Особенности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Колода, Юлия Алексеевна

• Колода, Юлия Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колода, Юлия Алексеевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Ожирение и его влияние на репродуктивную функцию и терапию бесплодия (обзор литературы).

1.1. Современные представления об ожирении.

1.2. Влияние ожирения на репродуктивную функцию.

1.3. Терапия бесплодия при ожирении.

1.4. Особенности использования вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с ожирением.

Глава 2. Клиническая характеристика и методы обследования больных.

2.1.Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты ретроспективной части исследования.

3.2. Результаты проспективной части исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением»

Вопросы-диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Частота бесплодного брака в России составляет 15-17%, при том, что показатель, равный 15% является: критическим; и? проблема бесплодия приобретает государственное значение. Важнейшим и принципиальным ^этапом в лечении бесплодия! стали разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий(ВРТ).

Наряду с проблемой; бесплодия« в последние, годы отмечается . неуклонный- рост, ожирения;, По предварительным данным; в России не менее: 30% трудоспособного; населения; имеют избыточную« массу тела и 25% -ожирение. Эти данные в совокупности ^ данными других стран позволяют говорить о существовании5 глобальной «эпидемии» ожирения.

Увеличение количества женщин с избыточной массой тела и ожирением приводит к, тому, что всё чаще индукцию суперовуляции:; в рамках программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) проводят на фоне; имеющихся?метаболических нарушений: В; то;же время ожирение само по себе очень часто приводит к нарушению менструальной и детородной функции женщины- Увеличение массы жировой ткани выше нормы на 20% и более вызывает дисфункцию; гипоталамо-гипофизарно-яичниковойе системы. У пациенток, с избыточной' массой тела наблюдается более высокая; частота: нарушений менструального цикла; т ановуляции, возможно, вследствие изменения; ритма секреции гонадотропин-рилизинг гормона (1 н-РГ), снижения синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), повышения выработки яичниковых; и надцочечниковых андрогенов, лютеинизирующего гормона и формирования инсулинорезистентности [179].

При ожирении в 2-5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, такие как олигоменорея и аменорея, повышается ' частота маточных кровотечений и патологии эндометрия. Ожирение, особенно андроидного типа, является одним из главных факторов риска развития яичниковой гиперандрогении, при этом более чем у одной трети женщин может формироваться синдром поликистозных яичников (СПКЯ). При ожирении примерно в три раза чаще отмечается ановуляторное бесплодие., Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела. Также значительно снижается эффективность различных видов терапии, направленной на восстановление фертильности. В случае же наступления беременности при ожирении значительно возрастает риск ранних потерь беременности, частота которых достигает 40-50%.

Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии ожирения на эффективность программ ВРТ немногочисленны, но весьма актуальны. По нашему мнению, перспективным является изучение гормональных и метаболических нарушений у пациенток с бесплодием и ожирением, разработка методов предварительной подготовки /к ЭКО, выявление и* коррекция, факторов, отрицательно влияющих на прогноз наступления и исход ожидаемой беременности, оптимизация схем индукции суперовуляции и методов ведения ранних этапов беременности, что позволит повысить эффективность использования ВРТ у данной категории пациенток. Цель и задачи

Цель исследования — повышение эффективности и безопасности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением путем разработки наиболее оптимального протокола индукции суперовуляции. Для достижения указанной цели определены следующие задачи:

1. Оценить исходное состояние репродуктивной системы, гормональные и метаболические показатели у пациенток ожирением и бесплодием, нуждающимся в лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.

2. Изучить особенности индукции суперовуляции у пациенток с ожирением.

3. Выявить варианты ожирения, наиболее неблагоприятные для успешной реализации программ экстракорпорального оплодотворения.

4. Разработать наиболее эффективный и безопасный протокол индукции суперовуляции с целью оптимизации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением.

