Особенности реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с отклонениями функции коры надпочечников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Казиева, Зарина Маирбековна

• Казиева, Зарина Маирбековна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Казиева, Зарина Маирбековна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I.

ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные представления о структуре, функции и регуляции надпочечных желез.

1.2. Связь репродуктивной системы с функцией коры надпочечников.

1.3. Нарушение функции коры надпочечников и классификация заболеваний надпочечников.

1.3.1. врожденная гиперплазия коры надпочечников.

1.3.2. функциональная гиперактивность коры надпочечников.

1.3.3. первичная надпочечниковая недостаточность.

1.4. Диагностика заболеваний коры надпочечников.

ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Предварительное обследование пациенток.

2.1.1. сбор анамнестических данных.

2.1.2. гинекологическое обследование.

2.1.3. инструментальные методы исследования.

2.1.4. гормональное обследование пациенток.

2.1.5. оценка инфекционного статуса.

2.2. Методы исследования, применяемые для диагностики нарушений функции коры надпочечников.

2.2.1. методы топической диагностики патологии головного мозга и надпочечников.

2.2.2. медико-генетическое консультирование.

2.3. Методика программы ЭКО.

2.3.1. стимуляция суперовуляции у пациенток исследуемых групп.

2.3.2. трансвагинальная пункция яичников.

2.3.3. идентификация и оценка качества ооцитов.

2.3.4. оплодотворение IN VITRO, культивирование и перенос эмбрионов в полость матки.

2.4. Компьютерный анализ и статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациепток, включенных в исследование.

3.2. Структура отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ.

3.3. Коррекция отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ.

3.4. Особенности фолликулоненеза у пациенток с отклонением функции коры надпочечников.

3.5. Состояние функции коры надпочечников при стимуляции суперовуляции и в динамике развивающейся беременности у пациенток исследуемых групп.

3.6. Особенности оогенеза и раннего эмбриогенеза у пациенток с отклонением функции коры надпочечников.

3.7. Эфективность программы ЭКО и ПЭ у пациенток с отклонением функции коры надпочечников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с отклонениями функции коры надпочечников»

Актуальность вопроса

Проблема бесплодия сопровождает человечество еще с древних времен. В связи с тем, что частота бесплодного брака среди супружеских пар детородного возраста во многих странах мира, в том числе и в России, достигает 10-20%, данная проблема для современного акушерства и гинекологии остается актуальна [30].

Сегодня все большее распространение как в нашей стране, так и за ее пределами получает метод лечения бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) в полость матки. По данным разных авторов, эффективность метода колеблется от 10% до 35% [18,28,46], в связи с чем продолжается дальнейшее его совершенствование и поиск новых подходов повышения эффективности.

Обширные данные литературы свидетельствуют о влиянии эндокринных заболеваний на репродуктивную функцию женского организма [3,52,58,61,64,69,74,97], что вызвало необходимость детального изучения этой проблемы, выяснения структуры эндокринной патологии, особенностей ее влияния на реализацию и конечную эффективность программы ЭКО и ПЭ.

В исследованиях, проведенных в лабораториях эндокринологии и клинической эмбриологии НЦ АГ и П РАМН было установлено, что пациентки программы ЭКО и ПЭ характеризуются в два раза большей частотой эндокринных отклонений по сравнению со здоровыми женщинами. Отклонения функции коры надпочечников выявлены в 42,8% случаев [66]. В связи с этим изучение данного вопроса представлялось нам актуальным и необходимым для разрешения.

К наиболее распространенным заболеваниям коры надпочечников можно отнести врожденную гиперплазию коры надпочечников (ВГКН), синдром и болезнь Иценко-Кушинга, болезнь Аддисона (первичную недостаточность коры надпочечников), первичный альдостеронизм. Среди контингента программы ЭКО и ПЭ в основном имеют место субклинические, бессимптомные формы заболеваний, представленные чаще всего "мягкими" формами ВГКН и нарушениями по типу функциональной гиперпродукции и гиперплазии коры надпочечников, в то время как больные с тяжелыми, классическими проявлениями заболеваний, таких как синдром и болезнь Иценко-Кушинга, первичный альдостеронизм, болезнь Аддисона в большинстве своем являются контингентом врачей-эндокринологов.

Под ВГКН подразумевают группу аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Недостаточность 21-гидроксилазы (21-ОН) - самая частая причина (95%) ВГКН [15]. Стимуляция коры надпочечников АКТГ при недостаточности 21-ОН сопровождается значительным повышением концентрации 17-гидроксипрогестерона (17-ОП) - предшественника кортизола, а также избыточным образованием андрогенов, синтез которых не нарушен [15]. У пациенток программы ЭКО и ПЭ данное заболевание протекает, чаще всего, в "легкой", неклассической, порой даже латентной форме и среди женщин с олигоменореей, бесплодием, невынашиванием беременности, гирсутизмом встречается с частотой 26-30% [57,58].

