Дифференцированный подход к ведению недоношенных детей с перинатальной цитомегаловирусной инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Воронцова, Юлия Николаевна

• Воронцова, Юлия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воронцова, Юлия Николаевна

Перечень сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология заболевания.

1.2. Современные аспекты этиопатогенеза цитомегаловирусной инфекции у детей.

1.3. Клиника цитомегаловирусной инфекции у детей первого месяца жизни.

1.4. Диагностика цитомегаловирусной инфекции.

1.5. Лечение цитомегаловирусной инфекции.

1.6. Исходы внутриутробной цитомегаловирусной инфекции.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Особенности клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде.

3.2. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у новорожденных в неонатальном периоде.

3.3. Сопоставление данных патоморфологического исследования с результатами клинико-лабораторного обследования новорожденных.

3.4. Частота внутриутробного инфицирования цитомегаловирусом недоношенных новорожденных и факторы, способствующие повышению риска развития внутриутробной цитомегаловирусной инфекции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к ведению недоношенных детей с перинатальной цитомегаловирусной инфекцией»

Актуальность. Последние пятнадцать лет характеризуются интенсивным развитием перинатальной медицины, усовершенствованием существующих диагностических и лечебных методов и интенсивным внедрением в практику новых, высокоэффективных технологий выхаживания новорождённых детей. Это позволило снизить показатели младенческой смертности в Российской Федерации за период с 1998 по 2003 г более чем на 25% (10).

Вместе с тем, одной из наиболее частых причин как антенатальной, так и перинатальной заболеваемости и смертности в нашей стране являются внутриутробные инфекции. ЦМВИ встречается у 0,5-2,5% новорожденных детей (13,55,57,68,109,122). Высокая частота внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии обусловлена целым рядом факторов, основными из которых являются эпидемиологические особенности заболевания, а также особенного иммунитета у беременных женщин, плодов и новорожденных (65). По данным литературы, внутриутробное инфицирование ЦМВ в 82-95% случаев не сопровождается клиническими проявлениями в неонатальном периоде (108,112). У 5-18% инфицированных детей, вскоре после рождения, выявляется классический TORCH-синдром, большая часть признаков которого обусловлена нарушением внутриутробного развития плода и системной воспалительной реакцией организма новорожденного ребенка. У многих недоношенных детей симптомы хронической внутриутробной инфекции могут протекать под маской хронической внутриутробной гипоксии, при этом системная воспалительная реакция при этом слабо выражена, а признаки инфекционного токсикоза, вызванного ЦМВ, трудноотлнчимы от симптомов полиорганной недостаточности, связанной с неинфекционными причинами. У 80% детей, перенесших тяжелую форму внутриутробной ЦМВИ, в дальнейшем отмечаются разнообразные соматические и психоневрологические осложнения. При бессимптомном течении внутриутробной ЦМВИу 5-17% детей в последствии имеются также различные нарушения здоровья (сенсорная глухота, задержка психомоторного, речевого развития) (29,108,112). Внутриутробное инфицирование плода ЦМВ также создает предпосылки для развития иммунологической толерантности к этому возбудителю с формированием длительной его персистенции и реактивации в постнатальном периоде. Среди всех известных внутриутробных инфекций именно ЦМВИ является ведущей причиной поражения головного мозга и потери слуха у новорожденных (3, 10). Внутриутробная ЦМВИ часто носит генерализованный характер, протекая с преимущественным поражением центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, почек и легких. Поэтому разработка своевременных подходов диагностики ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста является важной задачей медицинской науки, имеющей не только научный, но и практический интерес.

За последние пятнадцать лет было разработано и внедрено в клиническую практику большое количество современных методов лабораторной диагностики, включающих не только верификацию этиологического агента (идентификация самого вируса, его генома или антигенов) и обнаружение серологических маркеров иммунного ответа (специфических антител), но и определение остроты инфекционного процесса (изучение активности репликации вируса и раздельное определение антн-ЦМВ-АТ классов IgM и IgG с их авидностыо). Однако эффективность и информативность указанных методов при диагностике неонаталыюй формы ЦМВИ неодинаковы.

Именно с учетом этого положения чрезвычайно важным как с научной, так и с практической точек зрения является необходимость разработки четких клинико-лабораторных критериев диагностики ЦМВИ у недоношенных новорожденных. Это и явилось основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования

Выработать клинико-лабораторные критерии цитомегаловируснои инфекции у недоношенных новорожденных с сочетанной перинатальной патологией, в том числе родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела.

Задачи исследования

1. Определить частоту внутриутробного инфицирования цитомегаловирусом и факторы, способствующие реализации патологического процесса у недоношенных детей в зависимости от гестационного возраста.

2. Определить клинические особенности течения раннего неонатального периода у инфицированных цитомегаловирусом детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела.

3. Установить степень влияния цитомегаловирусного инфицирования на течение неонатального периода.

4. Определить подходы к повышению информативности лабораторных показателей при диагностике цитомегаловируснои инфекции у недоношенных детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела.

Научная новизна.

Впервые при выполнении исследования использован комплексный подход лабораторной диагностики: вирусологический метод (его модификация быстрый культуральный метод), метод ферментной амплификации (полимеразная цепная реакция), серологические методы: иммуноферментный анализ, определение индекса авидности специфических антител, иммуноблотинг.

Путем комплексного лабораторного обследования показано, что частота внутриутробного инфицирования цитомегаловирусом недоношенных новорожденных с сочетанной перинатальной патологией составляет 47%.

