Клинико-морфологическое исследование прогностической значимости иммуногистохимических маркеров для подтипов тройного негативного рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Кварчия Мрамза Витальевна

• Кварчия Мрамза Витальевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Кварчия Мрамза Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика, эпидемиология и факторы риска рака молочной железы

1.2 Особенности клинического течения, прогнозы тройного негативного рака молочной железы

1.3 Молекулярно-биологические и гистологические особенности тройного негативного рака молочной железы

1.4 Особенности лечения и прогноза заболевания у пациенток с тройным негативным раком молочной железы

1.5 Характеристика молекулярно-биологических маркеров, использованных в исследовании

1.5.1 Маркеры клеточного цикла Кь67 и циклин D1

1.5.2 Р-катенин и его роль в канцерогенезе и перспективы фармакологического использования

1.5.3 Андрогеновые рецепторы в тройном негативном раке молочной железы

1.5.4 СЭ 44 - многофункциональный адгезионный белок

1.5.5 ММР-9 - роль в патологических процессах и перспективы применения в онкологии

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО

МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии отбора пациентов в группу для проведения исследования и режим наблюдения в послеоперационном периоде

2.2 Клинико-анамнестическая характеристика больных

2.3 Гистологическое исследование

2.4 Иммуногистохимическое окрашивание и исследование экспрессии маркеров

2.5 Статистический анализ данных, полученных в ходе исследования

Глава 3. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОЛЕКЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ В ТРОЙНЫХ НЕГАТИВНЫХ РАКАХ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Изучение экспрессии СК5/6 и EGFR в опухолях для определения подтипов рака

3.2 Анализ и сопоставление уровня экспрессии маркеров пролиферации Кь67 и циклина D1 в опухолевых клетках

3.3 Статус андрогеновых рецепторов в опухолях и сопоставление его с уровнем экспрессии маркеров пролиферации Кь67 и циклина

О1

3.4 Оценка экспрессии Р-катенина в подтипах тройного негативного рака молочной железы, в том числе с учетом наличия или отсутствия гиперэкспрессии циклина D1

3.5 Экспрессия СО 44 в опухолевых клетках

3.6 Экспрессия ММР-9 в опухолевой ткани

Глава 4. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ С ТРОЙНЫМ НЕГАТИВНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МОРФОИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ОПУХОЛЕЙ

4.1 Выживаемость больных: общая, событийная и свободная от метастазов

4.2 Связь выраженности экспрессии циклина D1 в опухолях с бессобытийной выживаемостью больных

4.3 Связь андрогенового статуса опухолей с бессобытийной выживаемостью больных

4.4 Влияние экспрессии Р-катенина, с учетом его локализации в опухолевых клетках и подтипа рака на бессобытийную выживаемость больных

4.5 Влияние экспрессии С044 и ММП-9 в опухолях на бессобытийную выживаемость больных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическое исследование прогностической значимости иммуногистохимических маркеров для подтипов тройного негативного рака молочной железы»

Актуальность проблемы

В структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) стоит на первом месте и является одной из ведущих причин смертности во всем мире. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн случаев данной патологии, влекущей за собой летальный исход более чем 520 тыс. заболевших пациенток (Информационный бюллетень ВОЗ, 2015).

В настоящее время установлено, что РМЖ является гетерогенным заболеванием, поэтому успехи лечения и прогноза РМЖ напрямую зависят от правильной и своевременной морфологической, иммуногистохимической (ИГХ), молекулярно-генетической диагностики данного заболевания.

Тройной негативный РМЖ (ТН РМЖ) выделен в особую подгруппу относительно недавно, и его лечение остается одной из самых актуальных проблем современной онкологии. ТН РМЖ составляет 18,5% в российской популяции больных РМЖ, 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость статистически значимо ниже, чем выживаемость сопоставимых по клиническим характеристикам больных других подтипов РМЖ (Жукова Л.Г., 2015).

В то время как таргетные методы лечения доступны для пациентов с РМЖ, у которых опухоли экспрессируют эстрогеновые и прогестероновые рецепторы и/или имеется гиперэкспрессия онкобелка HER-2/neu, для ТН РМЖ такого лечения не существует. Из большого набора современных методов системной терапии при данном варианте РМЖ применяется только цитостатическая терапия, а результаты лечения остаются неутешительными. Однако, некоторые больные показывают повышенный риск смерти в течение первых 5 лет, а другие выживают в течение более 10 лет после постановки диагноза (НаПей R.M. et а1., 2012).

Делаются попытки выделить несколько подтипов этого вида рака, данные исследований противоречивы, но наиболее часто выделяют базальноподобные ТН РМЖ, как особый подтип. Проблема индивидуализации терапии РМЖ в отношении трижды негативного подтипа на сегодня не решена и поиск «мишеней», для применения соответствующих ингибиторов постоянно ведется

(Семиглазов В.Ф., 2016; Бриллиант Ю.М. и соавт., 2017; Кит О.И., и соавт. 2017; Xu J. et al., 2015; Ahlin C. et al., 2017).

Таким образом, определение молекулярных биомаркеров, имеющих прогностическое значение, а также способных стать мишенями для таргетной терапии ТН РМЖ является актуальным.

Степень разработанности темы

За последние годы опубликовано множество работ, авторы которых доказывают, что ТН РМЖ является гетерогенным типом, в который входит от 3 до 5 подтипов. Однако критерии выделения этих подтипов крайне противоречивы и единый диагностический стандарт пока не разработан, наиболее часто выделяемым подтипом является базальноподобный подтип (Храмцов А.И., 2011; Нефедова Н.А. и соавт., 2013; Рассказова Е.А., 2014; Семиглазов В.Ф., 2016; Lehmann B.D. et al., 2014; Zhao X. 2015; Dai X., 2016).

Высказываются предположения о возможных различиях в тактике лечения подтипов ТН РМЖ. В настоящее время исследования ведутся в различных направлениях, и весьма актуальным является поиск потенциальных мишеней для прогнозирования течения заболевания и таргетной терапии подтипов ТН РМЖ путем определения значимых биологических маркеров и переходу к действительно персонифицированному лечению этой категории больных и, соответственно, улучшению его результатов (Нефедова Н.А. и соавт., 2013; Тодоров С.С. и соавт., 2016; Бриллиант Ю.М. и соавт., 2017 Зикиряходжаев А.Д. и соавт., 2017; Andre F. et al, 2011; Barton V.N. et al., 2015; Burstein M.D. et al., 2015; Xu J., 2015; Hartel P.H., 2016).

Несмотря на многочисленные исследования в настоящее время лечение ТН РМЖ остается трудной и нерешенной задачей, что диктует необходимость дальнейших исследований в этой области.

Цель исследования:

Изучить экспрессию ИГХ методом маркеров пролиферации, регуляции сигнального пути Wnt, андрогенового статуса, инвазии и метастазирования в

подтипах ТН РМЖ с рТ2^М0 11А клинической стадии и определить их прогностическую значимость, сопоставив с данными выживаемости больных.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Оценить экспрессию СК5/6 и EGFR в образцах опухолевой ткани операционного материала больных ТН РМЖ и, основываясь на полученных результатах, выделить подтипы с наличием и отсутствием базальных характеристик.

2. Определить экспрессию Ю-67, циклина D1, Р-катенина, андрогеновых рецепторов, ММР-9, CD44 в образцах опухолевой ткани операционного материала больных ТН РМЖ.

3. Провести анализ и сопоставление количественных показателей экспрессии ИГХ маркеров в подтипах ТН РМЖ.

4. Оценить влияние количественных параметров экспрессии ИГХ маркеров на показатели бессобытийной выживаемости больных с учетом подтипа ТН РМЖ.

Научная новизна

Впервые на однородной группе пациентов рТ2ШМ0 11А клинической стадией с учетом подтипа ТН РМЖ в сравнительном клинико-морфологическом аспекте изучена прогностическая значимость ИГХ биомаркеров: циклина D1, Р-катенина, андрогеновых рецепторов, ММР-9, CD44. В результате установлено, что определение подтипа рака, экспрессии циклина D1 и Р-катенина в ТН РМЖ является информативным для прогнозирования течения заболевания и назначения своевременного профилактического обследования больных.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате исследования было установлено, что среди ТН РМЖ имеются опухоли с гиперэкспрессией циклина D1 (более 30% окрашенных клеток) и аномальной экспрессией р-катенина (потеря на мембране и накопление в цитоплазме и ядре). На основании результатов комплексного исследования определены перспективы включения изученных показателей в стандартную ИГХ панель с целью определения прогноза заболевания у больных с ТН РМЖ.

