ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У ДОНОШЕННЫХ И НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ ПРИ ВРОЖДЕННОЙ ИНФЕКЦИИ ДНК – ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Максутова, Айнур Каратаевна

• Максутова, Айнур Каратаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Максутова, Айнур Каратаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о синдроме системного воспалительного ответа (ССВО) при внутриутробной инфекции и неонатальном сепсисе.

1.2. Особенности ССВО при ДНК-вирусных генерализованных инфекциях (ци-томегаловирус, вирус простого герпеса).

1.3. Дискуссионные вопросы диагностики и лечения ВУИ.

1.4. Подходы к диагностике и терапии генерализованных инфекций (решенные и нерешенные вопросы).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Характеристика акушерско-гинекологического анамнеза матерей, течения беременности и родов.

2.3. Методы лабораторных исследований.

2.3.1. Общеклинические методы исследования.

2.3.2. Бактериологические методы исследования.

2.3.3. Инструментальные методы исследования.

2.3.4. Иммуноферментный анализ.

2.3.5. Метод молекулярно-генетической диагностики внутриутробных инфекций у детей.

2.3.6. Определение сывороточных медиаторов / цитокинов ИФН-у, ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 в сыворотке крови.

2.4 Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Показатели цитокинов у новорожденных с генерализованными инфекциями в зависимости от гестационного возраста.

3.1.1. Характеристика показателей провоспалительной реакции у доношенных и недоношенных новорожденных с ВУИ.

3.1.2. Характеристика показателей противовоспалительной реакции у доношенных и недоношенных новорожденных с ВУИ.

3.1.3. Сравнительный анализ уровней исследованных цитокинов в зависимости от гестационного возраста.

3.2. Характеристика показателей провоспалительной и противовоспалительной реакции у новорожденных с ВУИ в зависимости от этиологии ВУИ.

3.3. Характеристика этиологии ВУИ в зависимости от гестационного возраста (ПЦР, ИФА, бактериологическое исследование).

3.4. Особенности синдрома системного воспалительного ответа при генерализованных инфекциях у новорожденных детей различного гестационного возраста.

3.4.1. Характеристика структуры ВПР и фетопатий у детей с ВУИ.

3.4.2. Характеристика клинических признаков ССВО у детей с ВУИ.

3.4.3. Характеристика поражений ЦНС у детей с ВУИ (клинические синдромы, морфологическая структура, состав ликвора).

3.4.4. Характеристика показателей системы гемостаза у детей с ВУИ в зависимости от гестационного возраста.

3.4.5. Характеристика параклинических данных (гемограмма, биохимия крови).

ГЛАВА 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ ИЗУЧАЕМЫХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ ВРОЖДЕННЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ДНК ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ.

4.1. Корреляционная связь между параметрами лейкоцитарной формулы и ци-токинами.

4.21 Корреляционная» связь между показателями гемостаза и синдромами цитолиза и холестаза.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У ДОНОШЕННЫХ И НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ ПРИ ВРОЖДЕННОЙ ИНФЕКЦИИ ДНК – ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ»

Актуальность темы.

Внутриутробные инфекции играют ключевую роль в структуре перинатальной, младенческой заболеваемости и смертности, их частота не имеет тенденции к снижению [34, 63, 73, 108, 192, 202, 203, 206, 230]. При проведении специальных исследований частота выявления только вирусных инфекций у умерших детей в раннем неонатальном периоде и на первом году жизни достигает 88-92%. По мнению JL JI. Нисевич и А. Г. Талалаева у большинства умерших детей имеются основания для выявления врожденного «хронического» генерализованного заболевания смешанной вирусной этиологии [64, 85, 133]. В Российской Федерации в структуре смертности новорождённых и детей раннего возраста сепсис как причина смерти в течение нескольких десятилетий занимает 3-4 место, составляя в среднем 4-5 случаев на 1000 живорождённых [94, 97].

Исследованиями последних лет показано, что сепсис — это клиническое проявление особого типа реагирования организма на повреждающий фактор, в роли которого чаще всего выступает полимикробная флора, выражающийся во взаимодействии системного воспалительного и противовоспалительного ответов с временным или устойчивым преобладанием одного из них [48, 129]. Согласно представлениям о системном воспалительном ответе и цито-киновой концепции патогенеза сепсиса, по R.C. Bone и W. Ertel впервые предложенным в 1991 г., некоторые исследователи считают, что в основе прогрессирования системной воспалительной реакции при инфекции, с развитием множественных органных и системных дисфункций находится несбалансированность системного воспалительного и противовоспалительного ответов [1, 42, 48, 49,116, 202, 210].

