КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЕННЫХ В УСЛОВИЯХ РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Пименова, Наиля Рафаильевна

• Пименова, Наиля Рафаильевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пименова, Наиля Рафаильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ (обзор литературы)

1.1. ТЕРМИНОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЕННЫХ

1.2 КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЕННЫХ

1.3 ПРИЧИНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

1.4. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

1.5. ЗНАЧЕНИЕ ПРО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-8, ИЛ-4) У НОВОРОЖДЕННЫХ С ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

2.2.2. ИССЛЕДОВАНИЕ ГАЗОВОГО СОСТАВА КРОВИ

2.2.3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ -4 И -8 В СЫВОРОТКЕ

КРОВИ

2.2.4. СТАТИСТИЧЕКАЯ ОБРАБОТКА МАТЕРИАЛА

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ОБСЛЕДОВАННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

3.2. СПЕКТР МИКРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ НА РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКЕ

3.3. ГАЗОВЫЙ СОСТАВ КРОВИ НОВОРОЖДЕННЫХ С ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

3.4. ДИНАМИКА УРОВНЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-8 У НОВОРОЖДЕННЫХ С ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

3.5. ДИНАМИКА УРОВНЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 У НОВОРОЖДЕННЫХ С ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ивл ИСКУССТВЕННАЯ ВЕНТИЛЯЦИЯ ЛЕГКИХ

ил ИНТЕРЛЕЙКИН

КОС КИСЛОТНО-ОСНОВНОЕ СОСТОЯНИЕ

одн ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

пг/мл ПИКОГРАММ НА МИЛЛИЛИТР

РА РЕЦЕПТОРНЫЙ АНТАГОНИСТ

РДС РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС СИНДРОМ

ФИО ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ

цнс ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

чсс ЧИСЛО СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Ig ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

п ОБЪЕМ ВЫБОРКИ

р СТАТИСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАЗЛИЧИЙ

St. STAPHYLOCOCCUS

Str. STREPTOCOCCUS

Th Т-ХЕЛПЕРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЕННЫХ В УСЛОВИЯХ РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ»

ВВЕДЕНИЕ

Охрана материнства и детства в нашей стране стала одним из стратегических направлений государственной социальной политики. Благодаря последовательным мероприятиям, проводимым как на федеральном, так и региональном уровнях, удалось добиться улучшения основных показателей деятельности этой службы. Одним из основных механизмов повышения эффективности и качества медицинской помощи женщинам и детям является разработка нормативных документов по организации службы охраны здоровья матери и ребенка [8,82,83,84]. В рамках национальных приоритетных направлений решаются задачи по снижению показателей материнской, младенческой и детской смертности, заболеваемости, инвалидности, повышению уровня здоровья детей. За счет средств национальных программ проводится оснащение лечебно-профилактических педиатрических учреждений современным оборудованием, осуществляются научные исследования по разработке новых методов профилактики, диагностики и лечения в педиатрии и акушерстве [99,110].

За последнее десятилетие своего существования российская неонаталогия достигла существенных успехов: решен ряд важных задач по тактике ведения новорожденных, как в условиях родильного дома, так и в дальнейшем, существенно улучшились за указанный период такие статистические показатели, как младенческая и перинатальная смертность [41, 96,109,].

В рамках национального проекта «Здоровье» в последние годы выделяются существенные объемы финансирования на переоснащение родильных домов и родильных отделений, создаются перинатальные центры, проводится обучение и переобучение специалистов, закупаются необходимые для выхаживания недоношенных медикаменты, в том числе, для профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных, для поддержки иммунной системы и многое другое [66, 110].

Внедрение высокотехнологичных методов лечения, в том числе искусственной вентиляции легких в практику неонатологической интенсивной терапии существенно повысило выживаемость новорожденных, находящихся в критическом состоянии [5,10, 78,102,116].

Однако, несмотря на положительные тенденции в области педиатрии, на сегодняшний день остаются нерешенными ряд вопросов, связанных с повышением качества неотложной помощи новорожденным с критическими состояниями на фоне респираторного-дистресс синдрома, внутриутробных инфекций, септического процесса, которые обуславливают необходимость проведения длительной респираторной поддержки [7,47, 93, 107].

Наиболее частой причиной перинатальной заболеваемости и смертности являются патологические процессы, сопровождающиеся острой дыхательной недостаточностью — асфиксия, респираторный дистресс — синдром, аспирация околоплодными водами, неонатальные пневмонии [87,96].

Первый вдох и становление функции внешнего дыхания у новорожденных — один из ключевых моментов периода ранней неонатальной адаптации. По этой причине многие заболевания перинатального периода сопровождаются развитием респираторных нарушений [67,74].

Синдром дыхательной недостаточности является одной из важнейших проблем клинической медицины 21 века. Этот синдром развивается не только как осложнение различных бронхолегочных заболеваний, но и при других разнообразных критических состояниях, представляя собой угрозу для жизни пациента [74]. В связи с этим вопрос о роли повреждающих факторов, действие которых направлено на незрелое легкое новорожденного, приобретает особую актуальность. Выяснение патогенетических механизмов дыхательной функции легких у новорожденных имеет огромное значение для выбора оптимальных методов интенсивной терапии острой дыхательной недостаточности [63,71,112].

В последние годы особый интерес представляет изучение цитокинов у

детей. Доказана возможность проведения дифференциальной диагностики между заболеваниями инфекционной и неинфекционной природы. Изучение особенностей баланса про и противовоспалительных цитокинов у детей с бактериальной пневмонией показало их диагностическую и прогностическую ценность. С учетом патогенетического подхода к трактовке острой дыхательной недостаточности у новорожденных можно прогнозировать использование уровня интерлейкина-8 и интерлейкина - 4 для дифференциальной диагностики [2, 28, 95,142].

Поэтому, одной из актуальных научных задач педиатрии является разработка клинико-диагностических критериев острой дыхательной недостаточности, изучение особенностей иммунитета при этом синдроме, что важно для прогнозирования тяжести течения патологического процесса и определения тактики лечения.

Цель исследования

Разработать клинико-диагностические критерии различных патогенетических вариантов острой дыхательной недостаточности у новорожденных, находящихся на респираторной поддержке. Задачи исследования

1) Установить этиологические факторы острой дыхательной недостаточности у новорожденных.

2) Изучить спектр микробного инфицирования дыхательных путей новорожденных в условиях респираторной поддержки.

3) Определить дифференциально-диагностические критерии острой дыхательной недостаточности в зависимости от патогенетического варианта.

4) Изучить динамику содержания интерлейкинов - 4 и 8 в сыворотке крови у новорожденных с острой дыхательной недостаточностью и определить взаимосвязь изменений данных показателей с различными

нозологическими формами, тяжестью течения и исходом заболевания.

Научная новизна

Впервые проведен тщательный анализ этиопатогенеза острой дыхательной недостаточности у новорожденных, находящихся на респираторной поддержке.

Впервые проведено изучение спектра микробного инфицирования, в том числе трахеальных аспиратов в условиях периодической смены бактериальной флоры в отделении реанимации и интенсивной терапии у новорождённых, находящихся на искусственной вентиляции лёгких.

Впервые разработаны клинико-диагностические критерии различных патогенетических вариантов острой дыхательной недостаточности у новорожденных на основании исследования газового состава капиллярной крови.

Впервые установлен уровень ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке крови у новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких в зависимости от этиопатогенеза острой дыхательной недостаточности, тяжести течения заболевания, длительности респираторной поддержки.

Практическая значимость

Разработанные критерии тяжести острой дыхательной недостаточности позволяют своевременно и объективно оценить степень дыхательных нарушений у новорожденных, что необходимо для назначения адекватной терапии. Предлагаемая методика отличается простотой и удобством выполнения, не несет значительной нагрузки на лечебное учреждение и может быть использована в условиях обычной лаборатории.

Установлено диагностическое значение интерлейкина-8 для выявления бактериальной пневмонии, развивающейся на фоне респираторного дистресс синдрома у недоношенных новорожденных детей.

Установлено прогностическое значение интерлейкина-8 в отношении неблагоприятного течения и исхода пневмонии у новорожденных.

Полученные данные позволяют объективно решать вопрос дифференциальной диагностики и прогноза течения инфекционных заболеваний у новорождённых детей и тем самым получить максимальный эффект от лечения на ранних стадиях патологического процесса, что сократит продолжительность пребывания больного в стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявление критериев тяжести различных патогенетических вариантов острой дыхательной недостаточности у новорожденных на основании исследования газового состава капиллярной крови - не только простой, доступный, но и достаточно информативный метод оценки степени дыхательных нарушений в неонатальном периоде.

2. У новорожденных с острой дыхательной недостаточностью в динамике проведения респираторной поддержки отмечается колонизация дыхательных путей грамотрицательной флорой, что ассоциировано с развитием нозокомиальных осложнений. Госпитальные возбудители представлены Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae , E.coli, Pseudomonas aeruginosa. За последние пять лет произошла смена нозокомиальной микрофлоры, что выражается в отсутствии в настоящее время высева Acinetobacter Iwoffi.

3. У новорожденных с внутриутробной пневмонией отмечены достоверно высокие показатели интерлейкина-8 в сыворотке крови. В случае тяжелого течения пневмонии показатели ИЛ-8 в крови остаются высокими на протяжении длительного времени. Снижение концентрации ИЛ-8 в динамике указывает на разрешение воспалительного процесса в легких и адекватность назначенной терапии.

4. Повышение уровня ИЛ-8 у новорожденных с респираторным дистресс синдромом свидетельствует о развитии бактериального воспаления в легких, в связи, с чем его определение может служить дополнительным

лабораторным критерием прогнозирования развития постнатальной пневмонии.

5. Выявленная зависимость показателя ИЛ-4 в сыворотке крови новорожденных от гестационного возраста ребенка свидетельствует о незрелости гуморального звена иммунитета у недоношенных детей, что является основанием для назначения иммунокорригирующей терапии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы неонатологии» (Астрахань, 2010), Международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань, 2011), Всероссийской научной конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012), Международном Конгрессе «Современная перинатология: организация, технологии, качество» (Москва, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, отражающих все основные положения диссертации. Работы опубликованы в местной и центральной научной печати, в том числе 3 из них в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЕННЫХ

(обзор литературы) 1.1. ТЕРМИНОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Понятие «дыхательная недостаточность», несмотря на кажущуюся ясность и простоту самого термина, до настоящего времени представляется довольно сложным. Многочисленные определения дыхательной недостаточности далеко не всегда дают исчерпывающую характеристику этого синдрома. Объяснение можно искать в том, что поддержание нормального газообмена в организме обеспечивается не только легкими, поскольку понятие острая дыхательная недостаточность включает в себя весь комплекс обеспечения организма кислородом и выведения продуктов метаболизма, начиная с аппарата внешнего дыхания, и заканчивая системами крови, кровообращения, внутреннего дыхания и экскреции [23, 64].

