Особенности вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 1-го типа и пути коррекции нарушений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Родионова, Елена Георгиевна

• Родионова, Елена Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Родионова, Елена Георгиевна

Введение.

Глава 1. Поражение сердца при сахарном диабете 1 типа. Механизмы развития. Роль нарушения функции вегетативной нервной системы.

1.1 .Современное понятие диабетической кардиопатии. Распространенность, механизмы развития.

1.2. Роль вегетативной дисфункции в формировании диабетической кардиопатии; патофизиологические особенности, механизмы поражения нервного аппарата миокарда.

1.3. Значение ранней диагностики автономной нейропатии; основные методы диагностики.

1.4. Значение изучения вариабельности синусового ритма сердца для оценки состояния его вегетативной регуляции и диагностики диабетической кардиальной нейропатии.

Глава 2. Объем клинических наблюдений и методы обследования больных

2.1.Объем клинических наблюдений.

2.2. Комплекс примененных инструментальных и лабораторных исследований.

Глава 3. Результаты исследования вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 1 типа.

3.1. Оценка вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 1 типа.

3.2. Взаимосвязь временных показателей вариабельности ритма сердца и данных спектрального анализа у больных сахарным диабетом 1 типа с наличием и степенью тяжести осложнений сахарного диабета, с показателями перекисного окисления липидов.

Глава 4. Основные морфо-функциональные характеристики левого желудочка у больных сахарным диабетом 1 типа по данным эхокардиоскопии. Взаимосвязь с показателями вегетативной регуляции ритма сердца.

Глава 5. Коррекция вегетативного дисбаланса, как одного из ведущих патогенетических механизмов диабетической кардиопатии, при применении препаратов а-липоевой (тиоктовой) кислоты у больных сахарным диабетом 1 типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 1-го типа и пути коррекции нарушений»

Патология сердца является частой причиной смерти больных сахарным диабетом 1 типа даже без артериальной гипертензии и выраженного атеросклероза коронарных артерий, что обусловлено развитием так называемой «диабетической кардиопатии» (Dimitar Ch.R.V.,1993.). При этом застойная сердечная недостаточность у этих больных развивается в три раза чаще по сравнению с популяцией лиц без сахарного диабета (Stanley W.S., Lopachuk G.D., McCormack, 1997).

По современным представлениям, кардиопатия при сахарном диабете (СД) 1 типа имеет сложное происхождение. Среди ведущих механизмов указывается на роль метаболических нарушений (Lopachuk G.D., Belke D.D., Gamble J., Itol Т., 1994), включая нарушение перекисного окисления липидов (Соколов Е.И.,1998), развитие микроангиопатий (Reichel G.,1996), роль автономной нейропатии (Kempler Р., 2000). В итоге отмечается снижение сократимости миокарда с прогрессированием в начале диастолической, а затем и систолической дисфункции (Dimitar Ch.R.V.,1993). Однако удельный вес указанных механизмов в возникновении и прогрессировании патологии сердца до конца не решен.

В последние годы все большее значение в происхождении диабетической кардиопатии уделяется роли вегетативной дизрегуляции (Bernardi L,, Ricordi L., Lazzari P. et. al., 1992). Предполагается ведущая роль кардиальной автономной нейропатии в развитии электрической нестабильности миокарда, аритмий и внезапной смерти у этой группы больных. Подчеркивается, что при формировании кардиальной автономной нейропатии сердце, лишенное экстракардиальных влияний, не может адекватно корректировать гемодинамику (Kempler Р., 2002). Это подтверждают и результаты проспективных исследований, показавших более высокую смертность у больных с кардиальной автономной нейропатией - в 6 раз выше чем у больных сахарным диабетом без кардионейропатии (Orchard Т. et al., 1996). Отсюда вытекает чрезвычайная важность вопросов ранней диагностики вегетативных нарушений у больных сахарным диабетом 1 типа и их своевременной коррекции.

Использование различных современных методов анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) позволило объективизировать оценку состояния вегетативной регуляции сердца и применять их для диагностики кардиальной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов. Однако большинство опубликованных исследований посвящено вегетативным нарушениям при сочетанной патологии (сахарный диабет с ишемической болезнью сердца, гипертонией). Мало изученными остаются вопросы вегетативной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 типа без сопутствующей артериальной гипертензии и ИБС. Не исследованы взаимоотношения диастолической функции миокарда с характером изменений параметров спектрального и временного анализа ВРС, не полностью раскрыта роль окислительного стресса в генезе вегетативной дисфункции; недостаточно разработаны вопросы коррекции вегетативной дисрегуляции сердца у этих больных.