Однако; до настоящего времени причины данного дисбаланса чётко не обозначены, хотя- и установлен факт генетической предрасположенности к развитию сепсиса. Вместе с тем, в результате многочисленных исследований установлено, что у новорождённых детей далеко не последняя роль в нарушении адекватного иммунного реагирования принадлежит внутриутробному инфицированию [11, 19, 108, 134]. Наряду с этим в последние годы отмечается значительный рост частоты внутриутробного инфицирования плода и новорождённого вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, цитомегаловирусом, а также Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, относящихся к категории персистирующих возбудителей [5, 22, 37, 65, 88, 188, 206]. Нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов, необходимых для формирования адекватного адаптивного иммунитета и системных механизмов естественной резистентности организма, может привести к значительной локальной активации воспалительного процесса и даже его генерализации с последующим быстрым истощением [1, 18, 33, 50, 94, 116].

В условиях анте- и интранатального инфицирования защитные системы плода и новорожденного оказываются неспособными к адекватному контролю инфекции, что способствует развитию тяжелых генерализованных форм заболевания, хронизации процесса, наступлению летального исхода и инва-лидизации детей. Имеется также мнение, что антенатальные вирусные инфекционные процессы могут быть причиной врожденного иммунодефицита и повышать риск интранатального бактериального или нозокомиального инфицирования, и приводить к развитию сепсиса [128, 227].

Таким образом, врожденная инфекция и неонатальный сепсис относятся к категории наиболее актуальных и дискуссионных проблем современной перинатальной медицины [227]. Новые вопросы в их диагностике и лечении возникают при использовании молекулярно-биологических и генетических исследований, при внедрении- которых значительно возросла их выявляе-мость, что позволило пересмотреть в целом взгляды на внутриутробную патологию плода и считать ее преимущественно инфекционной [79, 83, 115].

Наряду с этим, особенности неонатального SIRS изучены недостаточно и имеющиеся в доступной литературе сведения несут, порой, противоречивую направленность [1, 19, 76, 97, 109, 129, 135, 155].

Важной медицинской задачей является возможность прогнозирования состояния здоровья новорожденных [40, 216].

В ряде случаев, по данным литературы, определение цитокинов позволяет разграничить инфекционную и неинфекционную патологию, улучшает дифференциальную диагностику различных воспалительных заболеваний [1, 33, 41, 42, 79, 104, 201]. Важным практическим аспектом оценки цитокино-вого звена иммунного ответа является возможность предсказать толерантность пациента к тому или иному способу терапии и заранее скорректировать план лечения [41, 69, 70]. Целесообразен мониторинг динамики уровней отдельных критических цитокинов в ходе лечения, который позволяет своевременно установить наличие или отсутствие положительного клинического эффекта терапии [42, 238].

Перечень нерешенных вопросов, связанных с проблемой перинатальных генерализованных инфекций, чрезвычайно широк, что обусловлено отсутствием единого мнения на само представление о генерализованных инфекциях как о воспалительном/противовоспалительном синдроме.

Большая часть исследований системной воспалительной реакции при инфекционной патологии новорожденных посвящена изучению отдельных цитокинов и их влиянию на дисфункцию органов. Однако, общего представления о характере SIRS - ответа, структуре этого синдрома и его участие в формировании ответной реакции на воспаление при различной этиологии инфекционного процесса перинатального периода, до сих пор не выработано, отсутствуют также интегральные показатели, позволяющие осуществить общую оценку системного воспалительного ответа. В то же время, исходы системных неонатальных инфекций могут быть изменены в позитивную сторону при условии ранней и достоверной их диагностики, что,„в свою очередь, станет возможным при понимании механизмов формирования системного воспалительного ответа у данной возрастной категории пациентов. Цель исследования: изучить особенности системного воспалительного ответа у детей с врожденными генерализованными ДНК-вирусными инфекциями (цитомегаловирусной, герпесвирусной 1, 2 типа) в зависимости от гестационного возраста на момент рождения.

Задачи:

1. Оценить уровень цитокинов (ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ИЛ-4) при врожденных генерализованных инфекциях у детей в зависимости от гестационного возраста, вида возбудителей и их ассоциации (цитомегаловирусной, герпесвирусной 1, 2 типа).

