онкологический журнал. -2016. - Т. 15, № 4. - С. 45-49.

35. Переверзев А.С. Опухоли мочевого пузыря. - Харьков: Факт, 2002. -

303 с.

36. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М., Медиасфера, 2002. - 312 с.

37. Ротанова Т.В., Мельников Э.Э. ATP-зависимые протеиназы и протеолитические комплексы внутриклеточной деградации белков // Биомедицинская химия. - 2008. - Т. 54, Вып. 5. - С. 512-530.

38. Свеклина Т.А., Крупин В.Н. Характер рецидивирования после орагносохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2012. - № 2. - С. 37-40.

39. Сергеева Н.С., Родина И.А., Русаков И. Г. [и др.]. Исследование UBC-антигена как возможного уринологического маркера рака мочевого пузыря // Российский онкологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 30-33.

40. Ситдыкова М.Э., Зубков А.Ю., Нуриев И.Р. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 4. - С. 501-505.

41. Сорокин, А.В. Ким Е. Р., Овчинников Л.П. Протеасомная система деградации и процессинга белков // Успехи биологической химии. - 2009. -№ 49. - С. 3-76.

42. Соловьев А.В., Журавлев Ю.И., Осинцев А. Анализ результатов лечения рака мочевого пузыря после радикальной цистэктомии // Вопросы урологии и андрологии. - 2016. - Т. 4, № 2. - С. 50-52.

43. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.В., Туманян В.Г. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор второго типа в сыворотке крови и в опухоли больных раком почки // Клиническая геронтология. - 2011. - Т. 17, № 9-10. -С. 14-19.

44. Хабалов P.B., Матвеев Б.П. Лечение и прогноз больных переходноклеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы // Онкоурология. - 2007. - № 4. - С. 30-35.

45. Хмельницкая К.А., Гудкова А.Я., Шляхто Е.В. Современные представления о клеточно-молекулярных механизмах ангиогенеза // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2015. - Т. 22, № 1. - С. 6-13.

46. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Основные показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 2010 году. - М., 2011. - 168 с.

47. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова Н.Н., Филоненко Е.В. Флуоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике

злокачественных опухолей основных локализаций // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 45-56.

48. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова Н.Н. [и др.]. Исследование лазериндуцированной аутофлюоресценции нормального и неоплазированного уротелия in vivo // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 6. - С. 18-24.

49. Шаплыгин Л.В., Ситников Н.В., Фурашов Д.В. [и др.]. Радикальная цистэктомия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря // Воен.-мед. журнал. - 2003. - № 12. - С. 43-6.

50. Шарова Н.П., Астахова Т.М., Бондарева Л.А. Особенности формирования пулов протеасом в селезенке и печени крысы в постнатальном // Биохимия. - 2006. - Т. 71, № 9. - С. 1278-1286.

51. Шелепова В.М. Клиническое значение определения растворимого фрагмента цитокератина 19 - Cyfra 21-1 // Лаборатория. - 2004. - № 2. - C. 3-6.

52. Abdullah NM, Lakshmanan Y. We can rebuild it: reconstructive solutions for structural urologic diseases // Adv Chronic Kidney Dis. - 2015. - Jul;22(4). -P. 320-4.

53. Aboumarzouk O., Valentine R., Buist R. Laser-induced autofluorescence spectroscopy: can it be of importance in detection of bladder lesions? // Photodiagnosis Photodyn Ther. - 2015. - Mar;12(1). - P. 76-83.

54. Adams J. Development of the Proteasome Inhibitor PS-341 // The oncologist. - 2002. - Vol. 7. - P. 9-16.

55. Adams J. Proteasome inhibition: a novel approach to cancer therapy // Trends Mol. Med. - 2002. - Vol. 8(4). - P. 49-54.

56. Advanced Bladder Cancer (ABC) Metaanalysis Cоllaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data // Eur Urol. - 2005. - N 48 (2). -P. 202-5.

57. Ahmadi H., Mitra A.P., Abdelsayed G.A. [et al.]. Principal component analysis based pre-cystectomy model to predict pathological stage in patients with clinical organ-confined bladder cancer // BJU Int, 111. - 2013. - Р. E167-E172.

58. Alfano R.R., Tata D.B., Tomashefsky P. [et al.] // IEEE Quantum Electron. - 1984. - Vol. 20. - P. 1507-1511.

59. Al-Daghmin A., English S., Kauffman EC. External validation of preoperative and postoperative nomograms for prediction of cancer-specific survival, overall survival and recurrence after robot-assisted radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder // BJU Int. - 2014. - Aug; 114(2). - P. 253-60.

60. Almond J.B., Cohen G.M. The proteasome; a novel target for cancer chemotherapy // Leukemia. - 2002. - Vol. 16. - P. 433-443.

61. An J. Rettig M.B. Mechanism of von Hippel-Lindau Protein-Mediated Suppression of Nuclear Factor kappa B Activity // Molecular and Cellular Biology. -2005, September. - Vol. 25. - P. 7546-7556.

62. An J., Rettig M.B. Epidermal growth factor receptor inhibition sensitizes renal cell carcinoma cells to the cytotoxic effects of bortezomib // Mol. Cancer Ther.

- 2007. - Vol. 6(1). - P. 61-69.

63. Arlt A., Bauer I., Schafmayer C. [et al.]. Increased proteasome subunit protein expression and proteasome activity in colon cancer relate to an enhanced activation of nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) // Oncogene. - 2009. - Vol. 28.

- P. 3983-3996.

64. Arora A.S., de Groen P.C., Croall D.E. [et al.]. Hepatocellular carcinoma cells resist necrosis during anoxia by preventing phospholipase-mediated calpain activation // J Cell Physiol. - 1996. - Vol. 167. - P. 434-442.

65. Arthur J.S., Elce J.S., Hegadorn C. [et al.]. Calp4: calpain is essential for embryonic development but not for cell growth and division // Mol. Cell Biol. -2000. - Vol. 20. - P. 4474-4481.

66. Aziz A., Shariat S.F., Roghmann F. [et al.]. Prediction of cancer-specific survival after radical cystectomy in pT4a urothelial carcinoma of the bladder: development of a tool for clinical decision-making // BJU Int. - 2016 Feb;117(2). -P. 272-9.

67. Azoulay L., Yin H., Filion K.B. [et al.]. The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-controlstudy // BMJ. - 2012; 344. - P. e3645.

68. Babjuk M., Böhle A., Burger M. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016 // Eur Urol. - 2016, Jul 28. - pii: S0302-2838(16)30419-5.

69. Babjuk M., Kostirova M. and Mudra K. [et al.]. Qualitative and quantitative detection of urinary human complement factor H-related protein (BTA stat and BTA TRAK) and fragments of cytokeratins 8, 18 (UBC rapid and UBC IRMA) as markers for transitional cell carcinoma of the bladder // Eur Urol 41. -2002. - P. 34-39.

70. Badadawy E.l., Youssef N., Ismail N. [et al.]. Evaluation of the role of immunohistochemical expression of EGFR (ERB B1) and HER4 (ERB B4) in urinary bladder urothelial carcinoma // Pathology. - 2016, Feb. - N 48 Suppl. -1:S123.

71. Badr S., Salem A., Yuosif A.H. Hypoxia inducible factor-1 alpha and microvesseldensity as angiogenic factors in bilharzial and non-bilharzial bladder cancer // Clin Lab. - 2013;59(7-8). - P. 805-12.

72. Baldwin A.S. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kB // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 107. - P. 241-246.

73. Baert L. Berg R., Van Damme B. [et al.] // Urology. - 1993. - Vol. 41. -P. 322-330.

74. Bardos J.I. Ashcroft. Hypoxiainducible factor-1 and oncogenic signalling // Bioessays. - 2004. - Vol. 26. - P. 262-269.

75. Baris D., Karagas M.R., Verrill C. [et al.]. A case-control study of smoking and bladder cancer risk: emergent patterns over time // J. Natl. Cancer Inst. -2009. - N 101(22). - P. 1553-1561.

76. Bajorin D.F. Perioperative Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer // ASCO Educational Book, 2006. 42nd Annual Meeting. - 2006. - P. 271273.

77. Barnes C.J., Li F., Talukder A.H., Kumar R. Growth Factor Regulation of a 26SProteasomal Subunit in Breast Cancer // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11(8).

- P. 2868-2874.

78. Baumann B.C., Guzzo T.J., He J. [et al.]. A novel risk stratification to predict local-regional failures in urothelial carcinoma of the bladder after radical cystectomy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2013. - N 85. - Pp. 81-88.