Определенный прогресс в изучении вариабельности синусового ритма сердца был достигнут с внедрением метода суточного ЭКГ-мониторирования (Баевский P.M., Никулина Г.А., 2000; Рябыкина Г.В., 1998) Но, однако, он не нашел широкого распространения у больных с сахарным диабетом 1 типа без сопутствующих артериальной гипертонии и ИБС для оценки функционального состояния вегетативной нервной системы. В то же время, именно использование холтеровского мониторирования с компьютерными программами анализа вариабельности ритма сердца с графической регистрацией данных, по нашему мнению крайне важно для диагностики, оценки тяжести диабетической кардиопатии, а также критерия эффективности нейрометаболической терапии у больных сахарным диабетом 1 типа.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования:

Изучить особенности вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 1 типа и определить пути коррекции возможных нарушений. Задачи исследования:

1. Изучить характер временных, спектральных характеристик вариабельности синусового ритма сердца, циркадность суточного ритма у больных сахарным диабетом 1 типа.

2. Проанализировать взаимоотношения между статистическими характеристиками ритма сердца с длительностью диабета, развитием и тяжестью осложнений инсулинозависимого сахарного диабета.

3. Проследить взаимосвязь выраженности изменений вегетативного гомеостаза с характеристиками кардиогемодинамики, с показателями перекисного окисления липидов.

4. Оценить эффективность влияния метаболической, антиоксидантной терапии на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма у больных СД 1типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Исследование вариабельности ритма сердца по данным холтеровского мониторирования позволяет выявить снижение спектральных и временных характеристик вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 1 типа уже на ранних этапах заболевания, что указывает на нарушения нейровегетативной регуляции сердечного ритма, как одного из начальных признаков формирования автономной кардиальной нейропатии.

2. На начальных этапах заболевания у больных отмечается преимущественное снижение тонуса парасимпатической нервной системы с дальнейшим прогрессированием и нарастанием как парасимпатической, так и симпатической дисрегуляции по мере увеличения длительности сахарного диабета.

3. Исследование вариабельности ритма сердца, основывающееся на данных суточного ЭКГ-мониторирования, позволяет объективно анализировать функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных сахарным диабетом 1 типа и способствует объективной оценке эффективности лечения нейропатии.

Научная новизна:

Впервые у больных сахарным диабетом 1типа без артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца изучены характерные особенности вегетативной регуляции ритма сердца с использованием холтеровского мониторирования и компьютерных методов обработки характеристик синусового ритма. Проанализирована корреляция между спектральными и временными характеристиками вариабельности ритма сердца (по 24-часовой записи ЭКГ) и длительностью диабета, развитием и тяжестью осложнений диабета, а также показателями диастолической функции по данным эхокардиоскопии. Определены возможности использования оценки вариабельности синусового ритма сердца для уточнения показаний к медикаментозной терапии, для контроля ее эффективности.

Практическая значимость

Результаты исследования вариабельности синусового ритма сердца у больных сахарным диабетом 1 типа дают объективную оценку состояния вегетативной регуляции сердца; способствуют повышению эффективности диагностики и лечения диабетической кардиопатии с учетом особенностей вегетативной регуляции сердечного ритма, а также определения тактики дальнейшего ведения больного. Спектральный и временной анализ вариабельности ритма сердца по данным холтеровского ЭКГ-мониторирования также можно использовать для уточнения показаний к медикаментозной терапии и оценки эффективности курсового лечения метаболическими, антиоксидантными препаратами. Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы Нижегородской областной клинической больницы им.Н.А.Семашко. Материалы диссертации используются при чтении лекций, проведении практических занятий со студентами на кафедре госпитальной терапии Нижегородской медицинской академии.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на заседании Нижегородского отделения Всероссийской ассоциации эндокринологов (2000г.), на II Международном симпозиуме «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия» в рамках конгресса «Кардиостим-2000» (Санкт-Петербург, 2000г.), на 6-ой нижегородской сессии молодых ученых (Н.Новгород, 2001г.), на заседании кафедры госпитальной терапии им.В.Г.Вогралика (Н.Новгород, 2003г.). Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста, включая рисунки, таблицы и указатель литературы. Она состоит из введения, пяти глав, включающих обзор литературы, характеристики обследуемого контингента и методов исследования, результатов обследования, заключения с обсуждением результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 53 источника отечественной и 130 источников иностранной литературы. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Родионова, Елена Георгиевна

Выводы

1. У больных сахарным диабетом 1 типа отмечается снижение спектральных и временных характеристик вариабельности ритма сердца, что указывает на нарушение нейро-вегетативной регуляции сердечного ритма, как одного из начальных признаков автономной кардиальной нейропатии. При оценке циркадной динамики ЧСС у больных сахарным диабетом 1 типа с длительностью диабета более 5 лет выявлена склонность к ригидному циркадному профилю ЧСС.

2. Наиболее ранними и выраженными изменениями являются снижение показателей NN50 и НР, свидетельствующее о снижении тонуса парасимпатической нервной системы. Достоверное снижение этих показателей позволяет говорить о развитии автономной кардионейропатии при отсутствии ее клиники.

3. Отмечается прямая корреляция между выраженностью вегетативной дисрегуляции и длительностью сахарного диабета 1 типа, тяжестью его осложнений (более выраженные изменения кардиальной иннервации наблюдаются при наличии более тяжелой степени ретинопатии, при прогрессировании микропротеинурии), показателями перикйсного окисления липидов.

4. Выявлена значимая корреляционная связь между выраженностью вегетативной дисрегуляции и состоянием диастолической функции левого желудочка сердца.