2. Изучить клинико-лабораторные проявления системного воспалительного ответа у детей при врожденных генерализованных ДНК - вирусных инфекциях (цитомегаловирусной, герпесвирусной 1, 2 типа) в зависимости от срока гестации к моменту рождения.

3. Выявить особенности полиорганной недостаточности у новорожденных с проявлениями системного воспалительного ответа, обусловленного инфекциями ДНК - вирусной этиологии (ЦМВ, ВПГ 1, 2 типа) в зависимости от срока гестации к моменту рождения.

4. Изучить характер взаимосвязей между показателями гемограммы и ци-токинами, показателями гемостаза (активированное парциальное тром-бопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПТВ), антитром-бин-Ш (AT-III)) и синдромами цитолиза (АсАТ, АлАТ), холестаза (щелочная фосфатаза (ЩФ)) у детей с врожденными генерализованными инфекциями ДНК - вирусной этиологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Системный воспалительный ответ у детей с врожденными генерализованными инфекциями ДНК-вирусной этиологии характеризуется повышением уровня провоспалительных цитокинов (ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-1 (3, ИЛ-6) и снижением уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что свидетельствует о наличие дисбаланса в цитокиновом профиле больных с ВУИ и сопровождается в * клинике развитием полисистемных поражений (дыхательной, ЦНС, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной) и полиорганных дисфункций (ДН, ОПН, печеночной, сердечно-сосудистой, синдрома ДВС крови ) и зависит от гестационного возраста.

2. Степень повышения провоспалительных цитокинов у новорожденных детей с врожденными инфекциями ДНК-вирусной этиологии определяется гес-тационным возрастом ребенка: у доношенных детей отмечено повышение ИФН-у в 1,3 раза, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6 в 1,2 раза по отношению к недоношенным детям. ВУИ, обусловленная ассоциацией возбудителей (ЦМВ+ВПГ) сопровождается достоверным повышением уровня ИФН-у по отношению к моноинфекциям.

3. Степень выраженности и структура полиорганной недостаточности у детей с врожденными инфекциями ДНК-вирусной этиологии зависит от гестаци-онного возраста ребенка: поражение 3-х и более систем организма (дыхательной, ЦНС, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, мочевы-делительной), развитие шока и синдрома ДВС крови достоверно чаще отмечено у недоношенных детей, в то время как доношенным новорожденным свойственно вовлечение в процесс 2-х систем организма (дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта).

Научная новизна.

Изучено содержание провоспалительных (ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6) и противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) у доношенных и недоношенных детей с врожденными генерализованными инфекциями ДНК-вирусной этиологии в зависимости от их гестационного возраста на момент рождения. Выявлено, что уровень выработки противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) у детей с врожденными генерализованными инфекциями ДНК-вирусной этиологии не зависит от гестационного возраста новорожденных, в то время, как уровень провоспалительных цитокинов (ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-1(3) нарастает по мере увеличения их гестационного возраста. Наиболее выраженный провоспалительный цитокиновый ответ развивается при ассоциации вируса герпеса и цитомегаловируса.

Уточнена* частота и структура .фетопатий у детей с генерализованными врожденными инфекциями ДНК-вирусными в зависимости от гестационного возраста. Показано, что у доношенных детей частота фетопатий выше, чем у недоношенных.

Проведен сравнительный анализ частоты выявления вирусных геномов из биологических сред (слюны, мочи, ликвора и крови) новорожденного с врожденными генерализованными инфекциями ДНК - вирусной этиологии (цитомегаловируса и вируса простого герпеса 1,2 типа) в зависимости от гес-тационного возраста. Показано, что чаще всего геном вирусов, как у доношенных, так и у недоношенных детей обнаруживался в моче. Это связано с периодом элиминации вирусов, которые циркулируют не только в крови, но и способны концентрироваться в тканевых компартментах, т.е., вследствие несовершенности сосудистого эндотелия у новорожденных детей геномы вирусов обнаруживаются в любых биологических средах организма. В целом частота выявления геномов вирусов преобладало у доношенных детей.

Впервые изучена степень выраженности и структура нозологических форм и полиорганной недостаточности у детей с генерализованными врожденными ДНК - вирусными инфекциями в зависимости от гестационного возраста. Показано, что у доношенных детей преобладало поражение двух систем организма (преимущественно дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта), в то время как у недоношенных детей отмечалось поражение трех и более систем (дыхательной, ЦНС, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной).