79. Bertz S., Abeé C., Schwarz-Furlan S. Increased angiogenesis and FGFR protein expression indicate a favourable prognosis in bladder cancer // Virchows Arch. - 2014, Dec. - N 465(6). - P. 687-95.

80. Biardeau X., Chartier-Kastler E., Roupret M. Risk of malignancy after augmentation cystoplasty: A systematic review // Neurourol Urodyn. - 2016, Aug. -N 35(6). - P. 675-82.

81. Blanca Pedregosa A.M., Sánchez-González Á., Carrasco Valiente J. Expression of proteins FGFR3, PI3K, AKT, p21Waf1/Cip1 and cyclins D1 and D3 in patients with T1 bladder tumours: clinical implications and prognostic significance // Actas Urol Esp. - 2016, Oct 7. - pii: S0210-4806(16)30132-2.

82. Blume-Jensen, P. Hunter T. Oncogenic kinase signalling // Nature. -2001. - Vol. 411(6835). - P. 355-420.

83. Bochner B.H., Cote R.J., Weidner N. [et al.]. Angiogenesis in bladder cancer. relationship between microvessel density and tumor prognosis // J. Natl. Cancer Inst. - 1995. - Vol. 87. - P. 1603-1612.

84. Bos R., Zhong H., Hanrahan C.F. [et al.]. Levels of hypoxia-inducible factor-1 alpha during breast carcinogenesis // J. Natl. Cancer. Inst. - 2001. - Vol. 93.

- P. 309-314.

85. Bossola M., Muscaritoli M., Costelli P. [et al.]. Increased muscle proteasome activity correlates with disease severity in gastric cancer patients // Annals of surgery. - Vol. 237. - P. 384-389.

86. Braun C., Engel M., Seifert M. [et al.]. Expression of calpain I messenger RNA in human renal cell carcinoma: correlation with lymph node metastasis and histological type // Int. J Cancer. - 1999. - Vol. 84(1). - P. 6-9.

87. Briere J.J., Favier J., Gimenez-Roqueplo A.P., Rustin P. Tricarboxylic acid cycle dysfunction as a cause of human diseases and tumor formation // Am. J. of Physiol. Cell Physiol. - 2006. - Vol. 291. - P. 1114-1120.

88. Brown T., Slack R., Rushton L. Occupational cancer in Britain. Urinary tract cancers: bladder and kidney // Br J Cancer. - 2012. - N 107(Suppl 1). -S. 76-84.

89. Buchner A., May M., Burger M. [et al.]. Prediction of outcome in patients with urothelial carcinoma of the bladder following radical cystectomy using artificial neural networks // Eur J Surg Oncol. - 2013. - N 39. - P. 372-379.

90. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. [et al.]. Epidemiology and Risk Factors of Urothelial Bladder Cancer // Eur. Urol. - 2012.

91. Burkitt K., Chun S.Y., Dang D.T., Dang L.H. Targeting both HIF-1 and HIF-2 in human colon cancer cells improves tumor response to sunitinib treatment // Mol. Cancer Ther. - 2009. - Vol. 8(5). - P. 1-9.

92. Buscarini M., Quek M.L., Gill P. [et al.]. Molecular prognostic factors in bladder // B J U International. - 2005. - Vol. 95. - P. 739-742.

93. Busquets S., Garcia-Martinez C., Alvarez B. [et al.]. Calpain-3 gene expression is decreased during experimental cancer cachexia // Biochem. Biophys. Acta. - 2000. - Vol. 1475. - P. 5-9.

94. Busse A., Kraus M., Na I.K. [et al.]. Sensitivity of tumor cells to proteasome inhibitors is associated with expression levels and composition of proteasome subunits // Cancer. - 2008. - Vol. 112(3). - P. 659-670.

95. Buyuro N., Tigli H., Ozcan F., Dalay N. Ras oncogene mutations in urine sediments of patients with bladder cancer // J. Biochem. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 36. - P. 399-402.

96. Cambier S, Sylvester RJ, Collette L. [et al.]. EORTC Nomograms and Risk Groups for Predicting Recurrence, Progression, and Disease-specific and Overall Survival in Non-Muscle-invasive Stage Ta-T1 Urothelial Bladder Cancer Patients Treated with 1-3 Years of Maintenance Bacillus Calmette-Guérin // Eur Urol. - 2016, Jan. - N 69(1). - P. 60-9.

97. Carragher N.O., Frame M.C. Calpain: a role in cell transformation and migration // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2000. - Vol. 34. - P. 1539-1543.

98. Carragher N.O., Westhoff M.A., Fincham V.J. A novel role for FAK as a protease-targeting adaptor protein: regulation by p42 ERK // Src. Curr. Biol. - 2003. - Vol. 13. - P. 1442-1450.

99. Carraway R.E., Cochrane D.E. Enhanced vascular permeability is hypothesized to promote inflammation-induced carcinogenesis and tumor development via extravasation of large molecular proteins into the tissue // Med Hypotheses. - 2012. - Vol. 78(6). - P. 738-743.

100. Caudill C.M., Jayarapu K., Elenich L. [et al.]. T-cells lacking immunoproteasome subunits MECL-1 and LMP7 hyperproliferate in response to polyclonal mitogens // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176. - P. 4075-4082.

101. Chang S.S., Alberts G., Cookson M.S., Smith J.A. Jr. Radical cystectomy is safe in elderly patients at high risk // J Urol. - 2001. - N 166. -P. 938-941.

102. Chen C.T., Du Y., Yamaguchi H. [et al.]. Targeting the IKKp/mTOR/VEGF signaling pathway as a potential therapeutic strategy for obesity-related breast cancer // Mol. Cancer Ther. - 2012. - Vol. 11(10). - P. 2212-2221.

103. Chen D., Li M., Luo J. [et al.]. Direct interactions between HIF-1 alpha and Mdm2 modulate p53 function // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 135951398.

104. Chen, C. Seth A.K., Aplin A.E. Genetic and expression aberrations of E3 ubiquitin ligases in human breast cancer // Molecular Cancer Research. - 2006. -Vol. 4. - P. 695-707.

105. Coquard R. Neoadjuvant chemotherapy in muscular invasive bladder cancer: Complications and consequences on cystectomy // Pr Urol. - 2015. - N 25. -P. 549-554.

106. Conner J.R., Smirnova I.I., Moseman A.P., Poltorak A. IRAK1BP1 inhibits inflammation by promoting nuclear translocation of NF-kappaB p50 // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2010. - Vol. 107(25). - P. 11477-11482.

107. Cowan N.G., Chen Y., Downs T.M., Bochner B.H., Apolo A.B., Porter M.P., La Rochelle J.C., Amling C.L., Koppie T.M. Neoadjuvant chemotherapy use in bladder cancer: a survey of current practice and opinions // Adv Urol. - 2014; 2014: 746298. doi: 10.1155/2014/746298.

108. Daftary D.K., Murti P.R., Bhonsle R.B. [et al.]. Risk factors and risk markers for oral cancer in high incidence areas of the world // Oral Cancer editor: Cambridge University Press. - Cambridge, 1991. - P. 29-63.

109. Dahlmann B. Role of proteasomes in disease // BMC Biochem. - 2007.

- Vol. 8. - P. 1-3.

110. Dennis A.P., Lonard D.M., Nawaz Z. [et al.]. Inhibition of the 26S proteasome blocks progesterone receptor-dependent transcription through failed recruitment of RNA polymerase II // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2005. - Vol. 94. - P. 337-346.

111. Desdouets. C., Brechot C.P. A pleiotropic regulator of cellular phenotype and a target for cell cycle dysregulation in cancer // Pathol. Biol. (Paris). -2000. - Vol. 48. - P. 203-210.

112. Dhawan P., Singh A., Ellis D.A. Richmond Constitutive activation of Akt protein kinase B in melanoma leads to upregulation of NF-kB and tumor progression // Cancer Res. - 2002. - Vol. 72. - P. 7335-7442.

113. D'Hallewin M. A., Bezdetnaya L., Guillemin F. // Eur. Urol. - 2002. -Vol. 42. - P. 417-425.

114. D'Hallewin M. A., Baert L., Vanherzeele H. // Acta Urol. Belg. - 1994. -Vol. 62. - P. 49.

115. Di Maso M., Bosetti C., Taborelli M. [et al.]. Dietary water intake and bladder cancer risk: An Italian case-control study // Cancer Epidemiol. - 2016, Dec.

- N 45. - P. 151-156.

