Адаптационная пластичность протеасом клеток эволюционно удалённых классов беспозвоночных и млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Люпина, Юлия Вячеславовна

• Люпина, Юлия Вячеславовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Люпина, Юлия Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Убиквитин-протеасомная система клеток многоклеточных животных

1.2. Основные этапы развития головного мозга, печени и селезёнки крысы

1.3. Функционирование протеасом в ЦНС млекопитающих

1.4. Функционирование протеасом в иммунной системе млекопитающих

1.5. Протеасомы в развитии злокачественных опухолей

1.6. Заключение

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальные модели беспозвоночных и млекопитающих

2.2. Эксперименты по исследованию пулов протеасом в раннем развитии

2.3. Эксперименты по исследованию пулов протеасом в развитии донорспецифической иммунологической портальной толерантности

2.4. Эксперименты по исследованию пулов протеасом в тканях человека

2.5. Получение осветленных гомогенатов

2.6. Определение активностей протеасом

2.7. Вестерн-блоттинг

2.8. Приготовление криостатных срезов органов и последующее иммунофлуоресцентное окрашивание

2.9. Выделение мононуклеарных клеток печени

2.10. Электрофорез в нативных условиях

2.11. Двумерный форез и массспекрометрия

2.12. Определение активности ферментов триптофан- и тирозин-гидроксилаз у крыс линии Август

2.13. Высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимической детекцией

2.14. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Функционирование протеасом и шаперонов в клетках эволюционно удаленных классов беспозвоночных

3.1.1. Особенности функционирования протеасом и шаперонов в целомоцитах полихет при индукции воспаления

3.1.2. Функционирование протеасом и шаперонов в клетках Sf9 насекомых при бакуловирусной инфекции

3.1.2.1. Реакция шаперонов семейства HSP/HSC70 на инфекцию вирусом AcMNPV в клетках Sf9

3.1.2.2. Особенности функционирования убиквитин-протеасомной системы в клетках Sf9 в ходе инфекции вирусом AcMNPV

3.1.2.3. Зависимость репродуктивного цикла вируса AcMNPV от протеолитической активности протеасом и шапероновой активности белков семейства HSP/HSC70

3.2. Особенности протеасомных механизмов регуляции гомеостаза протеома клеток ЦНС, печени и селезенке у грызунов

3.2.1. Иммунные протеасомы во фронтальной коре, мозжечке и стволе головного мозга крыс линии Вистар в раннем развитии

3.2.2. Особенности функционирования иммунных протеасом в селезенке и печени в раннем развитии крыс линии Вистар

3.2.3. Содержание иммунных протеасом в отделах мозга и печени плода при индукции воспаления у матери инъекцией липолисахарида (LPS)

3.2.4. Протеасомы в головном мозге, печени и селезенке мышей, нокаутных по 02-микроглобулину, составной части молекул ГКГ1

3.2.5. Особенности пулов протеасом в головном мозге крыс с метаболическими нарушениями моноаминов

3.3. Особенности пулов иммунных протеасом в опухолевых клетках

человека

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Особенности функционирования УПС в клетках эволюционно удалённых классов беспозвоночных

4.2. Особенности протеасомных механизмов регуляции гомеостаза протеома клеток ЦНС, печени и селезенке у грызунов

4.3. Особенности пулов протеасом в процессе развития опухоли молочной железы человека

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

6.1. Список публикаций по материалам диссертации

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - Антигенпредставляющие клетки

АТФ - Аденозинтрифосфат

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДСТ - Донорспецифическая толерантность

мРНК - матричная Рибонуклеиновая кислота

ПААГ - Полиакриламидный гель

ЭДТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота

cAMP - cyclic Adenosin monophosphate

CD - Cluster of differentiation

DRiPs - Defective ribosomal products

ECL - Enhanced ^^luminescence

FITC - Fluorescein isothiocyanate

Foxp3 - Forkhead box P3

cGMP - cyclic Guanosine monophosphate

GTP - Guanosine triphosphate

HSC - Hepatic stellate cells

IgG - Immunoglobulin type G

IFN - Interferon

IkK - IkB kinase

IL - Interleukin

JNK - c-Jun N-terminal kinases KC - Kupffer cells

KIRs - Killer immunoglobulin-like receptors LMP - Low molecular mass polypeptide LPS - Lipopolysaccharide LSEC - Liver sinusoidal endothelial cells MAPK - Mitogen-activated protein kinase МНС - Major histocompatibility complex7

MICA - MHC class I polypeptide-related sequence A

NF-kB - Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

NK - Natural killer cells

NKG2 - Natural killer G2 receptors

NKT - Natural killer T-cells

NKp46 - Natural killer p46 receptors

PALS - Periarteriolar lymphoid sheath

PBS - Phosphate buffered saline

PD-1 - Programmed Death

PD-1L - Programmed Death 1ligand

PE - Phycoerythrin

PGE2 - Prostaglandin E2

15d-PGJ2 - 15-Deoxy-Delta-12,14-prostaglandin J2

POMP - Proteasome maturation protein

RDPs - Rapidly degraded polepetides

RT1A - Rano class 1 histocompatibility antigen A

SDPs - Slowly degraded polepetides

SDS - Sodium dodecyl sulfate

SE-1 - Sinusoidal endothelial cells

TAP - Transporter associated with antigen presentation

TCR - T-cells receptor

TGF-ß - Transforming growth factor ß

TLR - Toll-like receptors

Treg - T regulatory cells

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Адаптационная пластичность протеасом клеток эволюционно удалённых классов беспозвоночных и млекопитающих»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Актуальной проблемой биологии и медицины является выяснение механизма регуляции протеома клеток у многоклеточных животных в норме и при патологии. Протеом клеток формируется благодаря согласованным процессам синтеза и деградации белковых молекул. Деградация белков строго регулируется, и в клетке одновременно присутствуют как долгоживущие стабильные, так и быстрораспадающиеся белки. Ключевую роль в деградации индивидуальных белков в эукариотических клетках играет убиквитин-протеасомная система (УПС). Протеасомы взаимодействуют с белками шаперонами, которые повышают стабильность протеолитического комплекса, регулируют связывание с субстратом, утилизацию убиквитина и другие процессы [Diaz-Villanueva et al., 2015; Quadroni et al., 2015; Vanoli et al., 2015]. Активность протеасом, их полипептидный состав и физико-химические свойства определяются состоянием клеток и внеклеточными сигналами и обеспечивают процесс адаптации животных к изменяющимся условиям среды.

Протеасома - эволюционно древний ферментативный комплекс, который

эволюционировал в сторону более сложной пространственной организации при

увеличении разнообразия субъединиц и регуляторов, сохранив неизменной

базовую цилиндрическую архитектуру из четырех сложенных колец,

образованных семью субъединицами [Lowe et al., 1995; Tamura et al., 1996;

Groll et al., 1997]. Протеолиз происходит во внутренней камере протеасомы,

формирующейся с помощью двух бета-колец. Каждая из субъединиц

протеасомы архебактерий и эубактерий имеет гидролитически активные

центры, но только три из семи субъединиц бета-типа у эукариот каталитически

активны. Эукариотические протеасомы демонстрируют три вида активностей,

которые связаны с бета1- (каспазаподобная активность), бета2-

(трипсиноподобная активность) и бета5- (химотрипсинподобная активность)

субъединицами. Функциональная специализация бета1-, бета2- или бета5-

субъединиц позволяет регулировать расщепление в протеасоме с помощью

7

замены этих субъединиц индуцибельными или тканеспецифическими

гомологами. У млекопитающих протеасомы генерируют антигенные эпитопы

для связывания с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса I

(ГКГ класса I). В клетках беспозвоночных отсутствует система ГКГ класса I, но

их протеасомы продуцируют олигопептиды, размер и состав которых подходят

для связывания с молекулами ГКГ класса I [Danchin et al2004; Flajnik,

Kasahara, 2010; Kniepert et al., 2013]. У млекопитающих имеются особые формы

протеасом - иммунные протеасомы, которые отличаются от конститутивных

протеасом набором протеолитически активных субъединиц и более

эффективным генерированием антигенных эпитопов. Значительная

эволюционная дистанция между представителями отдельных

классовбеспозвоночных и беспозвоночных от млекопитающих позволяет найти

общие закономерности и различия в работе УПС и шаперонов и выявить

механизмы поддержания гомеостаза клеточного протеома в процессах

адаптации у многоклеточных животных. В настоящей работе использованы

различные модельные системы многоклеточных животных для изучения

особенностей функционирования шаперонов и структурной организации

протеасом в норме и при патологии. Изучены особенности УПС и ее

взаимодействие с белками теплового шока в модельной системе целомоцитов

кольчатых червей Arenicola marina (кл. Polychaeta) при воспалении,

индуцированном липополисахаридом, и в клетках Sf9 кукурузной листовой

совки Spodoptera frugiperda (кл. Insecta), инфицированных бакуловирусом.

Известно, что морские беспозвоночные приливно-отливной зоны

холодноводных морей устойчивы к влиянию стрессовых факторов и являются

уникальной моделью для изучения молекулярных механизмов адаптаций. Работ

по выявлению роли УПС в механизмах адаптации у морских беспозвоночных

нет. Кодирование бакуловирусами убиквитина и нескольких убиквитинлигаз

[Rohrmann, 2013] указывает на участие вируса в регуляции активности

протеасом в инфицированных клетках насекомых. Эти данные согласуются с

представлением о том, что различные РНК- и ДНК-вирусы контролируют

8

протеолитическую систему инфицированных клеток, обеспечивая избирательную деградацию белков иммунной защиты клеток и предотвращая гидролиз вирусных продуктов [Byun et al., 2014]. Каким образом функционирует система контроля клеточного протеома (шапероны и протеасомы) в инфицированных бакуловирусами клетках насекомых остается пока неизвестным. В настоящей работе выявлена пластичность протеасом в клетках млекопитающих в процессах развития ЦНС и иммунной систем у грызунов в условиях стресса и патологий. Кроме того, исследованы пулы протеасом в злокачественных клетках человека и выяснены протеасомные механизмы, сопровождающие процессы роста и метастазирования опухоли.

Цель настоящей работы: выявление адаптационной пластичности протеасом в модельных системах эволюционно удалённых классов беспозвоночных и млекопитающих в норме и при патологии.

Для достижения цели решались следующие задачи:

А. Охарактеризовать роль протеасомных механизмов регуляции гомеостаза протеома клеток эволюционно удалённых классов беспозвоночных в условиях стресса, вызванного воспалением и вирусной инфекцией.

1. Выявить особенности структурно-функциональной организации протеасом целомоцитов A. marina при воспалении, индуцированном введением липополисахарида.

2. Выявить изменения в протеолитической системе клеток Sf9 в ответ на инфекцию бакуловирусом AcMNPV.

3. Охарактеризовать процесс индукции протеотоксичного стресса в клетках Sf9, инфицированных бакуловирусом AcMNPV.

4. Экспериментально установить роль протеолитической активности протеасом клеток Sf9 в репродуктивном цикле вируса AcMNPV.

5. Охарактеризовать зависимость репродуктивного цикла вируса AcMNPV от шаперонной активности белков семейства HSP/HSC70.

6. Изучить возможные модификации субъединиц протеасом в ходе инфекционного цикла вируса AcMNPV.

7. Охарактеризовать экспрессию индуцибельных и конститутивных белков теплового шока семейства HSP/HSC70 в ходе защитной реакции (Heat Shock Response) в клетках Sf9.

Б. Выявить значение протеасомных механизмов регуляции гомеостаза протеома клеток у грызунов.

1. Охарактеризовать экспрессию иммунных протеасом в структурах ЦНС (фронтальной коре, мозжечке, стволе мозга) у крыс в период эмбрионального и раннего постнатального развития.

2. Выявить особенности пулов протеасом во фронтальной коре у крыс с генетически обусловленными метаболическими нарушениями моноаминов.

3. Охарактериховать пулы протеасом нейронов фронтальной коры у мышей, нокаутных по р2-микроглобулину - белку, являющемуся составной частью молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ класса I).

4. Изучить экспрессию нейрональной NO-синтазы и белков теплового шока HSP70 в клетках фронтальной коры у грызунов с нарушениями в развитии.

5. Охарактеризовать особенности экспрессии иммунных субъединиц и регуляторов протеасом в клетках селезенки и печени крыс в период эмбрионального и раннего постнатального развития.

6. Выявить особенности экспрессии иммунных протеасом в клетках селезенки и печени мышей, нокаутных по р2-микроглобулину.

7. Выявить особенности экспрессии иммунных протеасом в мозге и печени крыс при индукции воспаления у матери.

8. Изучить особенности экспрессии иммунных протеасом в процессе развития иммунологической толерантности у крыс при трансплантации эндокринных тканей.

В. Выявить особенности пулов протеасом в процессе развития опухоли молочной железы у человека.

1. Изучить экспрессию иммунных протеасом в процессе развития опухоли молочной железы.

2. Изучить влияние экспрессии рецепторов эстрогена на содержание иммунных протеасом в опухоли.