Продемонстрировано, что частота выявления цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных быстрым культуральным методом и методом полимеразной цепной реакции более чем в 10 раз выше, чем методом иммуноферментного анализа с количественным определением анти-цитомегаловирусных-антнтел классов М и G; и почти в 2 раза выше; чем при иммуноферментном анализе с определением авидности антител.

Установлено, что у 27% недоношенных детей с лабораторно подтвержденной цитомегаловирусной инфекцией при рождении клиническая картина характеризовалась генерализованной формой инфекционного заболевания, у 40% как внутриутробная пневмония с выраженным интерстициальным компонентом. В 8% случаев внутриутробная цитомегаловирусная инфекция протекала под «маской» синдрома дыхательных расстройств (болезнь гиалиновых мембран), в 25% ~ гипоксически-геморрагического поражения центральной нервной системы.

Выявлена взаимосвязь между фактом внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией и вероятностью развития хронического заболевания легких (бронхо-легочной дисплазии) у недоношенных детей.

Практическая значимость.

На основании полученных данных о распространенности цитомегаловирусного инфицирования среди недоношенных детей с сочетанной перинатальной патологией представлено обоснование для организации лабораторного скрининга в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Доказана необходимость использования двух методов лабораторной диагностики: быстрого культурального метода и метода полимеразной цепной реакции, а также исследование двух биологических жидкостей -крови и мочи, в динамике.

Серологические методы диагностики у недоношенных детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела, рекомендованы для уточнения фазы течения инфекции.

У недоношенных детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела, с клиническими проявлениями генерализованной инфекционной болезни, пневмонией, учитывая высокий риск развития хронического заболевания легких, в раннем неонатальном периоде обосновано использование иммуноглобулинов для внутривенного введения, содержащие высокие титры специфических антител.

Внедрение в практику.

Практические рекомендации использованы в работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБ №8 КЗ г.Москвы.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Воронцова, Юлия Николаевна

Выводы.

1. Частота внутриутробной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных с сочетанной перинатальной патологией составила 47%. Установлено, что наибольшая частота внутриутробной цитомегаловирусной инфекции отмечается у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом 28-32 недели - 54%, менее 28 недель - 17%, более 32 недель - 25%.

2. К факторам, повышающим риск внутриутробного инфицирования плода цитомегаловирусом, относятся: обострение во время настоящей беременности хронических заболеваний соматических в 64% и гинекологических в 79% случаев, угроза прерывания беременности - 95%, многоводие - 14%, наличие в анамнезе матерей самопроизвольных выкидышей - 32%, преждевременное излитне околоплодных вод - 73%, ГВ менее 32 недель.

3. Течение внутриутробной ЦМВИ у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела в неонатальном периоде характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом. При рождении внутриутробная ЦМВИ протекала в 27% случаев в виде генерализованного инфекционного заболевания, в 40% как внутриутробная пневмония с выраженным интерстициальным компонентом. В 8% случаев внутриутробная цитомегаловирусная инфекция протекала под «масками» синдрома дыхательных расстройств (болезнь гиалиновых мембран), в 25% -гипокснчески-геморрагического поражения центральной нервной системы.

4. Динамическое наблюдение за детьми с верифицированной ЦМВИ позволило установить, что частота развития хронического заболевания легких в этой группе детей в 1,7 раза выше, чем у детей с другой инфекционной и неинфекционной патологией.

5. Сопоставление результатов лабораторного обследованиям показало, что частота выявления цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных в клинических условиях быстрым культуральным методом выше, чем и методом полимеразной цепной реакции.

6. Сравнительный анализ результатов исследования крови и мочи показал, что быстрым культуральным методом вирус цитомегалии в биологическом материале обнаруживался в 2 раза чаще в моче, чем в крови; в тоже время методом полимеразной цепной реакции ДНК цитомегаловируса выявляется практически с одинаковой частотой, как в моче, так и в крови.

7. Серологические тесты у недоношенных новорожденных не являются специфичным и в раннем неонатальном периоде не позволяют уточнить, приведет или нет инфицирование цитомегаловирусом к развитию инфекционной болезни.

8. Сопоставление данных патоморфологического исследования с результатами клинико-лабораторного обследования недоношенных новорожденных показало, что по характеру и выраженности воспалительных изменений в органах умерших детей не всегда можно поставить диагноз внутриутробной ЦМВИ после гистологического исследования в связи с отсутствием специфических морфологических признаков заболевания - клеток типа «совиный глаз», что еще раз повышает значение лабораторных методов исследования в комплексной диагностике.

Практические рекомендации.

1. Все дети с низкой и экстремально низкой массой тела, поступающие в отделения реанимации и интенсивной терапии, требуют включения обследования на цитомегаловирусную инфекцию.

2. Информативность лабораторных методов исследования повышается в случае использования в клинической практике сочетания быстрого культурального метода и метода полимеразной цепной реакции в моче и крови.

3. Специфическая противовирусная терапия должна проводиться в случаях получения положительных результатов исследования у недоношенных новорожденных с сочетанной перинатальной патологией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Федорова Н.Е., Меджидова М.Г., Воронцова Ю.Н., Дегтярев Д.Н., Pustowoit В., Асади Мобархан С.М., Саматова М.М., Кущ А.А., Володин Н.Н. Количественные лабораторные методы для диагностики цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных детей. / «Вопросы вирусологии». 2005 - т. 50, № 1, с. 9-14.