116. Dong Z., Nishiyama J., Yi X.L. [et al.]. Gene promoter of apoptosis inhibitory protein IAP2: identification of enhancer elements and activation by severe hypoxia // Biochem. J. - 2002. - Vol. 364. - P. 413-421.

117. Droz JP: Editorial comment to Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration // Eur Urol. - 2005. - N 48. - P. 205-6.

118. Ducoux-Petit M., Uttenweiler S., Brichory F. [et al.]. Scaled-down purification protocol to access proteomic analysis of 20S proteasome from human tissue samples: comparison of normal and tumor colorectal cells // J. Proteome Res. -2008. - Vol. 7(7). - P. 2852-2859.

119. Dunst J., Diestelhorst A., Kuhn R. [et al.]. Organ-sparing treatment in muscle-invasive bladder cancer // Strahlenther Onkol. - 2005. - N 181. - P. 632-637.

120. Eckert A.W., Lautner M.H, Taubert H. [et al.]. Co-expression of HIF-1a and CAIX is associated with poor prognosis in oral squamous cell carcinoma patients // J. Oral Pathol. Med. - 2009. - Vol. 39. - P. 313-317.

121. Eckert A.W., Lautner M.H., Taubert H. [et al.]. Expression of Glut-1 is a prognostic marker for oral squamous cell carcinoma patients // Oncol. Rep. - 2008. -Vol. 20. - P. 1381-1385.

122. Ecke T.H., Arndt C., Stephan C. Preliminary Results of a Multicentre Study of the UBC Rapid Test for Detection of UrinaryBladder Cancer // Anticancer Res. - 2015, May. - N 35(5). - P. 2651-5.

123. Eisenberg M.S., Boorjian S.A. Cheville J.C. [et al.]. The SPARC score: a multifactorial outcome prediction model for patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer // J Urol. - 2013. - N 190. - P. 2005-2010.

124. Emmerich N.P.N., Nussbaum A.K., Stevanovic S. [et al.]. The human 26S and 20S proteasomes generate overlapping but different sets of peptide fragments from a model protein substrate // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. -P. 21140-21148.

125. Engel C., Loeffler M., Steinke V. [et al.]. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome // J. Clin. Oncol. - 2012. -N 30(35). - P. 4409-15.

126. Erlanson M. Landberg G. Prognostic implications of p27 and cyclin E protein contents in malignant lymphomas // Leyk. Lymphoma. - 2001. - Vol. 40. -P. 461-470.

127. Farhan M., Nazim S.M., Ahmed J., Ather M.H. Frequency and predictors of recurrence of bladder tumour on first check cystoscopy - a tertiary care hospital experience // J Pak Med Assoc. - 2016, Oct. - N 66 (Suppl 3)(10). - S. 125130.

128. Farhana, L. Dawson M., Fontana J.A. Apoptosis induction by a novel retinoid-related molecule requires NF-kB activation // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - p. 4909-4917.

129. Farhana L., Dawson M.I., Murshed F. Maximal adamantyl-substituted retinoid-related molecule-induced apoptosis requires NF-kB noncanonical and canonical pathway activation // Cell Death Differ. - 2011, Jan. - N 18(1). - P. 16473.

130. Faurschou M., Sorensen I.J., Mellemkjaer L. [et al.]. Malignancies in Wegener's granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients // J. Rheumatol. - 2008. - N 35(1). - P. 100-105.

131. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C. [et al.]. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2013;Available

132. Fernandez M.I., Lopez J.F., Vivaldi B., Coz F. Long-term impact of arsenic in drinking water on bladder cancer health care and mortality rates 20 years after end of exposure // J. Urol. - 2012. - N 187(3). - P. 856-61.

133. Fellin G., Graffer U., Bolner A. [et al.]. Combined chemotherapy and radiation with selective organ preservation for muscle-invasive bladder carcinoma: A single-institution phase II study // Br J Urol. - 1997. - N 80. - P. 44-49.

134. Fortuny J., Kogevinas M., Zens M.S. [et al.]. Analgesic and antiinflammatory drug use and risk of bladder cancer: a population based case control study // BMC Urology. - 2007. - N 7. - P. 13.

135. Freedman N.D., Silverman D.T., Hollenbeck A.R. [et al.]. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women // JAMA. -2011. - N 306(7). - P. 737-745.

136. Fu Y.P., Kohaar I., Moore L.E. The 19q12 bladder cancer GWAS signal: association with cyclin E function and aggressive disease // Cancer Res. - 2014, Oct. 15. - N 74(20). - P. 5808-18.

137. Fuchs D., Berges C., Opelz G. [et al.]. Increased expression and altered subunit composition of proteasomes induced by continuous proteasome inhibition establish apoptosis resistance and hyperproliferation of Burkitt lymphoma cells // J. Cell Biochem. - 2008. - Vol. 103 (1). - P. 270-283.

138. Fus L.P., Gornicka B. Role of angiogenesis in urothelial bladder carcinoma // Cent European J Urol. - 2016. - N 69(3). - P. 258-263.

139. Garcia-Closas M., Malats N., Real F.X. [et al.]. Large-scale evaluation of candidate genes identifies association between VEGF polymorphism and bladder cancer risk // PloS. Genet. - 2007. - Vol. 3. - P. 287-293.

140. Garcia-Closas M., Ye Y., Rothman N. [et al.]. A genome-wide association study of bladder cancer identifies a new susceptibility locus within SLC14A1, a urea transporter gene on chromosome 18q12.3 // Hum. Mol. Genet. -2011. - N 20(21). - P. 4282-4289.

141. Gehani E.l., Al-Kikhia K., Mansuri L. Angiogenesis in urinary bladder carcinoma as defined by microvessel density (MVD) after immunohistochemical staining for Factor VIII and CD31 // Libyan J Med. - 2011, Mar. - N 31. - P. 6.

142. Gerharz E.W., Turner W.H., Kälble T. Metabolic and functional consequences of urinary reconstruction with bowel // BJU Int. - 2003, Jan. -N 91(2). - P. 143-9.

143. Glading A., Reynolds I.J., Shiraha H. Epidermal growth factor activates m-calpain (calpain II), at least in part, by extracellular signal-regulated kinase-mediated phosphorylation // Mol. Cell Biol. - 2004.- Vol. 24(6). - P. 2499-2512.

144. Goddard J.C., Sutton C.D., Furness P.N. [et al.]. Microvessel density at presentation predicts subsequent muscle invasion in superficial bladder cancer // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 2583-2586.

145. Goll D.E., Thompson V.F., Li H. [et al.]. The calpain system // Physiol. Rev. - 2003. - Vol. 83. - P. 731-801.

146. Gonzalez A., Saez M.E., Aragon M.J. Specific haplotypes of the CALPAIN-5 gene are associated with polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. -2006. - Vol. 21(4). - P. 943-951.

147. Grandage V.L., Gale R.E., Linch D.C., Khwaja A. PI3-kinase/Akt is constitutively active in primary acute myeloid leukemia cells and regulates survival and chemoresistance via NF-kB, map kinase, and p53 pathways // Leukemia. - 2005. - Vol. 19. - P. 586-594.

148. Green D.A., Rink M., Hansen J. [et al.]. Accurate preoperative prediction of non-organ-confined bladder urothelial carcinoma at cystectomy // BJU Int. - 2013. - N 111. - P. 404-411.

149. Greijer A.E., van der Wall. The role of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) in hypoxia induced apoptosis // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 1009-1014.

150. Griffiths G., Hall R,. Sylvester R. [et al.]. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial // J Clin Oncol. - 2011. - N 29. - Pp. 2171-2177.

151. Grossman H.B., Lee C., Bromberg J.M. Liebert Expression of the alpha5 beta4 integrin provides prognostic information in bladder cancer // Oncol. Rep. -2000. - Vol. 7. - P. 13-16.

152. Grossman H.B., Natale R.B, Tangen C.M. [et al.]. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer // N Engl J Med. - 2003. - N 349. - P. 859-866.

153. Gruber G., Greiner H., Hlushchuk R. [et al.]. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in high-risk breast cancer: an independent prognostic parameter? // Breast Cancer Research. - 2004. - Vol. 6. - P. 191-198.

154. Gui Y., Guo G., Huang Y. [et al.]. Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43(9). - P. 875-878.

155. Guicciardi M.E. Gores G.J. Calpains can do it alone. Implication for cancer therapy // Cancer biology and Therapy. - 2003. - Vol. 2. - P. 153-154.

156. Gustin J.A., Ozes O.N., Akca H. [et al.]. Cell type specific expression of the IkB kinases determines the significance of PI3K/Akt signaling to NF-kB activation // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 279. - P. 1615-1620.