Научная новизна

Впервые в России выполнено исследование по оценке влияния избыточной массы тела и. ожирения на ВРТ. В рамках диссертационной работы была изучена зависимость исходов ЭКО от степени и типа ожирения, \ * наличия СПКЯ и метаболического синдрома. Научную новизну имеют полученные данные, указывающие на отсутствие зависимости сопряженной с ожирением овуляторной дисфункции от степени выраженности ожирения. Доказана определяющая роль характера распределения жировой ткани в возникновении эндокринно-метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением. Показано, что наличие СПКЯ, метаболического синдрома является определяющими факторами в генезе нарушений эндокринной функции и, как следствие, бесплодия у больных с ожирением, что в значительной степени связано с инсулинорезистентностью, гиперсекрецией инсулина и лептинрезистентностью. У таких пациенток индукция суперовуляции сопровождалась более высоким риском СГЯ, а эффективность ЭКО/ИКСИ оказалась более низкой, чем у пациенток без эндокринных и метаболических нарушений, что позволило сформировать группы риска по неудачным исходам лечения.

Новым аспектом работы является изучение динамики гормональных и метаболических показателей в процессе индукции суперовуляции и их связь с эффективностью и безопасностью ЭКО у женщин с избыточной массой тела и ожирением, что позволило определить прогностические факторы риска по неудачным исходам ВРТ и СГЯ у пациенток с ожирением.

Представлен новый подход к обследованию и ведению больных с ожирением и бесплодием, нуждающихся в лечении методами ВРТ. Получены результаты, подтверждающие высокую эффективность и безопасность, индукции- суперовуляции рекомбинантным фолликулостимулирующим' гормоном (ФСГ) (фоллитропином-бета, вводимым с помощью шприц-ручки) на фоне ганиреликса. Исследования по этому протоколу в России до настоящего времени отсутствуют, а оценка использования этих препаратов для индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением проводится впервые в мире. Практическая значимость

Полученные в работе данные о характере эндокринно-метаболических нарушений, у больных с бесплодием и ожирением, а также- факторах, определяющих степень их выраженности, позволили сформулировать предложения по оптимизации программ ВРТ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию и индукции суперовуляции у этих.пациенток.

На основе выявления тесной взаимосвязи. ожирения с гиперандрогенией обоснована целесообразность расширения спектра гормонального обследования больных как на этапе подготовки к программе ВРТ, так и в процессе индукции суперовуляции. Полученные данные о высокой частоте метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением, а также их связь с неразвивающейся беременностью и неудачными.исходами программ ВРТ доказывают необходимость включения в комплекс обследования больных изучения секреции инсулина и диагностики нарушений углеводного и липидного обмена.

Оценка индукции суперовуляции по, стандартному длинному протоколу с использованием препаратов чМГ и короткого протокола- с рекомбинантным ФСГ и антагонистами Гн-РГ у пациенток с ожирением свидетельствует в1 пользу применения последнего, что позволяет достичь эффективности и- безопасности; сравнимой с пациентками с нормальной массой тела.

Основные положения, выносимые на защиту

• С увеличением индекса- массы тела потребность в гонадотропинах и продолжительность стимуляции возрастает

• Андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ и метаболическим синдромом снижает эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий и повышает риск синдрома гиперстимуляции яичников

• Использование рФСГ и антагонистов Гн-РГ для индукции, суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением позволяет получить высокую частоту наступления беременности при низком* риске синдрома гиперстимуляции яичников

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в клиническую. практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематических усовершенствованиях и семинарах, проводимых сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академиия последипломного образования» Росздрава. Основные рекомендации используются в практической деятельности базы кафедры - в- Центре репродукции и генетики «ФертиМед» г. Москвы.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации были доложены на XVIII ежегодной международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Самара, 2008 г.), на XIV Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Флоренция, 2010 г.) и на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 09.06.2010). Личное участие автора