2. Воронцова Ю.Н., Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Кущ А.А., Федорова Н.Е., Меджидова М.Г., Асади Мобархан А.Х., Асади Мобархан С.М., Ряполова И.В. Особенности клинических проявлений врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных. / «Российский вестник перинатологни и педиатрии», Москва, 2004 — т. 49, №2, с. 60-66.

3. Адуева С.М., Меджидова А.А., Меджидова М.Г., Федорова Н.Е., Кущ А.А., Ильина Е.Н., Малахова М.В., Говорун В.М., Алямасольская Г.А., Кешищян Е.С., Воронцова Ю.Н., Солдатова И.Г., Дегтярева М.В. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. // мат. научно-практического симпозиума «Технологии генодиагностики в практическом здравоохранении» в рамках Международной конференции «Геномика, протеомика и биоинформатика для медицины», Москва, 20-21 июня, 2002, с.249-251.

4. Воронцова Ю.Н., Дегтярев Д.Н. Комплексный подход к диагностике цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей. 2003 // Тезисы докладов. В сборнике материалов V-ого Российского Форума «Мать и дитя». Москва стр.518.

5. Дегтярев Д.Н., Воронцова Ю.Н., Бабак О.А. Диагностика перинатальной цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей // Материалы 2-ого Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва. 2003, Стр.188.

6. Дегтярева М.В., Бояджан М.Б., Солдатова И.Г., Лесникова Ю.Н. Опыт применения Ронколейкина у детей с хроническими инфекционновоспалительными заболеваниями мочевой системы. // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2002 Стр.127.

7. Дегтярёва М.В., Солдатова И.Г., Воронцова Ю.Н. Влияние виферона на апоптоз лимфоцитов при неонатальных инфекциях. // Материалы 4-ого Российского Форума «Мать и дитя», часть 2, г. Москва. 2002 Стр.543.

8. Дегтярёва М.В., Солдатова И.Г., Воронцова Ю.Н., Симбирцев А.С. Диагностическая и прогностическая роль цитокинов при сепсисе у глубоконедоношенных детей. // Материалы 4-ого Российского Форума «Мать и дитя», часть 2, г.Москва. 2002 Стр.544.

9. Дегтярёва М.В., Солдатова И.Г., Воронцова Ю.Н. Применение препарата Виферон-1 в комплексной терапии неонатальных бактериальных пневмоний. // Тезисы докладов X Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». г.Москва. 2003 Стр.167

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воронцова, Юлия Николаевна, 2005 год

1. Айламазян Э.К., Сельской С.А., Беляева Т.В., Новикова JI.H. Методические подходы к диагностике перинатальной цитомегаловирусной инфекции. Екатеринбург. 1992.

2. Александровский А.В., Кудашов Н.И., Ванько JI.B. Герпес-вирусная инфекция у новорожденных детей. // Юж.-Рос. мед. журн. 1999. №23. С. 51-56.

3. Барботько А.А., Гуревич П.С., Милованова А.П. Морфофункциональные особенности лнмфоидной системы у плодов и новорожденных 23-28 недель гестации при внутриутробном инфицировании // Архив патологии — 1993. №6. С. 57-61.

4. Безух С.М. Особенности клиники и патогенеза острых вирусных менингоэнцефалитов различной этиологии у детей. // Автореф. дисс. д.м.н. Пермь. 2000. С. 34.

5. Борисов Л.Б., Смирнова A.M. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология, 1994. С. 202-208.

6. Вартанян Р.В., Фарбер Н.А. В кн.: Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение). Под ред. Баринский И.Ф., Бикбулатова P.M., М, 1990, С.77-81

7. Вашукова С.С., Макарова Н.Г. Особенности лабораторной диагностики внутриутробных инфекций методом иммуноферментного анализа. // Пробл. репродукции. 1997. Т.З. №4. С. 78-81.

8. Виноградская Г.Р., Новикова JI.H., Башмакова М.А. Оптимизация ПЦР для обнаружения цитомегаловируса в моче новорожденных. // Вопросы вирусологии.-1994.-Т.4.-С. 171 -174.

9. Ю.Володин Н.Н. Актуальные проблемы неонатологии. Москва. 2004.

10. П.Вольф В.Е., Левкович М.А. О диагностике внутриутробной передачи токсоплазмоза и ЦМВИ. // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины. Ростов-н/Д. 1994. С. 56.

11. Воронкина Е.Н. Клшшко-иммунологические аспекты врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей первого месяца жизни. // Автореф. дисс. к.м.н. Ставрополь. 1999. С. 15.

12. Выдумкина С.П., Зазимко JI.A., Кузенкова А.В. Частота острой Цитомегаловирусной инфекции среди лиц разных возрастных групп. // Вопросы вирусологии.-1999. №1. С. 19-20.

13. Геппе Н.А., Нестеренко О.С., Нагибина Н.С., Шаджил К.П., Успенская Е.В. Пороки развития ЦНС у новорожденных с внутриутробной инфекцией. //Педиатрия. 1999. №5. С.42-44.

14. Гришаев М.П. Цитомегаловирусная инфекция и ее лабораторная диагностика. // Новости Вектор-Бест. 1996г. декабрь. №1 .С. 1-4

15. Дегтярев Д.Н., Дегтярева М.В., Ковтун И.Ю., Шаламова JI.B. Принципы диагностики внутриутробных вирусных инфекций у новорожденных и тактика ведения детей группы риска. // Перинатология сегодня. 1997. №3. С. 18-24.