Функциональная гиперплазия коры надпочечников является результатом действия различных факторов, таких как стресс, прием некоторых лекарственных препаратов, наличием какой-либо другой эндокринной патологии.

Надпочечниковая недостаточность или болезнь Аддисона является следствием идиопатической атрофии коры надпочечников или разрушения надпочечников при туберкулезном процессе [20]. Заболевание возникает при поражении более 90% клеток коркового вещества надпочечников, секретирующего кортикостероиды [65]. У пациенток программы ЭКО и ПЭ имеют место мягкие формы гипоадренокортицизма. Менструальные нарушения встречаются более чем у 25% женщин с идиопатическими формами аддисоновой болезни. Отмечаются первичная или вторичная аменорея, меннорагии и ановуляторные циклы [20].

Специфическая коррекция состояний гиперкортицизма препаратами, подавляющими секрецию стероидов коры надпочечников (преднизолон, дексаметазон) приводит к нормализации менструальной функции и восстановлению генеративной. В этом случае нарушение функции репродуктивной системы - вторичное явление [64]. Так, по данным Яворовской К.А. [66], коррекция отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ приводит к наступлению беременности в 47,7% случаев, из которых 28,6% беременностей -спонтанные, то есть возникли без применения метода ЭКО и ПЭ, в то время, как без коррекции - в 14,1%.

Все вышесказанное требует определения типов отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ, диктует необходимость разработки алгоритма предварительного гормонального обследования, подготовки и реализации программы при различных типах данных отклонений с целью повышения эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий.

В связи с вышеизложенным была сформулирована цель работы.

Цель работы: Оценить влияние различных типов отклонений функции коры надпочечников на реализацию программы ЭКО и ПЭ с целью повышения ее эффективности.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту выявления и структуру отклонений функции коры надпочечников, оценить исходное функциональное состояние репродуктивной системы у пациенток программы ЭКО и ПЭ при различных типах данных отклонений.

2. Разработать критерии подбора коррекции и оценки ее эффективности у пациенток программы ЭКО и ПЭ с различными типами отклонений функции коры надпочечников.

3. Определить влияние различных схем стимуляции суперовуляции на репродуктивную систему и систему гипофиз-кора надпочечников у пациенток с различными типами отклонений функции коры надпочечников.

4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики, подготовки и мониторинга бесплодных женщин программы ЭКО и ПЭ с отклонениями функции коры надпочечников.

5. Оценить эффективность программы ЭКО и ПЭ, реализованной у пациенток с различными типами отклонений функции коры надпочечников в соответствии с разработанным алгоритмом.

Научная новизна

В работе впервые проведен анализ типов отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ, разработан алгоритм дифференциальной диагностики и принципы коррекции выявленных отклонений.

Впервые предложена тактика ведения бесплодных женщин в программе ЭКО и ПЭ и принципы подбора схем стимуляции суперовуляции в зависимости от типа исходных отклонений функции коры надпочечников; определены группы риска по типам отклонений функции коры надпочечников при реализации методов вспомогательных репродуктивных технологий с целью обеспечения безопасности программы ЭКО и ПЭ.

Впервые представлены данные динамики повышения концентрации 17-гидроксипрогестерона при наступлении беременности в результате применения метода ЭКО и ПЭ у пациенток с исходными гиперкортицизмом и гиперандрогенией.

Практическая значимость

В результате проведенной работы разработаны тактика обследования бесплодных женщин с отклонениями функции коры надпочечников, принципы коррекции выявленных отклонений функции коры надпочечников и подготовки пациенток к программе ЭКО и ПЭ, подбор индивидуальных схем стимуляции суперовуляции и ведения периода после переноса эмбрионов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота выявления отклонений функции коры надпочечников у женщин, обратившихся с целью лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ составляет 28%. При этом повышение уровня андрогенов в 85% обусловлено наличием ВГКН.

2. Адекватная коррекция выявленных отклонений функции коры надпочечников у бесплодных женщин, обратившихся с целью лечения методом ЭКО и ПЭ, при наличии интактных маточных труб приводит к восстановлению генеративной функции в 18%-36% случаев, в зависимости от типа отклонений.