5. Анализ временных и спектральных характеристик синусового ритма сердца по данным суточного ЭКГ-мониторирования у больных с сахарным диабетом 1 типа позволяет объективно оценить эффективность курсов лечения нейрометаболическими препаратами.

Практические рекомендации

1. Использование суточного ЭКГ-мониторирования с компьютерными программами анализа вариабельности ритма сердца показано в комплексном обследовании больных сахарным диабетом 1 типа независимо от их возраста и длительности сахарного диабета.

2. Данные спектрального и временного анализа суточных ритмограмм позволяют выявить у больных сахарным диабетом 1 типа проявления автономной кардионейропатии на доклиническом этапе.

3. При подборе индивидуальной комплексной терапии у больных сахарным диабетом 1 типа необходимо учитывать состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, особенно при длительности сахарного диабета более 5 лет.

4. Исследование вариабельности ритма сердца по данным 24-часовой записи ЭКГ, спектральный анализ на фоне ортостатической пробы рекомендуется использовать при обследовании больных сахарным диабетом 1 типа не только с целью точной и быстрой диагностики состояния вегетативной нервной системы, но и контроля эффективности лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Родионова, Елена Георгиевна, 2004 год

1. Ахматова Ф.Д., Мержоева М.И., Александров A.A. Методологические аспекты и клиническая значимость диабетической кардиальной автономной нейропатии // Сахарный диабет. 2003. - №1. - С.8-10.

2. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе.-М.:Наука, 1984.-219с.

3. Баевский P.M., Никулина Г.А. Холтеровское мониторирование в клинической медицине. Анализ вариабельности сердечного ритма // Вестник аритмологии. 2000. - №16. - С.6-16.

4. Баевский P.M., Танк И., Векк М., Берсенева А.П. Оценка состояния вегетативной регуляции у здоровых и больных сахарным диабетом на основе использования методов космической кардиологии // Вестн. Удмуртского университета. 1995. - №3. - С.26-32.

5. Балаболкин М.И. Диабетология. М.:Медицина, 2000.672 с.

6. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.:Медицина, 1994.384с.

7. Балаболкин М.И. Эндокринология. М., 1998. - 582с.

8. Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И. Сахарный диабет (патогенез, клиника, лечение). Кишинев: Штиинца, 1983. - С. 199.

9. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение. Учебно-методическое пособие. Ижевск: «Экспертиза», 2001. 36с.

10. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Витер В.И., Тюлькина Е.Е. Внезапная сердечная смерть у больных сахарным диабетом (роль кардиальной автономной нейропатии). Москва: «Экспертиза», 2002. -87с.

11. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия. Москва: «Экспертиза», 2003. — 109с.

12. Балаболкин М.И., Хасанова Э.Р., Мкртумян A.M., Креминская В.М. Альфа-липоевая кислота (Эспа-липон) в комплексном лечении диабетической нейропатиии // Клин, фармакология и терапия. 1998.- №7(2). - С. 78-82.

13. Богданов Э.И., Талантов В.В., Мухаметзянов Р.З. Диабетическая нейропатия.- Казань, 2000.- 23с.

14. Боднар П.Н. Сердце при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. 1987. - №4. - С.77-81.

15. Васюкова Е.А., Минкин С.А. Диабетическая автономная кардиальная нейропатия. Москва: РИО ЦОЛИУВ, 1985. - 16с.

16. Вачугова A.A., Заруцкая Л.П, Уваров С.Б. Диабетическая полииейропатия: научно-методические рекомендации. Волгоград: ИПК «Царицын», 2000. - 56с.

17. Вейн А.М.(ред.) Заболевания вегетативной нервной системы. Руководство для врачей.- М.: Медицина, 1991. 623с.

18. Векк М., Танк И., Берсенева Ф.П. Анализ вариабельности сердечного ритма у больных диабетом и автономной нейропатией // Тезисы докладов Международного симпозиума «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий». Москва, 1999. - С. 154156.

19. Густов A.B., Смирнов A.A., Стронгин Л.Г. Сахарный диабет и нервная система: учебное пособие. Н.Новгород: «Литера», 1999. -48с.

20. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. М.: Медпрактика,1998. -208с.

21. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. 1998. - №1. - С.7-21.

22. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М., 2000. - 346с.

23. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. М.: Берег, 1998.-200с.

24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». М.,2002. 88с.

25. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: «Универсум Паблишинг», 2003. - 455с.

26. Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. М.: Медицина, 2001. - 176с.

27. Касаткина Э.П. Современные тенденции в терапии инсулинзависимой формы сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1986. - №1. - С.42-45.

28. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: «МОНИКИ», 2000. 39с.

29. Лютикова Л.Н., Салтыкова М.М., Рябыкина Г.В. и др. Методика анализа суточной вариабельности ритма сердца.-Кардиология. 1995. - № 1. - С.45-50.

30. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. Руководство для врачей по использованию метода у детей и лиц молодого возраста. М.: издательство «Медпрактика», 2000. -216с.