Установлено, что бессобытийная выживаемость снижалась с большей выраженностью среди пациентов с базальноподобным подтипом, гиперэкспрессией в опухолевой ткани циклина D1, потерей бета-катенина на мембране и накоплением фактора в цитоплазме с дальнейшей его транслокацией в ядро.

Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена в дизайне открытого ретроспективного когортного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных и статистических методов исследования.

Степень внедрения в практику здравоохранения результатов

исследования

Результаты диссертационного исследования используются в повседневной практике работы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В ТН РМЖ наблюдается гетерогенность по экспрессии циклина D1 и Р-катенина в том числе в зависимости от наличия базальноподобных характеристик в опухоли.

2. Наличие гиперэкспрессии циклина D1 (>30%) является фактором плохого прогноза в отношении бессобытийной выживаемости больных с базальноподобным подтипом ТН РМЖ с рТ2ШМ0, st. 11А.

3. Аномальное накопления Р-катенина в цитоплазме и ядре клеток с одновременной потерей его на мембране относятся к неблагоприятным факторам, достоверно способствующим снижению бессобытийной выживаемости больных ТН РМЖ с рT2N0M0, st. 11А не зависимо от его подтипа.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Диссертация выполнена с использованием современных ИГХ и математико-статистических методов исследования. Уделено большое внимание

формированию однородной группы для исследования с достаточным количеством пациентов. Все научные положения, выводы и предложения аргументированы, обоснованы собственными данными и не противоречат сложившимся подходам к проблеме диагностики и лечения ТН РМЖ, а также отражают содержание диссертации и полностью отвечают цели и задачам проведенного исследования.

Апробация диссертации состоялась 11 июля 2019 (протокол №9) на заседании Ученого Совета при ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работах, из них 3 опубликованы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 2 в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 54 отечественных и 1 11 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 33 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.) паспорта специальности 14.01.12 -«онкология».

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика, эпидемиология и факторы риска рака молочной

железы

В структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ стоит на первом месте и является одной из ведущих причин смертности во всем мире. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. случаев данной патологии, влекущей за собой летальный исход более чем 520 тыс. заболевших пациенток (Информационный бюллетень ВОЗ, 2015). Заболеваемость РМЖ с каждым годом неуклонно растет на 1 -2%, ежегодно в мире регистрируют более 1 млн. новых случаев, к 2020 г. число заболевших РМЖ составит 2 млн. новых случаев. Самые большие расходы на медицинское лечение больных с онкологическими заболеваниями в США приходятся на РМЖ, что составило в 2014 г. 18 млрд. долларов и эта цифра растет с каждым годом. Число излеченных больных достигло 3,1 млн. в 2014 г., и эти показатели увеличиваются с каждым годом (Смирнова О.В. и соавт., 2018).

РМЖ является ведущей онкологической патологией у женского населения России. В 2015 году зарегистрировано 66366 новых случаев, что составляет 20,8% от всей опухолевой патологии у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,2 года. Ежегодный стандартизованный показатель прироста заболеваемости составил 1,8% за последние 10 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ составляет 5,4% при продолжительности жизни 74 года. В последние годы увеличивается количество пациентов, у которых заболевание диагностировано в 1-11 стадиях. Так в 2015 году этот показатель составил 69,5%, тогда как 10 лет назад равнялся 61,8%. Летальность в течение первого года после установки диагноза снижается в течение десяти лет с 10,9% в 2005 году до 6,6 в 2015. Доля женщин, состоящих на учете 5 и более лет, составляет 59,8%. В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, составляя 17,0% (Рассказова Е.А., 2014; Каприн А.Д. и соавт., 2015).

Исходя из представленных данных, становится понятной социальная значимость этой патологии, влияющая на среднюю продолжительность жизни женщин. Контролировать рост заболеваемости РМЖ достаточно сложно по

причине отсутствия эффективных путей первичной профилактики (Коновалова В.Н. и соавт., 2011).

Для диагностики РМЖ применяют новые технологии, позволяющие выявлять заболевание на ранней стадии (цифровая маммография, магнитно -резонансная томография молочных желез с контрастированием, эластография). Следует отметить, что в России за последние 10 лет удельный вес I-II стадий РМЖ возрос на 10% (Росстат, 2015; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2016) Успехи лечения и прогноза РМЖ напрямую зависят от правильной и своевременной морфологической, иммуногистохимической, молекулярно-генетической диагностики данного заболевания (Кит О.И. и соавт., 2017).

Уже стало историей понятие о том, что РМЖ является гетерогенным заболеванием с существенными отличиями на генетическом и эпигенетическом уровнях (Семиглазов В.Ф., 2015; Колядина И.В. и соавт., 2015). В настоящее время на основании генетического профиля, а также экспрессии иммуногистохимических (ИГХ) маркеров выделяют несколько молекулярных подтипов РМЖ, которые различаются по прогнозу и чувствительности к различным видам лекарственной терапии. (Игнатова Е.О. и соавт., 2016; Рассказова Е.А., 2014).

В современной клинической практике для выбора тактики лечения у больных РМЖ широко используется молекулярно-генетическая классификация, созданная C.M. Perou и T. Sortie в 2000 году (Pérou C.M. et al., 2000). Данная классификация РМЖ, основана на наличие или отсутствие рецепторов стероидных гормонов. Согласно предложенной классификации, все злокачественные опухоли молочных желез были разделены на две основные группы: с положительными и отрицательными рецепторами к стероидным гормонам. К опухолям, имеющим эстрогеновые рецепторы (ЭР), относится люминальный РМЖ (А и В). Вторая большая группа (ЭР-отрицательные опухоли) делится на три подгруппы: HER2 позитивные опухоли, в которых имеется гиперэкспрессия HER2/neu (3+); тройной негативный рак молочной железы (ТН РМЖ), отличающиеся отсутствием всех рецепторов (ЭР-; HER2/neu-0) и более

агрессивным течением; и так называемые опухоли, подобные нормальной ткани молочной железы (Perou C.M. et al., 2000).

Причины возникновения РМЖ до конца неизвестны, однако за годы наблюдений выявлен целый ряд предрасполагающих факторов, которые повышают вероятность возникновения этой патологии. В развитии РМЖ одну из ключевых ролей играют нарушения в эндокринной системе (ожирение, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, дисгормональная гиперплазия молочных желез), а также гипертония и заболевания печени. Кроме того, выделяют факторы, характеризующие функциональное состояние репродуктивной системы организма. Известно, что риск развития заболевания повышают раннее наступление менархе и поздняя менопауза, поздняя беременность или неспособность к деторождению, прием пероральных контрацептивов более 4 лет до наступления первой беременности, длительная заместительная эстрогенная терапия без одновременного назначения прогестерона (Широкова И. и соавт., 2016).

Наибольшая частота встречаемости РМЖ отмечается в Западной Европе (96 на 100 тыс. населения); Северной Америке (91,6 на 100 тыс. населения), Северной Европе (89,4 на 100 тыс. населения), Австралии/Новой Зеландии (85,8 на 100 тыс. населения), а наименьшая - в большинстве стран Африки и Азии (Семиглазов В.Ф., 2016). Это объясняется поздним вступлением в брак, поздними (в 28-30 лет) первыми родами и лактацией, редкими родами, перееданием жирной пищи и метаболическими нарушениями, начиная с детских лет, т.е. всеми признаками, характеризующими, так называемый, «западный стиль жизни» (Пак Д.Д. и соавт., 2010; Широкова И. и соавт., 2016).

1.2 Особенности клинического течения, прогнозы тройного негативного рака

молочной железы

ТН РМЖ выделен в особую подгруппу относительно недавно и его лечение остается одной из самых актуальных проблем современной онкологии. Преимущественно молодой возраст пациенток с ТН РМЖ и биологическая агрессивность данного подтипа РМЖ сочетается с ограниченностью лечебных

подходов в связи с отсутствием таргетных мишеней для противоопухолевой терапии (Манихас А.Г. и соавт., 2016; Игнатова Е.О. и соавт., 2016).