3. Наличие исходной гиперандрогении у пациенток программы ЭКО и ПЭ сопровождается снижением эффективности фолликулогенеза, увеличением частоты развития СГЯ и нарушением течения процессов раннего эмбриогенеза и имплантации.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику лаборатории клинической эмбриологии ГУ НЦ АГ и П РАМН. Материалы диссертационного исследования включены в программу лекций ГУ НЦ АГ и П РАМН для специалистов в области методов вспомогательных репродуктивных технологий.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 29 апреля 2004 года на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФПДО МГМСУ, лаборатории клинической эмбриологии, лаборатории эндокринологии, отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ БД АГ и П РАМН.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Казиева, Зарина Маирбековна

выводы

1. Частота выявления отклонений функции коры надпочечников среди пациенток, обратившихся с целью лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ, составляет 28%. При этом повышение уровня андрогенов в 85% обусловлено наличием ВГКН.

2. Адекватная коррекция выявленных отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО с интактными маточными трубами приводит к наступлению спонтанной беременности в 18-36% случаев.

3. Реакция репродуктивной системы и системы гипофиз-кора надпочечников на стимуляцию суперовуляции у пациенток с отклонением функции коры надпочечников определяется как типом исходного отклонения, так и используемой схемой стимуляции.

4. Пациентки с гипокортицизмом по реакции на стимуляцию суперовуляции не отличаются от женщин контрольной группы. Пациентки с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, являются группой риска по частоте развития СГЯ, включая высокий уровень 17-ОП у таких женщин.

5. У пациенток с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, несмотря на большую активность фолликулогенеза (параметры стероидогенеза), наблюдается снижение его эффективности (количество аспирированных фолликулов, процент "зрелых" ооцитов) и снижение интенсивности развития эмбрионов (соответствие развития эмбрионов времени их культивирования).

6. На основании сравнения параметров фолликулогенеза и эмбриогенеза, у пациенток с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, использование схем стимуляции суперовуляции с а-ГнРГ является нецелесообразным в связи с меньшей их эффективностью.

7. Эффективность программы ЭКО и ПЭ у пациенток с отклонением функции коры надпочечников зависит от типа выявленных отклонений, определяется адекватностью их коррекции и составляет 18 - 28% в расчете на перенос эмбрионов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференциальная диагностика отклонений функции коры надпочечников проводится на основании результатов гормонального исследования (концентрация кортизола, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерон-сульфата), данных функциональных проб и методов топической диагностики патологии головного мозга и надпочечников.

2. При гиперкортицизме необходимо проводить дифференциальную диагностику для исключении объемных образований в гипофизе или надпочечниках. При выявлении последних пациентки направляются в специализированные эндокринологические учреждения, в остальных случаях проводится подготовка к реализации программы ЭКО с использованием индивидуально подобранных доз глюкокортикоидов.

3. У пациенток с гиперандрогенией проводится дифференциальная диагностика ВГКН с последующей супрессивной терапией глюкокортикоидными препаратами.

4. У пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией с интактными маточными трубами при достижения физиологического уровня гормонов коррекция пролонгируется на 1-2 месяца для возможности получения спонтанной беременности. При отсутствии ее наступления пациентке проводится программа ЭКО.

5. Пациенткам с выявленным гипокортицизмом, при исключении болезни Аддисона, может быть реализована программа ЭКО без какой-либо специфической подготовки.

6. Для стимуляции суперовуляции у пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогениией предпочтительно использование "чистых" схем стимуляции суперовуляции. Схемы с применением а-Гн-РГ следует рассматривать как нежелательные в связи с низкой их эффективностью.

7. При наступлении беременности у пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией коррекцию рекомендуется проводить в течение всей беременности под контролем уровней кортизола и 17-ОП.

8. У пациенток с верифицированным диагнозом ВГКН рекомендуется проводить пренатальную диагностику заболевания в связи с риском рождения ребенка с классическими формами ВГКН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Казиева, Зарина Маирбековна, 2004 год

1. Акмаев И.Г. Нейроэндокринология: вчера и сегодня / Актуальные проблемы нейроэндокринология, -М., -2003. -С. 11-26.

2. Базарова Э.Н. Гормонально-активные опухоли коры надпочечников // Руководство по клинической эндокринологии -СПб.: Питер, -1996. -С. 315-324.

3. Балаболкин М. И. Эндокринология. -М.: Медицина. -1989. -415 С.

4. Баранов В.Г. О диагностическом значении обнаружения антител к гомогенату кортикостеромы в сыворотке крови у больных первичной хронической надпочечниковой недостаточностью // Пробл. эндокр.-1981. -Т.27., №3. -С. 3-5.

5. Богданова Е.Н. Эмоциональный стресс как причина вторичной аменореи у девушек // Акуш. и гинекол. -1981. -№7. -С.6-8.

6. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. -М.: МИА, 2000. -330 С.

7. Богданова Е.А., Актинина Н.Н. Развитие яичников человека // Физиология и патология периода полового созревания. -М., 1980. -С.56-62.

8. Бодяжина В.И., Тумилович Л.Г., Саркисян Р.Г. Нарушение полового созревания девочек // Актуальные вопросы гинекологии детей и подростков. -М., 1973. -С. 121-127.

9. Брауде П. Оплодотворение ооцитов человека и культивирование человеческих преимплантационных эмбрионов// Биология развития млекопитающих -М.: Мир., 1990. -С.357-388.

10. Ю.Гланц С. Медико-биологическая статистика. -М.:Практика, -1998. -459 С.

11. П.Гуркина Е.Ю. Особенности менструальной функции у больных с ВГКН // Материалы IV Всероссийского Конгресса эндокринологов. -СПб., 2001.-С.490.

12. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. -М.: Медицина, 1990. -220 С.

13. Демидов В.Н., Казеев К.Н., Базарова Э.Н., Авдеева Т.Ф. Эхография при гиперкортицизме // Сов.мед. -1986. —№2. -С. 62-66.

14. М.Джаффе Р.Б. Нарушения полового развития // Репродуктивная эндокринология. -М.:Медицина, 1998. -Т.1. -С. 377-421.

15. Дзенис И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы: Дис. .докт. мед. наук. -М., -1995. -201 С.

16. Дзенис И.Г., Латыпова Н.Х., Долженко И.С. Структура заболеваемости репродуктивной системы у девочек дошкольного возраста // Тезисы II Всесоюзной конф. по гинекологии детей и подростков.-М., 1990.-С. 17.

17. Жуковский М.А. Детская эндокринология-М., 1971.-С. 162-171.18.3дановский В.М. Современные подходы к лечению бесплодногобрака: Автореф. дисс. . .докт.мед.наук. -М., 2000. -76 С.

18. Йен С.С.К. // Репродуктивная эндокринология. -М.:Медицина, -1998. -Т.1. -С.53-108, С.269-318, С.612-702.

19. Калинина Е.А. Синдром гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении и переносе дробящихся эмбрионов // Акуш. и гин. -1993. -№6. -С. 41-43.

20. Кандрор В.И. Анатомия и физиология надпочечников // Руководство по клинической эндокринологии. -СПб., М., Харьков, Минск: "Питер Пресс". -1996. -С. 296-315.

21. Кирющенков А.П., Ляшко Е.С., Артемьева О.В. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром) // Врач. -1997. -С.3-5.

22. Козлов Г.И Врожденная дисфункция коры надпочечников // Руководство по клинической эндокринологии. -СПб.: Питер, 1996. -С.355-365.

23. Кузнецова М.Н. // Руководство по эндокринной гинекологии -М.:МИА, 2002. -С. 206-213, С. 214-342.

24. Кузнецова М.Н., Щедрина Р.Н., Фанченко Н.Д. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы в период ее становления // Руководство по эндокринной гинекологии — М.:МИА, 2002. -С.97-150.

25. Кузьмичев Л.Н., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение. Отбор, подготовка и тактика ведения больных. -М., 2001.-165 С.

26. Кузьмичев Л.Н., Леонов Б.В., Киндарова Л.Б. Диагностика и коррекция инфекционного статуса супружеских пар в программе ЭКО и ПЭ // Практическая гинекология. -М., 2001. -С. 424-436.

27. Кулаков В.И., Смольникова В.Ю., Киндарова Л.Б. Эндометриоз в программе ЭКО // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. — М.:МИА, 2000. -С. 516-534.

28. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. -СПб., М.: "Невский диалект" "Издательство БИНОМ", 2001. -336 С.

29. Латыпова Н.Х., Долженко И.С. Структура заболеваемости репродуктивной системы у девочек дошкольного возраста // Тезисы II Всесоюзной конф. по гинекологии детей и подростков. -М., 1990. -С. 17.

30. Левин Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников // Эндокринология. -М.: Практика, 1999. -С. 222-242.

31. Леонов Б.В., Беляева А.А. Эмбриологические аспекты программы ЭКО и ПЭ.// Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы) -М.:МИА, 2000. -С. 3767.

32. Либерман Л.Л. Ложный женский гермафродитизм // Врожденные нарушение полового развития. -М., 1966. -С. 144-176.

33. Магнитно-резонансная томография в диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников / Дедов И.И., Беленков Ю.А., Беличенко О.И. и др.//-М.Медицина. -1997. -45 С.