Впервые, путем проведения корреляционного анализа изучена зависимость между показателями гемограммы и цитокинами. Установлена достоверная прямая, тесная корреляционная связь между уровнем лейкоцитов и ИФН-у, а также достоверная прямая, значительная корреляционная связь.между уровнем моноцитов в крови и ИФН-у у доношенных детей, что является косвенным подтверждением вирусной этиологии инфекционного о процесса.

При проведении корреляционного анализа между показателями гемостаза (АПТВ, ПТВ) и синдромами цитолиза; холестаза, впервые, установлена прямая корреляционная связь разной степени значимости, определяемая степенью выраженности этих синдромов. При этом у недоношенных детей корреляционная связь была более устойчивой с синдромом холестаза.

Впервые выявлена зависимость вида возбудителя врожденной инфекции от гестационного возраста ребенка. Показано, что моновирусная (чаще ЦМВ этиология заболевания преобладает у доношенных, у недоношенных детей чаще встречается ассоциированная вирусно-вирусная (ЦМВ и ВПГ) инфекция и контаминация различных нестерильных сред организма госпитальной флорой.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные данные позволяют расширить существующие представления о патогенезе синдрома системного воспалительного ответа у новорожденных детей с врожденными инфекциями ДНК-вирусной этиологии в зависимости от гестационного возраста. Показана зависимость выраженности воспалительного ответа и структуры полиорганной недостаточности от гестационного возраста новорожденного с врожденной инфекцией ДНК-вирусной этиологией.

С точки зрения практической значимости, важно принимать во внимание то, что врожденные генерализованные инфекции ДНК-вирусной этиологии у детей с низким гестационным возрастом протекают тяжелее и клинически манифестируются в 3-х и более системах организма (дыхательной, ЦНС, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной), в то время, как у доношенных, чаще ограничивается клинической манифестацией в пределах 2-х систем (дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта), что связано со степенью зрелости организма. Показано практическое значение определения уровней провоспалительных цитокинов ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6 для диагностики ВУИ, ее этиологии (вирусная, бактериальная). Доказано, что преобладание уровня ИНФ-у над уровнями других провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6) при врожденной инфекции у детей является маркером инфекции вирусной этиологии, что, в свою очередь, определяет необходимость проведения эмпирической терапии виро-статиками.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в учебные программы кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии Новосибирского Государственного Медицинского Университета, Карагандинского Государственного Медицинского Университета в лекционных курсах и практических занятиях по темам: «Воспаление», «Патофизиология внутриутробного развития», на кафедре факультетской педиатрии и неонатологии Новосибирского Государственного Медицинского Университета в лекционном курсе и на практических занятиях по темам: «Инфекции плода и новорожденного», «Врожденные аномалии развития». Полученные результаты диссертационной работы внедрены в практику отделений патологии новорожденных и недоношенных МУЗ ДКБ №4 им. Гераськова B.C., г. Новосибирска. Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены на: ежегодной конкурс — конференции студентов и молодых ученных «Авиценна - 2009» (Новосибирск, 2009г), а также результаты исследования доложены на заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» Новосибирского государственного медицинского университета (Новосибирск, 2009).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журнале, рекомендованных ВАК РФ для публикации научных работ на соискание степени кандидата наук.

Объем и структура работы.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Максутова, Айнур Каратаевна

ВЫВОДЫ

1. У детей (доношенных и недоношенных) с врожденными генерализованными инфекциями ДНК-вирусной этиологии выявлено наличие дисбаланса в цитоки-новом профиле, и преобладание Th 1 компонента иммунного ответа. Что подтверждается повышением уровня провоспалительных (ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6) цитокинов и снижением уровня противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) в сравнении с нормативными показателями. а) Уровень провоспалительных цитокинов у доношенных превышает аналогичные показатели у недоношенных детей, в среднем в 1,2 раза. Зависимости уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 от гестационного возраста новорожденных не установлено.

2. Вирусно-вирусная ассоциация (цитомегаловирус, вирус простого герпеса) возбудителей у доношенных и недоношенных детей сопровождается более высокими уровнями выработки провоспалительных цитокинов, особенно ИФН-у, в сравнении с моновирусными инфекциями.