157. Hasselgren, P.O., Fischer J.E. Muscle cachexia: Current Concepts of intracellular mechanisms and molecular regulation // Annals of surgery. - 2001. -Vol. 233, N 1. - P. 9-17.

158. Hayashi H., Ogawa N., Ishiwa N. [et al.]. High cyclin E and low p27/kip1 expressions are potentially poor prognostic factors in lung adenocarcinoma patients // Lung Cancer. - 2001. - Vol. 34. - P. 59-65.

159. Hensley S.E., Zanker D., Dolan B.P. [et al.]. Unexpected role for the immunoproteasome subunit LMP2 in antiviral humoral and innate immune responses // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184(8). - P. 4115-4122.

160. Hernandez S., Lopez -Knowles E., Lloreta J. [et al.]. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in non-muscle invasive urothelial bladder carcinomas // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 3664-3671.

161. Herr H.W., Bajorin D.F., Scher H.I. Neoadjuvant chemotherapy and bladder sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 1298-1301.

162. Herr H.W., Donat S.M. Reduced bladder tumour recurrence rate associated with narrow-band imaging surveillance cystoscopy // BJU Int. - 2011. -Vol. 107, N 3. - P. 396-398.

163. Hicklin D.J., Ellis L.M. Role of the Vascular Endothelial Growth Factor Pathway in Tumor Growth and Angiogenesis // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23(5). -P. 1011-1027.

164. Hinata N, Hussein AA, George S. [et al.]. Impact of Suboptimal NeoadjuvantChemotherapy on Perioperative Outcomes and Survival After RobotAssisted Radical Cystectomy: A Multicenter Multinational Study // BJU Int. - 2016, Oct. - N 15. - doi: 10.1111/bju.13678.

165. Hiwasa T., Nakata M., Ohno S. [et al.]. Regulation of transformed state by calpastatin via PKCepsilon in NIH3T3 mouse fibroblasts // Biochem. Biophys. Commun. - 2002. - Vol. 290. - P. 510-517.

166. Ho W.C., Dickson K.M., Barker P. NF-kB induced by doxorubicin is deficient in phosphorylation and acetylation and represses NF-kB-dependent transcription in cancer cells // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 4273-4281.

167. Hoffmann A., Baltimore D. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 210. - P. 171-186.

168. Housset M. Maulard C, Chretien Y. [et al.]. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional-cell carcinoma of the bladder: A prospective study // J Olm Oncol. - 1993. - N 11. - P. 2150-2157.

169. Huang Y., Wang K.K. The calpain family and human disease // Trends Mol. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 355-362.

170. Hurst C.D., Platt F.M., Taylor C.F., Knowles M.A. Novel tumor subgroups of urothelial carcinoma of the bladder defined by integrated genomic analysis // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18(21). - P. 5865-5877.

171. Hunter BA, Eustace A, Irlam JJ. Expression of hypoxia-inducible factor-1a predicts benefit from hypoxia modification in invasive bladder cancer // Br J Cancer. - 2014, Jul 29. - N 111(3). - P. 437-43.

172. Inoue K., Kamada M., Slaton J.W. [et al.]. The prognostic value of angiogenesis and metastasis-related genes for progression of tarnsitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter // Clin. Cancer. Res. - 2002. - Vol. 8. -P. 1863-1870.

173. Iyer G., Hanrahan A.J., Milowsky M.I. [et al.]. Genome sequencing identifies a basis for everolimus sensitivity // Science. - 2012. - N 338(6104). -P. 221.

174. Iyer G., Milowsky M.I. Fibroblast growth factor receptor-3 in urothelial tumorigenesis // Urol Oncol. - 2012.

175. Jang J.S., Choi Y.H. Proteolytic degradation of the retinoblastoma family protein p107: A putative cooperative role of calpain and proteasome // Int. J. Mol. Med. - 1999. - Vol. 4(5). - P. 487-492.

176. Jemal A., Bray F., Center M.M. [et al.]. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. - 2011, Mar-Apr. - Vol. 61(2). - P. 69-90.

177. Jou Y.C., Tsai Y.S., Lin C.T. Foxp3 enhances HIF-1a target gene expression in human bladder cancer through decreasing its ubiquitin-proteasomal degradation // Oncotarget. - 2016, Aug 19. - doi: 10.18632/oncotarget. 11395.

178. Juvekar A., Manna S., Ramaswami S. [et al.]. Bortezomib induces nuclear translocation of iKBa resulting in gene-specific suppression of NF-kB-dependent transcription and induction of apoptosis in CTCL // Mol. Cancer Res. -2011. - Vol. 9(2). - P. 183-194.

179. Kalisvaart J.F., Katsumi H.K., Ronningen L.D., Hovey R.M. Bladder cancer in spinal cord injury patients // Spinal cord. - 2010. - Vol. 48(3). - P. 257261.

180. Kamphuis G.M., de Bruin D.M., de Reijke T.M., de la Rosette J. iSPIES-a novel approach to advanced endoscopic imaging // J. Endourol. - 2014. -Vol. 28, N 8. - P. 894-895.

181. Kanashiro A., Gaya J.M., Palou J. Robot-assisted radical cystoprostatectomy: Analysis of the complications and oncological and functional aspects // Actas Urol Esp. - 2016, Oct 18. - pii: S0210-4806(16)30133-4.

182. Kanemoto K., Fukuta K., Kawai N. [et al.]. Genomic Landscape of Experimental Bladder Cancer in Rodents and Its Application to Human Bladder Cancer: Gene Amplification and Potential Overexpression of Cyp2a5/CYP2A6 Are Associated with the Invasive Phenotype // PLoS One. - 2016, Nov 30. - 11(11). e0167374.

183. Karakiewicz P.I., Shariat S.F., Palapattu G.S. [et al.]. Precystectomy nomogram for prediction of advanced bladder cancer stage // Eur Urol. - 2006. -N 50. - P. 1254-1260; discussion 1261-2.

184. Karashima T., Sweeney P., Kamat A. [et al.]. Nuclear factor-kappaB mediates angiogenesis and metastasis of human bladder cancer through the regulation of interleukin-8 // Clin. Cancer. Res. - 2003. - Vol. 9(7). - P. 2786-2797.

185. Karashima T., Xu L., Deng X. Protein kinase C1 promotes nicotine-induced migration and invasion of cancer cells via phosphorylation of mu- and m-calpains // Ibid. - 2006. - Vol. 281. - P. 4457-4466.

186. Karin M., Cao Y., Greten F.R., Li Z.W. NF-kB in cancer: from innocent bystander to major culprit // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P. 301-310.

187. Kassis J., Radinsky R., Wells A. Motility is rate-limiting for invasion of bladder carcinoma cell lines // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 34(7). -P. 762-775.

188. Kassouf W., Brown G.A., Black P.C. [et al.]. Is vascular endothelial growth factor modulation a predictor of the therapeutic efficacy of gefitinib for bladder cancer? // J. Urol. - Vol. 18. - P. 1146-1153.

189. Kato Y., Zembutsu H., Takata R. Predicting response of bladder cancers to gemcitabine and carboplatin neoadjuvant chemotherapy through genome-wide gene expression profiling // Exp Ther Med. - 2011, Jan. - N 2(1). - P. 47-56.

190. Kausch I., Boehle A. Molecular aspects of bladder cancer. III Prognostic markers of bladder cancer // Urology. - 2002. - Vol. 41. - P. 15-29.

191. Khaled H.M., Shafik H.E., Zabhloul M.S., Ghoneim M., Saber R.A., Manie M., Enein H.A., Megeed H.A., Mansur O., Sherbini M.E., Mahran T.Z., Kalawee M.E., Badran A., Ramadan S.M. Gemcitabine and Cisplatin as Neoadjuvant Chemotherapy for Invasive Transitional and Squamous Cell Carcinoma of the Bladder: Effect on Survival and Bladder Preservation // Clin Genitourin Cancer. -2014, Oct. - N 12 (5). - P. e233-40. - doi: 10.1016/j.clgc.2014.04.002.

192. Keck B., Wach S., Taubert H. [et al.]. Neuropilin-2 and its ligand VEGF-C predict treatment response after transurethral resection and radiochemotherapy

in bladder cancer patients // International Journal of Cancer. - 2015, Jan. -Vol. 136, Issue 2. - P. 249-492, E1-E2.

193. Kikuchi A., Suzuki T., Nakazawa T. ASP5878, a Selective FGFR Inhibitor, to Treat FGFR3-Dependent Urothelial Cancer with or without Chemoresistance // Cancer Sci. - 2016, Nov 25. - doi: 10.1111/cas.13124.