31. Макаров Л.М. Особенности вариабельности циркадного ритма сердца в условиях свободной активности. Физиология человека, 1998. т.24, №2. - С.56-62.

32. Макаров Л.М. Структура циркадного ритма сердца при Холтеровском мониторировании. // Кардиология. 1999. - №11.- С. 3437.

33. Макаров Л.М., Белозеров Ю.М., Белоконь H.A., Гиоргобиани P.P., Акопов Г.Р. Характеристика циркадной вариабельности частоты сердечных сокращений в период холтеровского мониторирования // Кардиология. 1991. - №4. - С.68-70.

34. Макаров Л.М., Школьникова М.А., Белозеров Ю.М. и соавт. Методика суточного Холтеровского ЭКГ мониторирования. Способ проведения, критерии оценки, нормативные половозрастные показатели // Методические рекомендации Минздрава РФ 1992. 25с.

35. Минкин С.А. О классификации диабетической вегетативной кардиальной нейропатии // Вопросы эндокринологии. -М.,1988. С.120-123.

36. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Анализ вариабельности ритма сердца // Кардиология. 1996. - т.36, № 10. - С.87-97.

37. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Вариабельность ритма сердца. Монография. М.: издательство «СтарКо»,1998. 200с.

38. Соболев A.B., Лютикова JI.H., Рябыкина Г.В. Вариация ритмо1раммы как новый метод оценки вариабельности сердечного ритма // Кардиология. 1996. - №4. - С.47-52.

39. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М.:Медицина,2002.416с.

40. Соколов Е.И., Заев А.П., Петрин C.B. и др. Поражение миокарда при сахарном диабете // Клиническая медицина 1997. - №3. - С.23-26.

41. Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Давыдов A.JI. и др.//Кардиология. -1998. №1. - С.39-42.

42. Соколов Е.И., Зайчикова О.С. Диабетическое сердце: метаболические причины развития кардиомиопатии // Проблемы эндокринологии. 1996. - № 6. - С.20-26.

43. Солун М.Н., Калашникова А.И., Гоч А.Н. О механизмах снижения толерантности к дозированной физической нагрузке у больных молодого возраста, страдающих сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1990. - №1. - С.20-24.

44. Стоилов JL, Балаболкин М.И. Клиника и диагностика диабетической автономной нейропатии // Врач. 2000. - №1. - С. 23-24.

45. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой (липоевой) кислоты при диабетической невропатии // Журнал неврол. психиатр. 1999. - №6. - С. 18-22.

46. Токмакова А.Ю. Диабетическая нейропатия // Современные концепции клинической эндокринологии: материалы 1-го Московского съезда эндокринологов. М.,1997. - С.62-72.

47. Федорова П.И., Рахимова Д.З., Калмыкова В.И., Расулев Н.И. Сердечно-сосудистая система при сахарном диабете // Состояние внутренних органов при сахарном диабете. Ташкент, 1985. - С.2-106.

48. Храмилин В.Н., Чазова Т.Е. Опыт применения берлитиона при диабетической периферической полинейропатии // Сахарный диабет. 2001. - №4. - С.46-50.

49. Чернышева Т.Е., Жуплатов С.Б., Трусов В.В. Тиоктацид -новые перспективы в лечении сахарного диабета // Диабетическая полинейропатия. Научно-методические рекомендации. Волгоград. -2000. - С.36-45.

50. Akselrod S., Gordon D., Ubel F. et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat to beat cardiovascular control // Science. -1981. -V.213. P.220-222.

51. American Diabetes Association and American Academy of Neurology: Report and Recommendations of the san Antonio Conference on Diabetic Neuropathy // Diabetes Care. 1988. - Vol. 11. - P. 592-597.

52. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 1995. Diabetic neuropathy. Standardized measures in diabetic neuropathy//Diabetes Care. 1995. - Vol.18. - P. 1-116.

53. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations // Diabetes Care. 2000. - P. 1-116.

54. Amos A.F., McCarthy D.J., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 //Diabet. Med. 1997. - Vol.14 (Suppl. 5). - S1-S85.

55. Badilini F. The ISHNE Holter standard output file format //Annals Noninvasive Electrocardiol. 1998. - Vol. 3(3). - P. 263-266.

56. Bailey J., Berson A., Garson A. et al. Recommendations for standartization and specifications in automated electrocardiography. // Circulation. 1990. - V.81. - P.730-739.

57. Bamett P.A., Gonzalez R.G.,Chyleck L.T., Chen H.M. The effect of oxidation on sorbitol pathway kinetics // Diabetes.- 1986.- Vol.35.-P.426-432.

58. Barkai L., Madacsy L., Vamosi I. Autonomic dysfunction and severe hypoglycaemia in insulin depended diabetes mellitus // Arch. Dis. Child. — 1991. Vol.66. - 1438-1441.

59. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. // Diabetes. 1991. - Vol.40. - P.405-412.

60. Bekheit S., Tangella M., El-Sakr A. et al. Use of heart rate spectral analysis to study the effects of calcium channel blockers on sympathetic activity after myocardial infarction // Am. Heart J. 1990. -Vol.119.-P.79-85.