Эпидемиологические факторы риска ТН РМЖ и не-ТН РМЖ существенно различаются. В целом, распространенность ТН РМЖ в крупных рандомизированных группах пациентов с РМЖ составляет 11-20%, тогда как в группах пациентов с распространенным РМЖ или пациентов афро-американской этнической группы ТН РМЖ может быть диагностирован у 23-38% всех пациентов (Широкова И. и соавт., 2016). Многочисленные исследования показали, что женщины в пременопаузе афро-американской этнической группы более склонны к развитию ТН РМЖ. Уровень заболеваемости подтипа ТН РМЖ среди афро-американских пациентов с раком молочной железы менее 50 лет может достигать 39%, тогда как среди кавказских женщин это составляет только 16%, а среди постменопаузальных - 14% африканские женщины. (Широкова И. и соавт., 2016; Wang L. et al., 2016).

В российской популяции больных РМЖ тройной негативный фенотип составляет от 18,5 до 22%, 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость статистически значимо ниже, чем выживаемость сопоставимых по клиническим характеристикам больных других подтипов РМЖ. Отмечено также, что данный тип поражает преимущественно молодых пациенток в возрасте до 35 лет (Жукова Л.Г., 2015; Смирнова О.В. и соавт., 2018).

Из большого набора современных методов системной терапии при данном варианте РМЖ применяется только цитостатическая терапия, а результаты лечения остаются неутешительными (Жукова Л.Г., 2015; Зикиряходжаев А.Д. и соавт., 2017; Andre F. et al., 2013).

ТН РМЖ отличается от других подтипов РМЖ гораздо более агрессивным течением (раннее и преимущественно висцеральное метастазирование) и неблагоприятным прогнозом. С другой стороны, в отличие от других подтипов ТН РМЖ на ранних стадиях может оказаться истинно излечимым заболеванием, при котором адъювантная терапия не просто отдаляет рецидив, а действительно уничтожает все опухолевые клетки в организме некоторых пациенток. При

раннем ТН РМЖ первые 3-5 лет после завершения лечения риск прогрессирования несопоставимо выше, чем в других подгруппах, однако в дальнейшем риск возврата болезни при ТН РМЖ резко снижается, а через 7-8 лет кривая выживаемости выходит на плато - рецидивы болезни практически прекращаются (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2016).

На сегодняшний день вполне устоявшимся является представление об обязательности назначения химиотерапии при лечении ТН РМЖ. Однако, очень сложные и противоречивые вопросы лечения этой тяжелой категории больных еще далеки от своего окончательного решения (Семиглазов В.Ф., 2013; Коваленко Е.И., 2014.). ТН РМЖ рано метастазирует в различные органы (часто в головной мозг) с нередкими висцеральными метастазами. Согласно рекомендациям St. 0а11еп-2015 и ESMO пациенты с ТН РМЖ подлежат химиотерапии, включающей таксаны, антрациклины (94% поддержки экспертов St. Gallen's), при наличии мутации BRCA 1/2 возможно назначение препаратов платины (51% голосовавших).

Больные ТН РМЖ часто имеют отягощенный семейно-наследственный онкологический анамнез как по материнской, так и по отцовской линии. При ТН РМЖ у 12,5% больных развивается двусторонний процесс, чаще метахронный. Тройной негативный фенотип выявляют во всех вторых опухолях, как синхронных, так и метахронных, развивающихся через 10-16 лет после удаления первого новообразования (Карселадзе Д.А., 2010 г). По данным Д.А. Карселадзе (2010), изучившего 88 пациенток с тройным негативным РМЖ в период наблюдения 1996-2008 гг., выявлены следующие закономерности: встречается в возрастном интервале 41-60 лет, клинически преимущественно при 1-11 стадии (60,2%), имеет склонность к раннему обширному гематогенному метастазированию, в том числе в головной мозг (4,6%). Больные ТН РМЖ часто имеют отягощенный семейно-наследственный онкологический анамнез как по материнской, так и по отцовской линии.

Значительная часть литературы, посвященная ТН РМЖ, была сосредоточена на выявлении групп риска. В частности, показано, что генотипы BRCA1 и BRCA2

предрасполагают к ТН РМЖ (Greenup R. et al, 2013; Newman L.A. et al, 2015). Исследования показывают, что 10,6-30,9% пациентов ТН РМЖ являются носителями мутаций BRCA1 и BRCA2, особенно BRCA1 (Greenup R. et al., 2013; Sharma P. et al, 2014; Sharma P. et al, 2012; Gonzalez-Angulo A.M. et al, 2011). Обычное тестирование мутации BRCA не рекомендуется для всех пациентов с РМЖ из-за его высокой стоимости и низкой распространенности мутаций (Fackenthal J.D. et al., 2007; Balmana J. et al., 2011; Kwon J.S. et al., 2010). Тем не менее, Национальная комиссия по борьбе с раковыми заболеваниями (NCCN) рекомендует направление для рассмотрения генетического консультирования женщин в возрасте 60 лет и младше с ТН РМЖ (Hartman A.-R. et al, 2012; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013). Показаны также сильные ассоциации между ТН РМЖ и диагностикой РМЖ в более молодом возрасте (Jiao Q. et al., 2014; Boyle P., 2012).

1.3. Молекулярно-биологические и гистологические особенности тройного негативного рака молочной железы

Классификация молекулярных подтипов РМЖ постоянно развивается. В современной классификации подчеркивается гетерогенность этого заболевания, обусловленная разным сочетанием молекулярно-биологических маркеров, определяющих прогноз и выбор терапии при РМЖ.

С момента создания молекулярно-генетической классификации ТН РМЖ рассматривался как достаточно однородная группа в отношении возможного исхода заболевания. Накопленные к настоящему моменту знания, позволяют говорить о ТН РМЖ, как о гетерогенной группе, имеющей различные морфологические и молекулярные особенности, а также биологическое течение (Dreyer G. et al., 2013.). B.D. Lehmann и соавт. в 2011 г. посредством транскрипторного анализа идентифицировали 6 подтипов ТН РМЖ, имеющих различный генный набор, выделяя базальноподобные подтипы 1 и 2, иммуномодуляторный, мезенхимальный, подобный стволовым клеткам и люминальный андрогенный. (Lehmann B.D. et al., 2011).

За последние годы опубликовано множество работ, авторы которых доказывают, что ТН РМЖ является гетерогенным типом, в который входит от 3 до 5 подтипов (Семиглазов В.Ф., 2016). Однако критерии выделения этих подтипов крайне противоречивы (Perou C.M. et al., 2000; Кит О.И. и соавт. 2017; Тодоров С.С. и соавт., 2016). Предпринимаются попытки на основании выделенных подтипов найти различия в прогнозировании и лечении ТН РМЖ (Lehmann B.D. et al., 2011).

В многочисленных работах предлагаются различные маркеры для выявления подтипов РМЖ: EGFR, высокомолекулярные базальные цитокератины (СК5/6, СК14, СК17), с-KIT, NGFR, белки р63, ламинил, остеонектин, виментин и ряд других (Храмцов А.И., 2011; Нефедова Н.А. и соавт., 2013; Рассказова Е.А., 2014; Тодоров С.С. и соавт.. 2016; Lehmann B.D. et al., 2014; Zhao X. et al., 2015; Dai X. et al., 2016). Однако единый диагностический стандарт пока не разработан.

Однако наиболее распространенным остается разделение ТН РМЖ на 2 основных подтипа: базальноподобный (БП), для которого характерна экспрессия базальных (миоэпителиальных) цитокератинов (CK5/6, CK17) и небазальноподобный. Базальноподобный подтип характеризуется более агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом (Rakha E.A. et al., 2009). БП подтип, составляет около 70% ТН РМЖ, а остальные 30% представляют собой другие биологически различные молекулярные подтипы (Тюляндин С.А. и соавт., 2010).

На протяжении длительного времени считалось, что все опухоли, имеющие тройной негативный фенотип, являются базальноподобными, согласно классификации, предложенной Perou в 2011 г., в настоящее время установлено, что это не так. При изучении экспрессии РНК было выявлено, что карциномы с тройным негативным фенотипом - более обширная группа, включающая БП РМЖ, claudin-low рак, normal-like РМЖ и другие, вновь открывающиеся подтипы (Семиглазов В.Ф., 2016; Dias K. et al., 2017).

Другое достижение основывается на привлечении к анализу так называемого генетического «портретирования» (или профилирования) ткани

маммарных карцином. При этом с помощью microarray-анализа комплементарной ДНК в опухолевом материале оценивали экспрессию нескольких тысяч биологически значимых генов, обработка которой привела к выделению нескольких наиболее типичных и различающихся между собой вариантов. Данные подтипы: люминальный А, люминальный В, трижды негативный (ТН) / базальноподобный, HER2 и 5-й - «неклассифицируемый» (Пак Д.Д. и соавт., 2012).