194. Kim W.J., Bae S.-Ch. Molecular biomarkers in urothelial bladder cancer // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99. - P. 646-652.

195. Kimura H.J., Chen C.Y., Tzou S.C. [et al.]. Immunoproteasome overexpression underlies the pathogenesis of thyroid oncocytes and primary hypothyroidism: studies in humans and mice // PloS One. - 2009. - Vol. 4(11). -P. 7857.

196. Kimura Y., Saya H., Nakao M. Calpain-dependent proteolysis of NF2 protein: involvement in schwannomas and meningiomas // Neuropathology. - 2000. -Vol. 20. - P. 153-160.

197. Klatte T., Seligson D.B., Riggs S.B. [et al.]. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in clear cell renal cell carcinoma // Clinical Cancer Research. - 2007. - Vol. 13. - P. 7388-7393.

198. Klutha L.A, Blackc P.C., Bochnerd B.H. Prognostic and Prediction Tools in Bladder Cancer: A Comprehensive Review of the Literature // European Urology. - 2015, Aug. - Vol. 68, Issue 2. - P. 238-253.

199. Knowles M.A. Role of FGFR3 in urothelial cell carcinoma: biomarker and potential therapeutic target // World J Urol. - 2007, Dec. - Vol. 25(6). -P. 581-93.

200. Koenig F. McGovern F. J., Allhausen A.F. [et al.]. // J. Urol. (Baltimore). - 1996. - Vol. 156. - P. 1597-1601.

201. Koenig F., McGovern F.J., Enaitist H. [et al.]. // J. Urol. (Balio-more). -1998. - Vol. 159. - P. 1871-1875.

202. Koepp D.M., Harper J.W., Elledge S.J. How the cyclin became a cyclin: Regulated proteolysis in the cell cycle // Cell. - 1999. - Vol. 97. - P. 431-434.

203. Konety B.R., Getzenberg R.H. Urine based markers of urological malignancy // J. Urol. - 2001. - Vol. 165. - P. 600-11.

204. Kotamraju S., Matalon S., Matsunaga T. [et al.]. Upregulation of immunoproteasomes by nitric oxide: potential antioxidative mechanism in endothelial cells // Free Rad. Biol. Med. - 2006. - Vol. 40. - P. 1034-1044.

205. Kojima T., Kawai K., Miyazaki J., Nishiyama H. Biomarkers for precision medicine in bladder cancer // Int J Clin Oncol. - 2016, Nov. 29. - [Epub ahead of print] Review.

206. Kramerova I., Kudryashova E., Venkatraman G., Spencer M.J. Calpain 3 participates in sarcomere remodeling by acting upstream of the ubiquitin-proteasome pathway // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol. 14. - P. 2125-2134.

207. Kriegmair M., Zaak D., Rothenberger K. [et al.]. Transurethral resection for bladder cancer using 5-aminolevulinic acid induced fluorescence endoscopy versus white light endoscopy // J. Urol. - 2002. - Vol. 168, N 2. - P. 475-478.

208. Kurebayashi J., Otsuki T., Moriya T., Sonoo H. Hypoxia reduces hormone responsiveness of human breast cancer cells // Jpn. J. Cancer Res. - 2001. -Vol. 92(10). - P. 1093-1101.

209. Kwon H.C., Kim S.H., Oh S.Y. [et al.]. Clinicopathological significance of nuclear factor-kappa B, HIF-1 alpha, and vascular endothelial growth factor expression in stage III colorectal cancer // Cancer Sci. - 2010. - Vol. 101(6). -P. 1557-1561.

210. Lah T.T., Duran Alonso M.B., Van Noorden C.J. Antiprotease therapy in cancer: hot or not // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2006. - Vol. 6(3). - P. 257-336.

211. Lakshmikuttyamma A., Selvakumar P., Kanthan R. [et al.]. Overexpression of m-calpain in human colorectal adenocarcinomas // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2004. - Vol. 13(10). - P. 1604-1609.

212. Lam Van Ba O., Aharony S., Loutochin O. Bladder tissue engineering: a literature review // Adv Drug Deliv Rev. - 2015 Mar. - N 82-83. - P. 31-7.

213. Lam S., MacAulay C, Hung J. [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1993. - Vol. 105. - P. 1035-1040.

214. Lázaro M., Gallardo E., Doménech M. SEOM Clinical Guideline for treatment of muscle-invasive and metastatic urothelial bladder cancer (2016) // Clin Transl Oncol. - 2016, Dec. - N 18(12). - P. 1197-1205.

215. Lee B.L., Kim W.H., Jung J. [et al.]. A hypoxia-independent upregulation of hypoxia-inducible factor-1 by AKT contributes to angiogenesis in human gastric cancer // Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29. - P. 44-51.

216. Lee S.J., Choi Y.L., Lee E.J., Kim B.G. Increased expression of calpain 6 in uterine sarcomas and carcinosarcomas: an immunohistochemical analysis // Int. J. Cynecol Cancer. - 2007. - Vol. 17(1). - P. 248-253.

217. Li J.Q., Miki H., Ohmori M. [et al.]. Expression of cyclin E and cyclin-dependent kinase 2 correlates with methastasis and prognosis in colorectal carcinoma // Hum. Pathol. - 2001. - Vol. 32. - P. 945-953.

218. Li, B., Dou Q.P. Bax degradation by the ubiquitin/proteasome-dependent pathway: Involvement in tumor survival and progression // Biochemistry. - 2000. -Vol. 97, N. 8. - P. 3850-3855.

219. Li T., Brouwer M. Hypoxia-inducible factor, gsHIF, of the grass shrimp Palaemonetes pugio: molecular characterization and response to hypoxia // Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. - 2007, May. - N 147(1). - P. 11-9.

220. Lin Y., Bai L., Chen W. The NF-kappaB activation pathways, emerging molecular targets for cancerprevention and therapy // Expert Opin Ther Targets. -2010, Jan. - Vol. 14(1). - P. 45-55.

221. Liu Q.J., Shen H.L., Lin J. Synergistic roles of p53 and HIF1a in human renal cell carcinoma-cell apoptosis responding to the inhibition of mTOR and MDM2 signaling pathways // Drug Des Devel Ther. - 2016, Feb 18. - N 10. - P. 745-55.

222. Lyons M.D., Smith A.B. Surgical bladder-preserving techniques in the management of muscle-invasivebladder cancer // Urol Oncol. - 2016, Jun. - N 34(6). - P. 262-70.

223. Long Y.M., Ye S., Rong J., Xie W.R. Nuclear factor kappa B: a marker of chemotherapy for human stage IV gastric carcinoma // World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14(30). - P. 4739-4744.

224. Lopez-Knowles E., Hernandez S., Malats N. [et al.]. PIK3CA mutations are an early genetic alteration associated with FGFR3 mutations in superficial papillary bladder tumors // Cancer Res. - 2006. - N 66(15). - P. 7401-4.

225. Lotan Y., Bagrodia A., Passoni N. [et al.]. Prospective evaluation of a molecular marker panel for prediction of recurrence and cancer-specific survival after radical cystectomy // Eur Urol. - 2013, Sep. - N 64(3). - P. 465-71.

226. Lui K., Li. L., Cohen S.N. Antisense RNA-mediated deficiency of the calpain protease, nCL-4, in NIH3T3 cells is associated with neoplastic transformation and tumorogenesis // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 31093-31098.

227. Mahdavifar N., Ghoncheh M., Pakzad. Epidemiology, Incidence and Mortality of Bladder Cancer and their Relationship with the Development Index in the World // Asian Pac J Cancer Prev. - 2016. - N 17(1). - P. 381-6.

228. Mamoune A., Luo J.H., Lauffenburger D.A. Wells Calpain-2 as a target for limiting prostate cancer invasion // Cancer Research. - 2003. - Vol. 1. - P. 46324640.

229. Margel D., Harel A., Yossepowitch O. [et al.]. A novel algorithm to improve pathologic stage prediction of clinically organ-confined muscle-invasive bladder cancer // Cancer. - 2009. - N 115. - P. 1459-1464.

230. Mark I., Salem C.E., Jones P.A. [et al.]. Molecular biology of bladder cancer // Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. - USA, 2000. - P. 298-309.

231. Martini T., Mayr R., Wehrberger C. Comparison of radical cystectomy with conservative treatment in geriatric (>80) patients with muscle-invasivebladder cancer // Int Braz J Urol. - 2013, Sep-Oct. -N 39(5). - P. 622-30.