34. Марова Е.И. Хроническая надпочечниковая недостаточность // Руководство по клинической эндокринологии. -СПб.: Питер, 1996. -С. 331-343.

35. Марова Е.И., Арапова С.Д., Бельченко Л.В. Болезнь Иценко-Кушинга (Патогенез, клиника, диагностика, лечение) -М., 2000. -34 С.

36. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова JI.K. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. -М., 2002. -21 С.

37. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Лабораторная диагностика надпочечниковой недостаточности // Пробл. эндокринол. —1997. — Т.43., №5. -С. 39-47.

38. Мельниченко Г. А., Фадеев В.В., Дедов И.И. Заболевания щитовидной железы во время беременности: Диагностика, лечение, профилактика: Пос. для врачей -М.: МедЭкспертПресс, -2003. -48 С.

39. Назаренко Т.А., Дуринян Э. Р., Байбарина Г.В. Гиперандрогения (практическое руководство) -М., 2004. -28 С.

40. Назаренко Т.А., Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н. Эндокринное бесплодие у женщин. Диагностика и лечение. -М., 2004. -72 С.

41. Назаренко Т.А., Финогенова Е.Я., Осина О.А. Донация ооцитов в программе ЭКО и ПЭ// Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы) -М.:МИА, 2000. -С. 250270.

42. Наш опыт применения метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов / Леонов Б.В., Кузьмичев Л.Н., Беляева А.А., Кулаков В.И. // Акуш. и гинек. -1999. -№4. -С. 35-37.

43. Особенности течения беременности и родов у женщин с болезнью Иценко-Кушинга / Манушарова Р.А., Беликова Е.А., Комиссаренко И.В. и др. // Акуш. и гин. -1990. -№ 8. -С. 24-26.

44. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.^448 С.

45. Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Орлов Е.Н. Стероидные гормоны и их роль в течение беременности и родов. -М., 2000. -С. 16-39.

46. Прилепская В.Н., Ларичева И.П., Лобова Т.А. Функция щитовидной железы у больных со вторичной аменореей // Акуш. и гин. -1987. -№9. -С. 29-31.

47. Раисова А.Г. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией: Дисс. .докт. мед. наук. -М., 1990. -288 С.

48. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Внотченко С.Л. Хронический тиреоидит с гипотиреозом у больных болезнью Аддисона // Пробл. эндокринол. 1984. - №5. -С. 53-56.

49. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью. -М.: "МедПресс", 2001. 144 С.

50. Руководство по эндокринной гинекологии: 3-е изд., -М.: МИА, 2002. -768с.

51. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. -М.:МИА, 1999. -592 С.

52. Смольникова В.Ю. Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки в лечении бесплодия, обусловленного генитальным эндометриозом (клинические и эмбриологические аспекты): Дисс. . .докт.мед.наук. -М., 2002. -264 С.

53. Соснова Е.А. Состояние репродуктивной системы у больных с нарушением функции щитовидной железы // Акуш. и гинекол. -1988. -№5. -С. 46-50.

54. Соффер Л., Дорфман Р., Габрилов Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников // Надпочечные железы человека. -М.: Медицина, 1966, -499 С.

55. Фанченко Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы женщины: Дис. .докт. биол. наук. -М., 1989. -С. 115-124.

56. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. // Руководство по эндокринной гинекологии. -М.: МИА, 2002. -С. 9-14, С. 150-175, С. 175-194.

57. Штерн Н., Так М. Болезни коры надпочечников // Эндокринология. -М.: Практика, 1999. -С. 175-204.

58. Яворовская К.А. Роль эндокринных отклонений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ: Дисс. . .докт.мед.наук. -М. -1998. -331 С.

59. Absence of pubertal gonadotropin secretion in girls with McCune-Abright syndrome / Foster C.M., Ross J.L.,Shawker J. et al. // J.Clin. Endocrinol. -1984. -Vol.58., -№6. -P. 1401-1405.

60. An attenuated form of congenital virilizing adrenal hyperplasia / Rosenwaks Z., Lee P.A., Jones G.S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1979. -V.49. -P.335.

61. Assessment of the late proliferative phase endometrium by ultrasonography in patients undergoing in vitro fertilization and embryotransfer (IVF/ET) / Sher G., Herbert C., Maassarani G. et al. // Hum. Reprod.-1991.-V.6. -P.232.

62. Attenuated forms of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / Lee P.A., Rosenwaks Z., Urban M.D. et al. // J.Clin.Endocr. Metab. -1982. -V.55. -P.866.