С биологической точки зрения БП РМЖ возникает из эпителиальных клеток, прилежащих к базальной мембране, выстилающих протоки и дольки в ткани молочной железы. Такие опухоли были отнесены к базальноподобным много лет назад благодаря уникальной экспрессии цитокератинов 5, 6, или 17, что характерно для базального эпителия кожи и дыхательных путей. Дальнейшие исследования обнаружили множество отличительных особенностей БП РМЖ, включающих мутацию p53 в большинстве случаев, а также высокую пролиферативную активность, о чем свидетельствует высокий индекс Ki-67 (Cheang M.C. et al, 2008).

В целом, вся группа БП опухолей отличается высокой пролиферативной активностью, а это в значительной степени является результатом отсутствия функционирования белка RB1, который выполняет функцию регулятора клеточного цикла. Такие клетки, в которых мутирован p53 и отсутствует RB1, способны расти и делиться высокими темпами. Кроме того, клетки БП гистологического подтипа связаны с мутацией гена BRCA1. Для клеток БП опухолей характерны анеуплоидия, включая хромосомные мутации, транслокации и потери хромосом. (Prat A. et al., 2010; Metzger-Filho O. et al., 2012).

Кроме БП рака, который по гистологическому строению обычно принадлежит к низкодифференцированному протоковому, тройным негативным фенотипом обладает ряд опухолей молочной железы (МЖ) с более благоприятным прогнозом (Carey L. et al., 2010). К ним относятся медуллярный, метапластический, аденокистозный РМЖ и другие.

Выделен новый агрессивный молекулярно-генетический подтип трижды негативного РМЖ - claudin-low, что также подтверждает гетерогенность данной группы больных (Prat A. et al., 2010; Dias K. et al., 2017; Matossian M.D. et al., 2018). Опухоли этого подтипа характеризуются низким уровнем ERBB2, ESR1 и белков межклеточной адгезии (claudin 3, 4, 7 и E-кадгерин). Группа claudin-low включает наиболее примитивные опухоли, которые больше всего похожи на стволовые клетки молочной железы, клетки-предшественники люминального подтипа, которые и обладают БП фенотипом с мутированным геном BRCA1. Отсутствие BRCA1 может блокировать дальнейшую дифференцировку и остановить клетки на начальном этапе развития (Herschkowitz J.I. et al., 2007). Показано, что такая молекулярно-биологическая характеристика предполагает крайне низкий уровень доступности для лекарственного воздействия вследствие практического отсутствия мишеней (Voduc D. et al, 2011; Milioli H.H. et al., 2017). Пациенты с опухолями с низкой экспрессией клаудина имеют плохой прогноз, что также характерно и для БП варианта. Остается большой проблемой выбор лекарственного лечения для таких пациентов, эффективность химиотерапии доказана, однако пока не показано преимущество для определенных схем химиотерапии (Skalova H. et al., 2019)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кварчия Мрамза Витальевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Басинский, В.А. Прогностическое значение уровня экспрессии циклинов B1 и D1 при раке яичников / В.А. Басинский, С.Э. Савицкий, А.В. Шульга // Проблемы здоровья и экологии. - 2009. - С. 57-61.

2. Бриллиант, Ю.М. Эпителиальные кадгерины и ассоциированные с ними молекулы при инвазивном дольковом раке молочной железы / Ю.М. Бриллиант, А.А. Бриллиант, С.В. Сазонов // Архив патологии. - 2017. - №1. - С. 12-18.

3. Ганусевич, И.И. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях / И.И. Ганусевич // Онкология. - 2010. - Т.1. -№1. - С. 10-16.

4. Геращенко, Т.С. Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы и её связь с экспрессией генов лекарственной устойчивости: автореф. дис. ... канд. биол. наук.:14.01.12 / Геращенко Т.С. - Томск. - 2017. - 24 с.

5. Горбань, Н.А. Прогностическое значение маркеров пролиферативной активности и регуляции апоптоза при плоскоклеточном раке гортани. / Н.А. Горбань, А.Г. Кудайбергенова, В.А. Панкратов // Архив патологии. - 2013. - №1. - С. 3-9.

6. Данилова, Н.В. Маркеры стромальной инвазии при фоновых и предраковых изменениях железистого эпителия и аденокарциноме шейки матки / Н.В. Данилова, Ю.Ю. Андреева, Л.Э. Завалишина, П.Г. Мальков // Архив патологии. -2012. - №74(4). - С.28-33.

7. Жильцова, Е.К. Может ли блокировка андрогенных рецепторов стать основой нового способа лечения трижды негативного рака молочной железы? / Е.К. Жильцова, О.А. Иванова, П.В. Криворотько, В.Г. и соавт. // Злокачественные опухоли» - 2017. Т. 22, № 1. - С.18-25.

8. Жильцова, Е.К. Может ли блокировка андрогенных рецепторов стать основой нового способа лечения трижды негативного рака молочной железы? /

Е.К. Жильцова, О.А. Иванова, П.В. Криворотько и соавт. // Злокачественные опухоли. - 2017. - № 1 (22). - С.18-25.

9. Жукова, Л.Г. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом у российской популяции больных. Клинико-морфологические особенности / Л.Г. Жукова // Вопросы онкологии. - 2015. - №61 (2). - С. 189-194.

10. Зверев А.А., Зефиров Т.Л. Статистические методы в биологии: учебно-методическое пособие / Казань, КФУ, 2013. - 42 с.

11. Здравоохранение в России. Федеральная Служба Государственной Статистики (Росстат). Статистический сборник. - М. - 2015.

12. Зикиряходжаев, А.Д. Лечение тройного негативного подтипа рака молочной железы / А.Д. Зикиряходжаев, М.А. Фролова, Е.А. Рассказова, Е.В. Глазкова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т.13, № 2. -С.20-26.

13. Игнатова, Е.О. Оценка эффективности и токсичности интенсифицированного платиносодержащего режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом / Е.О. Игнатова, М.А. Фролова, А.В. Петровский и соавт. // Злокачественные опухоли. - 2016. - №4. - С. 49-57.

14. Иммуногистохимическая оценка экспрессии Кь67, циклина D1 и Р-катенина в подтипах тройного негативного рака молочной железы / Л.Н. Ващенко, Т.Н. Гудцкова, Е.М. Непомнящая, Н.С. Карнаухов, М.В. Кварчия // Казанский медицинский журнал. - 2019. -Т. 100, №2. С. 239-244.

15. Информационный бюллетень ВОЗ [Электронный ресурс]. 2015. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/ru.

16. Исаева, А.В. Р-Катенин: структура, функции и роль в опухолевой трансформации эпителиальных клеток / А.В. Исаева, А.П. Зима, И.П. Шабалова и соавт. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. - Т. 70, №4. -С 475-483.

17. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. - 250 с.

18. Карселадзе, Д.А. Тройной негативный рак молочной железы (клинико-биологические особенности): автореф. дис. ... канд. мед. наук. 14.01.12 / Карселадзе Д.А. - М., 2010. - 25 с.

19. Кит, О.И. Путь к персонифицированной тактике лечения больных раком молочной железы / О.И. Кит, Ю.С. Шатова, Е.М. Франциянц и соавт. // Вопросы онкологии. - 2017. - Т.63, № 5. - С. 719-723.

20. Коваленко, Е.И. Адъювантная терапия тройного негативного рака молочной железы / Е.И. Коваленко // Видеоматериалы Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы». - М., 22-24 января 2014 г. Режим доступа: http: //www.rosoncoweb .ru/ events/2014/01/22/archive/

21. Колядина, И.В. Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение / И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Г.А. Франк и др. // Злокачественные опухоли. - 2015. - №1. - С. 31 -40.

22. Коновалова, В.Н. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы / В.Н. Коновалова, В.П. Сметник, В.Ф. Семиглазов и соавт. // Российский онкологический журнал. - 2011. - N 2. - С.53-56.

23. Крылов, А.Ю. Андрогены и рак молочной железы (обзор литературы) / А.Ю.Крылов, Ю.В.Крылов // Вестник ВГМУ. - 2015. - Том 14, №5. - С. 5-15.

24. Крылов, А.Ю. Определение андрогеновых рецепторов в клетках тройного негативного рака молочной железы / А.Ю. Крылов, Ю.В. Крылов, В.В. Янченко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - № 1. - С. 32-36.

25. Манихас, А.Г. Место неоадъювантной химиотерапии трижды негативного рака молочной железы в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере / А.Г. Манихас, Р.Н. Бабешкин, Р.М. Палтуев, Г.М.