Единого определения дыхательной недостаточности, которое удовлетворяло бы клиницистов, патофизиологов и других специалистов, в настоящее время не существует. Дыхательная недостаточность по своей сущности понятие клинико-физиологическое и может оцениваться количественными физиологическими параметрами. Ряд ведущих экспертов указывают наиболее точные определения: «дыхательная недостаточность представляет собой такое состояние, при котором парциальное давление кислорода снижено по сравнению с должным (в отсутствии внутрисердечного шунтирования венозной крови) или парциальное давление углекислого газа повышено» (исключая случаи респираторной компенсации метаболического алкалоза) [38,46,74, 86] .

Существуют и другие правильные, но общие по характеру определения дыхательной недостаточности, характеризующие ее как «состояние, при

котором не достигается нормальная оксигенация крови, протекающей через легкие, и не обеспечивается адекватное выведение из организма углекислоты» [23], или как «неспособность легких превратить притекающую к ним венозную кровь в артериальную» [38,85].

Вместе с тем, до последнего времени в отечественной литературе приводится определение, которое характеризует дыхательную недостаточность как «состояние, при котором либо не обеспечивается поддержание нормального газового состава артериальной крови, либо последнее достигается за счет ненормальной работы аппарата внешнего дыхания, приводящей к снижению функциональных возможностей организма». Из приведенных определений ясно, что при синдроме дыхательной недостаточности внимание привлекают в первую очередь показатели легочного газообмена, по которым можно судить о его эффективности [74,85] .

Острая дыхательная недостаточность у новорожденных проявляется респираторным ацидозом, гипоксемией или их сочетанием. Несмотря на то, что процессы поступления в организм кислорода и выделения углекислого газа взаимосвязаны, патогенез указанных нарушений существенно различается, а это, в свою очередь, предопределяет выбор методов интенсивной терапии [26,67, 86].

Несмотря на общность изменений легочного газообмена при острой и хронической формах дыхательной недостаточности новорожденных, они различаются по темпу развития функциональных нарушений и степени их компенсации.

Острая дыхательная недостаточность, развиваясь быстро (за минуты, часы), вызывает состояние критически низкого поглощения кислорода легкими и опасного снижения выделения углекислого газа [117] и характеризуется тенденцией к прогрессированию (иногда очень стремительному), что требует срочной диагностики и неотложных лечебных мероприятий. В отсутствии своевременной помощи нарастают нарушения оксигенации крови в легких,

появляется и усиливается гиперкапния, изменяется КОС крови, присоединяются тяжелые расстройства кровообращения с последующими нарушениями функций ЦНС и развитием коматозного состояния.

При хронической дыхательной недостаточности расстройства легочного газообмена (в первую очередь гипоксемия, которая нередко сочетается с гиперкапнией) существует продолжительное время. Организм обычно адаптируется к этому состоянию за счет таких механизмов компенсации, как, например, увеличение содержания гемоглобина в крови или развитие полицитемии. Дыхательный ацидоз, как правило, полностью или частично компенсируется в результате задержки почками избытка оснований. При этом рН плазмы крови находится в нормальных или близких к ним пределах [46, 75]. Причиной хронической дыхательной недостаточности у новорожденных являются заболевания, которые чаще встречаются у недоношенных детей. Эта группа болезней включает бронхолегочную дисплазию, синдром Вильсона-Микити, хроническую легочную недостаточность недоношенных [71]. В основе дыхательной недостаточности при этих заболеваниях лежат такие патофизиологические механизмы, как отек и некроз цилиарного эпителия и развитие фибропролиферации, приводящей к перибронхиальному фиброзу. Сужение просвета легочных капилляров ведет к гиперперфузии легких и легочной гипертензии. В дальнейшем развивается гипертрофия правого желудочка и легочное сердце [24,93].

У новорожденных дыхательная недостаточность является клиническим синдромом ряда заболеваний, в патогенезе которых главная роль принадлежит нарушениям легочного газообмена [23,112]. Это состояние определяется как клинически, так и на основе оценок газов крови, когда ребенок не может поддерживать адекватную вентиляцию из-за апноэ [5,62,67]. Анатомо-физиологические особенности новорожденного ребенка делают его более склонным к развитию легочных осложнений, чем у детей старшего возраста и взрослых. У детей в неонатальном периоде существует естественная

склонность к нарушению дыхания, что обусловлено незрелостью всех систем, принимающих участие в обеспечении нормального газообмена [23,32,92]. Недостаток сурфактанта, податливая грудная клетка, узкие дыхательные пути, несформированный иммунитет, а также незаконченное формирование альвеол — и это лишь только незначительная часть причин, способствующих развитию бронхолегочной патологии [32,149].

Острая дыхательная недостаточность у новорожденных не ограничивается только изменением дыхания, а приводит к нарушению основных жизненно важных функций ребенка. В генезе синдрома дыхательной недостаточности лежит порочный круг, заключающийся в том, что сдвиги в той или иной системе усугубляют нарушения дыхания, что, в свою очередь, приводит к еще большим изменениям гомеостаза. Поэтому практическую ценность для оценки состояния дыхания новорожденного в настоящее время имеют показатели кислотно-основного состояния и газов крови, клиническое течение заболевания и результаты инструментальных методов обследования [27,64].

Таким образом, в неонатальном периоде отсутствует четкая терминология дыхательной недостаточности. Принято выделять острую и хроническую дыхательную недостаточность, в генезе которых лежат различные этиологические факторы и патофизиологические механизмы. В связи с анатомо-физиологическими особенностями новорожденные имеют большую склонность к развитию острой дыхательной недостаточности, которая характеризуется стремительным развитием нарушений газообмена, что требует своевременной диагностики и выбора адекватного метода интенсивной терапии.

1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЕННЫХ

Существующие классификации дыхательной недостаточности далеко не всегда отражают возможные нарушения дыхания, даже у взрослых и у детей старшего возраста. Естественно, что для новорожденных, состояние которых меняется очень быстро и на дыхательную систему которых влияет масса факторов, создать единую классификацию дыхательной недостаточности, ориентирующую врача на наиболее целесообразные методы лечения, весьма трудно [14,64].

Ряд клиницистов у детей грудного и более старшего возраста используют классификацию А.Г. Дембо [34, 87]. Однако, у новорожденных использовать физическую нагрузку как критерий острой дыхательной недостаточности невозможно, вследствие чего классификация А.Г. Дембо не применима в неонатальной практике.

У новорожденных для оценки степени тяжести дыхательной недостаточности до недавнего времени использовалась шкала Сильвермана, а в последние годы шкала Даунса. При этом модифицированная шкала Даунса применяется только в первые часы и дни жизни новорожденного для оценки степени тяжести дыхательной недостаточности при респираторном дистресс синдроме. После купирования дыхательных расстройств, обусловленных чаще всего дефицитом сурфактанта эта шкала не используется. Оценка по шкале Дауне имеет не столько диагностическое, сколько прогностическое значение [14,67], и чаще служит критерием для применения искусственной вентиляции легких в условиях отсутствия возможности определения газового состава крови. Одновременно с этим, клинические проявления синдрома дыхательных расстройств у недоношенных с массой тела менее 1500 граммов и сроком гестации менее 32 недель имеют свои особенности: появление приступов апноэ, а иногда судорожного и парадоксального дыхания, а для детей с

экстремально низкой массой тела такие признаки как раздувание крыльев носа, звучный выдох, выраженная одышка, не характерны. Поэтому использование шкалы Даунса у этого контингента больных является проблематичным [24].

По мнению многих клиницистов, с теоретической и практической точки зрения целесообразно выделить две формы дыхательной недостаточности: паренхиматозную (гипоксемическую), которая характеризуется гипоксемией в результате увеличения регионарных вентиляционно-перфузионных несоответствий в легких, и вентиляционную (гиперкапническую), обусловленную первичным уменьшением легочной вентиляции [38,46, 64,67,74].

По мнению некоторых исследователей, наиболее информативным и надежным показателем паренхиматозной дыхательной недостаточности является изменение напряжения кислорода в артериальной (артериолярной) крови.

Согласно, критериям, разработанным М.И. Анохиным для детей всех возрастных групп, показатели парциального давления кислорода в артериальной крови при паренхиматозной недостаточности I ст. составляют 80-65 мм рт. ст., II ст. - 64-51 мм. рт. ст. и III ст. - ниже 50 мм. рт. ст. [64].

Шунто-диффузионная дыхательная недостаточность у новорожденных встречается при заболеваниях, сопровождающихся повреждением паренхимы легкого (врожденные и неонатальные пневмонии, аспирационный синдром) или нарушением легочного кровотока (врожденные пороки сердца) [23,74].

Уровень углекислоты артериальной крови является показателем адекватности вентиляции и поэтому служит объективным критерием вентиляционной дыхательной недостаточности. Показатели артериальной крови у детей: при недостаточности I ст. - рС02 45-60 мм. рт. ст., при недостаточности II ст.- рС02 61-75 мм. рт. ст., при недостаточности III ст. -рС02 выше 76 мм. рт. ст. [21,64].

Вентиляционную дыхательную недостаточность в неонатальном периоде обуславливают заболевания, при которых происходит обструкция дыхательных путей или нарушение центральной или периферической регуляции дыхания: синдром дыхательных расстройств, обструктивный синдром, тяжелые перинатальные поражения ЦНС, диафрагмальная грыжа [23,67].

У новорожденных возможны комбинированные нарушения дыхания, в основе которых лежат одновременно наступающие расстройства вентиляции и диффузии. Они быстро приводят к сдвигам равномерности вентиляции и кровотока, т.е. к изменениям вентиляционно-перфузионных отношений.

Известно, что у новорожденных с дыхательной недостаточностью, если последняя своевременно не устраняется, быстро наступают резкие нарушения гомеостаза. Характерными особенностями этих нарушений является то, что изменения, возникающие в тех или иных органах и системах, в свою очередь, усугубляют дыхательные расстройства. Возникает своего рода порочный круг, приводящий к тяжелым сдвигам всех жизненно важных функций, особенно центрального и периферического кровообращения. Эти нарушения в конечном итоге и являются чаще всего причиной высокой смертности новорожденных при дыхательной недостаточности [23, 64, 74, 175].

Таким образом, существующие классификации и оценочные шкалы дыхательных нарушений у новорожденных не вполне отвечают требованиям современной медицины, именно поэтому патофизиологический подход разделения острой дыхательной недостаточности является наиболее перспективным в неонатологии. Разработка патогенетических критериев тяжести дыхательной недостаточности у новорожденных имеет огромное значение для прогнозирования исхода заболевания и выбора оптимальной терапии.

1.3. ПРИЧИНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Все факторы, приводящие к дыхательной недостаточности у новорожденных детей, условно можно разделить на внутрилегочные и внелегочные.

К внелегочным относятся: поражение центральной нервной системы в результате родовой травмы, нарушение мозгового кровообращения, интоксикацию, отек мозга, остаточное действие анестетиков и наркотических анальгетиков, асфиксию новорожденных, обструкцию дыхательных путей, пороки развития носовых ходов, нижней челюсти, языка, твердого и мягкого неба, трахеи , врожденные пороки сердца, а также рестриктивные нарушения дыхания, к которым относятся пневмо- и гемоторакс, диафрагмальная грыжа, высокое стояние диафрагмы при низкой кишечной непроходимости, перитоните, язвенно-некротическом энтероколите, нарушениях водно-электролитного обмена [64,112].