63. Autoimmune thyroid dysfunction in the postpartum period / Johnsson R., Bernander S., Karesson A. et al. // J. Clin. Endocrinol. -1984, -Vol. 58.,-№4. -P.681-687.

64. Azziz R., Nestler J.E., Dewailly D. Androgen excess disorders in women. Philadelphia: Lippincot-Raven Publishers, -1997. -P. 830.

65. Bone A., Monet E., Conillin P. Genotypic moleculaire du deficit en 21-hydroxylase // Ann. Endocrinol.- 1987, -V.48., №1. -P. 24-30.

66. Bongiovanni A.M. Congenital adrenal hyperplasia and related conditions // Metabolic Basis of Inherited Disease, 4th ed. -New-York, -1977. -P. 548.

67. Bruni J.F., Hawkins R.L., Yen S.S.C. Serotonergic mechanism in the control of B-endorphin and ACTG release in male rats // Life Sci. -1982. -V.30. -P. 1247.

68. Carmina E., Rosato F., Janni A. Increased DHAES levels in PCO syndrome: evidence for the existence of two groups of patients // J. Endocrinol. Invest. -1986. -V.9. -P. 5.

69. Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion og corticotropin and P-endorphin / Vale W.W., Spiess J., Rivier C. et al. // Science. -1981. -V.213. -P.1394.

70. Close genetic lincade between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) / Dupont В., Smithwick E.H., Oberfield S.E. et al. // Lancey II. -1977. -P. 1309-1312.

71. Collett-Solberg P.F. Congenital adrenal hyperplasia: from genetics and biochem to clinical practice // Clin. Pediatr. -2001. -V. 40. -P. 125-132.

72. Corticotropin releasing factor / Vale W.W., Rivier C., Spiess J. et al. // Brain Peptides. -New York: John Wiley & Sons. -1983. -P. 58-69.

73. Corticotropin-releasing factor regulates proopiomelanocortin messenger ribonucleic acid levels in vivo / Bruhn D.T., Sutton R.E., Rivier C.L. et al. // Neuroendocrinology. -1984. -V.39. -P. 170.

74. Cryptic 21-hydroxylase deficiency in families of patients with classical congenital adrenal hyperplasia / Levine L., Dupont В., Lorenzent et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1980. -V.51. -P.1316-1324.

75. Diagnostic strategy in hyperandrogenie syndrome / Ruedi В., Margalith D., Magrini G. et al. // Hormone Res. -1983.-V.18. -P. 117-124.

76. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal < hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / Speiser P.W., Dupont J.,

77. Zhu D. Et al. // J. Clin. Invest. -1992. -V.90. -P. 584-595.

78. Diurnal rhythm of plasma immunoreactive fi-endorphin and its relationship to sleep states and plasma rhythms of Cortisol and prolactin / Dent R.R.M., Cuilleminault C., Albert L.H. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1981.-V.52. -P. 942.

79. Dysregulation of cytochrome P450cl7a as a cause of PCOS / Rosenfield R.I., Barnes R.B., Cara J.F. et al. // Fertil. Steril. -1990. -V.53. -P. 785-791.

80. Endocrinology (Basic and Clinical Principles) // Humana Press. -Totowa, New Yersey, -1997. -P. 183-223.

81. Enzimatic defects and menstrual disorders in patients with hyperandrogenism / Grunwald K., Rabe Т., Mossier K. et al. // XII

82. World Congress of gynecology and obstetrics. Programmes and Abstracts. -Rio-de-Janerio. -1988. -P. 52-53.

83. Episodic Hormone Secretion (from Basic Science to Clinical Application) // -Hameln:TM.-Verlag. -1987. -P.260.

84. Exhaustive screening of the 21-hydroxylase gene in a population of hyperandrogenic women / Blanche H., Vexiau P., Clauin S. et al. // Hum. Genet. -1997. -V. 101., №1. -P. 56-60.

85. Fardella C.E., W H.D., Homoki J., Miller W.L. Point mutation of Arg440 to His in cytochrome P450cl7 caused severe 17a-hydroxylase deficiency// J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. -V.79. -P.160.

86. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / Feldman S., Billaud L., Thalabard J-C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1992. -V.74. -P. 635.

87. Fritz M., Speroff R. The endocrinology of menstrual cycle: the interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms // Fertil. Steril. -1982. -Vol.38., №5. -P.338-345.

88. Genetic mapping of the 21-hydroxylase deficiency gene within the HLA linkade group / Levine L.S., Zachmann M., New M.I. et al. // N. Engl. J. Med.-1978.-V.299. -P. 911.

89. Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data / New M.I., Lorenzen F., Lerner A.J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1983.-V.57.-P.320.