Автором лично была проведена индукция суперовуляции у 64 пациенток, включенных в проспективную часть исследования. Проведен анализ 58 циклов индукции суперовуляции у 51 пациентки ретроспективной части исследования. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики индукции суперовуляции, ультразвукового мониторинга, пункции фолликулов, переноса эмбрионов. Публикации по теме диссертации

По результатам проведенного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ длягпубликации материалов диссертационных исследований. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа написана по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 6 диаграммами, 14 таблицами, содержит ссылки на 22 отечественных и 165 зарубежных научных трудов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Колода, Юлия Алексеевна

Выводы

1. Группа пациенток с ожирением и бесплодием неоднородна. У 51,6% женщин преимущественно с феминным типом распределения жировой ткани ожирение лишь сопутствует бесплодию, а гормональные и метаболические нарушения отсутствуют. В 48,6% наблюдений инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперлептинемия и гиперандрогения приводят к формированию метаболического синдрома и поликистозных яичников, что становится причиной бесплодия.

2. Индукция суперовуляции'у пациенток с ожирением1 сопровождается более продолжительной стимуляцией, увеличением суммарной дозы гонадотропинов и получением меньшего числа фолликулов и ооцитов по сравнению с пациентками с нормальной массой тела.

3. У пациенток с феминным типом распределения' жировой ткани (54,9%) требуется большая доза гонадотропинов, чем у пациенток с андроидным типом ожирения (45,1%), у которых в свою очередь отмечается, тенденция к получению большего числа ооцитов. Ожирение не влияет на толщину эндометрия в день переноса эмбрионов.

4. Наиболее неблагоприятным вариантом ожирения; негативно влияющим - на исходы программ экстракорпорального оплодотворения, являются андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ и метаболическим синдромом, что отражается в снижении частоты имплантации, клинической и прогрессирующей беременности в 2 раза, а также в повышении риска СГЯ в 4 раза.

5. Протокол стимуляции рекомбинантным ФСГ с использованием антагонистов Гн-РГ позволяет получить хороший ответ яичников и высокую частоту наступления беременности при низком риске СГЯ.

6. Распределение пациенток в зависимости от типа и степени ожирения позволяет сформировать группы риска по СГЯ, что в свою очередь дает возможность индивидуализировать выбор протокола стимуляции в процессе лечения бесплодия с помощью ВРТ.

Практические рекомендации

• У всех пациенток с ожирением и бесплодием необходимо проводить гормональное обследование и диагностику нарушений углеводного и липидного обмена ввиду высокой частоты у них СПКЯ (48,4%) и метаболического синдрома (29%)

• Ожирение без метаболических и эндокринных расстройств не оказывает неблагоприятного воздействия на исходы программ. ВРТ, тем не менее, учитывая высокий риск акушерских осложнений, пациенткам с ожирением высокой степени (ИМТ > 40 кг/м ) необходимо снижать массу тела перед индукцией суперовуляции

• Сочетание ожирения- с СПКЯ и. метаболическим синдромом приводит к снижению, частоты клинической и- прогрессирующей беременности, поэтому таким пациентам требуется коррекция гормональных и метаболических нарушений при подготовке к лечению методами ВРТ

• Всем, пациенткам с ожирением необходимо выявлять базальную инсулинорезистентность, что позволит сформировать группы риска по неразвивающейся беременности и неудачному исходу программ - ВРТ и определить тактику лечения, направленную на- профилактику этих осложнений

• Увеличение тестостерона в процессе индукции суперовуляции более чем в 2 раза можно считать прогностическим фактором риска развития СГЯ

• Индукцию суперовуляции у пациенток с ожирением без метаболических и эндокринных расстройств при скудном и умеренном фолликулярном резерве лучше начинать с более высоких доз гонадотропинов (не менее 200 МЕ/сут)

• У пациенток с андроидным ожирением, СПКЯ и метаболическим синдромом повышен риск СГЯ, поэтому индукцию суперовуляции*у этих пациенток предпочтительнее проводить по короткому протоколу с антагонистами Гн-РГ, начиная с низких доз рекомбинантного ФСГ (150 МЕ/сут), а появление первых признаков СГЯ является показанием к отмене переноса эмбрионов в цикле стимуляции и их криоконсервации с целью переноса в последующих циклах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колода, Юлия Алексеевна, 2010 год

1. Беляков Н.А., Сеидова Г.Б., Чубриева Н.В., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин.-Спб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 440 с.

2. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии// Consilium medicum. — 2003. —Т. 5. -№ 9 С. 528-534.

3. Благосклонная JI.B., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -1998. -Т.4,№6. С. 43-48.

4. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника. Диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал, 20012. Т.9, №2.- С. 56-60.

5. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Тумилович Л.Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-С.234

6. Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н. Новые горизонты гинекологической эндокринологии. Сб. тезисов, М., 2002. С.23.

7. Купринашвилли М.И. Нарушения эндокринной функции репродуктивной системы у женщин с ожирением и их негормональная коррекция // Автореферат на соискание ученой степени к.м.н.- М.-2007.- 25 с.

8. Кучер А. Г., Смирнов А. В. Каюков И. Г. Лептин новый гормон жировой ткани: значение в развитиии ожирения, патологии сердечнососудистой системы и почек / Нефрология 2005, 1.- С.9-19

9. Леонов Б.В., Финогенова Е.Я., Козлова А.Ю. Фоллитропин-бета в лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции.// Проблемы репродукции. 2005. - №5 - С.5-11.

10. Ю.Мельниченко Г.А., Хорошева Г.А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня // РМЖ, 2002 г.- том 10, № 11

11. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.— М.МИА, 2004.-449 с.

12. Петунина Н.А. Современные подходы к лечению ожирения. //Consilium medicum.- 2002.- Том 4, №1.

13. Пшцулин А.А., Карпова Е.А Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. // РМЖ.- 2001Том 9, № 2

14. М.Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова О.Л. Ожирение и репродуктивная функция женщины —М., 2005.- 28 с.

15. Прилепская В.Н., Гогаева Е.В.Ожирение у женщин в различные возрастные периоды. // Consilium medicum.- 2002.-Том 4,№ 1

16. Синдром гиперандрогении у женщин / сост. И.И. Дедов, Е.Н. Андреева, А.А'. Пищулин, Е.А. Карпова. — М., 2006 с.40

17. Синдром поликистозных яичников / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.-М. :МИА., 2007. с. 242-272.

18. Синдром поликистозных яичников / сост. В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, О.Ф. Серова, В.А. Туанова, Н.В. Зароченцева, Т.И. Позднякова. — М. АдамантЪ. — 40 с.

19. Сметник В. П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников.// Проблемы репродукции.-2002.-№1

20. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпалстических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом: Дисс. канд.мед.наук.-М.,2000

21. Цаллагова Е.В., Прилепская В.Н. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины // Том 07/N 1/2005

22. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. - 168с.

23. Aboulghar MA (2004) Meta-analysis of RCTs comparing GnRH-agonist and GnRH-antagonist. Abstract of the ESHRE Campus symposium 2004 on GnRH-antagonist in IVF, p 13.

24. Aboulghar M. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Prevention of OHSS Reproductive BioMedicine Online 2009 Vol. 19 No.l. 33-42

25. A1-Azemi M, Omu FE, Omu AE. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet 2004;270:205-10.

26. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet 2005, 366:1059-1062.

27. Alfer J, Muller-Scottle F, Classen-Linke I, von Rango U, Happel L, Beier-Hellwig K, Rath W, Beier HM 2000 The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility. Mol Human Reprod 6:595-601

28. A1-Inany H and Aboulghar M (2002) GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod 17,874—885.

29. A1-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-relcasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review; Reprod Biomed.Online. 2007 May;T4(5):640-9:

30. Anifandis G, Koutselini E, Stefanidis I, Liakopoulos V, Leivaditis C, Mantzavinos T, Vamvakopoulos N. Serum and follicular fluid leptin levels are correlated with human embryo quality.Reproduction. 2005 Dec; 13 0(6): 917-21.