61. Bellavere E., Balsani I., Masi G. et al. Prolonged QT period in diabetic autonomic neuropathy: a possible role in sudden cardiac death? // Br. Heart J. 1988. - Vol.59. - P.373-383.

62. Bellavere E., Balsani I., Masi G. et al. power spectral analysis of heart rate variations improves assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy// Diabetes. 1992. - Vol.41. -P.633-640.

63. Bernardi L., Ricordi L., Lazzari P. et al. Impared circulation modulation of sympathovagal activity in diabetes // Circulation. 1992. -Vol.86.-P.1443-1452.

64. Bianchi A., Bontempi B., Cerrutti S. et al. Spectral analysis of heart rate variability signal and respiration in diabetic subjects // Med. Biol. Eng. Comput. 1990. - Vol.28. - P.205-211.

65. Brownlee M., Cerami A., Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications // Nation. Engl. J. Med. 1998. -Vol.318. - P.1315-1321.

66. Cameron N.E., Cotter M.A. The relationship of vascular changers to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications // Diabetes Metabolism Reviews 1994. - Vol.10. - P. 189-224.

67. Cameron N.E., Cotter M.A. Potential therapeutic approaches to the treatment or prevention of diabetic neuropathy: evidence from experimental studies // Diabetes Med. 1993. - Vol.10. - P.593-605.

68. Cardone C., Paiusco P., Marchetti G. et al. Cough test to assess cardiovascular autonomic reflexes in diabetes // Diabetes Care. 1990. -Vol.13.-P.719-724.

69. Cecchi E., Pomari F., Brusasco G., Angelino P. Preclinical left ventricular diastolic dysfunction in insulin-depended diabetes // G. Ital. Cardiol. -1994. Vol.24. - P.839-844.

70. Comi G., Sora M.G., Bianchi A. et al. Spectral analysis of short-term heart rate variability in diabetic patients // J. Auton. Nerv. Syst. -1990.-Vol.30.-P.45-49.

71. Conni M.A. et al. Heart rate variability // Annals of Internal Medicine. 1993. - Vol.118. - P.436-447.

72. Consensus statement. Standardizing measures in diabetic neuropathy //Diab.Care. 1995. - Vol.18 (Suppl.l). - P.59-82.

73. Day C.P., McComb J.M., Campbell R.W. QT dispersion: an indication of arrhythmia in risk patients with long QT intervals // Br. Heart J. 1990. - Vol.63. - P.342-344.

74. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol.122.-P.561-568.

75. D'Ercole A.J. Insulin-like grouth factors and their receptors // Endocrinol. Metabol. Clinics. North. Amer. 1996. - Vol.25. - P.573-590.

76. Eckberg D. Human sinus arrhythmia as an index of vagal cardiac outflow. // J. App. Physiol. 1983. - Vol.54. - P.961-966.

77. EURODIAB IDDM Complications Study Group. Microvascular and acute complications in IDDM patients // Diabetologia. -1994.-Vol.37.-P.278-285.

78. Ewing D.J., Clarke B.F. Autonomic neuropathy: its diagnosis and prognosis // Clinics in Endocrynology and Metabolism. 1986. -Vol.15.-P.855-888.

79. Ewing D.J., Boland O., Nelson J.M. et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients // Diabetologia. 1991. - Vol.34. - P. 182-185.

80. Ewing D.J., Nelson J.M., Travis P. New method for assessing cardiac parasympathetic using 24-hour electrocardiogram. // Brit. Heart J. -1984. Vol.52.-P.396-402.

81. Ewing D.J., Martin C., Young R., Clark B.F. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. // Diabetic Care. 1985. - Vol.8. - P.491-498.

82. Felici M.G., Spallone V., Maiello M.R. et al. Twenty-four-hour blood pressure and heart rate profiles in diabetics with and without autonomic neuropathy // Funct. Neurol. 1991. - Vol.6. - P.299-304.

83. Flynn M.D., O'Brien I.A., Corral R.J. // The prevalence of autonomic and peripheral neuropathy in insulintreated diabetic subjects // Diabetic Med. 1995. - Vol.12 - P.310-313.

84. Fouad F., Tarazi R., Ferrario C. et al. Assessment of parasympathetic control of heart rate by a noninvasive method. // Heart Circ. Physiol. 1984. - Vol.15. - P.838-842.

85. Freeman R., Saul J., Roberts M. et al. Spectral analysis of heart rate in diabetic neuropathy. // Arch. Neurol. 1991. - Vol.48. - P.185-190.

86. Furlan R., Guzetti S., Crivellaro W. et al. Continuous 24-hour assessment of neural regulation of systemic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects. // Circulation. 1990. - Vol.81. - P.537-547.

87. Gambardella S., Frontoni S., Spallone V. et al. Increased left ventricular mass in normotensive diabetic patients with autonomic neuropathy // Am. J. Hypertens. 1993. -Vol.6. - P.97-102.

88. Green D.A., Lattimer S.A. Pathogenesis and prevention of diabetic neuropathy // Diab. Metab. Rev. 1988. - Vol.4. - P.201-221.