90. Gonadotropin-releasing hormone pulsatile administration restores LG pulsatility and normal testosteron levels in males with hyperprolactinemia / Bouchard P., Lagoggicy M., Brailly S. et al. // Endocrin. Metabol. -1985. -Vol. 60. -№2. -P. 28-36.

91. Gourmelen M., Pham-Huu-Trung M.T., Bredon M.C. 17-hydroxyprogesterone in the consintropin test: Results in normal andhirsute women and in mild congenital adrenal hyperplasia // Acta Endocrinol. -1979. -V. 90. -P.481.

92. Harris G.W. Neural control of the pituitary gland // Physiol. Rev. V.28. -1948.-P.139.

93. In vivo and in vitro maturation of human oocytes: effects on embryo development and polyspermic fertilization / Jamieson M.E., Fleming R, Kader S. et al. //Fertil. Steril. -1991. -V.56. -P.93.

94. Kater C.E., Biglieri E.G. Disorders of steroid 17a-hydroxylase deficiency // Endocrinol. Metab. -1994. -V.23. -P.341-357.

95. Kupker W., Diedrich K., Edwards R.G. Principles of mammalian fertilization // Hum. Reprod. -1998. -Vol. 13. -P. 20-32.

96. Lateonset adrenal 313-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: I.A. cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women / Pang S., Lerner A.J., Stoner E. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1985. -V.60. -P.428.

97. Late-onset 21-hydroxylase deficiency mimicking idiopathic hirsutism or polycystic ovarian disease / Chrousos G.P., Loriaux D.L., Mann D.L. et al. // Ann. Intern. Med. -1982. -V.96. -P. 143.

98. Late-onset steroid 21-hydroxylase deficiency: a variant of classical congenital adrenal hyperplasia / Kohn В., Levine L.S., Pollack M.S. et al. // J. Clin. Endocr. Metab. -1982. -V. 55. -P. 817-827.

99. Lens J.W., Rijnders P.M. The embrio-practice // Laboratory aspects of in-vitro fertilizations. -1996. -P. 177-204.

100. Levi Lennart Biological and Social Rhythms, Stress, and Human Reproduction // Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction. -New York, Washington, Philadelphia, London:Hemisphere publishing Corporation. -1988. -P. 21-30.

101. Levine S., Сое C.L. Psychosocial Modulation of Neuroendocrine Activiti // Biorhythms and Stress in the Physiopathology of

102. Reproduction. -New York, Washington, Philadelphia, London:Hemisphere publishing Corporation. -1988. -P.41-52.

103. Leyendecker G., Wildt L. // G. Reprod. Fertil. -1983. -Vol. 69. -P. 397409.

104. Lobo R.A., Goebelsmann U. Adult manifestation of congenital adrenal hyperplasia due to incomplete 21-hydroxylase deficiency mimicking polycystic ovarian disease // Am. J. Obstet. Gynecol. -1980. -V.138. -P.720.

105. Moore R.Y. Organization and function of a CNS circadian oscillator: The suprachiasmatic hypothalamic nucleus // Fed. Proc. -1983. -V.42. -P.2787.

106. Moore-Ede M.C., Czeisler C.A., Richardson G.S. Circadian timekeeping in health and disease // N. Engl. J. Med. -1983. -V.309. -P.530.

107. Morbus Addison mit sonographisch und computertomographisch vergross erten Nebennieren / Renner F., Karnel F., Graninger W. et al. //Klin. Wschr. -1986. -Bd. 98, -№8. -P. 244-249.

108. Mosher W.D., Pratt W.F. Fecundity and infertility in the United States: incidence and trends //Fertil. Steril. -V.56. -1991. -P.192.

109. New M.I. Congenital adrenal hyperplasia // Endocrinology, 3rd ed., -Philadelphia: WB Saunders, -1995. -P.1818-1835.

110. New M.I. Female pseudogermaphroditism // Seminars Perinatol. -1992. -V.16.-P.289.

111. New M.I., Crawford C. Molecular genetics of steroid 21-hydroxylase deficiency // Molecular Genetics of Sex Determination. -New York: Academic. -1994. -P.399-438.

112. New M.I., Levine L.S. Inborn errors of steroid biosyntesis // Biochemistry of Steroid Hormones. -London. -1984. -P.595-632.

113. No evidence of mutations in the genes for type I and type II 313-hydroxysteroid dehydrogenase (3B-HSD) in nonclassic 3B-HSDdeficiency / Zerah M., Rheame E., Mani P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994. -V.79. -P. 1811.