232. Matsuyama Y., Suzuki M., Atima C. [et al.]. Proteasomal non-catalytic subunit PSMD2 as a potential therapeutic target in association with various clinicopathologic features in lung adenocarcinomas // Mol. Carcinog. - 2011. -Vol. 50(4). - P. 301-309.

233. May M., Braun K.P., Richter W. Radical cystectomy in the treatment of bladder cancer always in due time? // Urologe A. - 2007, Aug. - N 46(8). - P. 913-9.

234. Maxwell P.J., Gallagher R.,. Seaton A et al. HIF-1 and NF-B-mediated upregulation of CXCR1 and CXCR2 expression promotes cell survival in hypoxic prostate cancer cells // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 7333-7345.

235. Mazzola C.R., Chin J. Targeting the VEGF pathway in metastatic bladder cancer // Expert Opin Investig Drugs. - 2015. - N 24(7). - P. 913-27.

236. Megwalu I.I., Vlahiotis A., Radwan M. [et al.]. Prognostic impact of comorbidity in patients with bladder cancer // Eur. Urol. - 2008. - N 53(3). -P. 581-9.

237. Mian C., Lodde M., Haitel A. [et al.]. Comparison of the monoclonal UBC-ELISA test and the NMP22 ELISA test for the detection of urothelial cell carcinoma of the bladder // Urology. - 2000. - N 55. - P. 223-226.

238. Mitra A.P., Skinner E.C., Miranda G. [et al.]. A precystectomy decision model to predict pathological upstaging and oncological outcomes in clinical stage T2 bladder cancer // BJU Int. - 2013. - Vol. 111. - P. 240-248.

239. Miyake H., Eto H., Arakawa S. [et al.]. Overexpression of CD44V8-10 in urinary exfoliated cells as an independent prognostic predictor in patients with urothelial cancer // J. Urol. - 2002. - Vol. 167. - P. 1282-1287.

240. Miyake K., Yoshizumi T., Imura S. [et al.]. Expression of hypoxiainducible factor-1alpha, histone deacetylase 1, and metastasis-associated protein 1 in pancreatic carcinoma: correlation with poor prognosis with possible regulation // Pancreas. - 2008. - Vol. 36. - P. 1-9.

241. Molitoris, K.H., Kazi A.A., Koos R.D. Inhibition of oxygen-induced hypoxia-inducible factor-1alpha degradation unmasks estradiol induction of vascular endothelial growth factor expression in ECC-1 cancer cells in vitro // Endocrinology. - 2009. -Vol. 150(12). - P. 5405-5414.

242. Montie J.E. Predictivevalue of cell cyclemarkersp53, MDM2, p21, and Ki-67 in superficialbladder tumorrecurrence // J Urol. - 2005, Aug. - N 174(2). -P. 487.

243. Moore L.E., Baris D.R., Figueroa J.D. [et al.]. GSTM1 null and NAT2 slow acetylation genotypes, smoking intensity and bladder cancer risk: results from

the New England bladder cancer study and NAT2 meta-analysis // Carcinogenesis. -2011. - N 32(2). - P. 182-189.

244. Moreno-Luna R., Abrante A., Esteban F. [et al.]. Calpain 10 gene and laryngeal cancer: a survival analysis // Head Neck. - 2011. - Vol. 33(1). - P. 72-76.

245. Mowatt G., N'Dow J., Vale L. Aberdeen Technology Assessment Review (TAR) Group, " Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis ," Int // Health Care 27 (1), 3-10 (2011).10.1017/S0266462310001364.

246. Mungan N.A., Vriesema J.L., Thomas C.M., Kiemeney L.A., Witjes J.A. Urinary bladder cancer test: a new urinary tumor marker in the follow-up of superficial bladder cancer // Urology. - 2000. - P. 787-792.

247. Niedworok C., Gratzke C. Alternatives to cystectomy // Urologe A. -2015, Apr. - N 54(4). - P. 504-9.

248. Ogura Y., Sato K., Kato T. [et al.]. Immunohistochemical analysis of expression of angiogenic factirs and tumor angiogenesis in superficial badder cancer // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. - 1998. - Vol. 89. - P. 529-537.

249. Ohguchi K. Involvement of calpain in melanogenesis of mouse B16 melanoma cells // Mol. Cell Biochem. - 2005. - Vol. 275(1-2). - P. 103-107.

250. Ono Y., Kakiyuma K., Torii F. [et al.]. Possible regulation of the conventional calpain system by skeletal muscle-specific calpain, p94/calpain 3 // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 2761-2771.

251. Orlowski M., Wilk S. Ubiquitin-independent proteolytic functions of the proteasome // Arch. Biochem. Biophys. - 2003. - Vol. 415(1). - P. 1-5.

252. Osada R., Horiuchi A., Kikuchi N. [et al.]. Expression of hypoxiainducible factor 1alpha, hypoxia-inducible factor 2alpha, and von Hippel-Lindau protein in epithelial ovarian neoplasms and allelic loss of von Hippel-Lindau gene: nuclear expression of hypoxia-inducible factor 1alpha is an independent prognostic factor in ovarian carcinoma // Human Pathology. - 2007. - Vol. 38. -P. 1310-1320.

253. Palmer S., Litvinova K., Dunaev A. Changes in autofluorescence based organoid model of muscle invasive urinarybladder cancer // J Biophotonics. - 2016, Mar 7. - N 7(4). - P. 1193-200.

254. Pan J., Zhang Q., Wang Y., You M. The 26S proteasome activity is down-regulated in lung cancer stem-like cells propagated in vitro // PLoS ONE. -2010. - Vol. 5. - P.13298.

255. Papageorgiou A., Kamat A., Bebedict W.F. [et al.]. Combination therapy with IFN-alpha plus bortezomib induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human bladder cancer cells // Mol. Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5(12). - P. 30323041.

256. Pelucchi C., Galeone C., Levi F. Dietary acrylamide and human cancer // International Journal of Cancer. - 2006, January. - Vol. 118, Issue 215. - P. 467471.

257. Piccinini M., Rinaudo M.T., Anselmino A. [et al.]. Characterization of the 20S proteasome in human glioblastomas // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25(5). - P. 3203-3210.

258. Pinto-Leite R., Arantes-Rodrigues R., Sousa N. mTOR inhibitors in urinarybladder cancer // Tumour Biol. - 2016, Sep. - N 37(9). - P. 11541-11551.

259. Pizzo J.J., Borkowski A., Jacobs S.C., Kyprianou N. Loss of cell cycle regulators p27 (Kip1) and cyclin E in transitional cell carcinoma of the bladder correlates with tumor grade and patient survival // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 155. P. 1129-1136.

260. Popov Z., de Medina S., Lefrere-Belda M.-A. [et al.]. Low E-cadherin expression in bladder cancer at the transcriptional and protein level provides prognostic information // British Journal of Cancer. - 2000. - Vol. 83. - P. 209-214.

261. Popp O., Heidunger M., Ruiz-Heinrich L. The calpastatin-derived calpain inhibitor CP1B reduces mRNA expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 and invasion by leukemic THP-1 cells // Biol. Chem. - 2003.- Vol. 384(6). -P. 951-958.

262. Pouessel D., Bastuji-Garin S., Houede N. Adjuvant Chemotherapy After Radical Cystectomy for Urothelial Bladder Cancer: Outcome and Prognostic Factors for Survival in a French Multicenter, Contemporary Cohort // Clin Genitourin Cancer. - 2016, Jul 21. - pii: S1558-7673(16)30213-0.

263. Pouessel D., Neuzillet Y., Mertens L.S. Tumor heterogeneity of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutations in invasive bladder cancer: implications for perioperative anti-FGFR3 treatment // Ann Oncol. - 2016, Jul. -N 27(7). - P. 1311-6.

264. Quentin T., Hencke C., Korabiwska M. [et al.]. Altered mRNA expression of the Rb and p16 tumor suppressor genes and of CDK4 in transitional cell carcinomas of the urinary bladder associated with tumor progression // Anticancer Res. - 2004. - Vol. 24. - P. 1011-1123.

265. Raghavan D. Molecular targeting and pharmacogenomics in the management of advanced bladder cancer // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P. 20832089.

266. Ratcliffe P.J. HIF and cancer // Endocrine Abstracts. - 2003. - Vol. 6. -

P. 10.

267. ReicharthJ., Welter C., MitscheleT. [et al.]. Different expression patterns of calpain isozymes 1 and 2 (CAPN1 and 2) in squamous cell carcinomas (SCC) and basal cell carcinomas (BCC) of human skin // J. Pathol. - 2003. - Vol. 199(4). -P. 509-516.