3. Охарактеризовать пулы протеасом при метастазировании опухоли молочной железы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Протеасомы и шапероны регулируют протеом клеток эукариот, находящихся на разных этапах эволюции (морские беспозвоночные, насекомые и млекопитающие), и участвуют в адаптивных реакциях организмов на стрессы различной природы. Индукция шаперонов и изменение в активности 20 Б протеасом являются пусковыми механизмами в адаптации к стрессу и развитии защитных и компенсаторных реакций у многоклеточных животных.

2. Инфицирование клеток насекомых бакуловирусами вызывает протеотоксичный стресс, который проявляется в накоплении белков, модифицированных убиквитином, и появлении агресом - комплексов убиквитинированных белков с белками теплового шока. Активность шаперонов семейства Н8Р/НБС70 и протеасом необходима для инфекционного цикла бакуловируса.

3. В раннем развитии у крыс в период функционального созревания клеток селезенки и печени и структур головного мозга изменения в активности протеасом связаны со сменой активаторов РА28 и РА700 протеасом и увеличением содержания иммунных протеасом с иммунной субъединицей ЬМР7. Развитие иммунологической толерантности в печени обусловлено увеличением пула иммунных протеасом с иммунной субъединицей ЬМР2 и активатором РА28.

4. Рост и метастазирование карциномы молочной железы у человека в отсутствие рецепторов эстрогенов ERa в опухолевой ткани сопряжен с увеличением экспрессии активатора РА700 в опухолевой и прилежащей к

опухоли ткани, а также с усиленной экспрессией иммунной субъединицы LMP2 в опухолевой ткани.

Научная новизна.

Впервые охарактеризованы изменения в активности и структуре протеасом у беспозвоночных, находящихся на разных этапах эволюции клеточного иммунного ответа. Продемонстрировано, что инфицирование вирусом вызывает в клетках чешуекрылых насекомых (клетки Sf9) протеотоксичный стресс, который проявляется в убиквитинировании белков клетки-хозяина и формировании комплексов убиквитинированных белков и белков теплового шока в цитоплазме клеток. Установлено, что инфицирование вирусом АсМЫРУ вызывает в клетках насекомых Sf9 защитную реакцию, подобную реакции на тепловой шок, которая сопровождается индукцией синтеза белков теплового шока семейства ШР/ШС70.

Впервые показано, что в раннем развитии у крыс в период функционального созревания коры головного мозга и мозжечка, в селезенке и печени повышается экспрессия иммунных протеасом с субъединицей ЬМР7, а в селезенке также увеличивается экспрессия молекул ГКГ класса I. Изменения в пулах протеасом в клетках селезенки и печени в этот период связаны со сменой активаторов в иммунных протеасомах - в селезенке увеличивается экспрессия регулятора РА700, а в печени - активатора РА28. Обнаружено, что в эмбриональный период развития печень обогащена нейрональной ЫО-синтазой, уровень которой падает после рождения и повышается к 18-ому дню постнатального развития, что указывает на возможную индукцию экспрессии иммунных субъединиц в гепатоцитах по сигнальному пути с участием нейрональной N0-синтазы.

Впервые установлено, что у грызунов при развитии компенсаторных

механизмов адаптации нейронов фронтальной коры к стрессу, вызванному

отсутствием молекул ГКГ класса I или нарушениями обмена моноаминов,

иммунная субъединица ЬМР2 связана со структурами протеасом, содержащими

активатор РА28, в то время как при нарушениях экспрессии молекул ГКГ

12

класса I иммунная субъединица LMP7 связана со структурами протеасом, содержащими активаторы РА28 и РА700. Кроме того показано, что в отсутствие молекул ГКГ I в печени и селезенке нарушения компенсируются увеличением в клетках экспрессии регулятора РА700 и иммунной субъединицы ЬМР2 в селезенке и снижением экспрессии регулятора РА28 и иммунных субъединиц ЬМР2 и ЬМР7 в печени.

Впервые показано, что в клетках печени у крыс при развитии иммунологической толерантности происходит сборка пулов протеасом с преобладанием протеасом с иммунной субъединицей ЬМР2 и регулятором РА28, которая приводит к перенастройке работы клеток, направленной не на уничтожение чужих клеток или селекцию специфических клонов Т-лимфоцитов, а на «принятие» организмом новых антигенов.

Впервые установлено, что развитие карциномы молочной железы у человека в отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов ERa сопряжено с усиленной экспрессией в клетках опухолевой ткани субъединицы протеасом LMP2 и активатора РА700 и усиленной экспрессией в клетках ткани, прилежащей к опухоли, активатора РА700 и иммунных протеасом, содержащих субъединицу ЬМР7.

Практическая значимость.

Разработан и запатентован метод разделения 26S и 20S протеасом, который сохраняет интактной лабильную структуру 26S протеасом (Патент на изобретение, РФ, № 2427623, 27 августа 2011) и позволяет оценивать состав пулов 26S и 20S протеасом и выявлять активные формы протеасом в различных тканях и клетках многоклеточных организмов (Степанова с соавт., 2016). Методическая база может быть использована для анализа регуляции функции протеасом млекопитающих и определения перспективных молекулярных мишеней для терапевтической коррекции нарушений пластичности нервной и иммунной систем человека, а также для разработки инновационных подходов к противоопухолевой терапии и для создания препаратов, регулирующих на молекулярном уровне процесс приживления трансплантатов. Результаты и

13

выводы диссертации могут быть взяты за основу для разработки новых курсов лекций по физиологии, биологии развития, молекулярной биологии и биохимии.

Личное участие автора.

Все разделы диссертации выполнены непосредственно автором или при его руководстве и активном личном участии в лаборатории биохимии процессов онтогенеза ФГБУН Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. Результаты, связанные с исследованием реакции воспаления у полихет, были получены совместно с М.В. Станововой под руководством Ю.В. Люпиной. Культивирование клеток Sf9 насекомых, установление титров бакуловирусной инфекции и оценка выживаемости клеток проводились совместно с С.Н. Белжеларской и О.В. Орловой (ИМБ РАН). Эксперименты по выявлению особенностей функционирования протеасом в раннем развитии у грызунов в норме и при патологии проводились совместно с Я.Д. Карповой и А.Ш. Радченко под руководством автора. Эксперименты по изучению протеасомных механизмов развития донор-специфической толерантности проводились совместно с Г.А. Божок и Е.И .Легач под руководством автора (Институт криобиологии и криомедицины НАН Украины). Сбор верифицированных образцов опухолей молочной железы человека, определение в них активностей протеасом и субъединичного состава протеасом проводились при участии Е.Е. Шашовой (Томский государственный научно-исследовательский институт онкологии), анализ материала и иммуногистохимическое окрашивание образцов опухолей молочной железы человека проводился лично автором диссертации. Автор диссертации Ю.В. Люпина отвечала за планирование и выполнение экспериментов, а также научное руководство.

Апробация работы.

Работа прошла апробацию на следующих научных мероприятиях: 4th EORTC pathobiology group annual meeting and 1st International multidisciplinary cancer research ^ngress (Antalya, Turkey 2009,; IV, V, VI, VII, VIII Российский симпозиум «Белки и пептиды» (Казань, 2009; Петрозаводск, 2011; Уфа, 2013;

14

Новосибирск, 2015; Москва, 2017); EMBO Conference (Barcelona, Spain, 2010), V и VI Всероссийский съезд трансплантологов (Москва, 2010, 2012); FEBS Congress (Turin, Italy, 2011); итоговая конференция «Живые системы» в рамках ФЦП «Исследования и разработка по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012гг.»; 7я, 8я Российская конференция по фундаментальной онкологии (Санкт-Петербург, 2011, 2012); VIII Всероссийский съезд онкологов «Онкология XXI века: от научных исследований - в клиническую практику» (Санкт-Петербург, 2013); VII Всероссийская конференция «Протеолитические ферменты: структура, функции, эволюция», (Петрозаводск, 2014); 30th International Congress of Clinical Neurophysiology (ICCN) of the IFCN, (Berlin, Germany, 2014); Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы естествознания в науке и образовательном процессе», (Минск, Беларусь, 2015); 15 Всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе. Дни иммунологии в Санкт-Петербурге, (Санкт-Петербург, 2015); EMBO Workshop "Cellular and molecular mechanism of tumour-microenvironment crosstalk, (Tomsk, 2015); V Съезд физиологов СНГ, V Съезд биохимиков России, Конференция ADFLIM. (Сочи, 2016).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 68 работ: 29 публикаций в журналах: из них 11 публикаций в высокорейтинговых иностранных журналах, включенных в систему Web of Science (Oncotarget, FASEB, Virology, PlosOne); публикаций в российских журналах из Перечня ВАК - 18; тезисов - 39 и 3 патента.

Структура и объём работы.

Диссертационная работа изложена на 218 страницах, содержит 87 рисунков и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные экспериментальные данные и их обсуждение, заключение и выводы. Список литературы включает 280 цитируемых источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Убиквитин-протеасомная система клеток многоклеточных животных.

Протеом клеток формируется благодаря согласованным процессам синтеза и деградации белковых молекул. Многочисленные факторы обеспечивают регуляцию процесса трансляции и упаковку вновь синтезированных белков в функциональные структуры. Деградация белков также является строго регулируемым процессом, и в клетке сосуществуют долгоживущие, стабильные белки и быстрораспадающиеся белки, короткоживущие, по сравнению с временем жизни клетки. В клетках эукариот УПС играет ключевую роль в регуляции гомеостаза клеточного протеома.

Представление о гомеостазе протеома, как о строго регулируемом балансе

процессов синтеза и распада белковых клеточных компонентов, является

центральным понятием в биологии клетки. Пионерские работы 50 - и начала 60-

х годов прошлого века показали, что синтез белков в клетке (трансляция)

осуществляется рибосомами - сложными мультисубъединичными белковыми

комплексами с использованием рибонуклиновой кислоты в качестве матрицы.

Многочисленные факторы обеспечивают регуляцию процесса трансляции и

упаковку вновь синтезированных белков в функциональные структуры. В то же

время представления о механизме распада белков в клетке долгое время

оставались на примитивном уровне. Предполагалось, что основные функции в

деградации белков играют растворимые протеазы лизосом, которые

рассматривались как единственные клеточные структуры, ответственные за

протеолиз. Однако постепенно стали накапливаться наблюдения, которые

противоречили такой упрощенной картине. Выяснилось, что распад белков

является строго регулируемым процессом, и в клетке сосуществуют

долгоживущие стабильные белки и быстрораспадающиеся белки,

короткоживущие по сравнению со временем жизни клетки. Каким образом

осуществляется выбор белков для протеолиза, долгое время оставалось

16

неизвестным. Были обнаружены протеазы-кальпаины и их ингибитор кальпастатин, составляющие регуляторную кальпаиновую систему и зависящие от гомеостаза Ca2+ в клетках [Dayton et a/.,1976; Бондарева, Немова, 2008; Лысенко и др., 2011]. Настоящий прорыв в исследованиях распада белков произошел в начале 80-х годов и связан с открытием протеасом -специализированных мультисубъединичных белковых комплексов с многофункциональной протеолитической активностью [трипсинподобной, химотрипсинподобной и каспазаподобной]. Значение этого открытия было отмечено в 2004 г. присуждением Нобелевской премии первооткрывателям протеасом - А. Чехановеру [A. Ciechanover], А. Гершко [A. Hershko] и И. Роузу [I. Rose].

Рис. 1. Участие УПС и шаперонов в гомеостазе протеома клеток [Lim &Zang,

2013].

Выяснилось, что именно протеасомы играют основную роль в гидролизе индивидуальных белков в клетке, в то время как лизосомы выполняют вспомогательную роль, специализируясь преимущественно на деградации крупных белковых агрегатов, эндосом и поврежденных митохондрий (Рис. 1). Протеасома - эволюционно древний ферментативный комплекс, который эволюционировал в сторону более сложной пространственной организации при увеличении разнообразия субъединиц и регуляторов, сохранив неизменной базовую цилиндрическую архитектуру из четырех сложенных колец (Рис. 2).