89. Green D.A., Sima A.A., Stevens M.J. et al. Complications: neuropathy, pathogenic considerations // Diabetes Care. 1992. - Vol.15. -P. 1902-1925.

90. Grossman P., Van Beek J., Wientjes C. A comparison of three quantification methods for estimation of respiratory sinus arrhythmia. // Psychophyysiology. 1990. - Vol.27. -P.702-714.

91. Halliwell B. Free radicals and the design of antioxidants. Implications for use of lipoic acid (thioctic acid) in diabetes treatment. //Diabetes und Stoffwechsel. 1996. - Vol.5. - P.85-89.

92. Jermendy G., Bachmann B. Left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patients // Q.J. Med. 1994. - Vol.87. - P.519-520.

93. Jermendy G. Sympathovagal balance and cardiovascular diseases in diabetic patients with autonomic neuropathy // Diab. Nutr. Metab.- 1995. Vol.8. - P.123-124.

94. Kamath M.V., Fallen E.L. Power spectral analysis of heart rate variability: a noninvasive signature of cardiac autonomic function // Crit. Rev. Biomed. Eng. 1993. - Vol.21. - P.245-311.

95. Kahn J.K., Sisson J.C., Vinik A.I. Prediction of sudden cardiac death in diabetic autonomic neuropathy // J. Nucl. Med. 1988. - Vol.29. -P.1605-1606.

96. Kaplan D. The analysis of variability. // J. Cardiovasc. Electro-physiol.- 1994.-Vol.5.-P.16-19.

97. Kempler P. (ed.) Neuropathies. / Kempler P. et al. Verlag: Springer, 1997.-208p.

98. Kempler P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy, (revised, enlarged edition) . Springer, 2002. -310p.

99. Kempler P., Varadi A., Tamas G. Which battery of cardiovascular autonomic function tests suggestion for a rational diagnostic model // Diabetologia. - 1990. - Vol.33. - P.640.

100. Kempler P., Varadi A., Tamas G. Autonomic neuropathy in newly diagnosed diabetes mellitus // Diabetes Care. 1993. - Vol.16. - P. 848-849.

101. Kempler P., Varadi A., Szalay F., Tamas G. Diabetic autonomic neuropathy // Br. Med. J. 1990. - Vol.301. - P. 1161-1162.

102. Kempler P., Kerenyi Zs., Tamas G. Autonomic neuropathy: comparison of two screening procedures // Diabetologia. 1994. — Vol.37. -P.l 168-1169.

103. Kennedy H. Ambulatory (Holter) electrocardiography technology. // Clin. Cardiol. 1992. - Vol.10. - P.341-356.

104. Kennedy H., Bavishi N., Buckigham T. Ambulatory Holter electrocardiography signalaverage: a current perspective // Amer. Heart J. 1992. Vol.124. - P.1339-1346.

105. Lanting P., Faes T.J., Heimans J.J. et al. Spectral analysis of spontaneous heart rate variation in diabetic patients // Diabetic Med. 1999. - Vol.7.-P.705-710.

106. Low P.A., Nickander K.K. Oxygen free radical effects in sciatic nerve in experimental diabetes // Diabetes. 1991. - Vol.40. - P. 873-877.

107. Lyons T.J., Klein R.L., Baynes J.W., Colwell J.A. Glycosylation of low density lipoprotein in patients with type 1 diabetes:correlations with other parameters of glycemic control // Diabetologia. -1986.-Vol.29.-P. 685-689.

108. Malic M., Camm A.J. Heart rate variability // Clin. Cardiol. -1990.-Vol.13.-P.570-576.

109. Malic M., Camm A.J. Components of heart rate variability -what they really mean and what we really measure // Am. J. Cardiol. 1993. -Vol.72.-P. 821-822.

110. Malic M., Camm A.J. Heart rate variability and clinical cardiology//Br. Heart J. 1994. - Vol.71. - P.3-6.

111. Malic M., Xia R., Odemuyiwa O. et al. Influence of the recognition artefact in the automatic analysis of long-term electrocardiograms on time-domain measurment of heart rate variability // Med. Biol. Eng. Comput. 1993. -Vol.31. - P.539-544.

112. Malic M., Masson E., Sharma A. et al. Hypoxic neuropathy: relevance to human diabetic neuropathy // Diabetologia. 1990. - Vol.33. -P.311-318.

113. Malliani A., Pagani M., Lombardi F., Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation. — 1991. -Vol.84.-P. 482-492.

114. Malliani A., Lombardi F., Pagani M. Power spectral analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms // Br. Heart J. 1994.-Vol.71.-P. 1-2.

115. Malliani A., Pagani M., Lombardi F. Physiology and clinical implications of variability of cardiovascular parameters with focus on heart rate and blood pressure //Am. J. Cardiol. 1994. - Vol.73. - P. 3-9.

116. Malpas S.C., Maling T.G. Heart rate variability and cardiac autonomic function in diabetes // Diabetes. 1990. - Vol.39. - P. 1177-1181.