16. Дементьева Г.М. Комплексная терапия новорожденных с герпетической инфекцией. // Вестн. медицины. 1997. №1. С. 13.

17. Диагностика и лечение внутриутробных инфекций: Метод, рекоменд. для врачей неонатологов. Под. ред. Володина Н.Н., Дегтярева Д.Н. Москва. 1998.

18. Долгих Т.И., Чернышев В.А., Долгих Д.В., Гашина Е.А. Клинико-лабораториые аспекты цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. // Педиатрия. 2001. №5. С.43-46.

19. Ивановская Т.Е., Леонова JI.B. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. М.: Медицина. 1989. С. 266-272.

20. Ильина И.Д. Цитомегаловирусная инфекция у недоношенных детей. // Дисс. к.м.н. Москва. 1994. С. 134.

21. Каражас Н.В., Рыбалкина Т.Н., Евсеева Л.Ф. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции. // Клиническая лабораторная диагностика. -2000г. №8. С. 15-16.

22. Каражас Н.В. Цнтомегаловирусная инфекция типичный представитель оппортунистических инфекций. // Российские медицинские вести. 1997. №2. С.35-38.

23. Кирилочев O.K. Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей. // Тр. Астрах, гос. мед. акад.: Ст. из сбор. Астрахань. 1996. Т. №4. С. 148-150.

24. Кнстенева Л.Б., Мартынова К.А., Хижнякова Т.М., Чешик С.Г. Цнтомегаловирусная инфекция у беременных. Диагностика, трактовка результатов обследования. // Вопросы вирусологии. 2003. №6. С.4-7.

25. Кистенева Л.Б. Цнтомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной патологии: этиология, патогенез, диагностика. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. М. 2003. №4. С.55-59.

26. Клиническая иммунология: В 3-х т. Под ред. Акад. РАМН Е.И.Соколова. М.: Медицина. 1998. С. 228.

27. Ковалева Т.А. Факторы риска инфицирования цитомегаловирусом плода, новорожденных и детей первого года жизни. // Сиб. мед. жур. -Томск. 1998. С. 36-38.

28. Ковтун И.Ю. Характер и течение перинатальной патологии у детей, внутриутробно инфицированных вирусами семейства герпеса. // Автореф., К.М.Н. Москва. 2000. С.24.

29. Коровина Н.А., Заплатников А.Л, Чебуркина А.В., Захароа И.Н. Цнтомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста. // Руководство для врачей. -М.:Посад, 1999.

30. Коровина Н.А., Заплапшков A.JI., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (Клиника, диагностика, современные возможности терапии). // Руководство для врачей. М. Медпрактика-М. 2001. С. 64.

31. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике. // Рук. для врачей. Москва. 2003.

32. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Сидорова М.Ю. Патогенетическое обоснование рационального выбора иммуноглобулинов для внутривенного введения в педиатрической практике // Новое в трансфузиологии. 1999. вып.24. С. 76-82.

33. Кочершна С.А., Теплова С.Н., Русанова Н.Н., Малиновская В.В., Посевая Т.А. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000. №2. С. 116-118.

34. Кравченко Л.В., Афонин А.А., Ефанова Е.А., Пастельная О.А., Крутящая И.Б. Клинико-иммуиологические аспекты цитомегаловирусной инфекции у новорожденных. / Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. // Материалы Конгресса. 2003. С. 196-197. .

35. Кудашов Н,И. Герпесвирусная инфекция у новорожденных // Вопр. охр. мат. и дет. 1991. №5. С. 3-7.

36. Кудашов Н.И., Помелова В.Г., Зубков В.В., Быченкова Т.А., Осин Н.С., Файзуллин Л.З., Ванько Л.В. Клинико-иммуиологические критерии диагностики герпесвирусной инфекции новорожденных. // Рос. вести, перинатолопш и педиатрии. 1998.43. №5. С. 12-18.

37. Кузьмин В.Н., Шебанова Е.Н., Котебенко Е.Н. Внутриутробное инфицирование новорожденных от матерей с цитомегаловирусной инфекцией.//Неотложнаяхирургия: Сб. ст. М. 1999. С. 174-175.

38. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тюпонник В.Л. Цитомегаловирусиая инфекция в акушерстве. М. Геотар-Мед. 2001. С. 31.

39. Лаптева О.В. Клинико-иммунологическая характеристика детей с врожденной ЦМВИ в периоде резидуальных явлений. // Автореф. дисс., К.М.Н., Ставрополь. 2001. С. 22.

40. Левкович М.А. Серодиагностика и иммунологические аспекты риска развития внутриутробной цитомегаловирусной и токсоплазменной инфекции. // Автореф. дисс., к.м.н. Ростов н/Д. 1994. С. 22.

41. Лукушкина Е.Ф., Лазарева Т.С., Шипова Л.Т. и др. Клиническое значение полимеразной цепной реакции в обследовании детей раннего возраста / Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра. //Сб. науч. тр. Н.Новгород. 1999. С. 77-78.

42. Макаренко Э.Н. Особенности течения беременности и исход родов у женщин с цитомегаловирусной инфекцией. // Автореф. дисс. к.м.н. — Ставрополь. 1999. С. 22.

43. Матвеев В.А. Цитомегаловирусиая инфекция у детей (клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты). // Автореф. дисс., д.м.н. СПб. 1997. С.67.

44. Меджидова А.А. Выявление белков цитомегаловируса в клетках и тканях плодов и умерших детей. Патологическое действие цитомегаловируса на клеточный цикл и структуры митотического аппарата. // Автореф. кан. биол. наук. М., 2002 г. С. 25.