Археи Эубактерии (Актиномицеты) Эукариоты

Рис. 2. Эволюционное многообразие 20S- протеасом. [Kniepert & Groettrup, 2014]

У архей Thermoplasma acidophilum, 20S- протеасома (Рис. 2А) состоит двух наружных колец с семью идентичными субъединицами альфа- типа и двумя внутренними кольцами с семью субъединицами бета- типа [Lowe et al., 1995]. У эубактерий актиномицета Rhodococcus sр. 20S -протеасома (Рис. 2Б) построена из колец с двумя разными субъединицами альфа- типа А и двумя разными субъединицами бета-типа [Tamura et al., 1996], тогда как у дрожжей Saccharomyces cerevisiae 20S- протеасома (Рис.2В) состоит из семи различных субъединиц альфа-типа и семи различных субъединиц бета- типа [Groll et al., 1997]. Протеолиз происходит во внутренней камере протеасомы, формирующейся с помощью двух бета-колец. Хотя каждая из субъединиц протеасомы архебактерий и эубактерий имеют гидролитически активные центры, только три из семи субъединиц бета-типа у дрожжей каталитически

активны. Усложнение набора субъединиц в эволюции сопровождается, по-видимому, снижением количества активных субъединиц. Эта тенденция идет наряду со специализацией субстратной специфичности трех каталитических субъединиц, активность которых может быть измерена с помощью гидролиза небольших флуорогенных пептидов с определенными аминокислотами в положении P1. Эти пептиды выявляют химотрипсинподобную активность (расщепление после гидрофобных остатков), трипсиноподобнуюх активность (расщепление после основных остатков), и каспазоподобную активность протеасом (расщепление после кислотных остатков). Хотя для протеасом архей и бактерий отдельных родов показана только химотрипсинподобная активность, эукариотические протеасомы демонстрируют все три вида активности, которые связаны с бета1- (каспазоподобная активность), бета2-(трипсиноподобная активность) и бета5- (химотрипсинподобная активность) субъединицами. Номера субъединицам бета-типа у эукариот присвоены в соответствии с их положением в бета-кольцах [Groll et al., 1997]. Пептидные продукты гидролиза в протеасоме при предпочтительном расщеплении бета1 -, бета2- или бета5- субъединицами существенно различаются. Функциональная специализация бета1-, бета2- или бета5- субъединиц позволяет модификацировать расщепление в протеасоме, заменив эти субъединицы индуцибельными или тканеспецифическими гомологами. У млекопитающих помимо бета1-бета2 -и бета5- субъединиц, составляющих "конститутивные" протеасомы имеются еще три подтипа индуцибельных, иммунных, субъединиц (Рис. 3Б): субтип, содержащий все иммунные каталитические субъединицы; субтип, содержащий субъединицы LMP2 и MECL1; и субтип, обладающий только LMP7 (Dahlmann et al., 2000; 2001; Sharova, Zakharova, 2008). Иммунные протеасомы содержат каталитические субъединицы LMP7 (ß5i), LMP2 (ßli) и MECL1 (ß2i) вместо каталитических субъединиц X (ß5), Y (ßl) и Z (ß2) конститутивных протеасом. Замена конститутивных субъединиц на иммунные происходит в процессе сборки новых протеасом. Причем субъединицы LMP2 и MECL1 встраиваются совместно и независимо от

19

субъединицы ЬМР7. Включение субъединицы ЬМР7 во вновь образующуюся протеасому, хотя и облегчается наличием ЬМР2 и МЕСЫ, но может осуществляться и в их отсутствие (Огоейгир et al., 1997).

Рис. 3. 20S- протеасомы эукариот. [Kniepert & Groettrup, 2014] Тканеспецифичными видами протеасом являются тимопротеасомы и сперматопротеасомы (Рис. 3В, Г, Д).

Основные сведения о стуктурной организации и функционировании протеасом, а также о регуляции УПС в клетках получены на дрожжах и млекопитающих. Белки, предназначенные для деградации в протеасомах, как правило, маркируются специальной меткой - ковалентным присоединением убиквитина, полипептида из 76 аминокислотных остатков, или некоторых ему подобных небольших полипептидов, таких как SUMO (Small Ubiquitin-Hke Modifier) и др. Убиквитин присоединяется к остаткам лизина в белке-мишени многочисленной системой ферментов убиквитинлигаз Е3 (Enzyme 3), каждая из которых специфична в отношении определенной группы белков-мишеней. Вспомогательную роль в убиквитинировании белков играют менее многочисленные факторы Е2 (Enzyme 2), которые связывают убиквитин, и уникальный фактор Е1 (Enzyme 1), который активирует убиквитин.

Дальнейшая судьба убиквитинированного белка зависит от структуры метки -размера убиквитиновой цепочки и от того, какие остатки лизина в молекуле убиквитина были использованы для формирования цепочки. Образование цепочки из четырех, по крайней мере, молекул убиквитина является сигналом для связывания с протеасомами. УПС высокоспецифична и избирательна за счет того, что построена по принципу иерархического усложнения. Фермент Е1 (в клетке он только один) запускает работу УПС, активируя молекулу убиквитина, и передает ее одному из ферментов семейства Е2 (их называют конъюгирующими). Затем в каскад реакций вступает третий участник — представитель семейства ЕЗ-лигаз, «сшивающих» ферментов. Он принимает убиквитин от Е2, соединяется с белком-субстратом и ковалентно пришивает к нему цепочку убиквитина (Рис. 4).

Рис. 4. Схема протеасомной деградации белков в клетке

[Wang, Maldonado, 2006].

Если Е1 не имеет разновидностей, то семейство Е2 насчитывает 1З членов в клетке дрожжей Saccharomyces cerevisiae, а у млекопитающих — гораздо больше. В семействе ЕЗ сейчас известно более 100 разных лигаз. Структурные аберрации в ферменте Е1 [запускающем УПС] имеют, как правило, летальный эффект, мутации в ферментах Е2 и ЕЗ приводят к многочисленным

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Люпина, Юлия Вячеславовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Х.Абрамова Е. Б., Шарова Н. П., Карпов В. Л., // Молекуляр. биология. 2002. Протеасома:

разрушать, чтобы жить // Т. 36. № 5. С.761-776.

2.Абрамова Е.Б., Астахова Т.М., Ерохов П.А. и Шарова Н.П. Множественность форм протеасомы и некоторые подходы к их разделению // Известия РАН. Сер. Биол. 2004. № 2. С. 150-156.

3. Астахова Т.М. и Шарова Н.П. Исключение иммунных протеасом из асцитной карциномы Krebs-II мыши // Известия РАН. Сер. Биол. 2006. № 3. С. 275-283.

4. Астахова Т.М., Делоне Г.В., Люпина Ю.В., Абрамова Е.Б., Урываева И.В., Шарова Н.П.. Изменение пула протеасом в процессе злокачественной трансформации клеток печени мыши.// Acta Naturae, 2010, Т. 2. № 1. С. 109-114.

5. Бондарева Л.А., Немова Н. Н., Молекулярная эволюция клеточных Ca2+ -зависимых протеаз // Журнал биоорганической химии, 2008. Т. 34, № 3, С. 266-273.

6. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Academia. 2004. 523 с.

7. Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология. М.: Академкнига. 2005. 408 с.

8. Доведова Е. Л., Хрусталёв Д. А. Сравнительная характеристика ферментных систем обмена биогенных аминов в мозге крыс Вистар и Август при различных сроках воздействия амфетамина in vivo // Нейрохимия. 2007. Т.24. №2. С. 150-155.

9. Захарова Л.А., Взаиморегуляция в развитии нейроэндокринной и иммунной систем // Онтогенез. 2010. Т. 41. № 6. С. 414-24.

10. Лысенко Л. А., Немова Н. Н., Канцерова Н.П., //Протеолитическая регуляция биологических процессов. Петрозаводск, КНЦ РАН, 2012, 479 с.

11. Мельникова В. И., ИзвольскаяМ.С., Воронова С. Н., Захарова Л.А.,//Роль серотонина в развитии и функционировании иммунной системы в онтогенезе // Изв. РАН. Сер. биол. 2012. № 3. С. 288-295.

12. Мельникова В. И., АфанасьеваМ.А., Воронова С. Н., Захарова Л.А., Роль дефицита катехоламинов в развитии иммунной системы у крыс /// Доклады академии наук. 2012. Т. 443. № 2. С. 68-70.

13. Пшенникова М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям // Успехи физиол. наук. 2003. Т.34. № 3. С. 55-67.

14. Пшенникова М.Г., Зеленина О.М., Круглов С.В., Покидышев Д.А., Шимкович М.В. и Малышев И.Ю. Синтез HSP70 в лейкоцитах крови как показатель изменения устойчивости к стрессу при адаптации // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2007. Т.144. №12. С.

193

613-617.

15. ПшенниковаМ.Г., Попкова Е.В., Покидышев Д.А., Хоменко И.П., Зеленина О.М., Круглое С.В., Манухина Е.Б., Шимкович М.В., Горячева А.В. и Малышев И. Ю. Влияние адаптации к гипоксии на устойчивость к нейродегенеративному повреждению мозга у крыс разных генетических линий // Вест. Рос. Акад. мед. Наук. 2007. № 2. С. 50-55.

16. Харченко Е. П., Клименко М. Н. // Пластичность и регенерация мозга // Неврол. журн. 2006. Т. 11. № 6. С. 37 45. 17. ШароваН.П. Как клетка восстанавливает поврежденную ДНК? // Биохимия. 2005. Т. 70. № 3. С. 341-359.

18. Шарова Н.П., Астахова Т.М., Бондарева Л.А., Дмитриева С.Б. и Ерохов П.А. Особенности формирования пулов протеасом в селезенке и печени крысы в постнатальном развитии // Биохимия. 2006. Т. 71. № 9. С. 1278-1287.

19. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 752 с.

20. Adams J., Behnke M., Chen S., Cruickshank A.A., Dick L.R., Grenier L., Klunder J.M., Ma Y. T., Plamondon L. and Stein R.L. Potent and selective inhibitors of the proteasome: dipeptidyl boronic acids // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. V. 8. № 4. P. 333-338.

21. Aki M., Shimbara N., Takashina M., Akiyama K., Kagawa S., Tamura T., Tanahashi N., Yoshimura T., Tanaka K. andIchihara A. Interferon-gamma induces different subunit organizations and functional diversity of proteasomes // J. Biochem. 1994. V. 115. № 2. P. 257-269.

22. Alvarado-Sánchez B., Hernández-Castro B., Portales-Pérez D., Baranda L., Layseca-Espinosa E., Abud-Mendoza C., Cubillas-Tejeda A.C. and González-Amaro R. Regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus // J. Autoimmun. 2006. V. 27. № 2. P. 110-118.

23. Andorfer C.A., Necela B.M., Thompson E.A. and Perez E.A. MicroRNA signatures: clinical biomarkers for the diagnosis and treatment of breast cancer // Trends Mol. Med. 2011.

V. 17. № 6. P. 313-319.

24. Arancibia-Cárcamo I. L., Yuen E.Y., Muir J., Lumb M. J., Michels G., Saliba R S., Smart T. G., Yan Z., Kittler J. T. and Moss S. J. Ubiquitin-dependent lysosomal targeting of GABA(A) receptors regulates neuronal inhibition // PNAS. 2009. V. 106. № 41. P. 17552-17557.

25. Aue G., Du Y., ClevelandS.M., Smith S.B., Davé U.P., Liu D., WenigerM.A., Metais J.Y., Jenkins N.A., Copeland N.G. and Dunbar C.E. Sox4 cooperates with PU.1 haploinsufficiency in murine myeloid leukemia // Blood. 2011. V. 118. № 17. P. 4674-4681.

26. Barco A., Patterson S.L., Alarcon J.M., Gromova P., Mata-Roiq M., Morozov A. andKandel E. R. Gene expression profiling of facilitated L-LTP in VP16-CREB mice reveals that BDNF is critical for the maintenance of LTP and its synaptic capture // Neuron. 2005. V. 48. № 1. P.

194

123-137.

27. Basler M., Youhnovski N., Van Den BroekM., Przybylski M. and Groettrup M. Immunoproteasomes down-regulate presentation of a subdominant T cell epitope from lymphocytic choriomeningitis virus // J. Immunol. 2004. V. 173. № 6. P. 3925-3934.

28. Basler M, Ho BT, Mekalanos JJ. Tit-for-tat: type VI secretion system counterattack during bacterial cell-cell interactions. Cell. 2013. V. 152. № 4. P. 884-894.

29. Baumgartel K., Tweedie-Cullen R.Y., Grossmann J., Gehrig P., Livingstone-Zatchej M. and Mansuy I.M. Changes in the proteome after neuronal zif268 overexpression // J. Proteome

Res. 2009. V. 8. № 7. P. 3298-3316.

30. BedfordF. K., Kittler J.T., Muller E., Thomas P., Uren J. M., Merlo D., Wisden W, Triller A., Smart T. G. and Moss S. J. GABA(A) receptor cell surface number and subunit stability are regulated by the ubiquitin-like protein Plic-1 // Nat. Neurosci. 2001. V. 4. № 9. P. 908-916.

31. Besche H.C., Haas W., Gygi S.P. and Goldberg A.L. Isolation of mammalian 26S proteasomes and p97/VCP complexes using the ubiquitin-like domain from HHR23B reveals novel proteasome-associated proteins // Biochemistry. 2009. V. 48. № 11. P. 2538-2549.

32. Bingol B. and Schuman E. M. Activity-dependent dynamics and sequestration of proteasomes in dendritic spines // Nature. 2006. V. 441. № 7097. P. 1144-1148.

33. Bingol B., Wang C.F., Arnott D., Cheng D., Peng J. and ShengM. Autophosphorylated CaMKII alpha acts as a scaffold to recruit proteasomes to dendritic spines // Cell. 2010. V. 140. № 4.