268. Richiardi L., Scelo G., Boffetta P. [et al.]. Second malignancies among survivors of germ-cell testicular cancer: a pooled analysis between 13 cancer registries // Int. J Cancer. - 2007. - Vol. 120(3). - P. 623-31.

269. Rink M., Hansen J., Cha E.K. [et al.]. Outcomes and prognostic factors in patients with a single lymph node metastasis at time of radical cystectomy // BJU Int. - 2013. - Vol. 111. - P. 74-78.

270. Ritter R., Hennenlotter J., Kuhs U. Evaluation of a new quantitative point-of-care test platform for urine-based detection of bladder cancer // Urol Oncol. - 2014, Apr. - Vol. 32(3). - P. 337-44.

271. Rock K.L., Goldberg A.L. Degradation of cell proteins and the generation of MHC class I-presented peptides // Ann. Rev. Immunol. - 1999. -Vol. 17. - P. 739-779.

272. Roh J.I., Cho K.-J., Kwon G.Y. [et al.]. The prognostic value of hypoxia markers in t2-staged oral tongue cancer // Oral. Oncol. - 2009. - Vol. 45. - P. 63-68.

273. Roychowdhury A., Dey R.K., Bandyapadhyay A. Study of mutated p53 protein by immunohistochemistry in urothelial neoplasm of urinarybladder // J Indian Med Assoc. - 2012, Jun. - Vol. 110(6). - P. 393-6.

274. Rothman N., Garcia-Closas M., Chatterjee N. [et al.]. A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42(11). - P. 978-84.

275. Roupret M., Neuzillet Y., Masson-Lecomte A. CCAFU french national guidelines 2016-2018 on bladder cancer // Prog Urol. - 2016, Nov. - Vol. 27, Suppl 1. - P. S67-S91.

276. Ryu K., Park C., Lee Y. Hypoxia-inducible factor 1 alpha represses the transcription of the estrogen receptor alpha gene in human breast cancer cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 407(4). - P. 831-836.

277. Sacco A., Aujay M., Morgan B. [et al.]. Carfilzomib-Dependent Selective Inhibition of the Chymotrypsin-like Activity of the Proteasome Leads to Antitumor Activity in Waldenstrom's Macroglobulinemia // Clin. Cancer Res. -2011. - Vol. 17(7). - P. 1753-1764.

278. Sanchez-Carbayo M. Servicio de Bioquimica. Hospital Universitario de Salamanca, Spain. «Serial urinary IL-2, IL-6, IL-8, TNFalpha, UBC, CYFRA 21-1 and NMP22 during follow-up of patients with bladder cancer receiving intravesical BCG.» // Urology. - 2000, Aug 1. - Vol. 56(2):228-31.

279. Salenhin D., FrombergI., HaugkC. [et al.]. Immunhistochemical analysis for expression of calpain 1, calpain 2 and calpastatin in endometrial cancer // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30(7). - P. 2837-2843.

280. Satish L,. Blair H.C., Glading A. Interferon-inducible protein 9 (CXCL11)-induced cell motility in keratinocytes requires calcium flux-dependent activation of mu-calpain // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 1922-1941.

281. Sauer R., Dunst J., Altendorf-Hofmann A. [et al.]. Radiotherapy with and without cisplatin in bladder cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1990. - Vol. 19. -P. 687-691.

282. Schmidt M.H., Furnari F.B., Cavenee W.K. [et al.]. Epidermal growth factor receptor signalling intensity determines intracellular protein interaction, ubiquitination, and internalization // Proc. Nat. Acad. Sci USA.- 2003. - Vol. 100. -P. 6505-6510.

283. Seeber L.M., Zweemer R.P., Verheijen R.H. [et al.]. Hypoxia-inducible factor-1 as a therapeutic target in endometrial cancer management // Obstet. Gynecol. Int. - 2010. - Vol. 2010. - P. 580971-580979.

284. SEER Cancer Statistics Review. April 2014. -http: //seer.cancer.gov/csr/1975-2011/.

285. Sejima T., Morizane S., Yao A. [et al.]. Prognostic impact of preoperative hematological disorders and a risk stratification model in bladder cancer patients treated with radical cystectomy // Int J Urol. - 2014. - Vol. 21. - P. 52-57.

286. Sergeev I.N. Calcium signaling in cancer and vitamin D // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2005. - Vol. 97(1-2). - P.145-151.

287. Sfakianos J.P., Cha E.K., Iyer G. Genomic Characterization of Upper Tract Urothelial Carcinoma // Eur Urol. - 2015, Dec. - Vol. 68(6). - P. 970-7.

288. Shibaji T., Nagao M., Ikeda N. [et al.]. Prognostic significance of HIF-1 alpha overexpression in human pancreatic cancer // Anticancer Res. - 2003. -Vol. 23(6C). - P. 4721-4727.

289. Siegel R., Desantis C., Virgo K. [et al.]. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012 // CA Cancer J Clin. - 2012. - Vol. 62(4). - P. 220-41.

290. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012 // CA Cancer J Clin. - 2012, Jan-Feb. - Vol. 62(1). - P. 10-29.

291. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016 // CA Cancer J Clin. - 2016, Jan-Feb. - Vol. 66(1). - P. 7-30. - doi: 10.3322/caac.21332. - Epub 2016, Jan 7.

292. Singh S., Awasthi N., Egwuagu C. Immunoproteasome expression in a non-immune tissue, the ocular lens // Arch. Biochem. Biophys. - 2002. - Vol. 405. -P. 147-153.

293. Sloss C.M., Wang F., Palladino M.A. [et al.]. Activation of EGFR by proteasome inhibition requires HB-EGF in pancreatic cancer cells // Oncogene. -

2010. - Vol. 29(21). - P. 3146-3152.

294. Smith N.D., Rubenstein J.N., Eggener S.E., Kozlowski J.M. The p53 tumor suppressor gene and nuclear protein: basic science review and relevance in the management of bladder cancer // J. Urol. - 2003. - Vol. 169(4). -P. 1219-28.

295. Smith I.J., Dodd S.L. Calpain activation causes a proteasome dependent increase in protein degradation and inhibits the Akt signaling pathway in rat diaphragm muscle // Exp. Physiol. - 2007. - Vol. 92(3).- P. 561-573.

296. Sorimachi H., Hata S., Ono Y. Calpain chronicle-an enzyme family under multidisciplinary characterizatio // Proc. Jpn. Acas. Ser. B Phys. Biol. Sci. -

2011. - Vol. 87 (6). - P. 287-327.

297. Sorimachi H., Kinbara K., Kimura S. [et al.]. Muscle-specific calpain, p94, responsible for limb girdle muscular dystrophy type 2A, associates with connectin through IS2, a p94-specific sequence // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 31158-31162.

298. Stark L.A., Dunlop M.G. Nucleolar sequestration of RelA (p65) regulates NF-kB-driven transcription and apoptosis // Mol. Cell. Biol. - 2005. -Vol. 25. - P. 5985-6004.

299. Stein J.R., Lieskovsky G., Cote R. [et al.]. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 666-675.

300. Stein J.R., Quek M.L. Skinner D ' Lymphadenectomy for invasive blad; cancer: II. Technical aspects and pr;. tic factors // BJU Int. - 2006. - Vol. 97. -P. 227-22.

301. Stein J.P., Penson D.F., Lee C. Long-term oncological outcomes in women undergoing radical cystectomy and orthotopic diversion for bladder cancer // J Urol. - 2009, May. - Vol. 181(5). - P. 2052-8.

302. Sternberg C.N., Pansadoro V., Calabro F. [et al.]. Neoadjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder // Ann Oncol. - 1999. - Vol. 10. - P. 1301-1305.

303. Sternberg C.N., Donat S.M., Bellmunt J. [et al.]. Chemotherapy for bladder cancer: treatment guidelines for neoadjuvant chemotherapy, bladder preservation, adjuvant chemotherapy, and metastatic cancer // Urology. - 2007. -Vol. 69(supplement 1). - P. 62-79.

304. Steinmaus C.M., Nunez S., Smith A.H. Diet and Bladder Cancer: A Meta-analysis of Six Dietary Variables // American Jnl of Epidemiology. - 2000. -Vol. 151, Issue 7. - P. 693-702.

305. Sternberg C.N., Pansadoro V., Calabro F. [et al.]. Can we select patients for bladder preservation based upon response to chemotherapy? // J Urol. - 2000. -Vol. 163; 216 (Abstr).

306. Sternberg C.N., Skoneczna I., Kerst J.M. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. - 2015, Jan. - Vol. 16(1). - P. 76-86.