45. Нисевич JI.JL, Бахмут Е.В., Королькова E.J1., Косидеева С.Г., Гришина М.Э., Умарова А.А, К вопросу о диагностике внутриутробной инфекции у новорожденных. // Акуш. и гин. 1998. №3. С. 16-20.

46. Нисевич JI.JI., Талалаев А.Г., Каск JI.H., Мирошок О.В., Парсегова Т.С., Туманова Е.А., Кущ А.А., Меджидова А.А., Климова P.P., Федотова Н.Е. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети. //Вопросы современной педиатрии. 2002. том 1. №4. С. 9-13.

47. Нисевич JI.JI., Талалаев А.Г., Каск JI.H. и др. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смертности. И Педиатрия. 1999. №1. С. 4-10.

48. Орехов К.В., Голубева М.В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: клинико-иммунологические аспекты. Ставрополь. 2002. С. 127.

49. Орехов К.В., Яненко И.А., Безроднова С.М. Факторы риска развития внутриутробной герпетической инфекции // Здоровье и болезнь как состояние человека: Сб. ст. Ставрополь. 2000. С. 225-227.

50. Пенкина Н.И., Шкляева Е.Ю., Лопатина Л.Н. и др. Внутриутробные инфекции в структуре младенческой смертности. / В кн.: Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. // Материалы III сыезда РАСПМ. М. 2000. С.33-34.

51. Попов С.Д. Патологическая анатомия и молекулярно-биологическая диагностика цитомегаловирусной инфекции // Автореф. дисс., к.м.н. -СПб. 1993.

52. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. РАСПМ. М. 2002.

53. Пустотина О.А., Бубнова Н.И. Диагностика внутриутробной инфекции (компоненты последа и амниотической жидкости). // Акуш. и гин. 1999. №4. С. 3-5.

54. Самохин П.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей: Клинико-морфологические аспекты. М.: Медицина. 1987. С.224.

55. Самсыгина Г.А., Герасимова Н.В., Першина Г.Д. Врожденная вирусная инфекция: динамика за последние 10 лет. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. // Материалы Конгресса. 2003. С.207-208.

56. Самсыпнш Г.А., Буслаева Г.Н. Гематологическая и иммунологическая характеристика внутриутробных инфекций у детей. // Педиатрия. 1997. №4. С. 59-62.

57. Сельской С.А., Веденеева Г.Н., Асеев М.В. Дот-гибридизация и полимеразная амплификация ДНК в пренаталыюй диагностике ЦМВИ. // Бюл.экспер.биол. 1994. Т. 118. №7. С. 77-79.

58. Сиделышкова В.М., Слепцова Г.И., Чаклин А.В. Роль инфекции в невынашивании беременности (обзор). // Акуш. и пш. 1988. №2. С. 3-5.

59. Симакова М.Г., Смирнова B.C., Дурова А.А., Овечко-Филлипова Л.И. Клиника, диапюстика и лечение внутриутробных инфекции. // Акуш. и гин. 1995. №4. С. 7-9.

60. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. -М.: Медицина. 1996. С.384.

61. Таболин В.А., Володин Н.Н., Гераськина В.П. и др. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. Т.39. №3. С.16-18.

62. Ткаченко Е.Г., Тидир А.А., Левашок В.Ф. и др. Врожденная Цитомегалия у недоношенных детей. // В кн.: Актуальные вопросы патологической анатомии детского возраста. Саратов. 1980. С.59-60.

63. Фарбер Н.А. Вирусные инфекции у беременных (обзор литературы). //Терапевтический архив. 1981. Т. 53. №10. С. 135-140.

64. Фарбер Н.А., Савицкий Г.И., Мартынова В.Н. и др. Клинико-иммунологические особенности цитомегаловирусной инфекции убеременных при разных методах лечения. // Акуш. и пш. 1990. №8. С. 73-75.

65. Фисенко А.П. Цнтомегаловирусная инфекция у детей: современные методы диагностики и лечения. // Автореф. дисс. д.м.н. Москва. 1996. С.40.

66. Хахалин JI.H. ВВЗ- и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных // Неизвестная инфекция: Герпес. Смоленск: Фармаграфикс, 1997. С. 93-99.

67. Хахалин JI.H. Патогенетические обоснования и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций // Неизвестная инфекция: Герпес. Смоленск: Фармаграфикс. 1997. С. 93-99.

68. Царегородцева Е.Е. ВЗРП и Внутриутробное инфицирование 7/ Материалы II Российского форума «Мать и дитя». Москва. 2000. С. 164-165.

69. Царегородцева Е.Е. Внутриутробное инфицирование у беременных с ВЗРП. Пробл. беременности. 2001. №3. С. 38-41.

70. Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг В.А. Современные инфекции: Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. 2 изд. исправл. и дополн. - СПб.: Сотис. 2002.

71. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологнческих сопоставлений). // Практич. руков. СПб.: Элби СПб. 2002.

72. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции: Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. СПб.: Сотис. 1993.

73. Чарный A.M. Инклюзивная цитомегалия. М. 1972.

74. Чешик С.Г., Малышев Н.А., Досев Л.Д. Внутриутробное инфицирование плода вирусом цитомегалии и форма инфекции у новорожденных. // Рос. вест, перннатологии и педиатрии. 1995. № 2. С. 20-24.

75. Шабалдин А.В., Балянова Л.А., Казакова Л.М., Симонова Т.А., Брусина Е.Б., Райхель В.В. Применение полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций у плодов и новорожденных. //Педиатрия. 2000. №3. С. 38-41.

76. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Каражас Н.В. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001.-№1.-С.36-39.

77. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция. // Новый медицинский журнал. 1997. №2. С. 2-6.

78. Шипулина ОЛО., Шахгильдян В.И., Шипулин Г.А., Кравченко А.В., Серебровская Л.В., Покровский В.В. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов. // Вопросы вирусологии. 1998. №2. С. 91-95.

79. Шлыкова А.Б. Клиническая и иммунологическая диагностика и терапия цитотектом цитомегаловирусной инфекции у детей. // Автореф. дисс., к.м.н. Екатеринбург. 1997. С.34.

80. Щербо С.Н. Роль метода полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций // Перинатология сегодня. 1997. №3. С. 9-12.

81. Ярославский В.К., Цинзерлинг В.А. Диагностика и течение маломанифестной и бессимптомной герпетической инфекции убеременных женщин и детей. // Рос. вестн. перинатологин и педиатрии. 1994. №3. С. 8-10.

82. Albercht Т., Nachtigal М., St. Jeor S.C., Rapp F.Induction of cellular DNA synthsis and increased mitotic activity in Syrian hamster embryo cells abortively infected with human cytomegalovirus //.- J. Gen. ViroL-1976.-V.30.-P. 167-177.

83. Albrecht Т., Fons M.P., Boldogh I., AbuBakar S., Deng C.Z. et al. Metabolic and cellular effects of human cytomegalovirus infection // -Transplantant. Proc.- 1991.-V.23.-P.48-55.

84. Albrecht Т., Li J.-L., Speelman D., Ball R., Fons M., Lee C.H., Steinsland O., Thompson W.C., Carney D.H. Cellular responses of human cytomegalovirus infection. // Birth defects: Original Article Series.-1984.-V.20.-P.21-34.

85. Barkholt L.M., Ehrnst A., Veress B. Clinical use of immuno-histopathologic methods for the diagnosis of human cytomegalovirus hepatitus liver allograft biopsy specimens. // Scand. J. Gastroenterol.-1994.-V.29.-P.553-560.

86. Barbi M., Binda S., Caroppo S., Ambrosetti U., Corbetta C., Sergi P. A wider role of congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. // Pediatr. Infec. Dis. 2003. - V.22. - P.39-42

87. ЮЗ.Вепсо D.M., Gibson W. Primate cytomegalovirus glycoproteins lectin-binding properties and sensitivities to glycosidases. // J. Virol.-1986.-V.59.-P.703-713.42.

88. Bitsch A., Kirchner H., Dupke R., Bein G. Cytomegalovirus transcripts in peripheral blood leukocytes of actively infected transplant patientsdetected by reverse transcription polymerase chain reaction // J. Infect. Dis.-1993.-V.167.-P.740-743.

89. Boldogh I., AbuBakar S., Albrecht T. Activation of proto-oncogenes: an immediare early event in human cytomegalovirus infection // Science.-1990.-V.247.-P.561-564.

90. Bonin L.R., McDougall J.K. Human cytomegalovirus IE2 86-kilodalton protein binds p53 but does not abrogate Gi checkpoint function. // J.Virol.-Aug.l997.-V.71.-No.8.-P.5861-5870.

91. Bodeus M., Van Ranst M., Bernard P., Hubinont C., Goubau P. Anticytomegalovirus IgG avidity in pregnancy: prospective study // Fetal Diagnosis Therapy. 2002. - V.17. - P.362-366.

92. Boeckh M, Nichols WG. Immunosuppressive effects of beta-herpesviruses // Herpes. 2003. - Vol.10. - P. 12-16.

93. Compton T. An Immortalized human fibroblasts cell line is permissive for human cytomegalovirus infection. // J. Virol.-1993.-V.67.-P.3644-3648.

94. DeMarchi J.M., Kaplan A.S. Replication of human cytomegalovirus DNA: Lack of dependence on cell DNA synthesis. // J. Virol.-1976.-V.18.-P. 1063-1070.

95. Demmler G.J. Infectious Disease Society for America and Centers for Disease Control. Summary of workshop on surveillance for congenital cytomegalovirus disease // Rev. Infect. Dis. 1991. - V.13. - P.1985-1989.

96. Drew W.L. Herpesviride: cytomegalovirus // Laboratory diagnosis of infectious diseases, principles and practice / Eds. E.H.Lennette, P.Halonen, F.A.Murphy. New York: Springer-Verlag. 1988. V.2. P. 47260.

97. Drew W.L. Diagnosis of cytomegalovirus infection // Rev. Infect. Dis. 1988. V.10. P. 468-676

98. Donner C., Leisnard C., Content J., Busine A., Aderca J., Rodesch F. Prenatal diagnosis of 52 pregnancies at risk for congenital cytomegalovirus infection // Obstet. Gynecol. 1993. - V.82. - P.481-486.

99. Fowler K.B., Stagno S., Pass R.F. Maternal immunity and prevention of congenital cytomegalovirus infection // JAMA. 2003. - V.286. - P. 10081011.

100. Fowler R.B., Stagno S., Pass R.F., Britt W.J., Boll T.J., Alford C.A. The outcome of congenital cytomegalovirus infection in relation to maternal antibody status // N. Engl. J. Med. 1992. - V.326. - P.663-667.