P. 567-578.

32. Birzele F., Fauti T., StahlH., Lenter M.C., Simon E., KnebelD., Weith A., Hildebrandt T. and Mennerich D. Next-generation insights into regulatory T cells: expression profiling and

FoxP3 occupancy in Human // Nucleic Acids Res. 2011.V. 39. № 18. P. 7946-7960.

33. Blanco B., Pérez-Simón J.A., Sánchez-Abarca L.I., Carvajal-Vergara X., Mateos J., Vidriales B., López-Holgado N., Maiso P., AlbercaM., Villarón E., Schenkein D., Pandiella A. and San Miguel J. Bortezomib induces selective depletion of alloreactive T lymphocytes and decreases the production of Th1 cytokines // Blood. 2006. V. 107. № 9. P. 3575-3583.

34. Blanco B., Pérez-Simón J.A., Sánchez-Abarca L.I., Caballero-Velazquez T., Gutierrez-Cossío S., Hernández-Campo P., Díez-Campelo M., Herrero-Sanchez C., Rodriguez-Serrano C., Santamaría C., Sánchez-Guijo F.M., Del Cañizo C. and San Miguel J.F. Treatment with bortezomib of human CD4+ T cells preserves natural regulatory T cells and allows the emergence of a distinct suppressor T-cell population // Haematologica. 2009. V. 94. № 7. P. 975-983.

35. Boes B., HengelH., Ruppert T., Multhaup G., Koszinowski U.H., KloetzelP.M. Interferon

195

gamma stimulation modulates the proteolytic activity and cleavage site preference of 20S mouse proteasomes. J. Exp. Med. 1994. V.179. P. 901-909.

36. Bogyo M., McMaster J. S., Gaczynska M., Tortorella D., Goldberg A. L. andPloegh H. Covalent modification of the active site threonine of proteasomal beta subunits and the Escherichia coli homolog HslV by a new class of inhibitors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

1997. V. 94. P. 6629-6633.

37. Bowerman B. andKurz T. Degrade to create: developmental requirements for ubiquitin-mediated proteolysis during early C. elegans embryogenesis // Development. 2006. V. 133. № 5. P.773-784.

38. Bozon B., Davis S., andLaroche S. A requirement for the immediate early gene zif268 in reconsolidation of recognition memory after retrieval // Neuron. 2003. V.40. № 4. P. 695-701.

39. Braunagel S.C., Parr R., Belyavskyi M. and Summers M.D. Autographa californica nucleopolyhedrovirus infection results in Sf9 cell cycle arrest at G2/M phase //Virology.

1998. V. 244. № 1. P. 195-211.

40. BrunkowM.E., Jeffery E.W., HjerrildK.A., PaeperB., ClarkL.B., Yasayko S.A., Wilkinson J.E., Galas D., Ziegler S.F. andRamsdellF. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse // Nat. Genet. 2001. V. 27. № 1. P. 68-73.

41. BurnetF.M. Cellular Immunology. Melbourne: Melbourne University Press, 1969.

42. Byun H, Gou Y, Zook A, Lozano MM, Dudley JP. ERAD and how viruses exploit it. Front Microbiol. 2014. V. 5. P. 330-343.

43. Calne R.Y. Liver transplantation.Transplant Rev. 1969. V. 2. P. 69-89.

44. Camacho-Arroyo I., Lopez-Griego L. andMorales-Montor J. The role of cytokines in the regulation of neurotransmission // Neuroimmunomodulation. 2009. V. 16. № 1. P. 1-12.

45. CampbellK.S. andPurdy A.K. Structure/function of human killer cell immunoglobulin-like receptors: lessons from polymorphisms, evolution, crystal structures and mutations // Immunology. 2011. V. 132. № 3. P. 315-325.

46. Cartier A.E., Djakovic S.N. and Salehi A. Regulation of synaptic structure by ubiquitin C-terminal hydrolase L1 // J. Neurosci. 2009. V. 29. № 24. P. 7857-7868.

47. Cascio P., Hilton C., Kisselev A.F., Rock K.L. and Goldberg A.L. 26S proteasomes and immunoproteasomes produce mainly N-extended versions of an antigenic peptide // EMBO J. 2001. V. 20. № 10. P. 2357-2366.

48. Caudill C., Jayarapu K., Elenich L., Monaco J.J., Colbert R.A., Griffin T.A. T cells lacking immunoproteasome subunits MECL-1 and LMP7 hyperproliferate in response to polyclonal mitogens // J. Immunol. 2006. V. 176. № 7. P. 4075-4082.

196

49. Chabottaux V. and Noel A. Breast cancer progression: insights into multifaceted matrix metalloproteinases // Clin. Exp. Metastasis. 2007. V. 24. № 8. P. 647-656.

50. Chalermskulrat W, McKinnon KP, Brickey WJ, Neuringer IP, Park RC, Sterka DG,Long BR, McNeillie P, Noelle RJ, Ting JP, Aris RM. Combined donor specific transfusion and anti-CD154 therapy achieves airway allograft tolerance. Thorax. 2006. V. 61. № 1. P. 61-67.

51. Chang T.C., Yu D., Lee Y.S., Wentzel E.A., Arking D.E., West K.M., Dang C.V., Thomas-Tikhonenko A. andMendell J.T. Widespread microRNA repression by Myc contributes to tumorigenesis // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 1. P. 43-50.

52. Chen W., Norbury C. C., Cho Y., Yewdell W. andBennink J. R Immunoproteasomes shape immunodominance hierarchies of antiviral CD8(+) T cells at the levels of T cell repertoire and presentation of viral antigens // J. Exp. Med. 2001. V. 193 № 11. P. 1319-1326.

53. Chen G.Y., Shiah H.C., Su H.J., Chen C.Y., Chuang Y.J., Lo W.H., Huang J.L., Chuang C.K., HwangS.M. andHu Y.C. Baculovirus transduction of mesenchymal stem cells triggers the toll-like receptor 3 pathway // J Virol. 2009. V. 83. № 20. P. 10548-10556.

54. Chondrogianni N, Tzavelas C, Pemberton AJ, Nezis IP, Rivett AJ, Gonos ES. Overexpression of proteasome beta5 assembled subunit increases the amount of proteasome and confers ameliorated response to oxidative stress and higher survival rates. J Biol Chem. 2005. V.

25. № 280(12). P. 11840-11850.

55. Chotard C. andSalecker I. Neurons and glia: team players in axon guidance // Trends Neurosci. 2004. V. 27. № 11. P. 655-661.

56. Ciechanover A, Orian A, Schwartz AL. Ubiquitin-mediated proteolysis: biological regulation via destruction. Bioessays. 2000 May;22(5):442-51. Review. PubMed PMID: 10797484.

57. Clayton D.F. The genomic action potential // Neurobiol. Learn. Mem. 2000. V. 74. № 3. P. 185216.

58. Clem R.J. Baculoviruses and apoptosis: a diversity of genes and responses // Curr. Drug Targets. 2007. V.8. №10. P.1069-1074.

59. Colledge M., Snyder E.M., Crozier R.A., Soderling J.A., Jin Y., LangebergL.K., Lu H., Bear M.F. and Scott J.D. Ubiquitination regulates PSD-95 degradation and AMPA receptor surface expression // Neuron. 2003. V. 40. № 3. P. 595-607.

60. Cong Y., KonradA., IqbalN., Hatton R.D., Weaver C.T., Elson C.O. Generation of antigen-specific, Foxp3-expressing CD4+ regulatory T cells by inhibition of APC proteasome function. //J Immunol. 2005. V. 174. № 5. P. 2787-2795.

61. Crispe I.N., GiannandreaM., Klein I., John B., Sampson B. and Wuensch S. Cellular and molecular mechanisms of liver tolerance // Immunol Rev. 2006. V. 213. P. 101-118.

62. Cruz I., Ciudad J., Cruz J.J., Ramos M., Gómez-Alonso A., Adansa J.C., Rodríguez C. and

197

Orfao A. Evaluation of multiparameter flow cytometry for the detection of breast cancer tumor cells in blood samples // Am. J. Clin. Pathol. 2005. V. 123. № 1. P. 66-74.

63. Cunningham E.C., SharlandA.F., Bishop G.A. Liver transplant tolerance and its application to the clinic: can we exploit the high dose effect? // Clin Dev Immunol. 2013. 2013:419692. doi: 10.1155/2013/419692.

64. Dahlman-Wright K., Cavailles V., Fuqua S.A., Jordan V.C., Katzenellenbogen J.A., Korach K.S. Maggi A., Muramatsu M., Parker M.G. and Gustafsson J.A. International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors // Pharmacol Rev. 2006. V. 58. № 4. P. 773-781.

65. Danchin E., Vitello V., Vienne A., Richard O., Gouret P., McDermottM. F. andPontarotti P. The major histocompatibility complex origin // Immunol. Rev. 2004. V. 198. P. 216-232.

66. Dangi A., Sumpter T.L., Kimura S., Stolz D.B., Murase N., Raimondi G., Vodovotz Y., Huang C., Thomson A.W. and Gandhi C.R. Selective expansion of allogeneic regulatory T cells by hepatic stellate cells: role of endotoxin and implications for allograft tolerance // J. Immunol. 2012. V. 188. №8. P. 3667-3677.

67. Davis S., Bozon B. andLaroche S. How necessary is the activation of the immediate early gene zif268 in synaptic plasticity and learning? // Behav. Brain Res. 2003. V. 142. № 1-2. P. 1730.

68. Dayton W.R., GollD.E., Zeece M.G., Robson R.M. andReville W.J. A Ca2+-activated protease possibly involved in myofibrillar protein turnover. Purification from porcine muscle // Biochemistry. 1976. V. 15. P. 2150-2158.

69. de Bruin G., Huber E.M., Xin B.T., van Rooden E.J., Al-AyedK., Kim K.B., Kisselev A.F., Driessen C., van der SteltM., van der Marel G.A., GrollM., Overkleeft H.S.. Structure-based design of P 1i or P5i specific inhibitors of human immunoproteasomes. //J Med Chem. 2014. V. 57. № 14. P. 6197-6209.

70. van den Pol A. N., Robek M. D., Ghosh P. K., Ozduman K., Bandi P., Whim M. D., Wollmann G., 2007. Cytomegalovirus induces interferon-stimulated gene expression and is attenuated by interferon in the developing brain // J. Virol. V. 81. № 1. P. 332-348.

71. Dee F.R. Virtual microscopy for comparative pathology. //Toxicol Pathol. 2006. V. 34. № 7. P. 966-967.

72. Delp K., Momburg F., Hilmes C., Huber C. and Seliger B. Functional deficiencies of components of the MHC class I antigen pathway in human tumors of epithelial origin // Bone Marrow Transplant. 2000. V. 25. Suppl 2. S88-95.

73. DhainautA. Cytochemical and ultrastructural study of oocyte development in Nereis pelagica L. (Annelida Polychaeta). I. Normal ovogenesis // Z. Zellforsch. Mikrosk. Anat. 1970. V. 104. № 3. P. 375-389.

198

74. Di Leva G., Piovan C., Gasparini P., Ngankeu A., Taccioli C., Briskin D., Cheung D.G., Bolon

B., Anderlucci L., Alder H., Nuovo G., Li M., Iorio M.V., Galasso M., Santhanam R., Marcucci G., Perrotti D., PowellK.A., Bratasz A., Garofalo M., Nephew K.P. and Croce

C.M. Estrogen mediated-activation of miR-191/425 cluster modulates tumorigenicity of breast cancer cells depending on estrogen receptor status // PLoS Genet. 2013. V. 9 № 3. e1003311.

75. Díaz-Hernández M., Hernández F., Martín-Aparicio E., Gómez-Ramos P., Morán M.A., Castaño J.G., Ferrer I., Avila J. and Lucas J.J. Neuronal induction of the immunoproteasome in Huntington's disease // J Neurosci. 2003. V. 23. № 37. P.11653-11661.

76. Diaz-Peromingo J.A. and Gonzalez-Quintela A. Influence of gadolinium-induced kupffer cell blockade on portal venous tolerance in rat skin allograft transplantation // Eur. Surg. Res. 2005. V. 37. №1. P. 45-49.

77. Díaz-Villanueva J.F., Díaz-Molina R and García-González V. Protein folding and mechanisms of proteostasis // Int. J. Mol. Sci. 2015. V.16. № 8. P.17193-17230.

78. Dick T.P., Ruppert T., Groettrup M., KloetzelP.M., Kuehn L., Koszinowski U.H.,Stevanovic S., Schild H. and Rammensee H.G. Coordinated dual cleavages induced by the proteasome regulator PA28 lead to dominant MHC ligands // Cell. 1996. V. 86. №2. P. 253-262.

79. Ding Q. and Keller J.N. Proteasomes and proteasome inhibition in the central nervous system // Free Radic Biol Med. 2001. V. 31. № 5. P.574-584.

80. Djakovic S. N., Schwarz L. A., Barylko B. andDeMartino G. N. Regulation of the proteasome by neuronal activity and calcium/calmodulin-dependent protein kinase II // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 39. P. 26655-26665.