Манихас // Опухоли женской репродуктивной системы. -2016. - Том 12, №2. - С. 26-34.

26. Москвина, Л.В., Прогностическая значимость экспрессии молекул адгезии при несветлоклеточных вариантах почечно-клеточного рака / Л.В. Москвина, Ю.Ю. Андреева, Г.А. Франк и соавт. // Архив патологии. - 2013. - №4. - С.3-8.

27. Нефедова, Н.А. Клинико-морфологическая характеристика подтипов тройного негативного рака молочной железы / Н.А. Нефедова, Н.В. Данилова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9-5. - С. 881-885.

28. Оценка экспрессии К1-67 и СусНп D1 в тройном негативном раке молочной железы / М.В. Кварчия, Л.Н. Ващенко, Н.С. Карнаухов, Т.Н. Гудцкова // Х Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. «Евразийский онкологический журнал» - 2018. - Т. 6, № 1. С. 169.

29. Пак, Д.Д. Рак молочной железы / Д.Д. Пак, Е.А. Рассказова, М.В. Ермощенкова. - М., 2010. - 160 с.

30. Рассказова, Е.А. Скрининг для ранней диагностики рака молочной железы / Е.А. Рассказова, Н.И. Рожкова // Исследования и практика в медицине. - 2014. -Т.1, № 1. - С. 45-51.

31. Рассказова, Е.А. Тройной негативный рак молочной железы / Е.А.Рассказова // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2014. - №5. - С. 65-70.

32. Рогова, Л.Н. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л.Н. Рогова, Н.В. Шестернина, Т.В. Замечник и соавт. // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 2. - С. 86.

33. Сайт Медицинская статистика (http://medstatistic.ru/calculators.html).

34. Семиглазов, В.Ф. Многоликая биология рака молочной железы: поиски адекватного лечения / В.Ф. Семиглазов // Фундаментальная онкология и экспериментальная медицина. - 2016. - № 3(19). - С. 5-10.

35. Семиглазов, В.Ф. Рак молочной железы: мультидисциплинарный подход к лечению / В.Ф. Семиглазов // Практическая онкология. - 2015. - Т.16, №2. - C. 4954.

36. Семиглазов, В.Ф. Руководство по лечению раннего рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, П.В. Криворотько и соавт. - СПб.: Книга по Требованию, 2016. - 154 с.

37. Семиглазов, В.Ф. Стратегические и практические подходы к решению проблемы рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // RUSSCO. - 2013. - № 4. С. 1-3.

38. Скворцов, В.А. Циклин D1 и его прогностическая значимость в планировании эндокринной терапии у женщин постменопаузального возраста при раке молочной железы / В.А. Скворцов, Г.М. Манихас // Врач-аспирант - 2012. -№ 1.3(50). - С.401-407.

39. Смирнова, И.А. Рак молочной железы и опухолевые стволовые клетки. Обзор / А.А. Енилеева, О.Н. Матчук, И.А. Замулаева // Радиация и риск. -2016. -Т. 25. № 4. - С. 31-47.

40. Смирнова, О.В. Непосредственные и отдаленные результаты лекарственного лечения больных с метастазами тройного негативного рака молочной железы / О.В. Смирнова, В.И. Борисов, Г.П. Генс // Злокачественные опухоли. - 2018. - №3. - С.68-77.

41. Сопоставление уровня экспрессии маркеров пролиферации KI-67 и Циклина D1 в тройном негативном раке молочной железы с различным андрогеновым статусом [Эл. ресурс] / Л.Н. Ващенко, Н.С. Карнаухов, Т.Н. Гудцкова, М.В. Кварчия // Современные проблемы науки и образования. - 2018. -№ 4. URL: http://www.science-education.ru/ru/artideMew?id=27732.

42. Татарский, В.В. Сигнальный путь Wnt: перспективы фармакологического регулирования / В.В. Татарский // Успехи молекулярной онкологии. - 2016. -№3(1). - С. 28-31.

43. Титов, К.С. Опухолевые стволовые клетки при раке молочной железы. Роль в патогенезе и подходы к терапии / К.С. Титов, А.П. Оганесян, Д.Л. Ротин и соавт. // Злокачественные опухоли. - 2016. - №2 (18). - C. 22-27.

44. Тодоров, С.С. Биологическая гетерогенность тройного негативного рака молочной железы / С.С. Тодоров, Е.С. Босенко, Л.П. Кучкина и соавт. // Евразийский онкологический журнал: Мат. IX Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Минск, 15-17 июня, 2016 г.). - 2016, - Т.4, № 2. - С. 469.

45. Трухачёва Н.В. Медицинская статистика: учеб. пособие. Ростов-на-Дону. Феникс. - 2017. - 324 с

46. Тюляндин, С. А. Тройной негативный рак молочной железы / С.А. Тюляндин, М.Б. Стенина, М.А. Фролова // Практическая онкология. - 2010. -Т.11, № 4. - С. 247-252.

47. Тюляндин, С.А. Перспективные подходы лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого. В сб. Новое в терапии рака легкого (терапия рака легкого начала XXI века) / С.А. Тюляндин под ред. Н.И. Переводчиковой. -М., 2003. [Электронный ресурс]. Режим доступа: - URL: https://medi.ru/info/11123/ (дата обращения: 07.03.2018).

48. Храмцов, А.И. Определение базовых прогностических маркеров рака молочной железы с использованием технологии тканевых матриц: дис. . канд. мед. наук. 14.00.12. / Храмцов А.И. - СПб, 2011. - 123 с.

49. Циклин D1 как предиктор и потенциальная мишень для терапии тройного негативного рака молочной железы. [Эл. ресурс] / Л.Н. Ващенко, М.В. Кварчия, Н.С. Карнаухов, Т.Н. Гудцкова // Современные проблемы науки и образования. 2019. №3. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28960.

50. Шагина Н.Ю. Тройной негативный рак молочной железы: особенности клинического течения в зависимости от статуса рецепторов андрогена и уровня их экспрессии / Н.Ю. Шагина, И.К. Воротников, С.Б. Поликарпова и соавт. // Медицинский алфавит - 202 - №20 - С. 34-37.

51. Шатова, Ю.С. Антиандрогенная терапия: новое направление таргетной терапии рака молочной железы / Ю.С. Шатова, Е.М. Франциянц, И.А. Новикова и соавт. // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 3. Режим доступа: URL:http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26392 (дата обращения: 07.03.2018).

52. Широкова, И. Рак молочной железы: взгляд экспертов / И. Широкова, Ю. Прожерина // Ремедиум. - 2016. - №10. - С.53-58. URL: https://cyberleninka.rU/article/n/rak-molochnoy-zhelezy-vzglyad-ekspertov (дата обращения: 04.03.2019).

53. Шульга, А.В. Прогностическое значение уровня экспрессии Циклинов B1 и D1 при раке яичников / А.В. Шульга, В.А. Басинский, С.Э. Савицкий // Проблемы здоровья и экологии. - 2009. - С.57-61.

54. Ярмолинская, М.И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков, В.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - ТХХ1. В.1. - C.113-125.

55. Aaltonen, K. Familial Breast Cancers without Mutations in BRCA1or BRCA2 Have Low Cyclin E and High Cyclin D1 in Contrast to Cancers in BRCA Mutation Carriers / K. Aaltonen., C. Blomqvist., R-M. Amini et al. // Clin Cancer Res. -2008. - №14(7). - P. 1976-83.

56. Abramson, V.G. Subtyping of triple-negative breast cancer: implications for therapy. / V.G. Abramson, B.D. Lehmann, T.J. Ballinger, J.A. Pietenpol. // Cancer. -2015. - Vol. 121, №1. - P. 8-16.

57. Ahlin, C. High expression of cyclin D1 is associated to high proliferation rate and increased risk of mortality in women with ER-positive but not ER-negative breast cancers / C. Ahlin, C. Lundgren, E. Embretse'n-Varro et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2017. - Vol. 164. - P. 667-678.

58. Anand, M.T., CD44: A key player in breast cancer./ M.T. Anand, S. Kumar // Indian J. Cancer [serial online] 2014 [cited 2020 Mar 11] ;51:247-50. Available from: http: //www.indianj cancer.com/text.asp?2014/51/3/247/146752.

59. Andre, F. Optimal strategies for metastatic triple negative breast cancer with currently approved agents / F. Andre, C. Zielinski // Annals of Oncology. - 2013. Vol. 24(4). - P. 46-51.