101. Froen J.F., Vege A., Ormerod E., Stray-Pederson B. Finding the cause of death in intrauterine death which examination should be done? // Tidssk. Nor. Laegeforen 2001. - Jan.- Vol.-121(3).- P. 326-330.

102. Fleckenstein В., Muller I., Collins J. Cloning of the complete human cytomegalovirus genome in cosmids. // Gene.-1982.-V.18.-P.39-46.

103. Gaytant M.A., Steegers E.A., Semmekrot B.A., Merkus H.M., Galama J.V. Congenital cytomegalovirus infection: review of the epidemiology and outcome // Obstet. Gynecol. Surv. 2002. - V.57. - P.245-256.

104. Gibson W. Structural and nonstructural proteins of strain Colburn cytomegalovirus. // Virology.-1981. V.l 11.-P.516-537.

105. Gibson W., Hall M.R. / Assemblin, an essential herpesvirus proteinase. // Drug Design Discov. 1997. V. - 15. - P. 39-47.

106. Gibson W., Murphy T.L., Roby C. Cytomegalovirus-infected cells contain a DNA-binding protein. // Virology. 1981.-V.l 11.-P.251-262.

107. Gibson W. Molecular biology of human cytomegalovirus. // In book: Molecular aspects of human cytomegalovirus diseases, Ed. by Becker Y., Darai G., Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barcelone, Budapest., 1993, P.303-329.

108. Gibson W. Protein counterparts of human and simian cytomegaloviruses. // Virology.-1983.-V.128.-P.391-406.

109. Gibson W. Synthesis, structure and function of cytomegalovirus major nonvirion nuclear protein. // In book: UCLA symposia on molecular and cellular biology. Ed. by Rapp F. New York, 1985, V.21, P.423-440.

110. Ginsberg H.S. Herpesviruses. // In book: Microbiology, 4-th edition, ed. by Davis B.D., Dulbecco R., Eisen H.N., Ginsberg H.S.J.B. Lipton company, Philadelphia, 1990. P. 899-913

111. Grangeot-Keros L., Cointe D. Diagnosis and prognostic markers of HCMV infection // J. Clin. Virol. 2001. - Vol.21. - P.213-221.

112. Gretch D.R., Gehrz R.C., Stinski M.F. Characterization of a human cytomegalovirus glycoprotein complex (gcll). // J. Virol.-1988.-V.69.-P.1205-1215.

113. Griffiths P.D. Current management of cytomegalovirus disease // J. Med. Virol. 1993. - V.41 (Suppl.l). - P.106-111.

114. Halvvachs-Baumann G., Genser В., Pailer S., Engele H., Rosegger H.,Schalk A., Kessler H.H., Truschnig-Wilders M. Human cytomegalovirus load in various body fluids of congenital infected newborns. //J. Clin. Virol., 2002, V.25 (Supll.3), P.S81-87

115. Hagemeier C., Walker S.M., Sissons P.J., Sinclair J.H. The 72K IEl and 80K IE2 proteins of human cytomegalovirus independently trans-activate the c-fos, c-myc and hsp70 promoters via basal promoter elements // J. Gen. Virol.-1992.-V.73.-P.2385-2393.

116. Hagemeier C., Caswell R., Hayhurst G., Sinclair J., Kouzarides T Functional interaction of the HCMV IE2 transactivator and the retinoblastoma protein // EMBO J.-1994.-V.13.-P.2897-2903.

117. Horacek J., Brucek P., Otova B. Detection of nuclear cytomegalovirus antigen in cell-culture as compared to classical virus isolation. // Acta Virol.-1991 .-V.35.-P. 187-189.

118. Huang E.S., Pagano J.S. Nucleic acid hybridization technology and detection ofproviral genomes. //Methods Virol.-1977.-V.6.-P.457-497.

119. Irmiere A., Gibson W. Isolation and characterization of a virion-like particle from cells infected with human strains of cytomegalovirus. // Virology.-1983.-V. 130.-P. 118-133.

120. Kanich R.E., Craighead J.E. Human cytomegalovirus infection of cultured fibroblasts. II. Viral replicative sequence of a wild and an adapted strain. // Lab. Invest.-1972.-V.27.-P.237-282.

121. Kari В., Gelirz R. Isolation and characterization of a human cytomegalovirus glycoprotein containing a high content of O-linked oligosaccharides. //Arch. Virol.-1988.-V.98.-P.171-188.

122. Kari В., Gertz R. Characterization of cytomegalovirus glycoproteins in a family of complexes designated gC-II with murine monoclonal antibodies. // Arch. Virol.-1990.-V.112.-P.55-65.

123. Kari В., Gehrz R. A human cytomegalovirus glycoprotein complex designated gC-II is a major heparin-binding component of the envelope. // J. Virol.-1992.-V.66.-P. 1761-1764.

124. Kilpatrick В.A., Huang E.-S. Human cytomegalovirus genome: partial denaturation map and organization of genome sequences. // J. Virol.-1977,-V.24.-P.261-276.

125. Kline J.N., Hunninghake G.M., He В., Monick M.M., Hunninghake G.W. Synergistic activation of the human cytomegalovirus major immediate early promoter by prostaglandin E2 and cytokines // Exp-Lung-Res. 1998. V. 24(1). P. 3-14.

126. Lazzarotto Tiziana, Stefania Varani, Brunella Guerra, Alfredo Nicolosi, Marcello Lanari, Maria Paola Landini, Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus infection // Journal of Pediatrics Volume 137. Numberl. July 2000

127. Lazzarotto Т., Varani S., Gabrielli L., et.al. The tegument protein pp UL25 of human cytomegalovirus (CMV) is a major target antigen for the anti-CMV antibody response. // J. Gen. Virol. 2001 V.- 82.- P.335-338.