81. Dong Y., Taylor H. E., Dimopoulos G., 2006. AgDscam a hypervariable immunoglobulin domain-containing receptor of the anopheles gambiae innate immune system // PLoS Biol. V. 4. P. 229.

82. Dori I., Dinopoulos A., Blue M.E. and Parnavelas J.G. Regional differences in the ontogeny of the serotonergic projection to the cerebral cortex // Exp. Neurol. 1996. V. 138. № 1. P. 1-14.

83. Driscoll J., Brown M. G., Finley D. and Monaco J. J. MHC-linked LMP gene products specifically alter peptidase activities of the proteasome // Nature. 1993. V. 365. P. 262-264. 87. Ehlers M.D. Activity level controls postsynaptic composition and signaling via the ubiquitin-proteasome system // Nat. Neurosci. 2003. V. 6. № 3. P. 231-242. 88. Ellis R.J. and van der Vies S.M. Molecular chaperones // Annu. Rev. Biochem. 1991. V. 60. P. 321-347.

84. Enenkel C. Using native gel electrophoresis and phosphofluoroimaging to analyze GFP-tagged

proteasomes // Methods Mol. Biol. 2012. V.832. P.339-348.

85. Erhardt A., Biburger M., Papadopoulos T. and Tiegs G. IL-10, regulatory T cells, and Kupffer cells mediate tolerance in concanavalin A-induced liver injury in mice // Hepatology. 2007.

V. 45. № 2. P. 475-485.

86. EwingS.G., Porr B.C., Pratt J.A. Deep brain stimulation of the mediodorsal thalamic nucleus yields increases in the expression of zif-268 but not c-fos in the frontal cortex // Journal of Chemical Neuroanatomy. 2013. V. 52. P. 20-24.

87. Ferrington D. A., Hussong S. A., Roerich H., Kapphahn R. J., Kavanaugh S. M., Heuss N. D. and Gregerson D. S. Immunoproteasome responds to injury in the retina and brain // J. Neurochem. 2008. V. 106. № 1. P. 158-169.

88. FlajnikM. F. andKasaharaM. Origin and evolution of the adaptive immune system: genetic events and selective pressures // Nat. Rev. Genet. 2010. V. 11. P. 47-59.

89. Frankland-Searby S. and Bhaumik S. R The 26S Proteasome Complex: An Attractive Target for Cancer Therapy // Biochim Biophys Acta.. 2012 V. 1825. № 1. P. 64-76

90. FonsecaR., VabulasR.M., HartlF.U., Bonhoeffer T. andNagerl U.V. A balance of protein synthesis and proteasome-dependent degradation determines the maintenance of LTP // Neuron. 2006. V. 52. № 2. P. 239-245.

91. Freeman M. R andDoherty J. Glial cell biology in Drosophila and vertebrates // Trends Neurosci. 2006. V. 29. № 2. P. 82-90.

92. Frentzel S., Kuhn-Hartmann I., GernoldM., Gött P., Seelig A. andKloetzelP.M. The major-histocompatibility-complex-encoded beta-type proteasome subunits LMP2 and LMP7. Evidence that LMP2 and LMP7 are synthesized as proproteins and that cellular levels of both mRNA and LMP-containing 20S proteasomes are differentially regulated // Eur. J. Biochem. 1993. V. 216. № 1. P. 119-126.

93. Frodl T., Reinhold E., Koutsouleris N., Donohoe G., Bondy B., Reiser M., Möller H.J. and MeisenzahlE.M. Childhood stress, serotonin transporter gene and brain structures in major

depression // Neuropsychopharmacology. 2010. V. 35. № 6. P. 1383-1390.

94. Gavilán M.P., Castaño A., Torres M., Portavella M., Caballero C., Jiménez S., García-Martínez A., Parrado J., Vitorica J. and Ruano D. Age-related increase in the immunoproteasome content in rat hippocampus: molecular and functional aspects // J. Neurochem. 2009. V. 108.

№ 1. P. 260-272.

95. Ghi P., Di Brisco F., Dallorto D., OsellaM.C. and OrsettiM. Age-related modifications of

egr1 expression and ubiquitin-proteasome components in pet dog hippocampus // Mech. Ageing

200

Dev. 2009. V. 130. №5. P. 320-327.

96. Gillardon F., Kloss A., Berg M., Neumann M., Mechtler K., Hengerer B. and Dahlmann B. The 20S proteasome isolated from Alzheimer's disease brain shows post-translational modifications but unchanged proteolytic activity // J. Neurochem. 2007. V. 101. № 6. P. 1483-1490.

97. Glickman M.H. and Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction // Physiol Rev. 2002. V. 82. № 2. P. 373-428.

98. Gobbi G., Mirandola P., Micheloni C., Solenghi E., Sponzilli I., ArticoM., Soda G., Zanelli G., Pelusi G., Fiorini T., Cocco L. and Vitale M. Expression of HLA class I antigen and proteasome subunits LMP-2 and LMP-10 in primary vs. metastatic breast carcinoma lesions // Int. J. Oncol. 2004. V. 25. № 6. P. 1625-1629.

99. Gómez-Sebastián S., López-Vidal J. and Escribano J.M. Significant productivity improvement of the baculovirus expression vector system by engineering a novel expression cassette // PLoS One. 2014. V. 9. №5. e96562.

100. Gorczynski R.M. Immunosuppression induced by hepatic portal venous immunization spares reactivity in IL-4 producing T lymphocytes // Immunol. Lett. 1992. V. 33. № 1. P. 67-77.

101. Goryacheva A.V., Kruglov S.V., Pshennikova M.G., Smirin B.V., Malyshev I.Y., Barskov I.V., ViktorovI.V., DowneyH.F. andManukhinaE.B. Adaptation to intermittent hypoxia restricts nitric oxide overproduction and prevents beta-amyloid toxicity in rat brain // Nitric Oxide. 2010. V. 23. № 4. P. 289-299.

102. Griffin T.A., Nandi D., Cruz M., Fehling H.J., Kaer L.V., Monaco J.J. and Colbert R.A. Immunoproteasome assembly: cooperative incorporation of interferon gamma (IFN-gamma)-inducible subunits // J. Exp. Med. 1998. V. 187. №1. P. 97-104.

103. Groettrup M., Khan S., Schwarz K. andSchmidtke G. Interferon-gamma inducible exchanges of 20S proteasome active site subunits: why? // Biochimie. 2001. V. 83. № 3-4. P. 367-372.

104. Groll M., Ditzel L., Löwe J., Stock D., Bochtler M., Bartunik H.D. and Huber R. Structure of 20S proteasome from yeast at 2.4 A resolution // Nature. 1997. V.386. № 6624 P.463-471.

105. Grune T., Reinheckel T. andDavies K. J. Degradation of oxidized proteins in mammalian cells //FASEB J. 1997. V. 11. № 7. P. 526-534.

106. Guttilla I.K., Adams B.D. and White B.A. ERa, microRNAs, and the epithelial-mesenchymal transition in breast cancer // Trends Endocrinol. Metab. 2012. V. 23. № 2. P. 73-82.

107. HartH. The cerebellum, cognition, and behavior //Dev Med Child Neurol. 2011. V. 53. № 12. P. 1069-1070.

108. Hasegawa H. andNakamura K. Tryptophan Hydroxylase and Serotonin Synthesis Regulation

201

//Handbook of Behavioral Neuroscience. 2010. V. 21. P. 183-202.

109. Hattori D., Demir E., Kim H. W., Viragh E., Zipursky S.L., Dickson B. J., 2007. Dscam diversity is essential for neuronal wiring and self-recognition // Nature. V. 449. P. 223-227.

110. Hayashi T., Horiuchi A., Sano K., Hiraoka N., Kanai Y., Shiozawa T., Tonegawa S. and Konishi I. Mice-lacking LMP2, immunoproteasome subunit, as an animal model of spontaneous uterine leiomyosarcoma // Protein Cell. 2010. V. 1. № 8. P. 711-717.

111. Hayashi T., Horiuchi A., Sano K., Hiraoka N., Kanai Y., Shiozawa T., Tonegawa S. and Konishi I. Molecular Approach to Uterine Leiomyosarcoma: LMP2-Deficient Mice as an Animal Model of Spontaneous Uterine Leiomyosarcoma // Sarcoma. 2011. V. 2011. Article ID 476498. P. 1-6.

112. Hegde A.N. The ubiquitin-proteasome pathway and synaptic plasticity // Learn Mem. 2010. V. 21. № 17. P. 314-327.

113. Heine C.L., KolesnikB., SchmidtR., Werner E.R., Mayer B., Gorren A.C. Interaction between neuronal nitric-oxide synthase and tetrahydrobiopterin revisited: studies on the nature and mechanism of tight pterin binding. // Biochemistry. 2014. V. 53. № 8. P. 1284-1295.

114. Heink S., LudwigD., KloetzelP.M., Kruger E. IFN-gamma-induced immune adaptation of the proteasome system is an accelerated and transient response // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 26. P. 9241-9246.

115. Hershko A., Heller H., Elias S. and Ciechanover A. Components of ubiquitin-protein ligase system. Resolution, affinity purification, and role in protein breakdown // J. Biol. Chem. 1983. V. 258. № 13. P. 8206-8214.

116. Hershko A. The ubiquitin system for protein degradation and some of its roles in the control of the cell-division cycle (Nobel lecture). //Angew Chem Int Ed Engl. 2005. V. 44. № 37. P. 5932-5243.

117. Huang N., Wu W., Yang K., Passarelli A.L, Rohrmann G.F. and Clem R.J. Baculovirus infection induces a DNA damage response that is required for efficient viral replication // J. Virol. 2011. V. 85. № 23. P.12547-12556.

118. Hu W, Wu H, ZhangH, Gong W, Perrett S. Resonance assignments for the substrate binding domain of Hsp70 chaperone Ssa1 from Saccharomyces cerevisiae.//Biomol NMR Assign. 2015. V. 9. № 2. P. 329-332.

119. Huber EM, Basler M, Schwab R, Heinemeyer W, Kirk CJ, Groettrup M, Groll M. Immuno-and constitutive proteasome crystal structures reveal differences in substrate and inhibitor

specificity //Cell. 2012. V. 17. № 148(4). P. 727-738.

120. Hughes P. andDragunow M. Induction of immediate-early genes and the control of neurotransmitter-regulated gene expression within the nervous system // Pharmacol. Rev. 1995. V. 47. № 1. P. 133-178.

121. Hughes M. E., BortnickR., Tsubochi A., Baumer P., Kondo M., Uemura T., Schmucker D., 2007. Homophilic Dscam interactions control complex dendrite morphogenesis // Neuron. V. 54. P. 417-427.

121. Ikebukuro K., Adachi Y., Yamada Y., Fujimoto S., Seino Y., Oyaizu H., Hioki K. and Ikehara S. Treatment of streptozotocin-induced diabetes mellitus by transplantation of islet cells plus bone marrow cells via portal vein in rats // Transplantation. 2002. V. 73. №4. P. 512-518.

122. Iwanaga M., Shibano Y., Ohsawa T., Fujita T., Katsuma S. and Kawasaki H. Involvement of HSC70-4 and other inducible HSPs in Bombyx mori nucleopolyhedrovirus infection // Virus Res. 2014. V. 179. P. 113-118.

123. Jain S., Diefenbach C., Zain J. and O'Connor O.A. Emerging role of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory lymphoid neoplasms and multiple myeloma // Core Evid. 2011. V. 6. P. 43-57.

124. James A.B., Conway A.M. andMorris B.J. Genomic profiling of the neuronal target genes of the plasticity-related transcription factor -- Zif268 // J. Neurochem. 2005. V. 95. №3. P. 796-810.

125. James A. B., Conway A. M. and Morris B. J. Regulation of the Neuronal Proteasome by Zif268 (Egr1) // J. Neurosci. 2006. V. 26. № 5. P. 1624-1634.

126. Janeway C. and Travers P. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease // N. Y.: Current Biology Limited. Garland Pub. Inc. 1994. 600 P.

127. Jarvis D.L. Recombinant protein expression in baculovirus-infected insect cells // Methods Enzymol. 2014. V. 536. P.149-163.

128. Jenkins SJ, Ruckerl D, Cook PC, Jones LH, Finkelman FD, van Rooijen N, MacDonald AS,

203

Allen JE. Local macrophage proliferation, rather than recruitment from the blood, is a signature of TH2 inflammation. // Science. 2011. V. 332(6035). P. 1284-1288. doi: 0.1126/science.1204351. Epub 2011 May 12.

129. Johnsen A., France J., Sy M.S. and Harding C.V. Down-regulation of the transporter for antigen presentation, proteasome subunits, and class I major histocompatibility complex in tumor cell lines // Cancer Res. 1998. V. 58. № 16. P. 3660-3667.

130. Kabayama M., Sakoori K., Yamada K., Orthanalai V.G., Ota M., Morimura N., Katayama K., Murphy N.P. andAruga J. Rines E3 ubiquitin ligase regulates MAO-A levels and emotional

responses // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 32. P. 12940-12953.