Из внутрилегочных причин наиболее часто встречаются следующие: пневмонии, пневмопатии, аспирационный синдром, врожденные пороки развития легких, ателектазы легких [64,160].

Наиболее частой причиной возникновения острой дыхательной недостаточности в раннем неонатальном периоде является респираторный дистресс синдром. Встречаемость его тем выше, чем меньше гестационный возраст и масса тела ребенка при рождении [14,164].

Респираторный дистресс синдром представляет собой симптомокомплекс дыхательных нарушений, развивающихся у новорожденных, преимущественно у недоношенных, в первые часы жизни вследствие незрелости сурфактантной системы легких. В большинстве случаев именно РДС является одной из основных причин заболеваемости и смертности недоношенных детей в развитых странах [25,32,54,97].

Основным звеном в патогенезе развития РДС является первичный недостаток системы сурфактанта в сочетании с вторичным нарушением синтеза фосфатидилхолинов [76]. При дефиците сурфактанта повышается проницаемость альвеолярных и капиллярных мембран, развивается застой крови в капиллярах, диффузный интерстициальный отек и перерастяжение лимфатических сосудов, происходит спадение альвеол и формирование ателектазов. В результате этого уменьшается функциональная остаточная емкость, дыхательный объем и жизненная емкость легких и, как следствие, усиливается нагрузка на респираторный тракт, возникает внутрилегочное шунтирование крови, нарастает гиповентиляция легких. Этот процесс приводит к развитию гиперкапнии и ацидоза [14,67].

Клиника РДС характеризуется ранним развитием дыхательной недостаточности — с первых часов, а у глубоко недоношенных зачастую с первых минут жизни: одышка с выраженным втяжением уступчивых мест грудной клетки, участием вспомогательной мускулатуры [20,32,160].

Следует отметить, что большинство клиницистов для оценки степени тяжести дыхательных нарушений при РДС применяют модифицированную шкалу Даунса, которая имеет прогностическое значение [14, 76]. Работами известных исследователей, установлено, что наиболее перспективной является оценка степени тяжести дыхательных нарушений на основании исследования нарушений газового состава крови, что позволит правильно и своевременно выбрать метод интенсивной терапии РДС [23,64,86].

Не менее значимой нозологической единицей, которая может привести к развитию острой дыхательной недостаточности у новорожденных, является пневмония.

Пневмонии занимают важное место в структуре неонатальной заболеваемости и смертности, требуют проведения интенсивной терапии, могут приводить к хронизации заболеваний бронхолегочной системы [29,70]. У новорожденных чаще всего диагностируются внутриутробные пневмонии,

возникновение которых происходит в анте- или интранатальном периодах и клинически выявляемые в первые 3 дня жизни [32]. Пневмонию в неонатальном периоде всегда рассматривают как заболевание инфекционной этиологии, которое может быть вызвано различными возбудителями и в большинстве случаев не имеющее специфических черт в зависимости от причинного фактора. Хотя воспалительный процесс в ткани легкого может быть и неинфекционной этиологии (например, постасфиксический,

постаспирационный), но в конце концов всегда наслаивается инфекция, чаще бактериальная [114] . Развитию пневмоний у новорожденных способствует большое количество неблагоприятных факторов, действующих на организм плода в анте-, интра и постнатальном периодах. Пневмония у новорожденного может быть как первичным заболеванием, так и одним из очагов сепсиса и генерализованной вирусной инфекции [67].

Ведущим патогенетическим звеном уже развившейся пневмонии у новорожденных является дыхательная недостаточность, приводящая к гипоксии, гиперкапнии, смешанному ацидозу [74,114]. Большую роль в развитии врожденной пневмонии играют несовершенство центральной регуляции дыхания, незрелость легочной ткани, недостаточная бактерицидная активность сурфактанта [67]. При развитии воспалительного процесса в легких у новорожденных нарушаются все три легочные функции: вентиляция, диффузия и перфузия. В результате развивается паренхиматозная дыхательная недостаточность [32].

В раннем неонатальном периоде пневмония проявляется картиной дыхательных расстройств, а клинические симптомы очагового и системного воспаления могут быть недостаточно выражены [29,67].

В последние годы отмечается увеличение частоты бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких, которая во многом определяет показатели больничной заболеваемости и смертности

[48,113].

Инфекционно-воспалительные осложнения, развивающиеся на фоне продленной искусственной вентиляции легких у новорожденных с тяжелыми дыхательными нарушениями определяют риск формирования хронической бронхолегочной патологии [32,49,69,152].

Госпитальные пневмонии у новорожденных характеризуются в большинстве случаев тяжелым течением, большой частотой развития осложнений, высокой летальностью.

Особенностью этиологической структуры пневмоний у новорожденных является высокая частота ассоциаций этиологически значимых микроорганизмов, развитие суперинфекции и замедленная элиминация возбудителей, что проявляется своеобразием клинического течения заболевания и определяет стратегию этиотропной терапии. В настоящее время развитие тяжелой госпитальной пневмонии у новорожденных связывают не только с селекцией штаммов, устойчивых к антибиотикам, но и с формированием штаммов с измененными биохимическими свойствами в сторону усиления продукции факторов патогенности [32,114] .

Высокий риск возникновения госпитальных пневмоний определяется более доступным путем проникновения микроорганизмов в нижние дыхательные пути в связи со стоянием интубационной трубки, выключением значительного участка местной иммунной защиты дыхательных путей, воздействием механического фактора, ведущего к растяжению, перерастяжению, надрывам альвеол и баротравме легких, а также воздействием повышенных концентраций кислорода, которые могут вызывать неспецифическое воспаление [32, 61, 136, 180].

До настоящего времени не определены прогностические критерии развития воспалительного процесса и его исходов у новорождённых детей с генерализованными и локализованными бактериальными инфекциями, что могло бы способствовать своевременной коррекции терапии на самых ранних

этапах болезни [95]. Поэтому актуальной задачей на современном этапе является разработка эффективных способов диагностики пневмоний у новорожденных, выявление критериев острой дыхательной недостаточности при этом заболевании, что необходимо для прогнозирования тяжести течения процесса и подбора оптимальной терапии.

Острая дыхательная недостаточность в неонатальном периоде может быть обусловлена тяжелыми поражениями нервной системы. При этом наблюдается дыхательная недостаточность центрального генеза, связанная, с одной стороны, с незрелостью дыхательного центра или его угнетением, с другой - слабой чувствительностью периферических рецепторов или блокадой прохождения импульсов от них к мозгу [24, 114]. При гипоксических поражениях головного мозга у новорожденных наиболее существенным нарушением для нервной ткани является недостаток кислорода [75]. Оба основных механизма патогенеза гипоксически-ишемической энцефалопатии -гипоксемия и ишемия - приводят к нарушению обмена кислорода и углекислоты, что в свое время вызывает метаболические расстройства ( в частности, ацидоз) и физиологические нарушения (например, увеличение церебральной перфузии) [4,36].

Деятельность дыхательного центра новорожденного напрямую зависит от поступления кислорода, который необходим для нормального функционирования нервных клеток [23]. При тяжелой гипоксии, когда нормальная деятельность мозга нарушается вследствие ишемии и гипоксемии, возникают дыхательные нарушения. Наступающие при этом изменения в самом дыхательном центре приводят к дальнейшему прогрессированию дыхательной недостаточности. В результате может возникнуть порочный круг, который необходимо разорвать применением методов интенсивной терапии [74, 81]. Повреждение структур головного мозга в области дыхательного центра приводит к нарушению вентиляции легких, т.е. возникает вентиляционный тип острой дыхательной недостаточности. Отмечаются урежение и затруднение

дыхания, расстройства его ритма. Нередко развиваются паралич дыхательного центра и остановка дыхания [101,112].

При поражениях ЦНС на имеющуюся у ребенка гипоксию наслаивается гиперкапния, а она, в свою очередь, сопровождается развитием дыхательного ацидоза. Избыточное накопление СОг в организме нарушает диссоциацию оксигемоглобина, вызывает гиперкатехоламинемию. Углекислота является естественным стимулятором дыхательного центра. На первоначальных этапах гиперкапнический синдром сопровождается развитием гиперпноэ, однако по мере ее избыточного накопления в артериальной крови развивается угнетение дыхательного центра. Клинически это проявляется развитием гипопноэ и появлением нарушений ритма дыхания, резко возрастает бронхиальная секреция, компенсаторно увеличивается ЧСС и повышается артериальное давление. При отсутствии должного лечения развивается коматозное состояние [64, 94].

Таким образом, острая дыхательная недостаточность в неонатальном периоде может быть обусловлена различными этиологическими факторами как легочного, так и внелегочного происхождения, среди которых наиболее часто встречаются такие заболевания как, респираторный дистресс синдром, врожденные и неонатальные пневмонии, тяжелые гипоксические поражения нервной системы. Несмотря на различные патогенетические механизмы развития острой дыхательной недостаточности при этих заболеваниях, во всех случаях возникают нарушения кислотно-основного состояния крови. В связи с этим существует необходимость разработки критериев тяжести острой дыхательной недостаточности у новорожденных на основании исследования газового состава крови.

1.4. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

Организм плода и новорожденного находится в условиях стресса и высокой антигенной нагрузки как в родах, так и в послеродовом периоде. Именно иммунная система наряду с нервной и эндокринной является интегрирующей, ответственной за сохранение постоянства внутренней среды организма плода и новорожденного в условиях стресса и высокой антигенной нагрузки в родах и послеродовом периоде. Следовательно, состояние иммунной системы в конечном счете определяет жизнеспособность ребенка, а также качество жизни, степень реабилитации или инвалидизации [6,44, 45,120].

Рядом работ показано, что в основе многих заболеваний перинатального периода лежат иммунологические нарушения [16, 57, 89, 103, 120, 137]. В настоящее время является целесообразным изучить иммунопатогенетические механизмы заболеваний, возникающих в неонатальном периоде с целью улучшения методов диагностики, лечения и профилактики.

Большое внимание ученых в последние годы уделяется изучению цитокинового статуса новорожденных [2,9,34,43,62,68] .

Известно, что продукция цитокинов является составной частью клеточного ответа [33,154, 159, 160]. При внедрении патогенов цитокины служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма. Синтез цитокинов начинается при проникновении в ткани патогенов либо нарушении их целостности, что обычно протекает параллельно. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителия. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями. На тканевом уровне цитокины ответственны за

развитие воспаления, а затем регенерации тканей. При развитии острофазового ответа цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза [2, 47,131,151,162].