117. Malpas S.C., Purdie G.L. Circadian variation of heartrate variability//Cardiovasc. Res. 1990. -Vol.24. - P.210-213.

118. Masaoka S., Lev-Ran A., Hill L.R. et al. Heart rate variability in diabetes: relationship to age and duration of the disease // Diabetes Care. -1985.- Vol.8. -P.64-68.

119. MeLeod J.G. Investigation of peripheral neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1995. - Vol.58. - P.274-283.

120. Montano N., Gnecchi , Ruscone T. et al. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. // Circulation. 1994. - Vol.90. -P.1826-1831.

121. Moss A., Stern S. (ed) Noninvasive electrocardiology. Clinical aspects of Holter monitoring. Saunders Co, Cambridge,UK,1997. -529p.

122. Moy C.S., Songer T.J., La Porte R. et al. Insulin-depended diabetes mellitus, physical activity, and death // Am. J. Epidimiol. 1993.-Vol.137.- P.74-81.

123. Murray D.P., O'Brien T., Mulrooney R. Autonomic dysfunction and silent myocardial ischemia on exercise testing in diabetes mellitus // Diabet. Med. 1990. - Vol.7. - P.580-584.

124. O'Brien I.A., O'Hare J.P., Lewin I.G. et al. The prevalence of autonomic neuropathy in insulindepended diabetes mellitus: a controlled study based on heart rate variability // Q.J. Med. 1996. - Vol.61. - P.957-967.

125. O'Brien I.A., McFadden J.P., Corrall R.J. The influence of autonomic neuropathy on mortality in insulin depended diabetes // Q.J. Med. -1991.-Vol.4.-P.495-502.

126. O'Hare J.A., Abuaisha F., Geognegan M. Prevalence and forms of neuropathic morbidity in 800 diabetics // Ir. Med. Sci. 1994. - Vol.163. - P.132-135.

127. Ong J., Sarma J., Venkataraman K., Levin S., Singh B. Circadian rhythmicity of heart rate and QTc interval in diabetic autonomic neuropathy: implications for the mechanisms of sudden death // Am. Heart J.- 1993.-Vol.125.- P. 744-752.

128. Orchard T.J., Lloyd C.E., Maser P.E., Kuller L.N. Why does diabetic autonomic neuropathy predict IDDM mortality: analysis from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study // Diab. Res. Clin. Pract., 1996.-Vol.34, Suppl.-P. 165-171.

129. O'Sullivan J.J., Conroy R.M.,McDonald K. et al. Silent ischaemia in diabetic men with autonomic neuropathy // Br. Heart J. 1991. - Vol.66.-P.313-315.

130. Pagani M., Lombardy F., Malliani A. Heart rate variability: disagreement on the markers of sympathetic and parasympathetic activities. //J Av Coll Cardiol. 1993. -Vol. 22. - P. 951-953.

131. Pagani M., Malfatto G., Pierini S. et al. Spectral analysis of heart rate variability in the assessment of autonomic diabetic neuropathy. // J. Auton. Nerv. System. 1998. - V.23. - P.143-153.

132. Palatini P., Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk // J. Hypertens.- 1997.- Vol.15.- P.3-17.

133. Pinna G., Maestri R., Di Cesari A. et al. The accuracy of powerspectrum analysis of heart rate variability from annotated RR list generated by Holter systems. //Physiol. Meas. 1994. - V. 15. - P. 163-179.

134. Pomeranz M., Macaulay R., Caudill M. Assesment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis. // Am. J. Physiol. 1985. - Vol.248. -P. 151-153.

135. Purewal T.S., Watkins PJ. Postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy: review // Diabetic Med. 1995. -Vol.12. - P. 192200.

136. Ramaekers D., Ector H., Aubert A., Rubens A., Van de Wert F. Heart rate variability and heart rate in healthy volunteers // Eur. Heart J. -1998.-Vol.19.-P.1334-1341.

137. Rathmann W., Ziegler D., Jahnke M. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy // Diab. Med., 1993. -Vol.10. -P.820-824.

138. Reav D.C. Which left ventricular function is impaired earlier in the evolution of diabetic cardiomyopathy? An echocardiographic study of young type 1 diabetic patients // Diabetic Care. 1994. - Vol.17. - P.633-639.

139. Reav D.C. Evolution of cardiac changes in young insulin-depended (type 1) diabetic patients one more piece of the puzzle of diabetic cardiopathy // Clin. Cardiol. - 1993. - Vol.16. - P.784-790.

140. Rosen P., Pogatsa G., Tschope D. et al. Diabetic cardiopathy. Pathophysiologic concept and therapeutic approaches // Klin. Wochenscht. -1992. Vol.69. - Suppl.29. - P.3-15.

141. Rottman J., Steinman R., Albrecht P. et al. Efficient estimation of the heart period power spectrum suitable for psysiologic or pharmacologic studies//Am. J. Cardiol. 1990. - Vol.66. - P. 1522-1524.

142. Sampson M.J., Wilson S., Karagiannis P. et al. Progression of diabetic autonomic neuropathy over a decade in insulin depended diabetics // Q.J. Med. 1990. - Vol.75. - P.635-646.