131. Kamada N. and Wight D.G. Antigen-specific immunosuppression induced by liver transplantation in the rat // Transplantation. 1984. V. 38. №3. P. 217-221.

132. Kanai K., Aramata S., Katakami S., Yasuda K., Kataoka K. Proteasome activator PA28{gamma} stimulates degradation of GSK3-phosphorylated insulin transcription activator MAFA // J Mol Endocrinol. 2011. V. 3. № 47. P. 119-127.

133. KasaharaM., HayashiM., TanakaK., Inoko H., SugayaK., Ikemura T.andIshibashi T.

Chromosomal localization of the proteasome Z subunit gene reveals an ancient chromosomal duplication involving the major histocompatibility complex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

1996. V. 93. № 17. P. 9096-9101.

134. KasaharaM., Nakaya J., Satta Y. and Takahata N. Chromosomal duplication and the mergence of the adaptive immune system // Trends. Genet. 1997. V. 13. № 3. P. 90-92.

135. Kato A., Rouach N., NicollR.A. andBredt D.S. Activity-dependent NMDA receptor degradation mediated by retrotranslocation and ubiquitination // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 15. P. 5600-5605.

136. Katsuma S., Mita K. and Shimada T. ERK- and JNK-dependent signaling pathways contribute to Bombyx mori nucleopolyhedrovirus infection // J Virol. 2007. V.81. №24. P.13700-13709.

137. Katsuma S., Tsuchida A., Matsuda-Imai N., Kang W. and Shimada T. Role of the ubiquitin-proteasome system in Bombyx mori nucleopolyhedrovirus infection // J. Gen. Virol. 2011. V.92. № 3. P.699-705

138. Keller J.N., Gee J. and Ding Q. The proteasome in brain aging // Ageing Res. Rev. 2002. V. 1. № 2. P. 279-293.

139. Kenick S., Lowry R.P, Forbes R.D and Lisbona R. Prolonged cardiac allograft survival following portal venous inoculation of allogeneic cells: what is "hepatic tolerance"? Transplant Proc. 1987. V. 19. №1 Pt 1. P. 478-480.

140. Kerschensteiner M., Meinl E. and Hohlfeld R. Neuro-immune crosstalk in CNS diseases // Neuroscience. 2009. № 158. № 3. P. 1122-1132.

141. Khan S., van den BroekM., Schwarz K., de Giuli R., Diner P.A., Groettrup M. Immunoproteasomes largely replace constitutive proteasomes during an antiviral and antibacterial immune response in the liver // J. Immunol. 2001. V. 167. №12. P. 6859-6868.

142. Kim H.T., Kim K.P., Lledias F., Kisselev A.F., Scaglione K.M., SkowyraD., Gygi S.P. and GoldbergA.L. Certain pairs of ubiquitin-conjugating enzymes (E2s) and ubiquitin-protein ligases (E3s) synthesize nondegradable forked ubiquitin chains containing all possible isopeptide linkages // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. № 24. P. 17375-17386.

143. Kioussis D. andPachnis V. Immune and nervous systems: More than just a superficial similarity? // Immunity. 2009. V. 31. № 5. P. 705-710.

144. Klein U., GernoldM. andKloetzelP.M. Cell-specific accumulation of Drosophila proteasomes (MCP) during early development // J. Cell. Biol. 1990. V.111. № 6. P. 22752282.

145. Klein J., Hadar R., Goitz T., Mainner A., Eberhardt C., Baldassarri J., Schmidt T.T., Kupsch A., Heinz A., Morgenstern R., Schneider M., Weiner I. and Winter C. Mapping brain regions in which deep brain stimulation affects schizophrenia-like behavior in two rat models of schizophrenia // Brain Stimul. 2013. V. 6. № 4. P. 490-499.

146. Knapska E. andKaczmarekL. A gene for neuronal plasticity in the mammalian brain: Zif268/Egr-1/NGFI-A/Krox-24/TIS8/ZENK? // Prog. Neurobiol. 2004. V.74. № 4. P. 183211.

147. Kniepert A., Groettrup M. The unique functions of tissue-specific proteasomes // Trends Biochem Sci. 2014. V. 39. № 1. P. 17-24.

148. Knolle P.A., Germann T., Treichel U., Uhrig A., Schmitt E., Hegenbarth S., Lohse A.W. and Gerken G. Endotoxin down-regulates T cell activation by antigen-presenting liver sinusoidal endothelial cells // J. Immunol. 1999. V. 162. № 3. P. 1401-1407.

149. Knolle P. A., Gerken G., Local control of the immune response in the liver // Immunol. Rev.

2003. V. 174. P. 21-34.

150. Koppers-Lalic D. andHoeben R.C. Non-human viruses developed as therapeutic agent for use in humans // Rev. Med. Virol. 2011. V. 21. №4. P. 227-239.

151. Korn T., Reddy J., Gao W., Bettelli E., Awasthi A., Petersen T.R., Bäckström B.T., SobelR.A., WucherpfennigK.W., Strom T.B., OukkaM. andKuchroo V.K. Myelin-specific regulatory T cells accumulate in the CNS but fail to control autoimmune inflammation // Nat. Med. 2007. V. 13. № 4. P. 423-431.

152. Kotamraju S., Matalon S., Matsunaga T., Shang T., Hickman-Davis J.M., Kalyanaraman B. Upregulation of immunoproteasomes by nitric oxide: potential antioxidative

mechanism in endothelial cells // Free Rad.Biol. Med. 2006. V. 40. № 6. P. 1034-1044.

153. Krasnov P., Michurina T., Packer M.A., Stasiv Yu., Nakaya N., Moore K.A., Drazan K.E., Enikolopov G. Neuronal nitric oxide synthase contributes to the regulation of Hematopoiesis // Mol. Med. 2008. V. 14. № 3-4. P. 141-149.

154. Lauder J.M. Ontogeny of the serotonergic system in the rat: serotonin as a developmental signal // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990. V. 600. P. 297-313.

155. Lee J.L., EverittB.J. and Thomas, K.L. Independent cellular processes for hippocampal

memory consolidation and reconsolidation // Science. 2004. V. 304. № 5672. P. 839-843.

156. Levite M. Neurotransmitters activate T-cells and elicit crucial functions via neurotransmitter receptors // Curr. Opin. Pharmacol. 2008. V. 8. № 4. P. 460-471.

157. Limmer A., Ohl J., Kurts C., Ljunggren H.G., Reiss Y., Groettrup M., Momburg F., ArnoldB. and Knolle P.A. Efficient presentation of exogenous antigen by liver endothelial cells to CD8+ T cells results in antigen-specific T-cell tolerance // Nat. Med. 2000. V. 6. № 12. P. 1348-1354.

158. Limmer A., Ohl J., Wingender G., BergM., Jüngerkes F., Schumak B., Djandji D., Scholz K., Klevenz A., Hegenbarth S., Momburg F., Hämmerling G.J, Arnold B. and Knolle P.A. Cross-presentation of oral antigens by liver sinusoidal endothelial cells leads to CD8 T cell tolerance // Eur. J. Immunol. 2005. V. 35. №10. P. 2970-2981.

159. Livnat-Levanon N, Kevei É., Kleifeld O., Krutauz D., Segref A., Rinaldi T., Erpapazoglou Z., Cohen M., Reis N., Hoppe T. and Glickman M.H. Reversible 26S proteasome disassembly upon mitochondrial stress // Cell Rep. 2014. V. 7. №5. P.1371-1380.

160. Löwe J1, Stock D, Jap B, Zwickl P, Baumeister W, Huber R. Crystal structure of the 20S proteasome from the archaeon T. acidophilum at 3.4 A resolution. //Science. 1995. V. 268. № 5210. P. :533-539.

161. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L. and Randall R.J. Protein measurement with the Folin

phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. V. 193. № 1. P. 265-275.

162. Ludtke S.J., Baldwin P.R. and Chiu W. EMAN: semiautomated software for high-resolution single-particle reconstructions // J. Struct.Biol. 1999. V. 128. № 1. P. 82-97.

163. Lunetta-D'Ancona G. andRusso S. Haemopoietic tissue in Perinereis cultrifera Grübe: cytological identification and observations after treatment with lead // Basic Appl. Histochem. 1983. V. 27. № 4. P. 303-309.

164. Luo WY, Shih YS, Hung CL, Lo KW, Chiang CS, Lo WH, Huang SF, Wang SC, Yu CF, Chien CH, Hu YC. Development of the hybrid Sleeping Beauty: baculovirus vector for sustained gene expression and cancer therapy. //Gene Ther. 2012. V. 8. P. 844-851.

165. Ly A., Nikolaev A., Suresh G., Zheng Y., Tessier-Lavigne M., Stein E., 2008. DSCAM is a netrin receptor that collaborates with DCC in mediating turning responses tonetrin-1 // Cell. V. 133. P.1241-1254.

166. Madhan S., Prabakaran M. andKwang J. Baculovirus as vaccine vectors // Curr. Gene Ther. 2010. V.10. № 3. P. 201-213.

167. Malysheva E.V., Kruglov S.V., Khomenko I.P., Bakhtina L.Y., Pshennikova M.G., Manukhina E.B. and Malyshev I.Y. Role of extracellular and intracellular nitric oxide in the regulation of

macrophage responses // Bull. Exp. Biol. Med. 2006. V. 141. № 4. P. 404-406.

168. Mandelboim O. andPorgador A. NKp46 // The international journal of biochemistry & cell biology. 2001. V. 33. № 12. P. 1147-1150

169. Marras F., Bozzano F. and De Maria A. Involvement of activating NK cell receptors and their modulation in pathogen immunity // J. Biomed. Biotechnol. 2011. V.2011. Article ID 152430.

P. 1-11.

170. Matsui M., Machida S., Itani-Yohda T.and Akatsuka T. Downregulation of the proteasome subunits, transporter, and antigen presentation in hepatocellular carcinoma, and their restoration by interferon-gamma // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. V. 17. № 8. P. 897-907.

171. Matsui H., Ito H., Taniguchi Y., Inoue H., Takeda S. and Takahashi R. Proteasome inhibition in medaka brain induces the features of Parkinson's disease // J. Neurochem. 2010. V. 115. № 1.

P. 178-187.

172. Matthews B.J., Kim M.E., Flanagan J.J., Hattory D., Clemens J.C., Zipursky S.L., Gruber W.B., 2007. Dendrite self-avoidance is controlled by Dscam // Cell. V. 129. P. 593-604.

173. McNaught K.S., Belizaire R., Isacson O., Jenner P. and Olanow C. W. Altered proteasomal function in sporadic Parkinson's disease // Exp. Neurol. 2003. V. 179. №1. P. 38-46.

174. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P. and Janeway C.A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature. 1997. V. 388. № 6640. P. 394397.

175. MehlingM., Simon P., Mittelbron M., Meyerman R., Ferrone S., Weller M. and WiendlH. Who grade associated downregulation of MHC class I antigen-processing machinery components in human astrocytomas: does it reflect a potential immune escape mechanism // Acta Neuropathol. 2007. V. 114. № 2. P. 111-119.

176. Meidenbauer N., Zippelius A., PittetM.J., LaumerM., Vogl S., Heymann J., RehliM., Seliger B., Schwarz S., Le Gal F.A., Dietrich P.Y., Andreesen R., Romero P. and Mackensen A.High frequency of functionally active Melan-a-specific T cells in a patient with progressive immunoproteasome-deficient melanoma // Cancer Res. 2004. V. 64. № 17. P. 6319-6326.

177. Melnikova V.I., Sharova N.P., Maslova E.V., Voronova S.N. and Zakharova L.A. Ontogenesis of rat immune system: Proteasome expression in different cell populations of the developing thymus // Cell. Immunol. 2010. V. 266. № 1. P. 83-89.

178. Mena J.A., Kamen A.A. Insect cell technology is a versatile and robust vaccine manufacturing platform //Expert Rev Vaccines. 2011. V. 10. № 7. P. 1063-1081.

179. MengualE., Arizti P., Rodrigo J., Gimenez-Amaya J. M. and Castano J.G. Immunohistochemical distribution and electron microscopic subcellular localization of the proteasome in the rat CNS // J. Neurosci. 1996. V. 16. № 20. P. 6331-6341.

180. Merker K., StolzingA. andGrune T. Proteolysis, caloric restriction and aging // Mech. Ageing Dev. 2001. V. 122. № 7. P. 595-615.

181. Milner K.L., van der Poorten D., Trenell M., Jenkins A.B., Xu A., Smythe G., Dore G.J., Zekry A., WeltmanM., Fragomeli V., George J., Chisholm D.J. Chronic hepatitis C is associated with peripheral rather than hepatic insulin resistance // Gastroenterology. 2010. V. 138. № 3.

P. 932-941.

182. Minami Y., Kawasaki H., Minami M., Tanahashi N., Tanaka K. and Yahara I. A critical

role for the proteasome activator PA28 in the Hsp90-dependent protein refolding // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 12. P. 9055-9061.

183. Mitchell J.K. andFriesen P.D. Baculoviruses modulate a proapoptotic DNA damage response to promote virus multiplication // J. Virol. 2012. V. 86. № 24. P. 13542-13553.