60. Arnes, J.B. Placental cadherin and the basal epithelial phenotype of BRCA1-related breast cancer. / J.B.Arnes, J.-S.Bunet, I.M.Stefansson, L.R.Begin et al. // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11(11) - P. 4003-11.

61. Arnold, A. Cyclin D1 in breast cancer pathogenesis / A. Arnold, A. Papanikolaou // J. Clin. Oncology. - 2005. - № 23. - P. 4215-24.

62. Badowska-Kozakiewicz, A.M. Immunohistochemical characteristics of basal-like breast cancer. / A.M. Badowska-Kozakiewicz, M.P. Budzik. // Contemp Oncol (Pozn). - 2016. - 20 (1) P.436-443.

63. Balmana, J. BRCA in breast cancer: ESMO clinical practice guidelines / J. Balmana, O. Diez, I.T. Rubio et al. // Annals of Oncology. - 2011. - Vol. 22(6). - P. vi31-vi34.

64. Banerjee, S. Basal-like breast carcinomas: clinical outcome and response to chemotherapy / Banerjee S., Reis-Filho J.S., Ashley S. et al. // J Clin Pathol. 2006. -Vol.59(7). - P.729-35.

65. Barton, V.N. Androgen Receptor Biology in Triple Negative Breast Cancer: a Case for Classification as AR+ or Quadruple Negative Disease / V.N. Barton, N.C. D'Amato, M.A. Gordon et al. // Mol. Cancer. Ther. - 2015. Vol. 6 (5-6). - P. 206-13.

66. Barton, V.N. Multiple molecular subtypes of triple-negative breast cancer critically rely on androgen receptor and respond to enzalutamide in vivo / V.N. Barton, D'Amato, N.C., Gordon, M.A., Lind, H.T. et al. // Mol. Cancer. Ther. - 2015. Mar; Vol. 14, N3. - P. 769-778.

67. Betul Bolat Kucukzeybek. The prognostic significance of cyclin D1 expression in patients with triple-negative breast cancer / Betul Bolat Kucukzeybek, Ibrahim Vedat Bayoglu, Yuksel Kucukzeybek et al. // JBUON. - 2017. - 22(4). - P. 947-952.

68. Boyle, P. Triple-negative breast cancer: epidemiological considerations and recommendations / P.vBoyle // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23, no. 6, Article ID mds187. - P.vi7-vi12.

69. Burstein, M.D. Comprehensive Genomic Analysis Identifies Novel Subtypes and Targets of Triple-Negative Breast Cancer. / M.D.nBurstein, A. Tsimelzon, G.M. Poage, K.R. Covington et al. // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21(7). - P. 1688-98.

70. Cancer Genome Atlas N. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours // Nature. - 2012. P. 61-70.

71. Carey, L. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? / L. Carey, E. Winer, G. Viale et al. // Nat Rev Clin Oncol. - 2010. - Vol.7(12). - P.683-92.

72. Carey, L. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? / L. Carey, E. Winer, G. Vialt et al // Nat Rev Clin Oncology. - 2010. - № 7 (12). - P. 683-92.

73. Casimiro, C.M. Cyclin D1 Determines Estrogen Signaling in the Mammary Gland In Vivo / C.M. Casimiro, Ch. Wang, Z. Li et al // Mol Endocrinol. - 2013, September. - №27(9). - P.1415-1428.

74. Cheang, M.C. Basal-like breast cancer defi ned by fi ve biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype / M.C. Cheang, D. Voduc, C .Bajdik // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 1368-76.

75. Dai, X. Cancer hallmarks, biomarkers and breast cancer molecular subtypes. / X. Dai, L. Xiang, T. Li, Z. Bai // J. Cancer 2016. - Vol. 7 (10). P. 1281-1294.

76. DeSantis, C. Breast cancer statistics. / C. DeSantis, J. Ma, L. Bryan et al. // CA Cancer. J. Clin. - 2014. - Vol. 64. - P. 52-62.

77. Dias, K. Claudin-Low Breast Cancer / K. Dias, A. Dvorkin-Gheva, R.M. Hallett et al. // Clinical & Pathological Characteristics. Published online 2017. Jan 3. doi: 10.1371/journal.pone.0168669.

78. Dreyer, G. Triple-negative breast cancer; Clinical characteristics in the different histological subtypes / G. Dreyer, T. Vandorpe, A.M. Smeets et al. // The Breast. -2013. -Vol. 1. - P. 1-6.

79. Fackenthal, J.D. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations / J.D. Fackenthal, O.I. Olopade // Nature Reviews Cancer - 2007. -Vol. 7, no. 12. - P. 937-948.

80. Fasching, P.A. Ki-67, chemotherapy response, and prognosis in breast cancer patients receiving neoadjuvant treatment / P.A. Fasching, K. Heusinger, L. Haeberle et al. // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 486.

81. Gao, W. Androgen receptor as a therapeutic tAPget / W. Gao // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62, N13. - P. 1277-1284.

82. Gayatri, R. Cyclin D1 expression in ductal carcinoma of the breast and its correlation with other prognostic parameters. / R. Gayatri, A. Anuradha // J. Can. Res. Therap. - 2014. - №10(3). P. 671-675.

83. Gazinska, P. Comparison of basal-like triple-negative breast cancer defined by morphology, immunohistochemistry and transcriptional profiles / P. Gazinska, A. Grigoriadis J.P. Brown et al. // Mod Pathol. - 2013. - № 26. - P. 955-966.

84. Gnant, M. Gallen/Vienna 2015: A Brief Summary of the Consensus Discussion. / M. Gnant, C. Thomssen, N. Harbeck // Breast Care. - 2015. - Vol. 10. - P. 124-130.

85. Gonzalez-Angulo, A.M. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer / A.M. Gonzalez-Angulo, K.M. Timms, S. Liu et al. // Clinical Cancer Research. - 2011. - Vol. 17, no.5. P. 1082-1089.

86. Greenup, R. Prevalence of BRCA mutations among women with triple-negative breast cancer (TNBC) in a genetic counseling cohort / R. Greenup, A. Buchanan, W. Lorizio et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2013. - Vol. 20, № 10. - P. 3254-3258.

87. Gucalp, A. Phase II trial of bicalutamide in patientswith androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic / A. Gucalp, S. Tolaney, S.J. Isakoff. et al // Breast Cancer. Clin. Cancer. Res. - 2013. - Vol. 19, N19. - P. 5505-5512.

88. Hallett, R.M. A gene signature for predicting outcome in patients with basal-like breast cancer / Hallett R.M., Dvorkin-Gheva A., Bane A. et al. // Sci Rep. - 2012. -Vol.2. - P.227.

89. Harbecka, N. St. Gallen 2013: Brief Preliminary Summary of the Consensus Discussion. / N. Harbecka, C. Thomssenb M. Gnantc. // Breast Care. - 2013. - Vol. 8. -P. 102-109.

90. Hartel, P.H. Cyclin D1 Expression in Triple-Negative Breast Cancer with New Treatment Implications / P.H. Hartel, R. Donald // Clinics in Oncology. - 2016. - V.1. -P.1-3.

91. Hartman, A.-R. Prevalence of BRCA mutations in an unselected population of triple-negative breast cancer / A.-R. Hartman, R.R. Kaldate, L.M. Sailer et al // Cancer. - 2012. - Vol.118, no.11. - P. 2787-2795.

92. Haupt, B. Basal-like breast carcinoma: a phenotypically distinct entity / B. Haupt, J.Y. Ro, M.R. Schwartz // Archiv Pathology Lab Med. - 2010. - №134. - 130-3.

93. Hawk, N. Treatment of Triple-negative breast cancer / N. Hawk, R. ORegan // Com. Oncol. - 2010. - Vol. 7. - P. 328-332.

94. Herschkowitz, J.I. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast tumors / J.I. Herschkowitz, K. Simin, V.J. Weigman et al. // Genome Biol. - 2007. -№8. - P.76.

95. Hickey, T.E. Minireview: the androgen receptor in breast tissues: growth inhibitor, tumor suppressor, oncogene? / T.E. Hickey, J.L. Robinson, J.S. Carroll, W.D. Tilley // Mol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 26. - P. 1252-67.

96. Hu, R. et al. Androgen receptor expression and breast cancer survival in postmenopausal women / R. Hu et al. // Clin. Cancer. Res. - 2011, Apr. - Vol.17, №7. -P.1867-1874.