Перинатальным поражениям центральной нервной системы по-прежнему принадлежит серьезное место среди причин заболеваемости, смертности и инвалидизации среди новорожденных и детей первого года жизни. В последние годы на основании современных и высоко информативных методов были выявлены онтогенетические закономерности функционирования и взаимосвязи иммунной и центральной нервной системы [72, 62,123,167]. Мозг, помимо сложнейших психических и неврологических функций, обладая набором лимфоидных элементов и их гуморальных факторов, не только участвует в генерации и регуляции иммунных ответов в ЦНС, но и сам является одним из центральных органов иммунной системы [54, 90]. Мозг осуществляет иммунные функции с помощью трех морфологически и функционально различающихся подсистем: лимфоидные клетки, моноциты и макрофаги; нелимфоидные клетки нервной ткани — микроглия, астроциты, олигодендроциты, клетки эндотелия мозговых сосудов; гуморальные факторы, биологически активные вещества — медиаторы, пептиды, цитокины [103,123].

Универсальность иммунных механизмов является причиной того, что иммунные нарушения и изменение баланса про и противовоспалительных цитокинов играют критическую роль в патогенезе и исходе постгипоксических деструктивных изменений ткани головного мозга у новорожденных [89, 104, 119].

Одним из важных информативных показателей состояния иммунной системы новорожденных в первые дни жизни является уровень продукции моноцитами цитокинов, прежде всего интерлейкина — 1а. Синтез этого цитокина иммунокомпетентными (Т-клетки, макрофаги, микроглия) и неиммунокомпетенными (нейроны, астроциты) клетками является одним из звеньев реакции иммунной системы на патологический процесс. Кроме того,

интерлейкин - 1а. относится к провоспалительным цитокинам и отражает тканевое воспаление. Данный цитокин играет ведущую роль в реализации взаимодействия нервной и иммунной систем [18, 30, 75, 170].

Установлено, что увеличение концентрации ИЛ-1 и фактора некроза опухоли - а в крови может служить ранним диагностическим признаком гипоксических изменений в организме новорожденного и свидетельствует об участии данных цитокинов в патогенезе транзиторных нарушений гемоликвородинамики в раннем периоде адаптации, клинически проявляющихся в виде синдромов повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и синдрома угнетения ЦНС [75, 120, 124]. Динамика концентраций ИЛ- 1 в сыворотке периферической крови новорожденных детей с перинатальным поражением ЦНС свидетельствует о постепенном нарастании интенсивности воспалительных реакций к 3-й неделе жизни и связи с тяжестью неврологических нарушений [124, 125,126,130].

Новорожденные дети чаще, чем дети старшего возраста, заболевают инфекционными заболеваниями С одной стороны, это связано с функциональной незрелостью иммунной системы , с другой стороны, известно, что функционирование иммунной системы у детей в перинатальном периоде и на первом году жизни зависит в значительной степени от состояния здоровья матери и особенности течения беременности [105,143,155].

Внутриутробное инфицирование, в свою очередь, вызывает раннее включение иммунной системы плода с возможным последующем нарушением ее функции вплоть до развития вторичной иммунной недостаточности новорожденного [13,132,166, 177].

Реализация инфекции во многом зависит от исходного состояния иммунной системы, становление которой у новорожденных имеет свои особенности и во многом определяет характер дальнейшего патологического процесса [13,22,57]. После стимуляции инфекционными агентами естественные киллеры вырабатывают у-интерферон, способствующий

продукции В-лимфоцитами ИЛ-6 и последующей выработке ^М. Помимо ИЛ-6 для последовательных этапов активации, пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, необходимы такие цитокины, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5. Низкий уровень у-интерферона у новорожденных обуславливает их высокую чувствительность к инфекции [13, 50, 59, 91]. У новорожденных с внутриутробной инфекцией выявлена прямая корреляционная связь сывороточной концентрации ИЛ-6 с уровнями ^М, что объясняется влиянием ИЛ-6 на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и осуществление ими эффекторных функций по синтезу иммуноглобулинов [16] . Из этого следует, что низкий уровень ИЛ-6 у новорожденных с внутриутробными инфекциями является прогностически неблагоприятным признаком.

Функциональное состояние лимфоцитов новорожденных и продукция ими противовоспалительных цитокинов зависят от степени зрелости и гестационного возраста ребенка. Так, у недоношенных детей снижены сывороточные концентрации ИЛ-10, ИЛ-4, а также уровни пролиферации Т-лимфоцитов и цитотоксичности естественных киллерных клеток. Степень снижения данных показателей прямо пропорциональна гестационному возрасту [153,157,171].

В основе многих неблагоприятных исходов при внутриутробных инфекциях лежат иммунные механизмы. Цитомегаловирусная инфекция занимает особое место среди врожденных инфекций. Иммунодеперессивные свойства цитомегаловируса способны снижать функциональную активность Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов, продукцию антител, интерферонов и цитокинов. Формирующаяся недостаточность системы иммунитета в раннем постнатальном периоде является условием для дальнейшей репродукции вируса и фоном для развития рецидивирующих заболеваний различной локализации. Длительно персистируя в организме ребенка, цитомегаловирус способствует поликлональной активации В-лимфоцитов, формированию аутоантител и иммунных комплексов, что

реализуется в дальнейшем развитием аллергической и аутоиммунной патологии [42, 91, 135, 161, 163]. Исходя из представленных данных, очевидно, что в лечении и профилактике внутриутробных инфекций большое значение имеет иммунокорригирующая терапия.

Одной из актуальных проблем современной неонатологии является предупреждение развития гнойно-воспалительных заболеваний и неонатального сепсиса. С каждым годом увеличивается рождение недоношенных детей, как правило, они поступают в отделение интенсивной терапии и реанимации. При этом частота развития госпитальной инфекции прямо пропорционально коррелирует с длительностью пребывания в стационаре, частотой проведения инвазивных процедур и в, частности, катетеризации центральных вен и обратно пропорциональна гестационному возрасту новорожденных детей [122,151].

Синтез большинства цитокинов, участвующих в регуляции воспаления, возрастает при развитии сепсиса и коррелирует с данными других лабораторных тестов, тяжестью клинических проявлений и исходом заболевания. Это относится как к группе провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), так и к антивоспалительным цитокинам, ИЛ-10 и ИЛ-1 РА [80,133,134]. Провоспалительные цитокины обуславливают развитие патологических изменений при сепсисе. В высоких концентрациях они способны вызывать нейроэндокринные изменения, нарушение терморегуляции, активацию эндотелия, приводящую к увеличению выхода жидкости в ткани, расширению сосудов, падению артериального давления, ДВС-синдрому, полиорганной недостаточности и гибели больного. При сепсисе происходит и гиперпродукция противовоспалительных цитокинов, но их концентрация повышается не настолько значительно, чтобы заблокировать биологическую активность медиаторов системного воспаления [51,115, 127].

По-видимому, роль цитокинов в патогенезе сепсиса двояка, а их

биологические эффекты зависят от концентрации в циркуляции и в тканях. Цитокины изначально синтезируются как медиаторы защиты от инфекционного агента, стимулируя развитие целого каскада защитных реакций организма как на местном, так и на системном уровне, выступая в роли связующих факторов в организации единой системы защиты макроорганизма. Простое блокирование биологических функций цитокинов не приносит клинических результатов, так как не учитывается стадия развития сепсиса, защитные свойства цитокинов, соотношение продукции про - и противовоспалительных цитокинов и другие индивидуальные факторы у каждого конкретного больного. Уровни продукции цитокинов и формирование цитокиновой сети обязательно должны учитываться при лечении больных сепсисом [47, 65,147] .

Таким образом, проблема изучения цитокинового статуса у новорожденных остается актуальной. Цитокины играют важную роль в патологии перинатального периода и влияют на клиническое течение и исход многих заболеваний у новорожденных. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости глубокого изучения иммунопатогенеза заболеваний, исследования особенностей цитокинового профиля у новорожденных и возможности выявления дополнительных

диагностических, прогностических критериев и показаний для иммунокорригирующей терапии.

1.5. ЗНАЧЕНИЕ ПРО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-8, ИЛ-4) У НОВОРОЖДЕННЫХ С ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Изучение иммунологических особенностей организма новорожденного, состояния его иммунокомпетентных систем и адаптивных возможностей при заболеваниях, сопровождающихся острой дыхательной недостаточностью помогает выяснению патогенеза заболевания, позволяет оценить эффективность терапии, определить прогноз заболевания [100,111].

Широкое применение интенсивных методов лечения, в том числе оксигенотерапии, в условиях физиологического дефицита иммунной системы и недостаточности факторов местной неспецифической противоинфекционной защиты у новорожденных может привести к развитию различных осложнений [3,12,37].

У новорожденных с острой дыхательной недостаточностью формирование реактивности и сопротивляемости повышенной микробной колонизации определяется состоянием иммунной системы ребенка и ее функционированием в условиях респираторной поддержки [111]. При дыхательных нарушениях у новорожденных в зависимости от специфики воздействия, его длительности, массивности, а также от состояния макроорганизма с его генетической предрасположенностью формируется различная по выраженности иммунологическая недостаточность, накладывающая отпечаток на течение патологического процесса [32,74].

На современном этапе перспективным считается изучение роли про и противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-8 и ИЛ-4, в иммунопатогенезе дыхательной недостаточности при различных заболеваниях перинатального периода. В многочисленных работах описано достоверное повышение уровней интерлейкинов при бактериальных процессах в легких у новорожденных, а сохранение их гиперпродукции в

сыворотке крови расценивается как неблагоприятный прогностический признак, впоследствии часто сопровождающийся развитием септического шока и летальным исходом [28,30,148,178]. Однако, распространения в широкой клинической практике эти методы диагностики и прогнозирования патологического процесса у новорожденных детей пока не получили, несмотря на их высокую чувствительность и специфичность [103].

ИЛ-8 - один из наиболее важных провоспалительных цитокинов, участвующих в регуляции воспаления и развитии отдельных видов патологии [43]. Этот интерлейкин относится к группе хемокинов, основная функция которых - усиление направленной миграции лейкоцитов в очаг воспаления [77].

Синтез ИЛ-8 осуществляется тремя основными путями: прямая активация синтеза структурными компонентами бактерий, вирусов и других патогенов [150], стимуляция синтеза другими медиаторами, появляющимися в очаге воспаления, стимуляция синтеза при внутрисосудистом свертывании крови. Такая многофакторная система активации синтеза свидетельствует о важнейшей роли ИЛ-8 в регуляции воспаления[47, 165].

В настоящее время ИЛ-8 рассматривается как центральный медиатор неспецифической защиты организма, связанной с нейтрофилами, продукция которого клетками различных типов очень быстро включается под действием как неспецифических факторов, таких как травма и гипоксия, так и бактериальных агентов [108].

Другой важной функцией хемокина ИЛ-8 является регуляция продолжительности жизни зрелых нейтрофилов. Вышедшие из костного мозга зрелые нейтрофилы живут непродолжительное время и погибают путем апоптоза. ИЛ-8 снижает спонтанный апоптоз нейтрофилов in vitro, с 54% до 5%, и вдвое - апоптоз, вызванный ФИО. Таким образом, в воспалительном очаге ИЛ-8 не только активирует нейтрофилы, но и продлевает их жизнь, позволяя элиминировать микроорганизмы и завершить фагоцитоз, как неотъемлемую часть воспалительного ответа [139].