184. Miyagi T., Tatsumi T., Takehara T., Kanto T., Kuzushita N., Sugimoto Y., Jinushi M., Kasahara A., Sasaki Y., HoriM. andHayashi N. Impaired expression of proteasome subunits and human leukocyte antigens class I in human colon cancer cells // Journal of gastroenterology and hepatology. 2003. V. 18. № 1. P. 32-40.

185. MorrisR.G. Elements of a neurobiological theory of hippocampal function: the role of synaptic plasticity, synaptic tagging and schemas // Eur. J. Neurosci. 2006. V. 23. № 11. P. 2829-2846.

186. NagpalN., AhmadH.M., MolpariaB. andKulshreshtha R. MicroRNA-191, an estrogen-responsive microRNA, functions as an oncogenic regulator in human breast cancer // Carcinogenesis. 2013. V. 34. № 8. P. 1889-1899.

187. Nakashima A., Kaneko Y.S., Kodani Y., Mori K., Nagasaki H., Nagatsu T. and Ota A. Intracellular stability of tyrosine hydroxylase: phosphorylation and proteasomal digestion of

the enzyme // Adv. Pharmacol. 2013. V. 68. P. 3-11.

188. Needleman L.A., Liu X.B., El-Sabeawy F., Jones E.G. and McAllister A.K. MHC class I molecules are present both pre- and postsynaptically in the visual cortex during postnatal development and in adulthood // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 39. P. 1699917004.

189. Niewerth D., Kaspers G.J., Assaraf Y.G., vanMeerloo J., Kirk C.J., Anderl J., Blank J.L., van de Ven P.M., Zweegman S., Jansen G., Cloos J. Interferon-y-induced upregulation of immunoproteasome subunit assembly overcomes bortezomib resistance in human hematological cell lines. //J Hematol Oncol. 2014 Jan 13;7:7. doi: 10.1186/1756-8722-7-7.

190. Nobiron I., O'Reilly D.R. and Olszewski J.A. Autographa californica nucleopolyhedrovirus

infection of S podoptera frugiperda cells: a global analysis of host gene regulation during

209

infection, using a differential display approach // J. Gen. Virol. 2003. V.84. № 11. P. 30293039.

191. Noda C., Tanahashi N., Shimbara N., Hendil K.B. and Tanaka K. Tissue distribution of constitutive proteasomes, immunoproteasomes, and PA28 in rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 277. № 2. P. 348-354.

192. Nonaka, M., Namikawa-Yamada, C., Sasaki, M., Salter-Cid, L. & Flajnik, M. F. 1997a. Evolution of proteasome subunits delta and LMP2: complementary DNA cloning anlinkage analysis with MHC in lower vertebrates. Journal of Immunology, 159, 734-740.

193. OgawaM., MizugishiK., Ishiguro A., Koyabu Y., Imai Y., TakahashiR., MikoshibaK. and Aruga J. Rines/RNF180, a novel RING finger gene-encoded product, is a membrane-bound

ubiquitin ligase // Genes Cells. 2008. V. 13. № 4. P. 397-409.

194. Ohno S. The original function of MHC antigens as the general plasma membrane anchorage site of organogenesis-directing proteins // Immunol. Rev. 1977. V. 33. P. 59-69.

195. Okano K., Mikhailov V.S. andMaeda S. Colocalization of baculovirus IE-1 and two DNA-binding proteins, DBP and LEF-3, to viral replication factories // J. Virol. 1999. V. 73. № 1. P. 110-119.

196. Oko A., Idasiak-Piechocka I., PawlaczykK., WrukM., PawliczakE. and Czekalski S. Prolongation of rat kidney graft survival after inoculation of allogeneic spleen cells: the effect of

various routes of cell transfer // Ann. Transplant. 2002. V.7. № 2. P. 51-53. 203. Okuaki Y., Miyazaki H., Zeniya M., Ishikawa T., Ohkawa Y., Tsuno S., Sakaguchi M., Hara M., Takahashi H. and Toda G. Splenectomy-reduced hepatic injury induced by ischemia/reperfusion in the rat // Liver. 1996. V. 16. № 3. P. 188-194.

197. Orian A., Whiteside S., Israel A., Stancovski I., Schwartz A.L. and Ciechanover A. Ubiquitin-mediated processing of NF-kappa B transcriptional activator precursor p105. Reconstitution of a cell-free system and identification of the ubiquitin-carrier protein, E2, and a novel ubiquitin-protein ligase, E3, involved in conjugation // J Biol Chem. 1995. V. 270. № 37. P. 21707-21714.

198. Pak D.T. and ShengM. Targeted protein degradation and synapse remodeling by an inducible protein kinase // Science. 2003. V. 302. № 5649. P. 1368-1373.

199. Pan J, Zhang Q, Wang Y, You M. 26S proteasome activity is down-regulated in lung cancer

stem-like cells propagated in vitro. PLoS One. 2010. 5:e13298.

210

200. Park J.E., Wu Y., Carmony K.C., Miller Z., Sharma L.K., Lee D.M., Kim D.Y., Lee W, Kim K.B. A. FRET-based approach for identification of proteasome catalytic subunit composition. Mol Biosyst. 2014. V. 10. № 2. P. 196-200.

201. Parker G.A. andPicut C.A. Liver immunobiology // Toxicol Pathol. 2005. V. 33. № 1. P. 5262.

202. Pasten C., Ortiz-Pineda P.A. and Garcia-Arraräs J.E. Ubiquitin-proteasome system components are upregulated during intestinal regeneration // Genesis. 2012. V.50. № 4. P. 350365.

203. Patrick G.N., Bingol B., Weld H.A. and Schuman E.M. Ubiquitin-mediated proteasome activity is required for agonist-induced endocytosis of GluRs // Curr. Biol. 2003. V. 13. № 23. P. 20732081.

204. Penke Z., Morice E., Veyrac A., Gros A., Chagneau C., LeBlanc P., Samson N., Baumgartel K., Mansuy I.M., Davis S. and Laroche S. Zif268/Egr1 gain of function facilitates hippocampal synaptic plasticity and long-term spatial recognition memory // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2014. V. 1633. 20130159. P.1-9.

205. Pennypacker K.R. Targeting the peripheral inflammatory response to stroke: role of the spleen //Transl. Stroke Res. 2014. V. 5. № 6. P. 635-637.

206. Pickering A.M. and Davies K.J. Differential roles of proteasome and immunoproteasome regulators Pa28aß, Pa28y and Pa200 in the degradation of oxidized proteins // Arch. Biochem. Biophys. 2012. V. 523. № 2. P. 181-190.

207. PoltorakA., He X., SmirnovaI., LiuM.Y., Van Huffel C., DuX., BirdwellD., Alejos E., Silva M., Galanos C., Freudenberg M., Ricciardi-Castagnoli P., Layton B. and Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene // Science. 1998. V. 282. № 5396. P. 2085-2088.

208. QianM.X., Pang Y., Liu C.H., Haratake K., Du B.Y., Ji D.Y., Wang G.F., Zhu Q.Q., Song W., Yu.Y., Zhang X.X., Huang H.T., Miao S., Chen L.B., Zhang Z.H., Liang Y.N., Liu S., Cha H., Yang D., Zhai Y., Komatsu T., Tsuruta F., Li H., Cao C., Li W., Li G.H., Cheng Y., Chiba T., WangL., Goldberg A.L., Shen Y. and QiuX.B. Acetylation-mediated proteasomal degradation of core histones during DNA repair and spermatogenesis // Cell. 2013. V. 153 № 5. P. 10121024.

209. Quadroni M., Potts A. and Waridel P. Hsp90 inhibition induces both protein-specific and global changes in the ubiquitinome // J. Proteomics. 2015. V. 120. P. 215-229.

210. Ramachandran K.V. and Margolis S.S. A mammalian nervous-system-specific plasma

211

membrane proteasome complex that modulates neuronal function // Nat. Struct. Mol. Biol. 2017. V. 24. №4. P. 419-430.

211. Rechsteiner M., Realini C. and Ustrell V. The proteasome activator 11 S REG (PA28) and class I antigen presentation // Biochem. J. 2000. V. 345. Pt. 1. P. 1-15.

212. Rees E.P. van, Dijkstra C.D. andSminia T. Ontogeny of the rat immune system: an immunohistochemical approach // Dev. Comp. Immunol. 1990. V. 14. № 1. P. 9-18.

213. Rezvani K., Mee M., Dawson S., Mcllhinney J., Fujita J. and Mayer R. J. Proteasomal interactors control activities as diverse as the cell cycle and glutaminergic neurotransmission // Biochem. Soc. Trans. 2003. V. 31. № 2. P. 470-473.

214. Robinson F.R. Role of the cerebellum in movement control and adaptation // Curr Opin Neurobiol. 1995. V. 5. № 6. P. 755-762.

215. Rock K.L., Gramm C., Rothstein L., Clark K., Stein R., DickL., Hwang D. and Goldberg A.L. Inhibitors of the proteasome block the degradation of most cell proteins and the generation of peptides presented on MHC class I molecules // Cell. 1994. V. 78. № 5. P. 761-771.

216. Rock K.L. and Goldberg A.L. Degradation of cell proteins and the generation of MHC class I-

presented peptides // Annu. Rev. Immunol. 1999. V. 17. P. 739-779.

217. Rohrmann G.F. Baculovirus Molecular Biology [Internet]. 3rd edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2013. Available romhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114593/

218. Roitt I. M. and Delves P. J. Roitt's essential immunology // UK: Blackwell Science. 2007.

219. RoussetR., Desbois C., BantigniesF. and Jalinot P. Effects on NF-kappa B1/p105 processing of the interaction between the HTLV-1 transactivator Tax and the proteasome // Nature. 1996. V. 381. № 6580. P. 328-331.

220. Rygh L.J.R., Suzuki R., Rahman W., Wong Y., Vonsy J.L., Sandhu H., Webber M., Hunt S. and Dickenson A.H. Local and descending circuits regulate long-term potentiation and zif268 expression in spinal neurons // The European Journal of Neuroscience. 2006. V. 24. № 3. P. 761-772.

221. Soba P., Zhu S., Emoto K. et al., 2007. Drosophila sensory neurons require dscam for dendritic self-avoidance and proper dendritic field organization // Neuron. V. 54. P. 403-416.

222. Salter -Cid, L., Nonaka, M. & Flajnik, M. F. 1998. Expression of MHC class Ia and class Ib during ontogeny: high expression in epithelia and coregulation of class Ia and lmp7 genes.

Journal of Immunology, 160, 2853-2861

223. Savas C., Ozogul C., Karaöz E., Delibas N. and Ozgüner F. Splenectomy reduces remote organ damage after intestinal ischaemia-reperfusion injury // Acta Chir. Belg. 2003. V. 103. №3. P. 315-320.

224. Savulescu A.F. andGlickmanM.H. Proteasome activator 200: the heat is on... // Mol. Cell. Proteomics. 2011. V. 10. № 5. R110.006890.

225. Sawada H, Sakai N, Abe Y, Tanaka E, Takahashi Y, Fujino J, Kodama E, Takizawa S,

226. Yokosawa H. Extracellular ubiquitination and proteasome-mediated degradation of the ascidian sperm receptor// Proc Natl Acad Sci U S A. 2002.V. 5. № 99(3). P. 1223-1228.

227. SchmidtM. andFinley D. Regulation of proteasome activity in health and disease // Biochim Biophys Acta. 2014. V. 1843. № 1. P. 13-25.

228. Schultz K.L. and Friesen P.D. Baculovirus DNA replication-specific expression factors trigger apoptosis and shutoff of host protein synthesis during infection // J. Virol. 2009. V. 83. № 21.

P. 11123-11132.

229. Schurich A, Berg M, Stabenow D, Böttcher J, Kern M, Schild HJ, Kurts C, Schuette V, Burgdorf S, Diehl L, Limmer A, Knolle PA. Dynamic regulation of CD8 T cell tolerance induction by liver sinusoidal endothelial cells // J Immunol. 2010. V. 184. № 8. P. 4107-4114.

230. SchwarzK., EggersM., Soza A., Koszinowski U.H., KloetzelP.M. and GroettrupM. The proteasome regulator PA28alpha/beta can enhance antigen presentation without affecting 20S

proteasome subunit composition // Eur. J. Immunol. 2000. V. 30. № 12. P.3672-3679.

231. Seliger B., Wollscheid U., Momburg F., Blankenstein T. and Huber C. Coordinate downregulation of multiple MHC class I antigen processing genes in chemical-induced murine tumor cell lines of distinct origin // Tissue antigens. 2000. V. 56. № 4. P. 327-336.

232. SharovaN.P., Astakhova T.M., Karpova Ya.D., Lyupina Yu.V., Alekhin A.I., GoncharovN.G., SumediR., Cherner V.A., Rodoman G.V., KuznetsovN.A., ErokhovP.A. Changes in proteasome pool in human papillary thyroid carcinoma development. Cent. Eur. J. Biol., 2011, V. 6, No 4, P. 486-496.