114. Normative data for adrenal steroidogenesis in a healthy pediatric population: age and sex-related changes after ACTG stimulation / Laschansky G, Saenger P, Fishman K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1991. -V.73. -P.674.

115. Pang S. Congenital adrenal hyperplasia // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. -1997. -V.ll., -№2. -P.281-306.

116. Pang S. Congenital adrenal hyperplasia owing to 3 beta-hydroxysteroid-dehydrogenase deficiency // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. -2001. -V.30. -P. 81-99.

117. Pang S., Clark A. Congenital anrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder // Screening. -1993. -V.2. -P.105-139.

118. Participation of voltage-dependent calcium channels in the action of gonadotropin-releasing hormone / Chang J.P., McCoy E.E., Grarter L. et al. // J. Biol. Chem. -1986, -V.23. -P. 174-176.

119. Plant T. Pulsatile luteinizing hormone secretion in the neonatal male rhesus monkey // J.Endocrinol. -1982. -Vol. 93. -P.71-75.

120. Selye H. The Story of the Adaptation Syndrome // Acta Inc., Medical Publishers, -Montreal, -1952. -P. 125.

121. Selye H. The stress of life. -N.Y.: McCraw Hill Book, 1976. -68 P.

122. Sonographic assessment of endometrial pattern and thickness in patients treated with human menopausal gonadotropins // Fertil. Steril. / Bohrer M, Hock D.L., Rhodes G.G. et al. // -1996. -V.66. -P. 244.

123. Spenser P.W., New M.I. Genotype and hormonal phenotype in nonclassical 21-OH deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1987. -V.64. -P.86.

124. Speroff L., Glass M.D., Kase N.G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, Sixth Edition. USA: Lippincott Williams & Wilkins. -1999.-1200 P.

125. Stratakis C.A., Rennert O.M. Congenital adrenal hyperplasia: molecular genetics and alternative approaches to treatment // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. -1999. -V. 36. -P.329-363.

126. Syzonenko P.C. Endocrinology in preadolescents and adolescents // Amer. J. Dis. Child. -1978. -V.132. -P.704-712.

127. Syzonenko P.C., Paunier L., Carmignac D. Hormonal changes during puberty: IV Longitudinal study of adrenal androgen secretion // Horm. Res. -1976. -V.7. -P.288.

128. Tan S.Y., Mulrow P.J. The contribution of zona fasiculata and glomerulosa to plasma 18-dezoxycorticosterone levels in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1975. -V.41. -P. 126.

129. Tarlatzis B.C. Oocyte collection and guality // Assist. Reprod. Rev. -1992.-V.2. -P. 16.

130. The circadian variation of immunoreactive lipotrophin and its relationship to ACTH and growth hormone in man / Mullen P.E., Jeffcote W.J., Linsell C. et al. // Clin. Endocrinol. -1979. -V.ll. -P.533.

131. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women / Chetkowski R.J., DeFazio J., Shamonki I. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1984. -V.58. -P. 595.

132. The prevalence of non-classic adrenal hyperplasia due to 11 beta-hydroxylase deficiency among hirsute women in a Turkish population / Kelestimur F., Sahin Y., Ayata D. et al. // Clin. Endocrinol. -1996. -V.45., -№ 4. -P.381-384.

133. The 21-hydroxylase activiti in the glomerulose and fasciculate of the adrenal cortex in congenital adrenal hyperplasia / Kuhnle U., Chow D., Rapaport R. et al. // J.Clin. Endocrinol. Metab. -1981. -V.52. -P.534-544.

134. White P.C., Curnow К. M., Pascoe L. Dosorders of steroid 1113-hydroxylase isozymes // Endocr. Rev. -1994. -V.15. -P.421.

135. White P.C., New M.I. Congenital adrenal hyperplasia // N. Engl. J. Med.-1987.-V.316. -P. 1519-1524, P. 1580-1586.

136. White P.C., New M.I., Dupont J. Congenital adrenal hyperplasia // New Engl. J. Med. -1987. -V.316. -P. 1519-1524, P. 1580-1586.

137. Wilson R.C., New M.I. Congenital Adrenal Hyperplasia // Principles of Molecular Medicine. -1998. -Totowa. -P. 481-493.

138. World Health Organization (WHO). Laboratory manual for the examination of human semen and semen-cervical mucus interaction. -UK: Cambridge University Press, -1992. -P. 957.

139. Yen S.S.C., Rebar R.W. Endocrine rhythms in gonadotropins and ovarian steroids with reference to reproductive processes // Endocrine Rhythms. -1979. -V.l. -P. 259-298.

140. Zachmann M., Prader A. Unusual heterozygotes of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Acta Endocr. -1978. -V.87. -P. 557.