В работе Г.Н. Кузьменко с соавт. показано достоверное увеличение ИЛ-8 у новорожденных с респираторным дистресс синдромом, причем уровень ИЛ-8 прямо коррелировал оценкой состояния новорожденных по шкале Даунса[54]. Сходные данные приводятся и другими исследователями [28, 95,141].

По данным И.Г. Солдатовой высокие сывороточные концентрации ИЛ-8 являются диагностически значимыми при локализованных и генерализованных формах бактериальных инфекций у новорождённых детей различного гестационного возраста [95] .

При многих заболеваниях легких, сопровождающихся воспалением легочной ткани, ИЛ-8 и другие хемокины активно синтезируются альвеолярными макрофагами и находятся в повышенной концентрации в лаважной жидкости [47] . При респираторном дистресс синдроме высокий уровнь ИЛ-8 и нейтрофилов в бронхоальвеолярных лаважах коррелирует с показателями смертности [140].

Хемокины, в частности ИЛ-8 играют важную роль в антибактериальной защите легких у новорожденных. В нормальных условиях проникающие в легкие бактерии эффективно поглощаются альвеолярными макрофагами [47] . Однако, в случае попадания в легкие большого количества бактерий, особенно некоторых высоковирулентных грамотрицательных штаммов, и их проникновении глубоко в легкие привлечение нейтрофилов является необходимым для адекватной защиты. В таких случаях повышенная бактериальная нагрузка приводит к усилению активации макрофагов и увеличению синтеза ИЛ-8, который, в свою очередь, привлекает и активирует нейтрофилы [95, 175] .

ИЛ-8 может играть ключевую роль в механизмах развития повреждения тканей при гипоксии с последующей реперфузией. Восстановление кровотока в тканях вызывает гораздо больше повреждения, чем это происходит в период ишемии, и механизм этого явления во многом связан с повышенным синтезом хемокинов, активацией нейтрофильных лейкоцитов и генерацией кислородных

радикалов, повреждающих ткани. В эксперименте доказано, что введение антител к ИЛ-8 при искусственной ишемии-реперфузии легких приводит к резкому снижению накопления нейтрофилов и отсутствию повреждения тканей [47,174].

Несмотря на то, что ИЛ-8 является провоспалительным цитокином, появляющимся в области внедрения патогенна и повреждения тканей для организации защитной реакции, ряд данных свидетельствует о его роли в местном иммунитете слизистых оболочек [47, 168]. Несколько в стороне от основной направленности биологического действия ИЛ-8 стоит его способность подавлять продукцию иммуноглобулинов класса Е, которая индуцируется противовоспалительным ИЛ-4 [156] . По видимому, это свойство имеет важное значение для регуляции иммунитета.

В случае несостоятельности местных защитных реакций у новорожденных развивается воспалительная реакция, возрастает синтез цитокинов, которые попадая в кровяное русло, реализуют свое действие на системном уровне. В этом случае провоспалительные цитокины, в том числе ИЛ-8 оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гемопоэза [2,47, 157].

При заболеваниях, сопровождающихся острой дыхательной недостаточностью у новорожденных провоспалительные цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высокие дозы вызывают развитие системной воспалительной реакции, но патологически высокие концентрации приводят к состоянию септического шока и гибели организма [2,29,95].

ИЛ-4 является противовоспалительным цитокином, который участвует в регуляции гуморального иммунитета. Основными продуцентами ИЛ-4 являются Т-лимфоциты хелперы 2-го типа, базофилы и тучные клетки. Одним из основных биологических свойств ИЛ-4 является его способность активировать пролиферацию и функциональную активность В-

лимфоцитов[17, 138, 181].

ИЛ-4 является типичным плейотропным цитокином с широким спектром биологической активности. Влияние ИЛ-4 на В-лимфоциты связано с активацией и усилением пролиферации после распознавания антигена, а также с дифференцировкой в направлении синтеза определенных классов антител (^Е, участвующих преимущественно

в реакциях гуморального иммунитета и развитии аллергии. ИЛ-4 может считаться одним из главных регуляторов развития аллергических реакций и аллергического воспаления в тканях, в том числе в легких. Введение ИЛ-4 в легкие мышей приводит к накоплению в ткани легких эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов [47,179].

В работе Ю.В. Пермяковой и Г.А. Самсыгиной показано влияние ИЛ-4 на механизм преждевременных родов. ИЛ-4 подавляет адгезию натуральных киллеров к эндотелиальным клеткам, а также их активацию. Кроме того, ИЛ-4 способен стимулировать рост и дифференцировку клеток. С учетом свойств этого цитокина неудивительно его присутствие в фетоматеринском окружении [73, 79,144,169]. В исследованиях Кауе1аг, Ьеу^ показано, что продукция провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-4 зависят от степени зрелости и гестационного возраста ребенка. Степень снижения данных показателей прямо пропорциональна гестационному возрасту ребенка [129,153,157].

Оппозиционные пулы противовоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-4 рассматриваются как маркеры ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитов, причем ИЛ-4 стимулирует гуморальный иммунный ответ. Определенное количество цитокинов необходимо для адекватного иммунного ответа и защиты при патологии легких у новорожденных. Нарушение продукции, секреции и рецепции противовоспалительных цитокинов приводит к глубоким дефектам антиинфекционной защиты, вплоть до развития "иммунологического паралича", и усугубляет прямое повреждающее действие микроорганизмов и их токсинов на легочную ткань [35,60]. Также

увеличение секреции провоспалительных цитокинов или дисбаланс соотношения оппозиционных пулов могут играть важную роль в патогенезе пневмоний за счет усиления агрегации лейкоцитов к сосудистому эндотелию, стимуляции его прокоагулянтной активности, привлечения в очаг воспаления избытка эффекторных клеток, что в конечном итоге усиливает патоиммунологический каскад и приводит к цитокин-опосредованному повреждению легких [60, 98, 145, 179]. Однако, к настоящему времени имеются лишь фрагментарные исследования патогенетической роли и терапевтической эффективности системы цитокинов при пневмонии у новорожденных.

Таким образом, про и противовоспалительные цитокины, в частности ИЛ-4 и ИЛ-8, играют важную роль в патогенезе дыхательной недостаточности у новорожденных.

Изучение особенностей баланса про- и противовоспалительных цитокинов у новорожденных с острой дыхательной недостаточностью является крайне актуальной задачей для диагностики, прогноза течения и лечения осложнений неонатального периода.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пименова, Наиля Рафаильевна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что острая дыхательная недостаточность в неонатальном периоде чаще встречается у недоношенных детей и обусловлена такими заболеваниями как, респираторный дистресс синдром, внутриутробные пневмонии, тяжелая церебральная ишемия. При этом, недоношенные дети с респираторным дистресс синдромом чаще рождаются от матерей с экстрагенитальной патологией, маркерами внутриутробных инфекций и патологией плаценты; внутриутробная пневмония развивается у детей, рожденных от матерей с очагами инфекций во время беременности; а развитие тяжелой церебральной патологии связано с наличием в анамнезе хронической внутриутробной гипоксии.

2. В современных условиях микробная колонизация дыхательных путей у новорожденных с острой дыхательной недостаточностью в момент поступления в отделение реанимации представлена грамположительными микроорганизмами. В динамике проведения искусственной вентиляции легких в 77% случаев выявлено присоединение госпитальной флоры, которая представлена Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae , E.coli, Pseudomonas aeruginosa. За последние пять лет произошла смена нозокомиальной микрофлоры, что выражается в отсутствии в настоящее время высева Acinetobacter Iwoffi.

3. Предложены патогенетические критерии оценки тяжести острой дыхательной недостаточности на основании исследования газового состава капиллярной крови, оптимальные и доступные для практического использования, позволяющие получить объективную информацию о состоянии функции дыхания у новорожденных на респираторной поддержке. Тяжесть течения патологического процесса, длительность пребывания ребенка на искусственной вентиляции и частота развития бронхолегочной дисплазии коррелируют со степенью тяжести дыхательной недостаточности.

4. Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови у новорожденных с острой дыхательной недостаточностью зависит от наличия воспалительного процесса, тяжести течения заболевания и развития осложнений. При внутриутробных пневмониях у новорождённых детей диагностически значимой является высокая сывороточная концентрация данного цитокина (<60 пг/мл) по сравнению с таковой у детей с респираторным дистресс синдромом (р<0,01). Повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови у новорожденных с респираторным дистресс синдромом ( с 28,3 пг/мл до 104,2 пг/мл) является прогностически неблагоприятным признаком по развитию бактериальной пневмонии (р<0,005). По мере разрешения воспалительного процесса в легочной ткани отмечено снижение данного показателя (с 132 пг/мл до 61,9 пг/мл), что отражает адекватность терапии. Тяжелая перинатальная ишемия головного мозга сопровождается высокими значениями ИЛ-8 в сыворотке крови (<90 пг/мл).

5. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови у новорожденных с острой дыхательной недостаточностью зависит от гестационного возраста и зрелости иммунной системы ребенка. У 87,5% пациентов выявлены низкие показатели данного цитокина в сыворотке крови. Степень снижения ИЛ-4 в сыворотке крови новорожденных прямо пропорциональна сроку гестации, что обусловлено незрелостью гуморального звена иммунитета у недоношенных детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные критерии тяжести острой дыхательной недостаточности рекомендуется включать в общий объем диагностических методов обследования новорожденных с острой дыхательной недостаточностью, поскольку они являются объективными, высокоинформативными и экономически доступными.

2. Установленная видовая контаминация микрофлоры дыхательных путей у новорожденных с острой дыхательной недостаточностью позволяет рационально спланировать фармакоэкономическую нагрузку на лечебное учреждение.

3. Полученные данные по концентрации ИЛ-8 измеренной иммуноферментным методом, рекомендуется использовать в комплексной дифференциальной диагностике и прогнозировании течения инфекционных заболеваний у новорождённых детей.

4. Повышение уровня ИЛ-8 на 10-14 сутки у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс синдромом является прогностически неблагоприятным признаком. Этих детей необходимо выделять в группу высокого риска по развитию бактериальной пневмонии, проводить углубленное обследование и своевременно назначать адекватную терапию.

5. Снижение концентрации ИЛ-8 через 10-14 дней у новорожденных с внутриутробными пневмониями указывает на разрешение воспалительного процесса и адекватность назначенной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пименова, Наиля Рафаильевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверин А.П. Особенности проведения традиционной искусственной вентиляции легких у новорожденных (развитие респираторной технологии, новые стратегии)// Интенсивная терапия. - 2005. - № 3. - С. 101-103.

2. Александрова Ю.Н. О системе цитокинов //Педиатрия 2007.- № 3. - С. 127.

3. Антонов А.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В. и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии. Изд. Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - М., 2006, 29 С.

4. Антонов А.Г.,Байдюк Е.Е.,Тылькиджи Ю.А. Гомеостаз новорожденного. - М.: Медицина, 1984. - 184 с.