233. Sharova N. and Zakharova L. Multiple forms of proteasomes and their role in tumor fate // Recent Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov. 2008. V. 2. P. 152-161.

234. Shen H., Korutla L., Champtiaux N., Toda S., LaLumiere R., Vallone J., Klugmann M.,

Blendy A., Mackler S.A. andKalivas P. W. N. AC1 regulates the recruitment of the proteasome complex into dendritic spines // J. Neurosci. 2007. V. 27. № 33. P. 8903-8913.

235. Sheng Sun D., Iwagaki H., OzakiM., Ogino T., Kusaka S., Fujimoto Y., Murata H., Sadamori H., Matsukawa H., Tanaka N. and Yagi T. Prolonged survival of donor-specific rat intestinal

allograft by administration of bone-marrow-derived immature dendritic cells // Transpl. Immunol. 2005. V. 14. №1. P. 17-20.

236. Shi X. and Habecker B. gp130 cytokines stimulate proteasomal degradation of tyrosine hydroxylase via extracellular signal regulated kinases 1 and 2 // J. Neurochem. 2012. V. 120. № 2. P. 239-247.

237. Shimbara N., Nakajima H., Tanahashi N., Ogawa K., Niwa S., Uenaka A., Nakayama E. and Tanaka K. 1997. Double-cleavage production of the CTL epitope by proteasomes and PA28: role of the flanking region // Genes Cells. V. 2. № 12. P. 785-800.

238. Singh R. and Mo Y.Y. Role of microRNAs in breast cancer // Cancer Biol. Ther. 2013. V. 14. № 3. P. 201-212.

239. Sitte N., HuberM., Grune T., Ladhoff A., Doecke W.D., Von Zglinicki T. andDavies K.J. Proteasome inhibition by lipofuscin/ceroid during postmitotic aging of fibroblasts // FASEB J. 2000. V. 14. №11. P.1490-1498.

240. Slattery D. A., Morrow J. A., Hudson A. L., Hill D. R., Nutt D. J. and Henry B. Comparison of alterations in c-fos and Egr-1 (zif268) expression throughout the rat brain following acute administration of different classes of antidepressant compounds // Neuropsychopharmacology. 2005. V. 30. № 7. P. 1278-1287.

241. Smith R.M., Chen Y., McKenna G.J. and Ong C., Zhang R and Chung S. W. Prolongation of heterotopic heart allograft survival by portal venous injection of alloantigen: the role of hepatic nonparenchymal cells // J. Invest. Surg. 2000. V. 13. № 5. P. 241-246.

242. Stadtmueller B.M. and Hill C.P. Proteasome activators // Mol.Cell. 2011. V. 41. № 1. P. 8-19.

243. Stohwasser R., Giesebrecht J., Kraft R, Müller E.C., Häusler K.G., Kettenmann H. Hanish U.K. andKloetzelP.M. Biochemical analysis of proteasomes from mouse microglia: induction of immunoproteasomes by interferon-gamma and lipopolysaccharide // Glia. 2000. V. 29. №

4. P. 355-365.

244. Stolzing A. and Grune T. Impairment of protein homeostasis and decline of proteasome activity in microglial cells from adult Wistar rats // J. Neurosci. Res. 2003. V. 71. №2. P. 264271.

245. SungL.Y., Chen C.L., Lin S.Y., Li K.C., Yeh C.L., Chen G.Y., Lin C.Y., Hu Y.C. Efficient gene

delivery into cell lines and stem cells using baculovirus // Nat Protoc.2014. V. 9. № 8. P. 1882-1899.

246. Szabo Z., Yinga Z., Radak Z. and Gomez-Pinilla F. Voluntary exercise may engage proteasome

function to benefit the brain after trauma // Brain Res. 2010. V. 1341. P. 25-31.

247. Tada H., Okano H. J., Takagi H., Shibata S., Yao I., Matsumoto M., Saiga T., Nakayama K. I.,

Kashima H., Takahashi T., Setou M. and Okano H. Fbxo45, a novel ubiquitin ligase, regulates synaptic activity // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. № 6. P. 3840-3849.

248. TakedaK., Kaisho T. andAkira S. Toll-like receptors // Annu. Rev. Immunol. 2003. V. 21. P. 335-376.

249. TanakaK. The proteasome: overview of structure and functions // Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 2009. V. 85. № 1. P. 12-36.

250. Tokita D., Shishida M., Ohdan H., Onoe T., Hara H., Tanaka Y., Ishiyama K., Mitsuta H., Ide K., Arihiro K. andAsahara T. Liver sinusoidal endothelial cells that endocytose allogeneic cells suppress T cells with indirect allospecificity. // J. Immunol. 2006. V. 177. № 6. P. 3615-3624.

251. Topilsky Y., Raichlin E., Hasin T., Boilson B.A., Schirger J.A., PereiraN.L., Edwards B.S., ClavellA.L., Rodeheffer R.J., Frantz R.P., GandhiM.J., Maltais S., Park S.J., Daly R.C., Lerman A. andKushwaha S.S. Combined heart and liver transplant attenuates cardiac allograft vasculopathy compared with isolated heart transplantation // Transplantation. 2013. V. 95.

№ 6. P. 859-865.

252. Tsakiri E.N., Sykiotis G.P., Papassideri I.S., Gorgoulis V.G., Bohmann D. and Trougakos I.P. Differential regulation of proteasome functionality in reproductive vs somatic tissues of Drosophila during aging or oxidative stress // FASEB J. 2013. V. 27. № 6. P.2407-2420.

253. Turunen T.A, Laakkonen J.P, Alasaarela L., Airenne K.J. and Yla-Herttuala S. Sleeping Beauty-baculovirus hybrid vectors for long-term gene expression in the eye // J. Gene Med. 2014. V. 16. № 1-2. P. 40-53.

254. Ugryumov M.V., Mel'nikova V.I., Ershov P.V., Balan I.S., Kalas A.. Non-dopaminergic neurons expressing dopamine synthesis enzymes: differentiation and functional significance. Neurosci Behav Physiol. 2002. V.. 32. № 3. P. :299-307.

255. Upadhya S.C., DingL., Smith T.K. andHegde A.N. Differential regulation of proteasome activity in the nucleus and the synaptic terminals // Neurochem. Int. 2006. V. 48. № 4. P. 296305.

256. Ustrell V., Hoffman L., Pratt G. andRechsteiner M. PA200, a nuclear proteasome activator involved in DNA repair // EMBO J. 2002. V. 21. № 13. P. 3516-3525.

257. van Rees E.P., Dijkstra C.D. andSminia T. Ontogeny of the rat immune system: an

immunohistochemical approach // Dev. Comp. Immunol. 1990. V. 14. №1. P. 9-18.

258. Vanoli A., Necchi V., Barozzi S., Manca R., Pecci A. andSolcia E. Chaperone molecules concentrate together with the ubiquitin-proteasome system inside particulate cytoplasmic structures: possible role in metabolism of misfolded proteins // Histochem. Cell. Biol. 2015. V.144. №2. P.179-184.

259. Vaughn J.L., Goodwin R.H., Tompkins G.J. andMcCawley P. The establishment of two cell lines from the insect Spodoptera frugiperda (Lepidoptera; Noctuidae) // In Vitro. 1977. V. 13. №4. P. 213-217.

260. Wang J.Q. andMcGinty J.F. Differential effects of D1 and D2 dopamine receptor antagonists on acute amphetamine-or methamphetamine-induced up-regulation of zif/268 mRNA expression

in rat forebrain // J. Neurochem. 1995. V. 65. № 6. P. 2706-2715.

261. Wang Y., Oberley L.W. and Murhammer D.W. Evidence of oxidative stress following the viral

infection of two lepidopteran insect cell lines // Free Radic. Biol. Med. 2001. V. 31. № 11. P. 1448-1455.

262. Wang J. andMaldonado M.A. The ubiquitin-proteasome system and its role in inflammatory and autoimmune diseases // Cell. Mol. Immunol. 2006. V. 3. № 4. P.255-261.

263. Watanabe T., Kudo M., Chiba T. and Wakatsuki Y. Molecular mechanisms of portal vein tolerance // Hepatol. Res. 2008. V. 38. № 5. P. 441-449.

264. Xiao W., Yang Y., Weng Q., Lin T., Yuan M., Yang K. and Pang Y. The role of the PI3K-Akt signal transduction pathway in Autographa californica multiple nucleopolyhedrovirus infection of Spodoptera frugiperda cells // Virology. 2009. V. 391. №1. P.83-89.

265. Xu J., Lu Y., Qiu S., Chen Z.N. and Fan Z. A novel role of EMMPRIN/CD147 in transformation of quiescent fibroblasts to cancer-associated fibroblasts by breast cancer cells // Cancer Lett. 2013. V. 335. № 2. P. 380-386.

266. Xue J., Qiao N., Zhang W, ChengR.L., ZhangX.Q., Bao Y.Y., Xu Y.P., Gu L.Z., Han J.D., Zhang C.X. Dynamic interactions between Bombyx mori nucleopolyhedrovirus and its host cells revealed by transcriptome analysis // J Virol. 2012. V. 86. №13. P.7345-7359.

267. Yamano T., Murata S., Shimbara N., Tanaka N., Chiba T., Tanaka K., Yui K. and Udono H. Two distinct pathways mediated by PA28 and hsp90 in major histocompatibility complex class I antigen processing // J. Exp. Med. 2002. V. 196. № 2. P.185-196.

268. YangM., Omura S., Bonifacino J.S. and Weissman A.M. Novel aspects of degradation of T cell receptor subunits from the endoplasmic reticulum (ER) in T cells: importance of oligosaccharide processing, ubiquitination, and proteasomedependent removal from ER membranes // J. Exp. Med. 1998. V. 187. № 6. P. 835-846.

269. Yang X.W., Wang P., Liu J.Q., Zhang H, Xi W.D., Jia X.H. and Wang K.K. Coordinated regulation of the immunoproteasome subunits by PML/RARa and PU.1 in acute promyelocyte leukemia // Oncogene. 2014. V. 33. № 21. P. 2700-2708.

270. Yewdell J. W. The seven dirty little secrets of major histocompatibility complex class I antigen processing // Immunol. Rev. 2005. V. 207. P. 8-18.

271. Yokota N. and Sawada H. Sperm proteasomes are responsible for the acrosome reaction and sperm penetration of the vitelline envelope during fertilization of the sea urchin Pseudocentrotus depressus // Dev. Biol. 2007. V. 308. № 1. P. 222-231.

272. Yokota S., KitaharaM., Nagata K. Benzylidene lactam compound, KNK437, a novel inhibitor of acquisition of thermotolerance and heat shock protein induction in human colon carcinoma cells // Cancer Res. 2000. V. 60. № 11. P. 2942-2948.

273. You Y., Myers R.C., FreebergL., Foote J., Kearney J.F., Justement L.B., Carter R.H. arginal zone B cells regulate antigen capture by marginal zone macrophages // J Immunol. 2011. V. 15. № 186(4). P. 2172- 2181.

274. Zafrova B., Wensveen F.M., Gulin M. andPolic B. Regulation of immune cell function and differentiation by the NKG2D receptor. // Cell. Mol. Life Sci. 2011. V. 68. № 21. P. 35193529.

283. Zaikova Iu, Kulichkova VA, Ermolaeva IuB, Gauze LN, Tsimokha AS (2011) The comparative analysis of extra- and intracellular proteasomes from K562 cell line. //Tsitologiia. 2011. V. 53. P.459-465.

275. Zakharova L.A, Khegai I.I., SharovaN.P., Melnikova V.I., Karpova Y.D., Astakhova T.M., Popova N.A. andIvanova L.N. Pattern of MHC class I and immune proteasome expression in Walker 256 tumor during growth and regression in Brattleboro rats with the hereditary defect of arginine-vasopressin synthesis // Cell. Immunol. 2011. V. 271. № 2. P. 385-391.

276. Zhan X. L., Clemens J. C., Neves G., Hattori D., Flanagan J. J., Hummel T., Vasconcelos M. L., Chess A., Zipursky S. L., 2004. Analysis of Dscam diversity in regulating axon guidance in mushroom bodies // Neuron. V. 43. P. 673-686.

277. Zhao R. and Duncan S.A. 2005. Embryonic development of the liver. Hepatology. V. 41, № 5. P. 956-967.

278. Zipursky S. L., Woitowicz W. M., Hattory D., 2006. Got diversity? Wiring the fly brain with Dscam // Trends Biochem. Sci. V. 31. P. 581-588.

279. Wang J., Zugates C. T., Liang I. H., Lee C. H., Lee T., 2002. Drosophila Dscam is required for divergent segregation of sister branches and suppresses ectopic bifurcation of axons // Neuron. V. 33. P. 559-571.

280. Watson F. L., Puttmann-Holgado R., Thomas F., Lamar D. L., HughesM., KondoM., Rebel V. I, Schmucker D., 2005. Extensive diversity of Ig-superfamily proteins in the immune system of insects // Science. V. 309. P. 1874-1878.