143. Savage P. J. Cardiovascular complications of diabetes mellitus: what we know and what we need to know about their prevention // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol.124. - P. 123-126.

144. Sayinalp S., Sozen T., Ozdogan M. Cold pressor test in diabetic autonomic neuropathy//Diab. Res. Clin. 1994.-Vol.26. - P.21-28.

145. Scherer P., Ohier J., Hirch H., Hopp H. Definition of a new beat-to-beat-parameter of heart rate variability. // Pacing Clin. Electrophys. -1993.-Vol.16.-P.939.

146. Schechtman V., Kluge K., Harper R. Time-domain system for assessing variation in heart rate // Med. Biol. Eng. Comput. 1988. -Vol.26.-P.367-373.

147. Spallone V., Bernardi L., Ricordi L. et al. Relationship between the circadian rhythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy // Diabetes. 1993. - Vol.42. - P.1457-1752.

148. Spallone V., Menzinger G. Diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes // Diabetes. 1997. - Vol.90. - Suppl.2. -P.67-76.

149. Stein K.S., Bosner M.D., Kleiger R.E. et al. Heart rate variability: a measure of cardiac autonomic tone. Am Heart J. 1994. -Vol.127.-P.1376-1381.

150. Stein Ph., Kleiger R., Rottman J. Differing effects of age on heart rate variability in men and women // Amer J Cardiol. 1997. -Vol. 80(3). - P.302-305.

151. Sundkvist G., Lilja B. Autonomic neuropathy predicts deterioration in glomerular filtration rate in patients with IDDM // Diabetes Care. 1993.-Vol.16.-P.773-779.

152. Tesfamariam B., Conen R.A. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose // Am. J. Physiol. 1992. — Vol.26. -P.321-326.

153. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.70. - P.1009-1018.

154. Tessier D., Dawson K., Tetrault J.P. et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-depended diabetes mellitus // New Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. - P.977-986.

155. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus //Diabetes Care. 1998. - Vol.21. - P.5-19.

156. Tomas R. Kimbal, Stephen R. Daniels, Philip R. Khoury. Cardiovascular status in young patients with insulin-depended diabetes mellitus // Circulation. 1994. - Vol.90. - Suppl.l. -P.357-361.

157. Tomlinson D.R. The pharmacology of diabetes neuropathy // Diab. Metab. Rev. 1992. - Vol.8. - P.67-84.

158. Tsuji H. et al. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events // Circulations. 1996. - Vol.94. - P.2850-2855.

159. Van Dam P.S., Bravenboer B. Oxidative stress and antioxidant treatment in diabetic neuropathy // Neuroscience Research Communications. 1997. -Vol.21, №1. - P.41-48.

160. Veglio M., Sivieri R. Prevalence of neuropathy in IDDM patients in Piemonte // Diabetes Care. 1993. - Vol.16. - P.456-460.

161. Vinik A.I., Holland M.T., LE Beau J.M. et al. Diabetic neuropathies // Diabetes Care. 1992. - Vol.15. - P.1926-1975.

162. Vinik A.I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy // The American J. of Med. 1999. - Vol.107. - P. 17-26.

163. Vita G., Savica V., Puglisi R. et al. The course of autonomic neural function in chronic uraemic patients during haemodialysis treatment // Nephrol. Dial. Transplant. 1992. - Vol.7. - P. 1022-1025.

164. Watkins P.J., Thomas P.K. Diabetes mellitus and the nervous system // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr. 1998. - Vol.65. - P.620-633.

165. Wharton J.M., Coleman R.E., Strauss H.C. The role of the autonomic nervous system in sudden cardiac death // Trends Cardiovasc.

166. Med.- 1992.- Vol.2. -P.65-71.

167. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. 1999. - Vol.23 (Suppl.l). -P.4-19.

168. Wieling W., Smith A.A., Karamaker J.M. Diabetic autonomic neuropathy: cardiovascular laboratory testing and new developments // Neuroscience Research Communications. 1997. - Vol.21, №1. - P.67-74.

169. Yamamoto Y., Hughson R. Course-graining spectral analysis: new method for studing heart rate variability // J. App. Physiol. 1991. -Vol.71.-P.l 143-1150.

170. Zareba W., Locati E., Maison Blanche P. The ISHNE Holter standard output file format: a step toward compability of Holter system // Annals Noninvasive Electrocardiol. 1998. - Vol.3(3). - P.261-262.

171. Ziegler D. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy: Prognosis, Diagnosis and Treatment // Diab. Metab. Rev. 1994. - Vol.10, №4. - P.339-383.

172. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A7 month multicentre randomized controlled trial (ALADIN III Study) // Diabetes Care. 1999. - Vol.22.- P.1296-1301.

173. Ziegler D. and DECAN study group. Effect of treatment with the antioxidant alfa-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDMpatients: a 4-month randomized controlled multicenter trial // Diabetic Care. 1997. - Vol.20. - P.369-373.

174. Ziegler D., Dannehl K., Miihlen H. et al. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis and standard tests of heart rate variation in newly diagnosed IDDM patients // Diabetes Care. 1992. - Vol.15. - P.908-911.