5. Антонов А.Г., Байбарина E.H., Рындин А.Ю и др. Новый метод респираторной поддержки недоношенных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006. - № 4.- С. 12-14.

6. Аронскинд Е.В., Ковтун О.П., Тузанкина И.А.и др. Динамика иммунологических показателей у детей первых двух лет жизни, родившихся глубоконедоношенными // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - № 5.- С. 10-12.

7. Ахмадеева, Э.Н. Показатели здоровья детей, перенесших неонатальную реанимацию // Новые технологии в перинатологии: материалы ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины. М., 2006.-С. 9.

8. Баранов А. А., Ильин А. Г. Актуальные проблемы сохранения и укрепления здоровья детей в Российской Федерации //Российский педиатрический журнал. - 2011. - №4. - С. 7-12.

9. Башкина O.A. Клинико-иммунологический мониторинг и цитокинотерапия у детей с рецидивированием респираторных заболеваний. Автореферат дис... доктора мед. наук, Астрахань, 2006. -47 с.

Ю.Бахмутова. J1.A. , Огуль JI.A., Чечухин В.М. Новые технологии в лечении респираторных расстройств у недоношенных новорожденных // Материалы XI Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин и его значение в решении демографических проблем», Астрахань, 2007.-С. 19-20.

П.Бузрукова Ш.К. Диагностика и лечение острой дыхательной недостаточности у детей раннего возраста. Автореферат дис... канд. мед. наук. Душанбе, 2006. - 26 с.

12.Ветрова Е.В. , Кушнарева М.В. , Дементьева Г.М. и др. Местный иммунитет дыхательных путей и коррекция его нарушений иммуноглобулинами для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. - 2007. - Т. 52, № 6. - С. 13-20.

13. Владимирская Е.Б., Володин H.H., Румянцев А.Г. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальный период // Педиатрия. -1997. - №4.- С.76-82.

Н.Володин H.H., Аверин А.П., Антонов А.Г. и др. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс синдромом. Методические рекомендации. - М. - 2009. - 34 С.

15.Володин H.H., Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н. и др. Особенности иммунологической адаптации у новорожденных детей в норме, при респираторном дистресс-синдроме и при пневмонии бактериальной этиологии // Int. I. Immunoreabilitation. 1999 - № 11.- P. 82-91.

16.Володин H.H., Дегтярева М.В., Симбирцев A.C. и др. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации

новорожденных детей //International Journal on Immunorehabilitation. -2000.-V. 3 № 1. - P. 175-185.

17. Воробьев А.А., Быков А.С. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии: учебное пособие. - Москва: Медицинское информационное агенство, 2003. - 326 с.

18.Герасимова М.М., Самсонова Е.Г., Гнусаев С.Ф. Клинико-патогенетическое значение интерлейкина-1а при гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006.- № 3. - С. 18.

19.Галиуллин, А.Н. Введение в медико статистический анализ данных клинических исследований: учебное пособие. - Казань, 2000. - 16 с.

20.Голубев A.M., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Клинико-морфологические особенности дыхательных расстройств у недоношенных новорождённых // Общая реаниматология. 2008. - № 3. -С. 49-55.

21.Гомелла Т.Д. Неонатология. - М.: Медицина, 1998. - 640 с.

22.Горбунов С.Г., Мазанкова J1.H. Инфекционные болезни у детей: актуальность и междисциплинарные аспекты подготовки педиатров в системе последипломного образования врачей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012.- №1.- С. 4-8.

23.Гордеев В.И., Александрович Ю.С., Паршин Е.В. Респираторная поддержка у детей. - Спб.: Элби, 2009. - 176 с.

24.Гребенников В.И. Интенсивная терапия в педиатрии.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -552 с.

25.Гребенников В.А., Михельсон В.А., Миленин О.Б. Improved outcome at 28 days of age for premature infants with RDS with two rescue doses of Exosurf // 14-th European Congress of Perinatal Medicine. - Helsinki, 1994. -P. 641.

26.Грегори Дж. А. Расстройства дыхания у детей. Пер. с англ.— М.:

Медицина, 1984. 232 с.

27.Горизонтов Н.П. Гомеостаз. - М.: Медицина. - 1979. - 464 с.

28.Дегтярева М.В. Комплексное исследование провоспалительных иммуноцитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии. Автореферат дис... канд. мед. наук, М. 1995 - 25 С.

29.Дегтярёва М.В., Володин H.H., Бахтикян К.К. и др. Особенности продукции цитокинов, субпопуляционного состава лимфоцитов и функционального состояния нейтрофилов при неонатальных пневмониях и способы иммунокоррекции //Медицинская иммунология. - 2000. - №2. - С. 69-76

30.Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин H.H. и др. Роль интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей у новорожденных в норме и при патологии //Педиатрия. - 1996.- № 1. - С. 93-97.

31.Дембо А.Г. Недостаточность функции внешнего дыхания. М.: Государственное издательство медицинской литературы. - 1957.- 304 с.

32.Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Мархулия Х.М. и др. Этиология, клиника и современные методы лечения госпитальных пневмоний у новорожденных детей. Методические рекомендации. М 2005; С. 4-6.

33.Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: МИА, 2003. 604 с.

34. Дударева М.В., Сизякина Л.П., Дударев И.В. Роль медиаторов воспаления у доношенных новорожденных с дыхательными расстройствами, находящихся на искусственной вентиляции легких// Цитокины и воспаление. - 2012.-T.il.- № 1. - С. 123-127.

35.Железникова Г.Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию//Журнал инфектологии. - 2011.-№ 1.-С. 6—13.

Зб.Зайниддинова P.C., Смирнов И.Е., Иванов В.А. Перинатальные гипокеичеекие поражения головного мозга у детей //Российский педиатрический журнал. - 2011. - №2. - С. 23-30.

37.3аплатников A.A. Иммуноглобулины для внутривенного введения в практике педиатра: критерии выбора и показания к применению// Рос. вест, перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 4. - С. 47-52.

38.3ильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. М.: Медицина, 1884. - 80 с.

39. Зиновьева Т. Е. Особенности созревания лимфоцитов крови и экспрессии цитокиновых рецепторов у новорожденных детей

40. Евсюкова И.И., Косов М.Н. Новый подход к прогнозированию и лечению дыхательных расстройств у новорожденных детей // Педиатрия. - 1999. -№ 5. - С. 31-36.

41.Иванов Д.О., Петренко Ю. В. Современные аспекты организации неонатальной помощи. СПб.: Изд-во H-JI. - 2011. - 464 с.

42.Иванова В.В., Железнякова Е.Ф., Шилова И.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей // Педиатрия.- 2005. - № 4. - С.61-64.

43. Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Железникова Г.Ф. и др. Особенности иммунной защиты при лейкоэнцефалитах у детей// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - № 3. - С.56-65.

44. Казанцева Е.В. Роль вазоактивных веществ и цитокинов в формировании хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами. Дисс... канд. мед. наук. - Москва, 2008. — 145 с.

45.Калиничева В.И. Особенности иммунитета у новорожденных в норме и патологии: Учеб. пособие. - СПб., 1995. - 58 с.

46.Канаев H.H., Шик J1.JL, Кузнецова В.К. Руководство по клинической физиологии дыхания. - Л.: Медицина.-1980. - 375 с.

47.Кетлинский С. А., Симбирцев A.C. Цитокины. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 С.

48.Кешишян Е.С. Клиника, лечение, прогнозирование и исходы инфекционных осложнений при применении продленной искусственной вентиляции легких у новорожденных с дыхательными нарушениями. Автореферат дис. доктора мед. наук. М. 1996. - 41с.

49.Кирилочев O.K., Нургалиев Р.И., Хазов С.Н. и др. Побочные проявления интенсивной терапии у новорождённых // Э.К. Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям: Материалы конференции.- Санкт-Петербург, 2004.-Ч. 1 .-С.49-51.

50.Кистенова Л.Б., Сускова B.C., Емец В.И. и др. Особенности цитокинового статуса у детей с латентной и персистирующей формами цитомегаловирусной инфекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009.- № 4. - С. 64-68.

51.Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: возможности диагностики //Цитокины и воспаление. - 2006. № 2. - С. 15-29.

52.Крючков H.A. Основы биомедицинской статистики: учебно-методическое пособие к занятиям по биомедицинской статистике .Ставрополь; М., 2006. 123 с.

53.Кузьменко Г. Н. Эндотелиальная дисфункция у недоношенных новорожденных при респираторном дистресс-синдроме // Материалы X Съезда педиатров России : тез. докл. - М., 2005. - С. 277.

54.Кузьменко Г. Н., Чемоданов В.В., Назаров С.Б. Некоторые механизмы формирования эндогенной интоксикации у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - Т. 54, № 2. - С. 18-24.

55.Лакин Ф.Г. Биометрия: Учебное пособие,- М.: высшая школа, 1990. -352 с.

56.Лебедева О.В., Черкасов Н.С., Манджиева О.С. Значение системы цитокинов в иммунопатогенезе перинатальных осложнений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела // Вопросы практической педиатрии. - 2012.-№ 2. - С. 9-13.

57.Лобзин Ю.В. Проблема детских инфекций на современном этапе //Инфекционные болезни. - 2009.- №2.- С. 7—12.

58.Малашхия Ю.А., Сепиашвили Р.И., Надареишвили З.Г.и др. Проблемы неврологической и иммунологической памяти и перспективы реабилитации (Основы и концепция) // International Journal on Immunorehabilitation.-V.2 -P. 53-58.

59.Малиновская B.B., Саляева M.B., Овечко-Филиппова Л.Н. и др. Оценка состояния интерферонового статуса у доношенных новрожденных, родившихся у матерей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Вопросы вирусологии. - 1993. - № 6. - С. 279281.

60.Маркелова Е.В., Гельцер Б.И., Корявченкова И.В. и др. Состояние системы цитокинов при нозокомиальных пневмониях //Цитокины и воспаление . - 2003.- № 1. - С. 21 - 25.

61.Мархулия Х.М., Кушнарева М.В., Дементьева Г.М. и др. Этиология ИВЛ-ассоциированных пневмоний у недоношенных новорожденных. Педиатрия -2005.- №3.-С.36-38.

62. Маянский H.A., Мельничук О.С., Филянская Е.Г. и др Мультиплескный анализ цитокинов у детей с фебрильными инфекциями //Вопросы диагностики в педиатрии. — 2011. - Т.З - №4. -С. 15-19.

63.Миленин О.Б., Гребенников В.А., Рюмина И.И. Респираторный дистресс синдром у новорожденных. - М. - 1995. - 136 с.

64.Михельсон В.А., Костин Э.Д., Цыпин Л.Е. Анестезия и реанимация новорожденных. - Москва: Медицина, 1980. - 312 с.

65. Мухамедзян М.Н. Клинико лабораторные критерии диагностики и прогнозирования позднего неонатального сепсиса у недоношенных детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. - Екатеринбург, 2010. - 26 с.