3. Частота развития при врожденной генерализованной инфекции полисистемных поражений (дыхательной, ЦНС, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной), цитолитического, холестатического синдромов, нарушение белковосинтетической функции печени, разнонаправ-ленность изменений в гемограмме, нарушения в системе гемостаза, зависит от гестационного возраста детей. У доношенных детей количество вовлеченных в патологический процесс систем органов меньше, чем у недоношенных детей. а) Врожденные генерализованные инфекции ассоциированы с развитием полиорганных дисфункций и / или синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) (дыхательной, острой почечной, печеночной, сердечно-сосудистой недостаточности и синдрома ДВС крови) и зависит от гестационного возраста пациентов. У детей с малым гестационным возрастом СПОН проявляется вовлечением более 3-х систем организма (дыхательной, ЦНС, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной), большей частотой регистрации шоков, нарушениями витальных функций и более высоким уровнем летальности.

5. У доношенных детей более выражен Th 1 иммунный ответ по сравнению с недоношенными, что связано с большей зрелостью системой организма доношенного ребенка и преобладанием количественного и качественного клеточного звена.

6. Степень нарушений в системе гемостаза коррелирует с тяжестью текущего фетального гепатита как у доношенных, так и недоношенных. Это подтверждается обнаружением между показателями гемостаза (АПТВ, ПТВ) и синдромами цитолиза и холестаза установленных прямых корреляционных связей разной степени значимости, определяемых степенью выраженности этих синдромов. При этом у недоношенных детей корреляционная связь была более устойчивой с синдромом холестаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные по уровню провоспалительных цитокинов (ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6) в сыворотке крови необходимо использовать как дополнительный критерий в диагностике врожденных инфекций ДНК-вирусной (ЦМВ, ВПГ) этиологии у детей. При преобладании уровня ИНФ-у над уровнями других провоспалительных цитокинов рекомендовать назначение эмпирической терапии виростатиками .

2. Для верификации вида возбудителя (вирусы, бактерии) врожденной инфекции необходимо использовать в качестве критерия подтверждения вирусной этиологии определение уровня ИФН-у в сочетании с гемограммой крови, в частности, наличием ее изменений в виде лейкоцитоза и моноцитоза.

3. При наличии у детей врожденных пороков развития, синдрома ЗВУР плода необходимо скрининговое иммунологическое, иммуногенетическое обследование на выявление персистирующей инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Максутова, Айнур Каратаевна, 2009 год

1. Александрова Ю. Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода / Ю. Н. Александрова // Педиатрия. 2007. - Т. 86, № 1 - С. 116118.

2. Антонов О. В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей / О. В. Антонов, И. В. Антонова, О. В. Добаш // Детские инфекции. 2005. - № 2. - С.64-66.

3. Барычева Р. И. Особенности иммунной адаптации у детей раннего возраста с цитомегаловирусной инфекцией / Р. И. Барычева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - № 3. - С. 48-54.

4. Башмакова Н. В. Проблемы диагностики и терапии генитального герпеса при беременности / Н. В. Башмакова, Ю. И. Моторюк, Н. А. Зильбер // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007 .- № 5.-С. 64-67.

5. Белоусова Т. В. ДВС-синдром у новорожденных с внутрутробном и неонатальном сепсисе (патогенез, классификация, диагностика, терапия): автореф. дис. .д-ра мед. наук / Т. В. Белоусова Новосибирск, 1998. - 40 с

6. Беляков В. Д. Внутренняя регуляция эпидемического процесса / В. Д. Беляков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1987. -№ 10. -С. 78-89.

7. Бережная Н. М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н. М: Бережная // Цитокины и воспаление.-2007:-Т.6, № 2.-С. 26-34.

8. Ю.Бочарова И. И. Итоги и перспективы научных исследований по проблеме внутриутробной инфекции новорожденных / И. И. Бочарова, А. Н. Аксенов, Н. Ф. Башакин // Российский вестник акушера-гинеколога. -2007.-№5.-С. 60-63.

9. П.Вельтищев Ю. Е. Развитие иммунной системы. Иммунная недостаточность у детей / Ю. Е Вельтищев, В. В. Длин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. - (Приложение). 78 с.

10. Владимирская Е. Б. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальном периоде / Е.Б. Владимирская, Н. Н. Володин, А. Г. Румянцев // Педиатрия. 1997. - № 4. - С. 76-82.

11. Внутриутробные инфекции в практике педиатра / И. П. Корюкина, И. И. Львова, Н. В. Минаева и др. // Пермь, 2004. - 194 с.

12. Володин Н. Н. Особенности кандидозов у новорожденных в условиях отделений реанимации, и интенсивной терапии / Н. Н. Володин, М. В. Дегтярева К. К., Бахтикян // Педиатрия. 1999. - № 5. - С. 16-23.