31. Ashkenazi J, Bar-Hava I, Meltcer S. The possible influence;of increased body mass index on- the clinical efficacy of standard human; chorionic gonadotropin dosage. Clin Exp Obstet Gynecol. 2009;36(l):20-2

32. Austin H., Austin JMi, Partridge E.E. etal. Cancer Res 1991; 51: 568:

33. Bacer T.R. In: Handbook of Gynecologic Oncology. Ed; by M.S. Piver. 1995; 133-140.

34. Baird DT, Anderson RA. In: Androgen disorders in women/Ed. R.Azziz, J.E.Nestler, D.Dewailly. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ., 1997; 747-63.

35. Barbieri RL, Smith S, Ryan KJ. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism.// Fertil Steril.- 1988.-Vol.50.- P. 197-212.

36. Batukan C, Baysal B. Metformin improves ovulation and pregnancy rates in patients with polycystic ovary syndrome// Arch Gynecol Obstet.-2001.-Vol.265.-P. 124-127.

37. Bellver J, Ayllön Y, Ferrando M Female obesity impairs in vitro fertilization outcome without affecting embryo quality. Fertil Steril. 2009 Jan 24 Epub ahead of print.

38. Bellver J, Rossal LP, Bosch E et al. Obesity and the risk of spontaneous abortion after oocyte donation. Fertil Steril 2003 May;79(5):l 136-40.

39. Beydoun HA, Stadtmauer L, Zhao Y Impact of polycystic ovary syndrome on selected, indicators of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection treatment success. J Womens Health (Larchmt). 2009 May; 18(5):717-23

40. Bradley J., In Vitro Fertilization NEngl J Med 2007;356:379-86

41. Brannian JD, Schmidt SM, Kreger DO, Hansen KA. Baseline non-fasting serum leptin concentration to body mass index ratio is predictive of IVF outcomes. HumReprod. 2001 Sep; 16(9): 1819-26

42. Bringer J, Lefebvre P, Boulet F, et al: Body composition and regional fat patterning in polycystic ovarian syndrome: relationship to hormonal and metabolic profiles// Ann NY Acad Sci.-1993.- Vol. 687.-P.115:123

43. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE: Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease.// J Clin Endocrinol Metab.-1980.- Vol. 50.-P.113-116

44. Busso C., Garcia-Velasco J.,Gomez R. Symposium: Update on prediction and management of OHSS Prevention of OHSS dopamine agonists Reproductive BioMedicine Online 2009 Vol. 19 No.l. 43-51

45. Busso C, Pellicer A, Remohi J, Simon C. Obesity and assisted reproductive technology outcomes. Reprod Biomed Online. 2006 May;12(5):562-8.

46. Butzow TL, Moilanen JM, Lehtovirta M: Serum and follicular fluid leptin during in vitro fertilization: relationship among leptin increase, body fat mass, and reduced ovarian response. J Clin Endocr Metab 1999, 84:3135-3139.

47. Carrell DT, Jones KP, Peterson CM, Aoki V, Emery BR, Campbell BR. Body mass index is inversely related to intrafollicular HCG concentrations,embryo quality and IVF outcome. Reprod. Biomed ©nline2001;3: 109-11. '

48. Charbonnel B, Krempf M, Blanchard P, Dano F, Delage C. Induction,of ovulation in polycystic ovary syndrome with a combination of a luteinizing hormone-releasing hormone analog* and exogenous gonadotropins. Fertil Steril 1987;47:920-924

49. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C and Norman RJ (1998) Weight loss in obese infertile women, results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 13, 1502-1505.

50. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Human Reproduction 2008 23(3):462-477

51. Conway GS, Honour JW, Jacobs HS, Heterogeneity of the polycystic ovary syndrome: clinical endocrine and ultrasound features in 556 patients, Clin Endocrinol 30:459, 1989.