128. Lazzarotto Т., Guerra В., Spezzacatena P., Varani S., Gabrielli L., Pradelli P., Rumpianesi F., Banzi C., Bovicelli L., Landini M.P. Prenataldiagnosis of congenital cytomegalovirus infection. // J. Clin. Microbiol., 1998, V.36, P.3540-3544

129. Landini M.P., Mach M. Searching for antibodies specific for humancytomegalovirus: is it diagnostically useful? When and how // Scandinavian Journal of Infection Diseases. Suppl., 1995. V.99. - P. 1823.

130. Landiy M. L., Ferguson D. Comparison of quantitative cytomegalovirus antigenemia assay with culture methods and correlation with clinical disease.//J. Clin. Microbiol.-1993.-V.31.-P.2851-2856.

131. Lakeman A.D., Osborn J.E. Size of infectious DNA from human and murine cytomegaloviruses. // J.Virol.-1979.-V.30.-P.414-416.

132. Landry M. L., Ferguson D. Comparison of quantitative cytomegalovirus antigenemia assay with culture methods and correlation with clinical disease. //J. Clin. Microbiol.-1993.-V.31.-P.2851-2856.

133. Logan S, Barbara J, Kovar I. Cytomegalovirus screened blood for neonatal intensive care units. // Arch Dis Child 1988; 63:753-5.

134. Meyer J.D., Ljungman P., Fisher L.D. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: importance of cytomegalovirus viremia. // J. Infect. Dis.-1990.-V.162.-P.373-380.

135. Malinger G., Lev D., Zahalka N., Ben Aroia Z., Watemberg N., Kindron D., Sira L.B., Lerman-Sagie T. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings // AJNR (Am. J. Neuroradiol.). 2003. - V.24. - P.28-32.

136. Malinger G., Lev D., Zahalka N., Ben Aroia Z., Watemberg N., Kindron D., Sira L.B., Lerman-Sagie T. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings. // AJNR (Am. J. Neuroradiol.), 2003, V.24, P.28-32

137. Michaels M.G., Greenberg D.P., Sado D.L., Wald E.R. Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir // Pediatr. Infect. Dis. 2003. -Vol.22. - P.504-509.

138. Mocarski E.S. Cytomegalovirus: biology and replication. // In book: The human herpesviruses. Ed. by Roizman В., Whitley R.J., Lopez C., New York, 1993, P. 173-226.

139. Movis D.J. CMV pneumonia a concequence of immunosuppression and pre-exitiung lung // Resp. Med. 1993. V. 87. №5.P. 345-351.

140. Maschmann J., Yamprecht K., Dietz K., Jahn G., Speer C.P. Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk // Clinical Infection Deseases, 2001, V/33, P. 1998-2003

141. Nelson C.T., Demmler G.J. Cytomegalovirus infection in the pregnant mother, fetus and newborn infant // Clin. Perinatol. 1997. V.24. - P.151-160.

142. Plachter В., Jahn G. Cytomegalovirus diagnostics: standard procedures and perspectives. // Biotest Bulletin.-1990. V.4.-P.107-118.

143. Pustowoit В., Herman F., Макарова H. и др. Динамика иммунного ответа при первичной ЦМВИ и при реактивации цитомегаповируса у больных после аллотрансплантации органов. // Вопросы вирусологии.- 2001.- №3.-С.23-29.

144. Revello M.G., Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant // Clin. Microbiol. Rev. -2002. V.l5. - P.680-715.

145. Roby C., Gibson W. Characterization of phosphoptoreins and protein kinase activity of virions, noninfectious enveloped particles and dense bodies of human cytomegalovirus. // J. Virol.-1986.-V.59.-P.714~727.

146. Rosen P.P. Cytomegalovirus infection in cancer patients. // Pathol. Annu.-1978.-V. 13 .-P. 175-208.

147. Sarov I., Abady I. The morphogenesis of human cytomegalovirus. // Virology.-1975.-V.66.-P.464-473.

148. Smith J.D., DeHarven E. Herpes simplex virus and human cytomegalovirus replication in WI-38. II. An ultrastructural study of viral penetration. //J. Virol. 1974.-V.14.-P.945-956.

149. Soderberg C., Larsson S., Bergstedtlindqvist S., Moller E. Definition of a subset of human peripheral blood mononuclear cells that are permissive to human cytomegalovirus infection //. J. Virol.-1993 .-V.67.-P.3166-3175.

150. Spector D.J., Tevethia M.J. Protein-protein interaction between human cytomegalovirus IE2-580aa and pUL84 in lytically infected cells. // J. Virol.-1994.-V.68.-P.7549-7553.

151. Stinski M.F., Mocarski E.S., Thomsen D.R. DNA of human cytomegalovirus: size heterogeneity and defectiveness resulting from serial undiluted passage. // J. Virol.-1979.-V.31.-P.231-239.

152. Stinski M.F. Human cytomegalonirus glycoproteins associated with virions and dense bodies. // J. Virol.-1976.-V.19. P.594-609.

153. Stinski M.F. Sequence of protein synthesis in cells infected by human cytomegalovirus: early and late virus induced polypeptides. // J. Virol.-1978.-V.26.-P.686-701.

154. Weston K. An enhancer element in the short unique region of human cytomegalovirus regulates the production of a group of abundant immediate early transcripts. // Virology.-1988.-V.162.-P.406-416.