307. Stewart R.L., O'Connor K.L. Clinical significance of the integrin a604 in human malignancies // Lab Invest. - 2015, Sep. - Vol. 95(9). - P. 976-86.

308. Stupack D.G., Cheresh D.A. Get ligand, get a life: integrins, signalling and cell surviva // J. Cell Sci. - 2002. - Vol. 115. - P. 3729-3738.

309. Su Y., Cui Z., Li Z., Block E.R. Calpain-2 regulation of VEGF-mediated angiogenesis // The FASEB Journal. - 2006. - Vol. 20. - P. 1443-1451.

310. Sun X., Gulyas M., Hjerpe A et al. Proteasome inhibitor PSI induces apoptosis in human mesothelioma cells // Cancer Lett. - 2006. - Vol. 232(2). -P. 161-170.

311. Tan WS, Khetrapal P2, Tan WP. Robotic Assisted Radical Cystectomy with Extracorporeal Urinary Diversion Does Not Show a Benefit over Open Radical Cystectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials // PLoS One. - 2016, Nov 7. - Vol. 11(11).

312. Tacchini L., De Ponti C., Matteucci E. [et al.]. Hepatocyte growth factor-activated NF-kB regulates HIF-1 activity and ODC expression, implicated in survival, differently in different carcinoma cell lines // Carcinogenesis. - 2004. -Vol. 25 (11). - P. 2089-2100.

313. Takata R., Obara W., Fujioka T. Study of the prediction system for clinical response to M-VAC neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer // Aktuelle Urol. - 2010. - Vol. 41, Suppl 1. - P. S41-S45.

314. Takayama T., Kubo T., Morikawa A. Potential of sulfasalazine as a therapeutic sensitizer for CD44 splice variant 9-positive urogenital cancer // Med Oncol. - 2016, May. - Vol. 33(5). - P. 45.

315. Theodoropoulos V.E., Lazaris A.C., Sofras F. [et al.]. Evaluation of hypoxia-inducible factor 1 alpha overexpression as a predictor of tumor recurrence and progression in superficial urothelial bladder cancer // BJU. Int. - 2005. - Vol. 95. - P. 425 - 431.

316. Tsai Y.C., Yeh C.H., Tzen K.Y. Targeting epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 signalling pathway by a dual receptor tyrosine kinase inhibitor afatinib for radiosensitisation in murine bladder carcinoma // Eur J Cancer. - 2013, Apr. - Vol. 49(6). - P. 1458-66.

317. Uden P., Kenneth N.S., Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB // Biochem J. - 2008. - Vol. 412(3). - P. 477-484.

318. Urquidi V., Goodison S., Kim J. [et al.]. Vascular endothelial growth factor, carbonic anhydrase 9, and angiogenin as urinary biomarkers for bladder cancer detection // Urology. - 2012. - Vol. 79(5). - P. 1185.

319. Vidal A., Arnold N., Vartolomei M.D. Oncological and functional outcomes of postoperative total parenteral nutrition after radical cystectomy in bladder cancer patients: A single-center randomized trial // Int J Urol. - 2016, Dec. -Vol. 23(12). - P. 992-999.

320. Voortman J., Chçcinska A., Giaccone G. The proteasomal and apoptotic phenotype determine bortezomib sensitivity of non-small cell lung cancer cells // Molecular Cancer. - 2007. - Vol. 6. - P. 73.

321. von Hardenberg J., Martini T., Knauer A. Expression and predictive value of lymph-specific markers in urothelial carcinoma of the bladder // Urol Oncol. - 2014, Jan. - Vol. 32(1). - P. 54.e9-17.

322. Wang G.L., Jiang B.H., Rue G.L. Semenza Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1995. - Vol. 92 (12). - P. 5510-5514.

323. Wang X.D., Rosales J.L., Magliocco A. [et al.]. Cyclin E in breast tumors is cleaved into its low molecular weight forms by calpain // Oncogene. -2003. - Vol. 22. - P. 769-774.

324. Wang K.K. Calpain and caspase: can you tell the difference? / K.K. Wang // Trends Neurosci. - 2000. - Vol. 23. - P. 20-26.

325. Wang K., Liu T., Liu C. TERT promoter mutations and TERT mRNA but not FGFR3 mutations are urinary biomarkers in Han Chinese patients with urothelial bladdercancer // Oncologist. - 2015, Mar. - Vol. 20(3). - P. 263-9.

326. Wieczorek E., Jablonowski Z., Tomasik B. MMP, VEGF and TIMP as prognostic factors in recurring bladder cancer // Clin Biochem. - 2015, Dec. - Vol. 48(18). - P. 1235-40.

327. Winter S.C., Shah K.A., Han C. [et al.]. The relation between hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha expression with anemia and outcome in surgically treated head and neck cancer // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 757766.

328. Witkowski J.M., Zmuda-Trzebiatowska E., Swiercz J.M. [et al.]. Modulation of the activity of calcium-activated neutral proteases (calpains) in chronic

lymphocytic leukemia (B-CLL) cells // Blood. - 2002. - Vol. 100(5). - P. 18021810.

329. Wong W., Goehring A.S., Kapiloff M.S. [et al.]. mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha // Sci. Signal. - 2008. -Vol. 1 (51). - P. 18.

330. Wu X.R. Urothelial tumorigenesis: a tale of divergent pathways // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - Vol. 5(9). - P. 713-25.

331. Wu D., Rastinejad F. Structural characterization of mammalian bHLH-PAS transcription factors // Curr Opin Struct Biol. - 2016, Oct 6. - Vol. 43. - P. 1-9.

332. Xie H.Y., Zhu Y., Yao X.D. [et al.]. Development of a nomogram to predict non-organ-confined bladder urothelial cancer before radical cystectomy // Int Urol Nephrol. - 2012. - Vol. 44. - P. 1711-1719.

333. van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast TH. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review // Eur. Urol. - 2005. - Vol. 47. -P. 736-48.

334. Yamashita H., Amponsa V.O., Warrick J.I. On a FOX hunt: functions of FOX transcriptional regulators in bladder cancer // Nat Rev Urol. - 2016, Nov 29. -doi: 10.1038/nrurol.2016.239.

335. Yang J., Platt L.T., Maity B. RGS6 is an essential tumor suppressor that prevents bladder carcinogenesis by promoting p53 activation and DNMT1 downregulation // Oncotarget. - 2016, Oct 4. - doi: 10.18632/oncotarget.12473.

336. Yang Y., Zhang X., Song D. Association between vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and bladder cancer risk // Mol Clin Oncol. -2014, Jul. - Vol. 2(4). - P. 501-505.

337. Yan M., XuQ., Zhang P. [et al.]. Correlation of NF-kappaB signal pathway with tumor metastasis of human head and neck squamous cell carcinoma // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 437.

338. Yen C.J., Lin Y.J., Yen C.S. [et al.]. Hepatitis B Virus X Protein Upregulates mTOR Signaling through IKKß to Increase Cell Proliferation and VEGF Production in Hepatocellular Carcinoma // Plos One. - 2012. - Vol. 7(7). - P. 41931.

339. Yoshikawa Y., Mukai H., Hino F., Asada K. Isolation of two novel genes, down-regulated in gastric cancer // Jpn. J. Cancer Res. - 2000. - Vol. 91. -P. 459-463.

340. Yue C.X., Ma J., Zhou H.J. [et al.]. The effect of RhoA and proteasome inhibitor MG132 on angiogenesis in tumors // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.

- 2011. - Vol 42(4). - P. 445-451.

341. Zaak D., Stepp H., Baumgartner R. [et al.] // Urology. - 2002. -Vol. 60. - P. 1029-1033.

342. Zatz M., Starling A. Calpains and Disease // Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 352. - P. 2413-2423.

343. Zhang X., Zhang Y. Bladder Cancer and Genetic Mutations // Cell Biochem Biophys. - 2015, Sep. - Vol. 73(1). - P. 65-9.

344. Zheng W., Lau W., Cheng C. [et al.]. Optimal excitation-emission wavelengths for autofluorescence diagnosis of bladder tumors // nt J Cancer. - 2003.

- Vol. 104 (4). - P. 477-481.

345. Zlotorynski E. Cancer biology: The dark side of p21 // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2016, Aug. - Vol. 17(8). - P. 461.

346. Zundel W., Schindler C., Haas-Kogan D. [et al.]. Loss of PTEN facilitates HIF-1-mediated gene expression // Genes and Development. - 2000. -Vol. 14. - P. 391-396.