97. Immunohistochemical evaluation of Cyclin D1 and P-Catenin expression in subtypes of triple-negative breast cancer. / T.N. Gudtskova, L.N. Vashchenko, N.S. Karnaukhov, M.V. Kvarchiya, E.S. Bosenko, N.S. Saforyan, R.G. Luganskaya / J. Clinical. Oncology 2019, 37 DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e12553

98. Jezequel, P. Identification of three subtypes of triplenegative breast cancer with potential therapeutic implications / P. Jezequel, O. Kerdraon, H. Hondermarck et.al. // Breast Cancer Research. - 2019. Vol.21. - P.65.

99. Jiao, Q. The latest progress in reseAPch on triple negative breast cancer (TNBC): risk factors, possible therapeutic tAPgets and prognostic mAPkers / Q. Jiao, A. Wu, G. Shao et al. // J Thorac Dis. - 2014. - №6. - P.1329-35.

100. Kazushi, I. Fry Aberrant Splicing of Estrogen Receptor, HER2, and CD44. / I. Kazushi, F. Elizabeth // Genes in Breast Cancer. // Genetics & Epigenetics. - 2015. -Vol. 7. - P. 19-32.

101. Keam, B. Ki-67 can be used for further classification of triple-negative breast cancer into two subtypes with different response and prognosis / B. Keam, S-A. Im, K-H. Lee et al. // Breast Cancer Res. - 2011. - Vol.13. - R2. - P. 1-7.

102. KeeSoo, Nam. CD44 regulates cell proliferation, migration, and invasion via modulation of c-Src transcription in human breast cancer cells / Nam KeeSoo, Oh Sunhwa, Lee Kyung-min // Cellular Signaling. - 2015. - Vol.27. - P.1882-1894.

103. Ki-67 and Cyclin D1 in subtypes of triple-negative breast cancer with different androgen profiles. / L.N. Vashchenko, N.S. Karnaukhov, T.N. Gudtskova, M.V. Kvarchiya, E.A. Karnaukhova, R.G. Luganskaya, S.M. Bakulina / J. Clinical. Oncology - 2019, 37 DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e12552.

104. Kwon, J.S. Expanding the criteria for BRCA mutation testing in breast cancer survivors / J.S. Kwon, A.M. Gutierrez-Barrera, D. Young et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol.28, no.27. - P. 4214-4220.

105. Lee, J.-L. Acetylation and activation of STAT3 mediated by nuclear translocation of CD44. / J.-L. Lee, M.-J. Wang, J.Y. Chen // The Journal of cell biology. - 2009. - Vol.185. - P. 949-57.

106. Lee, J.M. The epithelialmesenchymal transition: new insights in signaling, development, and disease / J.M. Lee, S. Dedhar, R. Kalluri, E.W. Thompson // J. Cell Biol. - 2006. - Vol.172(7). - P.973-981.

107. Lehmann, B.D. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies / B.D. Lehmann, J.A. Bauer, X. Chen et al. // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol.121(7). - P.2750-67.

108. Lehmann, B.D. PIK3CA mutations in androgen receptor-positive triple negative breast cancer confer sensitivity to the combination of PI3K and androgen receptor inhibitors. / B.D. Lehmann, J.A. Bauer, J.M. Schafer et al. // Breast Cancer Res. - 2014/ Vol. 16. - P. 406.

109. Li, J. Activation of ß-catenin and Akt pathways by Twist are critical for the maintenance of EMT associated cancer stem cell-like characters / J. Li , B.P. Zhou // Cancer. - 2011. - Vol.11. - P.49.

110. Li, Z. Evaluation of CCND1 amplification and CyclinD1 expression: diffuse and strong staining of CyclinD1 could have same predictive roles as CCND1 amplification in ER positive breast cancers / Z. Li, J. Cui, Q. Yu, et al. // Am. J. Transl. Res. - 2016. - Vol. 8. - P.142-153.

111. Liedtke, C. Response to Neoadjuvant therapy and Long-Term survival in patients with Triple-negative breast cancer / C. Liedtke, C. Mazouni, K.R. Hess et al. // J. of Clin. Onc. - 2008. - Vol. 28 (8). - P. 1-18.

112. Lin, J. The prognostic role of the cancer stem cell marker CD44 in ovarian cancer: a meta-analysis / J. Lin, D. Ding // Cancer Cell International. - 2017. -Vol.17(8). - P. 2-11.

113. Louderbough, J.M. CD44 promotes epithelial mammary gland development and exhibits altered localization during cancer progression. / J.M. Louderbough, J.A. Brown, R.B. Nagle, J.A. Schroeder // Genes Cancer. - 2011. - Vol. 2. - P. 771-781.

114. Louderbough, J.M., Understanding the dual nature of CD44 in breast cancer progression. / J.M. Louderbough, J.A. Schroeder. // Mol. Cancer Res. - 2011. - Vol. 9. - P. 1573-1586.

115. Magnani, L. EuropeanEstrogen-responsive CCND1 gene expression. [Электронный ресурс]. / L. Magnani, K. Rothfels. Reviewed 02/23/2018. https://reactome.org. 04/03/2019.

116. Mariotto, A.B. Projections of the cost of cancer care in United States: 20102020. / A.B. Mariotto, K.R. Yabroff, Y. Shao et al. // J Nati Cancer Inst. - 2011. -Vol.103(2). - Р.117-28.

117. Masuda, H. Predictive factors for the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in triple-negative breast cancer patients / H. Masuda, N. Masuda, Y. Kodama // Cancer Chemotherapy Pharmacology. - 2011. - Vol.67. - P. 911-917.

118. Matossian, M.D. A novel patient-derived xenograft model for claudin-low triple-negative breast cancer / M.D. Matossian, H.E. Burks, C. Annie Bowles et al. // Breast Cancer Research and Treatment. - 2018. - Vol.169(2). - Р. 381-390.

119. Mattvan de Rijn, Expression of Cytokeratins 17 and 5 Identifies a Group of Breast Carcinomas with Poor Clinical Outcome. / Mattvan de Rijn, C.M. Perou, R. Tibshirani, Ph. Haas et all. // The Amer. J. of Pathology. 2002. - Vol. 161. - P. 19911996.

120. McKenney, J.K. Discriminatory Immunohistochemical Staining of Urothelial Carcinoma in Situ and Non-neoplastic Urothelium An Analysis of Cytokeratin 20, p53, and CD44 Antigens / J.K. McKenney, S. Desai, C. Cohen, M.B. Amin // J Surg Pathol. 2001, 08. - Vol. 25 (8). - Р.1074-8.

121. Metzger-Filho, O. Dissecting the heterogeneity of triple-negative breast cancer / O. Metzger-Filho, A. Tutt, E.de Azambuja et al. // J Clin Oncol. - 2012. -Vol.30. - Р.1879-87.

122. Milioli, H.H. Basal-like breast cancer: molecular profiles, clinical features and survival outcomes / H.H.Milioli, I.Tishchenko, C.Riveros, R.R.P. Moscato // BMC Medical Genomics. - 2017. - Vol.28. - P.17.

123. Mohammadizadeh, F. Role of cyclin D1 in breast carcinoma / F. Mohammadizadeh, M. Hani, M. Ranaee, M. Bagheri // J. Res. Med. Sci. - 2013. -Vol.18(12). - P.1021-1025.

124. Montagna, E. Heterogeneity of triple-negative breast cancer: histologic subtyping to inform the outcome / E. Montagna, P. Maisonneuve, N. Rotmensz et al. // Clin. Breast Cancer. - 2013. - Vol.13. - P.31-39.

125. Mylona, E. Cyclin D1 in invasive breast carcinoma: favourable prognostic significance in unselected patients and within subgroups with an aggressive phenotype / E. Mylona, K. Tzelepis, I. Theohari, I. Giannopoulou, C. Papadimitriou, L. Nakopoulou // Histopathology. - 2013. - №62. - P.472-480.

126. Nawwaf, S. CD44 as a potential diagnostic tumor marker. / Nawwaf, S. // Saudi Med. J. - 2015. Vol. 36(3). - P. 273-279.

127. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, (ed 4.2013), National Comprehensive Cancer Network. [Электронный ресурс]. Available at: https://www. nccn. org/guidelines/category_1.

128. Newman, L.A. The 2014 Society of Surgical Oncology Susan G. Komen for the Cure Symposium: Triple-Negative Breast Cancer / L.A. Newman, J. S. Reis-Filho, M. Morrow et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2015. - Vol.22. - №3. - P.874-882.