66. Национальный проект «Здоровье»// Электронный ресурс: www.rost.ru

67.Неонатология: национальное руководство / под ред. H.H. Володина.-М.: ГЭОТАР Медиа, 2007. - 848 с.

68.Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Клещенко Е.И. и др. Варианты трансформации фенотипа нейтрофильных гранулоцитов CD64+CD32+CD1 lb+ у новорожденных с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями // Цитокины и воспаление. -2011. - Т. 10.- №4.- С. 61-65.

69.Никулин J1.A., Кулагина М.Г., Каюмова Д.А. Иммунокоррекция у новорожденных детей с тяжелыми дыхательными расстройствами //Педиатрия 2009.- № 1. - С. 19-24.

70.Овсянников В.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни. Автореферат дис... докт. мед. наук, М. 2010 - 50 С.

71.Овсянников Д. Ю. Хронические заболевания легких новорожденных: подходы к определению, критерии диагностики и вопросы современной классификации // Вопросы практической педиатрии. - 2008. - Т.З. - №5. -С. 97-102.

72. Окунева М. А. Нейроиммунные особенности в клинике последствий перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени у детей. Автореферат дис. канд. мед. наук, СПб., 2008 -22 с.

73.0строушко М.А., Ковченкова Е.В. Особенности формирования атопической конституции у детей первого года жизни //Материалы Международной 62-й научной студенческой конференции им. Н.И. Пирогова. - Томск. - 2003.- С. 66-67.

74.Палеев Н.Р. Болезни органов дыхания. - М.: Медицина, 2000. - 728 С.

75.Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ищемическая энцефалопатия новорожденных. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 256 с.

76.Перепелица С.А., Затовка Г.Н, Нечаева М.В.и др. Лечение респираторного дистресс-синдрома у новорождённых// Материалы 3 Российского Конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». 2005. Москва. С. 143-144.

77.Петров Р.В. Иммунология. - М.:Медицина, 1987. - 368 с.

78.Петрова A.C. , Тамазян Г.В., Нароган М.В. и др. Современные принципы реанимации и интенсивной терапии новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела // Вопросы практической педиатрии. - 2012. - № 1. - С. 17-22.

79.Пермякова Ю.В., Самсыгина Г.А. Фетальный иммунный ответ на протяжении 22-40 недели гестации // Педиатрия. - 2007. - №1. - С. 7-14.

80. Пинаева A.B. Состояние цитокиновой системы и клеточного иммунитета при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей. Автореферат дис. канд. мед. наук. - М., - 2002.23 с.

81.Попова Л. М. Нейрореаниматология.— М.: Медицина, 1983. - 271 с.

82.Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 1 июня 2010 г. N 409н "Об утверждении Порядка оказания неонатологической медицинской помощи"

83.Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 24 сентября 2007 г. N 621 г. "Об организации деятельности родильного дома (отделения)"

84.Приказ Минздравсоцразвития РФ от 13.06.2006 N 465 «Об утверждении Положения о Департаменте медико-социальных проблем семьи, материнства и детства Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

85.Путов. H. В. Болезни органов дыхания. - М.: Медицина. - 1989. - 512 с.

86.Рачинский C.B., Таточенко В.К., Артамонов Р.Г. и др. Болезни органов дыхания у детей. - М.: Медицина, 1987. - 496 с.

87.Рюмина И.И. Организация медицинской помощи новорожденным с дыхательной недостаточностью //Пульмонология. - 2002. - № 1.- С. 1418.

88.Самсыгина Г.А. Гнойно-воспалительные заболевания новорожденных (этиология, факторы риска, клинико-иммунологические критерии диагноза и тактика лечения). Дис. доктора мед. наук. - М., 1988 - 368 С.

89.Сафарова А.Ф., Кулиев Н.Д. Особенности нарушений иммунного статуса новорожденных детей с перинатальной гипоксией // Медицинские новости. - 2010. - № 12. - С. 23-26.

90.Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. Мозг - один из центральных органов иммунной системы //International Journal on Immunorehabilitation. - N 1 .-1995.-P. 3-17.

91.Сидоров И.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1999.- № 5. - С. 29-35.

92.Смагин А.Ю. Бронхолегочная дисплазия у недоношенных новорожденных детей (оптимизация диагностики и лечения) Автореферат дис... канд. мед. наук, Омск. - 2004. - 25 с.

93.Смагин А. Ю., Чернышев А. К. Бронхолегочная дисплазия у новорожденных //Анестезиология и реаниматология. - 2004. № 1. -С.71-74.

94.Снисарь В.И. Дыхательная недостаточность у детей //Здоровье Украины. - 2009. - №4. - С. 43-45

95.Солдатова И.Г. Роль провоспалительных цитокинов, рецепторного антагониста интерлейкина -1 в диагностике и лечении бактериальных

инфекций у новорождённых детей. Автореферат дис. кандидата мед. наук. М. 2008. - 25 с.

96.Сорокина, 3. X. Сравнительная оценка заболеваемости и ранней неонатальной смертности в субъектах РФ для научного обоснования модели оптимизации помощи новорожденным / 3. X. Сорокина // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 102-108.

97.Сорокина С.Э. Респираторный дистресс-синдром новорожденных: возможности и перспективы пренатальной и интранатальной профилактики в Республике Беларусь // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2003.- N 3. - С.17-22.

98. Сотникова A.B., Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B., Беликова М.Э., Чаша Т.В. Цитокиновый профиль новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией // Фундаментальные исследования. - 2004. -№ 1 - С. 85-86

99.Стародубов В.И., Суханова Л.П., Сыченков Ю.Г. Репродуктивные потери как медико-социальная проблема демографического развития России //Социальные аспекты здоровья населения [Электронный научный журнал]. - 2011. - №6. URL: http://vestnik.mednet.ru/content/view/367/27/lang,ru/

100. Стефани Д. В., Вельтищев Ю. Е. Клиническая иммунология детского возраста. - М.: Медицина, 1977. - 280 с.

101. Сумин С.А., М.В. Руденко., И.М. Бородинов. Анестезиология и реаниматология. - М.: МИА. - 2010. - 872 с.

102. Суханова Л.П., Скляр М.С. Детская и перинатальная смертность в

России: тенденции, структура, факторы риска [Электронный научный

журнал].-2007.-№4.URL:http://vestnik.mednet.ru/content/view/367/27/lang,ru/

103. Таболин В.А., Володин H.H., Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Бахтикян К.К. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии // Int. J. on Immunorehabilitation. -1997. -№.6. Р. 112-122.

104. Таболин В.А., Дегтярева М.В., Полякова О.В. и др.// 9-й Съезд педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегии развития». - М., 2001. - С. 560.

105. Толстопятова М.А., Колов И.Г.,Буслаева Г.А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей // Педиатрия. - 2009. - № 1. - С. 115-120.

106. Турти Т.В., Семикина Е.Л., Намазова-Баранова Л.С. Особенности экспрессии рецепторов к интерлейкинам-4,5 при формировании атопического статуса у новорожденных детей // Педиатрическая фармакология.-2011.-№2. - С.64-69.

107. Фомичев М. В. Респираторная поддержка в неонатологии. -Екатеринбург: Уральское книжное издательство, 2002. - 150 с.

108. Фрейдлин И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. - 2001. - № 5. С. - 4-7.

109. Фролова О.Г., Гудимова В.В., Саламандина Г.Е. и др. Региональные аспекты перинатальной смертности // Акушерство и гинекология. -2010.-№5.-С. 84-87.

110. Фролова О.Г. Юсупова А.Н. Опыт работы и задачи перинатальных центров по снижению перинатальной и материнской смертности /Регионализация перинатальной помощи. Материалы международной научно-практической конференции. 2010. Тверь. С. 163-167.

111. Чиншайло Г.С. Влияние антиоксидантной терапии на клиническое течение, систему перекисного окисления липидов и ферментной антиоксидантной защиты у недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию: Автореф. дисс. ..канд. мед. наук, Минск. -1993,25 С.

112. Чумакова Т.Н., Ширяева Т.Л., Усынина A.A. Дыхательная недостаточность у новорожденных. Методические рекомендации. М. -2006. -С. 2-6

113. Чурсина Е.С. Клинико-диагностическое и прогностическое значение прокальцитонина, белков острой фазы воспаления и интерлейкинов-6 и -8 при бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей. Автореферат дис... кандидата мед. наук. М. 2008. - 25 с.

114. Шабалов Н.П. Неонатология. - Т.1.-М.:МЕДпресс-информ, 2006. -608 с.

115. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Неонатальный сепсис: клиника, диагностика и лечение // Академический медицинский журнал. - 2001. -Т.1., №3. -С.81-88.

116. Шарапова О. В., Корсунский А.А., Баклаенко Н.Г. и др. Проблемы организации медицинской помощи в перинатальном периоде - пути решения // Российский вестник перинатологии и педиатрии . — 2004 . — № 2 . — С. 5-9 .

117. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний. - Спб.: Элби, 2009.-436 с.

118. Щекотова А.П. Преаналитический этап гематологических исследований//Ремедиум Приволжье. - 2010. - № 7. - С.33-35.

119. Adinolfi М. Infectious diseases in pregnancy, cytokines and neurological impairment: an hypothesis // Developmental Medicine and Child Neurology. - 1993. - V. 93 № 4. - P. 549-558.

120. Alcala-Barraza S.R., Lee M.S., Hanson L.R. et al. Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO, and N1-4 to the CNS // J Drug Target-2010.-Vol. 18, №3.-P. 179-190.

121. Andersson U.G., Bjo rk L., Skansen-Saphir U. et al. Down-regulation of cytokine production and interleukin-2 receptor expression by pooled human IgG. // Immunology. -1993 - V. 79. - P. 211.

122. Aujard Y., Bedu A., Bingen E. et al. Nosocomial infection in paediatrics (French).// Med. Mai. Infect. - 1995. - V.25. - P. 36-43.

123. Banks W.A., Kastin A. J., Broadwell R.D. Passage of cytokines across the blood-brain barrier // Neuroimmunomodulation. - 1995.- V2. № 1. - P. 241248.

124. Barone F. C., Arvin B., White R.F. et al. Tumor necrosis factor-alpha. A mediator of focal ischemic brain injury // Stroke. - 1997. - V. 28 № 6. - P. 1233-1244.

125. Bessler H., Sirota L., Dulitzky F. et al. Production of interleukin-1 by mononuclear cells of newborns and their mothers // Clin. Exp. Immunol. -1987.-V. 68.-P. 655-661.

126. Bessler H., Sirota L.,Notti I. IL-l-b and IL-3-like activity in preterm infants // Clin. Exp. Immunol. - 1993. - V. 91. № 2 - P. 320-324

127. Beutller B., Milsark I., Cerami A. Passive immunization against cachectin /tumor necrosis factor protect mice from lethal effect of endotoxin //Science. - 1985. -V. 229. - P. 869-871.

128. Blackburn, S. Cytokines in the Perinatal and Neonatal Periods / S. Blackburn // J. Perinat. Neonatal Nurs. 2008. - Vol. 7, № 9. - P. 187 -190.

129. Blume-Jensen P., Jiang G., Hyman R. et al. Kit/stem cell factor receptor-induced activation of phosphatidylinositol 3'-kinase is essential for male fertility// Nat. Genet. - 2000. - V. 24. - P. 157

130. Bogdan I., Leib S. L., Bergeron M. et al. Tumor necrosis factor-alpha contributes to apoptosis in hippocampal neurons during experimental group B streptococcal meningitis // J. Infect. Dis. - 1997. - V. 176 № 3. - P. 693697.

131. Buddington R.K. Nutrition and ontogenetic development of the intestine // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1994. - V. 72. - P. 248-255.

132. Carrol SG., Papaioannou S., Ntumazah IL et al. Lower genital tract swabs in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabour rupture of the membranes.// Br. J. Obstet. Gynaec. - 1996. - V. 103 № 1. - P. 54-59.

133. Capasso M., Avvisati R.A., Piscopo C. et al Cytokine gene polymorphisms in Italian preterm infants: association between interleukin 10 - 1082 G/A polymorphism and respiratory distress syndrome // Pediatr. Res. -2007. - Vol. 61, № 3. - P. 313 - 317.

134. Cavaillion J.-M. Patophythiological role of pro - and anti -inflammatory cytokines in sepsis //Sepsis . - 1998. - V.2. - P. 1273-1280.

135. Casazza J.P., Betts M.R., Price D.A. et al. Acquisition of direct antiviral effector functions by CMV-specific CD4+ T lymphocytes with cellular maturation // J. Exp. Med. 2006. Vol. 203. № 13. P. 2865

136. Couto R.S. , Pedrosa T.M., Tofani C.P. et al. Risk factors for nosocomial infection in a neonatal intensive care unit// Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2006. - Vol. 27, № 6. - P. 571 - 575.

137. Cowansage K. K., LeDoux J. E., Monfils M. H. Brain-derived neurotrophic factor: from learning to memory and synaptic consolidation. Current molecular pharmacology // Curr. Mol. Pharmacol. — 2010. — Vol. 3,N 1,—P. 12—29.

138. DeKruyff F., Fang Y., Secrist H. et al. 11-4 synthesis by in vivo primed memory CD4+ T-cells // J. Clin. Immunology. - 1995.- V. 15. - P. 105-115.

139. Eck. M. J. The structure of tumor necrosis factor at resolution: implications for receptor binding // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 17595-17605.

140. Dowes J., Gibson P., Pekkahen J., Pearce N. Nob-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms // Thorax. - 2002.- V. 57. - P. 643-648.

141. Erdei G., Toth P., Vasarhelyi B. New clinical entity in perinatology: fetal inflammatory response syndrome.// Orv Hetil. - 2003. - V. 144 № 31. - P. 515-519.

142. Fellman, V., Kushnerenko, E., Mikkola, K. et al. Atypical auditory event-related potentials in preterm infants during the first year of life: a

possible sign of cognitive dysfunction?// Pediatric Researc. -. 2004. - 56(2). -P. 291-297.

143. Gastigli E., Wilson S., Garibyan E. et al. Reexamining the role of TACI coding variants in common variable immunodeficiency and selective IgA deficiency// Nature Genetr.— 2007.— Vol. 39.— P. 430-431.

144. Hart P.H., Vitti G.F., Burgess D.R. et al. Potential antiinflammatory effects of interleukin 4: suppression of human monocyte tumor necrosis factor alpha, interleukin 1, and prostaglandin E2 // Proc. Nati. Acad. Sti. USA. - 1989.-V. 7 №3.-P. 3803-3807.

145. Hooper C. Multipotent factor: a new muse of hematopoietis// National Institutes of Health Research Matters - 1990. - V. 2. - P. 54-58.

146. Horn J., Manguat A., Berglund L. Decrease in phenotypic regulatory T cells in subsets of patients with common variable immunodeficiency // J. Clin. Exp. Immunology.— 2009.— Vol. 2.— P. 1-2.

147. Hyde T.B., Hilger T.M., Reingold A., Farley M.M., O'Brien K.L., Schuchat A. Trends in incidence and antimicrobial resistance of early-onset sepsis: population-based surveillance in San Francisco and Atlanta. Pediatrics. 2002; 110: 690-695.

148. Ichiyama T., Hayashi T., Furukawa S. Cerebrospinal fluid concentrations of soluble TNF receptor in bacterial and aseptic meningitis // Neurology 1996 - V. 46. № 3. - P. 837-838.

149. Jobe A.H. , Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. NICHD-NHLBI-ORD Workshop // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163, N7.-P. 1723-1729.

150. Johnson Z.,Proudfood A., Handel T. Interaction of chemokines and glycosaminoglycans: a new twist in the regulation of chemokine function with opportunities for therapeutic intervention // Cytokine Growth Factor Rev., 2005.-P. 625-636.

151. Jones C.A., Williams K.A., Finlay- Jones J.F. et al. Inferleukin 4 production bv human amnion epithelial cells and regulation of its activity by glycosaminoglycan binding // Biol. Reprod. - 1995. - V. 52 - P. 839 - 847.

152. Kazzi, S.N. Deletion allele of angiotensin converting enzyme is associated with increased risk and severity of bronchopulmonary dysplasia / S.N. Kazzi, M.W. Quasney // J. Pediatr. - 2005. - Vol. 147, № 6.-P. 818-822.

153. Kavelaars A., van der Pompe G., Bakker J.M. et al. Altered Immune Function in Human Newborns after Prenatal Administration of Betamethasone: Enhanced Natural Killer Cell Activity and Decreased T-Cell Proliferation in Cord Blood // Pediatric Research. - 1999. - V. 45. № 3. - P. 306-312

154. Kirkpatrick Ch. H. Transfer Factors: Identification of Conserved Sequences in Transfer Factor Molecules //Molecular Medicine. 2000. - V. 6. - №4. - P. 332341.

155. Klein J., Remingto J. Current concept of infections of the fetus and newborn infants. //6th ed. Elsevier Saunders. - Philadelphia. - 2000. - P. 1-23.

156. Koch A., Polverini P., Kunkel S. et al. Interleukine-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis// Science. - 1992.- V. 258. - P. 1798-1801.

157. Krzemien G., Roszkowska-Blaim M., Kostro I. et al. Urinary levels of interleukin-6 and interleukin-8 in children with urinary tract infections to age.// Krzysztof Toth Med Sei Monit. - 2004. - Vol. 10. - P. 593-597.

158. Leviton A., Paneth N., Reuss M.L. et al. Maternal Infection, Fetal Inflammatory Response, and Brain Damage in Very Low Birth Weight Infants. // Pediatric Research. - 1999. - V. 45. № 5. - P. 566.

159. Ling KW, van Hamburg JP, de Bruijn MJ et. al. GATA3 controls the expression of CD5 and the T cell receptor during CD4 T cell lineage development. // Eur J Immunol. 2007. Vol. - 37. - P. -1043-1052.

160. Malcolm I. Levene,M. John Thearle, David I. Tudehope. Essencials of Neonatal Medicine. - Wiley-Blackwel. -P. 352.

161. Maecker H.T., Maino V.C. Analyzing T-cell responses to cytomegalovirus by cytokine flow cytometry // Hum. Immunol. 2004. Vol. 65. № 5. P. 493 - 499.

162. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell. - 1997. - V. 91. - P. 295-298.

163. Miles D.J., Sande M., Kaye S. et al. CD4(+) T cell responses to cytomegalovirus in early life: a prospective birth cohort study // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 197. № 5. P. 658 - 662.

164. Molina J.J. Hyaline membrane disease: mortality and maternal and neonatal risk factors / J.J Molina, O.B. Jacobo, J.M. Valdivia // Ginecol. Obstet. Mexico. 2006. -Vol. 74, № 7. - P. 354 - 359.

165. Mukaida N. Interleukin-8: an expanding universe beyond neutrophil chemotaxis and activation // Int J Hematol, 2000. - V. 72. - P. 391-398.

166. Ng Pak. C. Diagnostic markers of infection in neonates Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2004; 89: P. 229.

167. Numakawa T, Suzuki S, Kumamaru et al. BDNF function and intracellular signaling in neurons // Histol. Histopathol. — 2010. — Vol. 25, N2, —P. 237—258.

168. Rot A., Hub. E., Middleton J. et al. Some aspects of IL-8 pathophysiology. Ill Chemokine interaction with endothelial cells// J. Leukocyte Biol. - 1996. - V. 59. - P. 3944

169. Saito S. Cytokine network at the feto-maternal interface // J Reprod Immunol. - 2000. -V. 47. - P. 87-103.

170. Schroder J.M. Purification and partial biochemical characterization of a human monocyte-derived, neutrophil-activating peptide that lacks interleukin-1 activity // J. immunol. - 1987. - Vol. 139. - P. 3474-3483.

171. Seghaye M.-C., Heyl W., Grabitz R.G. et al. The Production of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in Neonates Assessed by Stimulated Whole

/

Cord Blood Culture and by Plasma Levels at Birth. // Biology of the Neonate. - 1998. V. 73. № 4. - P. 220-227.

172. Seidel H.M., Rosenstein B.J., Pathak A. Primary Care of the Newborn.-USA, Mosby-Year Book, 1993. - P.329-383.

173. Segal A.W. Delayed resolution of acute inflammation in ulcerative colitis is associated with elevated cytokine release downstream of TLR4 // Clin. Exp. Immunology.—2010.—Vol. 160 (suppl. 1).—P. 1-2.

174. Sekido N., Mukaida N., Harada A. et al. Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monocional antibody against IL-8// Nature. - 1993. - V. 365.-P. 654-657.

175. Standiford T., Kunkel S.L., Greenberger M. et al. Expression and regulation of chemokines in bacterial pneumonia // J. Leukocyte Biol. -1996,- V. 59.-P. -24-28.

176. Steven J. Gross et al. Follow-up at 15 Years of Preterm Infants From a Controlled Trial of Moderately Early Dexamethasone for the Prevention of Chronic Lung Disease Pediatrics. March 2005,115: P.681-687.

177. Tu W., Chen S., Sharp M. et al. Persistent and selective deficiency of CD4+ T cell immunity to cytomegalovirus in immunocompetent young children // J. Immunol. 2004. Vol. 172. № 5. P. 3260 - 3267

178. Tullus K. , Escobar-Billing R., Fituri O. IL-1 a and IL-1 receptor antagonist in the urine of children with acute pyelonephritis and relation to renal scarring //Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. 1996. - V.85. № 2. -P. 158162.

179. Wynn T. 11-13 effector functions // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - V. 21.-P. 425-456.

180. Xu X.F. Clinical characteristics of nosocomial infections in neonatal intensive care unit in eastern China // J. Perinat. Med. 2010. - Vol. 38, № 4. -P. 431 -437.

181. Yakota T., Otsuka T., Mosmann T. et al. Isolation and characterization of a human interleukin cDNA clone, homologous to mouse B-cell stimulatory factor 1, that expresses B-cell- and T-cell-stimulating activities // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1986. -V. 83. - P. 5894-5898.