129. Nielsen, T.O. Immunohistochemical and Clinical Characterization of the Basal-Like Subtype of Invasive Breast Carcinoma / T.O. Nielsen, F.D. Hsu, K. Jensen, et al. // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol.10. - P. 5367-74.

130. Olsson, E. CD44 isoforms are heterogeneously expressed in breast cancer and correlate with tumor subtypes and cancer stem cell markers. / E. Olsson, G. Honeth, P.O. Bendahl et al. // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 418.

131. Ortiz, A.B. Prognostic significance of cyclin D1 protein expression and gene amplification in invasive breast carcinoma / A.B. Ortiz, D. Garcia, Y. Vicente, M. Palka, C. Bellas, P. Martin // PLOS ONE. - 2017. - Vol.12(11).

132. Ou, L. Dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor 1 regulates the differentiation of mouse embryonic stem cells in vitro and in vivo / L. Ou, L. Fang, H. Tang, H. Qiao, X. Zhang, Z. Wang // Molecular medicine reports. - 2016. - Vol.13(1).

- P. 720-30.

133. Paul, S. Wnt signaling and cancer development: therapeutic implication / S. Paul, A. Dey // Neoplasma. - 2008 - Vol.55. - P.165-176.

134. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumors / C.M. Perou, T. Sorlie, M.B. Eisen et al. // Nature. - 2000. - Vol.406. - P. 747-752.

135. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 [Электронный ресурс]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3755334/

136. Pestell, R.G. New roles of Cyclin D1 / R.G.Pestell //Am. J. Pathol. - 2013. -Vol.183(1). - Р.3-9. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.03.001.

137. Prat, A. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer / A. Prat, J.S. Parker, O. Karginova et al. // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol.12. - Р. 68.

138. Prosperi, J.R. A Wnt-ow of opportunity: targeting the Wnt/beta-catenin pathway in breast cancer. / J.R. Prosperi, K.H. Goss // J. Curr. Drug. Targets. - 2010. Vol. 11. - P. 1074-1088.

139. Qie, S., Cyclin D1, cancer progression, and opportunities in cancer Treatment. / S. Qie, J.A. Diehl // J. Mol. Med. - 2016. - Vol. 94. - P. 1313-1326.

140. Rakha, E.A. Patho-biological aspects of basal-like breast cancer / E.A. Rakha, M.E. El-Sayed, J .Reis-Filho, I.O. Ellis // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Vol. 113.

- Р.411-22.

141. Rakha, E.A. Prognostic markers in triple-negative breast cancer / E.A. Rakha, M.E. El-Sayed, A.R. Green, A.H. Lee et al. // Cancer. - 2007. - Vol.109. - Р.25-32.

142. Ray, P.S. FOXC1 is a potential prognostic biomarker with functional significance in basal-like breast cancer / P.S. Ray, J. Wang, Y. Qu et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol.70. - P.3870-6.

143. Reis-Filho, J.S. Metaplastic breast carcinomas are basal-like tumors / J.S. Reis-Filho, F. Milanezi, K. Savage et al. // Histopathology. - 2006. - Vol.49. - P.10-21.

144. Reis-Filho, J.S. Triple-negative tumors: a critical review / J.S. Reis-Filho, A.N. Tutt // Histopathology. - 2008. - Vol.52(1). - P.108-18.

145. Ribeiro A.S. P-cadherin role is dependent on E-cadherin cellular context: a proof of concept using the breast cancer model / A.S. Ribeiro, B. Sousa, L. Carreto et al. // J Pathol. - 2013. - №229. - P.705-718.

146. Robinson, J.L. Androgen receptor driven transcription in moleculAP apocrine breast cancer is mediated by FoxA1 / J.L. Robinson et al. // EMBO J. - 2011. - Vol. 30, №15. - P. 3019-3027.

147. Saawarn, S. Cyclin D1: An Insight into its Physio-Pathological Role in Oral Squamous Cell Carcinoma./ S. Saawarn, N. Saawarn, M. Astekar et al. // J Mol Biomark Diagn. - 2015. - №6. - P.260. doi:10.4172/2155-9929.1000260.

148. Scorila, A. Overexpression of matrix-metalloproteinase-9 in human breast cancer: a potential favourable indicator in nodenegative patients / A. Scorila, A. Karameris, N. Arnogiannaki et al. // British Journal of Cancer. - 2001. -№ 84(11). - P. 1488-1496.

149. Shao, Zhiying Neoadjuvant Chemotherapy in Triple Negative Breast Cancer: An Observational Study. / Shao, Zhiying; Chaudhri, Shalini; Guo, Meng; Zhang, Longzhen // Oncology Research, - 2016. - Vol. 23. - P. 291-302.

150. Sharma, P. Germline BRCA mutation evaluation in a prospective triple-negative breast cancer registry: Implications for hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome testing / P. Sharma, J.R. Klemp, B.F. Kimler et al. // Breast Cancer Research and Treatment. - 2014. - Vol.145. no.3. - P. 707-714.

151. Skalova, H. Impact of chemotherapy on the expression of claudins and cadherins in invasive breast cancer / H. Skalova, N. Hajkova, B. Majerova et al. // Experimental and therapeutic medicine. - 2019. - №18. - P.3014-3024.

152. Smith, I.E. Neoadjuvant/presurgical treatment / I.E. Smith // Breast Cancer Research. - 2008. - Vol.10 (4).

153. Sutton, L.M. Decreased androgen receptor expression is associated with distant metastases in patients with androgen receptor-expressing triple-negative breast carcinoma / L.M. Sutton et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2012. - Vol. 138. - N4 - P. 511516.

154. Tang, D. The expression and clinical significance of the androgen receptor and E-cadherin in triple-negative breast cancer / D. Tang et al. // Medical. Oncol. -2012, Jun. - Vol. 29, №2. - P. 526-533.

155. Voduc, D. The other triplenegative breast cancer: Immunohistochemical and clinicopathologic characterization of the Claudin-low subtype / D. Voduc, MCU Cheang, A. Prat et al. // ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL. - 2011. Post 1129.

156. Vuong, D. Molecular classification of breast cancer / D. Vuong, P.T. Simpson, B. Green et al. // Virchows Arch. - 2014. - Vol. 465(1). - P.1-14.

157. Wang, L. Predictors of persistent pain after breast cancer surgery: a systematic review and meta-analysis of observational studies / L.Wang, G.Guyatt, S.Kennedy et al. // CMAJ. - 2016. First published 11.07. 2016. doi:10.1503/cmaj.151276.

158. Wang, W. Prognostic and predictive value of Ki-67 in triple-negative breast cancer / W. Wang, J. Wu, P. Zhang et al. // Oncotarget. - 2016. -Vol. 7, (21). - P. 31079-31087.

159. Winer, A. Matrix Metalloproteinase Inhibitors in Cancer Therapy: Turning Past Failures Into Future Successes / A. Winer, S. Adams, P. Mignatti // Mol Cancer Ther. - 2018. - P.1147-1155.

160. Xiao, Y. F. Notch and Wnt signaling pathway in cancer: Crucial role and potential therapeutic targets (Review) / Y.F. Xiao, X. Yong, B. Tang et al. // International journal of oncology. - 2016. - Vol.48(2). - P. 437-449.

161. Xu, J. P-Catenin Is Required for the Tumorigenic Behavior of Triple-Negative Breast Cancer Cells / J. Xu, J.R. Prosperi, N. Choudhury et al. // PLOS ONE. - 2015. - Vol.10(2).

162. Yanjiao, He. Expression and significance of Wnt signaling components and their target genes in breast carcinoma / He Yanjiao, Liu Zhaoxia, Qiao Chao, Xu Miaosheng, Yu Jin, Li Guang // Molecular Medicine Reports. - 2013. - Vol. 1774. -P.137-143.

163. Yousef, E.M. MMP-9 expression varies according to molecular subtypes of breast cancer / E.M. Yousef, M.R. Tahir, Y. St-Pierre, L.A. Gaboury // BMC Cancer. -2014. - Vol.14(609). - P. 2-12.

164. Zhao, X. Molecular subtyping for clinically defined breast cancer subgroups / X. Zhao, E.A. Rodland, R. Tibshirani, S. Plevritis // Breast Cancer Res. - 2015. - Vol. 17. - P.29.

165. Zhuo, W. Cyclin D1 G870A polymorphism is a risk factor for esophageal cancer among Asians / W. Zhuo, L. Zhang, Y. Wang et al. // Cancer Invest. - 2012. -Vol. 30 (9). - P. 630-636.