52. Craenmehr E., Bontje, P. M., Hoomans, E., Voortman, G. and Mannaerts, B.MJ.L. (2001) Follitropin-b administered by pen device has superior local tolerance compared with follitropin-a administered by conventional syringe. RBM Online, 3, 185-189

53. Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, et al. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome.// J Clin Endocrinol Metab. -1997.-Vol.82.-P.524-530.

54. Eliott E.A., Matanoski G.M., RoseusheinN.B. Oncology 1990; 32: 253.

55. Daya S (2005) GnRH-agonists versus antagonists in assisted reproduction—a systematic review. Abstract Book of the 8th International Symposium on GnRH-analogues in Cancer and Human Reproduction, A100.

56. Diamanti-Kandarakis E, Bergiele A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. Obes Rev. 2001 ;2(4):231 -23 8.

57. Dokras A, Baredziak E, Blaine J, Syrop C, VanVoorhis BJ- Sparks A. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women.Obstet Gynecol. 2006 Jul; 108(l):61-9

58. Dorn C, Reinsberg J, Kupka M, van der Ven II, Schild^ RE. Eeptin, YEGE, IGE-1, and5IGFBP-3 concentrations.in semm-and:^ follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization. Arch Gynecol Obstet. 2003 Aug;268(3): 187-93.

59. Duggal P.S., Van Der Hoek K.H., Milher G.R et al. The in vivo and, in vitro effects of exogenous leptin on ovulation in the rat//Endocrinology.-2000.-Vol.l41.-P.1971-1976

60. Farquhar C, Gillett W. Prioritising for fertility treatments—should a high BMI exclude treatment? BJOG 2006; 113:1107-1109.

61. Fedorcsak P., Dale P.O., Storeng R. The impact of obesity and insulin resistance on the outcome of IVF and ICSI in women, with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction Vol.16, No 6, 2001; pp. 10861091

62. Fedorcsak P, Dale PO, Storeng- R, Ertzeid G, Bjercke S, Oldereid N, Omland AK, Abyholm T, Tanbo T. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum Reprod 2004; 19: 2523-8.

63. Fedorcsak P, Storeng R (2003) Effects of leptin and leukemia inhibitory factor on preimplantation development and STAT3 signaling of mouse embryos in vitro. Biol Reprod 69, 1531-1538

64. Fedorcsak P, Storeng R, Dale PO, Tanbo T, Torjesen P, Urbancsek J, Abyholm T. Leptin and leptin binding activity in the preovulatory follicle of polycystic ovary syndrome patients. Scand J Clin Lab Invest. 2000 Dec;60(8):649-55.

65. Felberbaum R, Reissmann T, Zoll C (1995) GnRH antagonists in gynecology: Initial results within the scope of controlled ovarian hyperstimulation. Gynacol Geburtshilfiche Rundsh 35 (Suppl) 1, 113-7

66. Ferlitsch K, Sator MO, Gruber DM, Rucklinger E, Gruber CJ, Huber JC. Body mass index, follicle-stimulating hormone and their predictive value in in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet. 2004 Dec;21(12):431-6.

67. Franks S, Polycystic ovary syndrome, New Engl J Med 333:853, 1995.

68. Fridstrom M, Sjoblom P, Pousette A, Hillensjo T Serum FSH levels in women with polycystic ovary syndrome during ovulation induction using down-regulation and urofollitropin. Eur J Endocrinol. 1997 May;136(5):488-92

69. Fulghesu, A.M., Villa, P., Pavone, V. et al. (1997) The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 644-648.

70. Galtier-Dereure F et al. Hum Reprod 1997; 12 (Suppl. 1): 88-96.

71. Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, Pagotto U, Pasquali R 2002 Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Rel Metab Disord 26:883896

72. Gillett WR, Putt T, Farquhar CM. Prioritising for fertility treatments— the effect of excluding women with a high body mass index. BJOG. 2006 Oct;l 13(10):1218-21.

73. Gloria Lena Vega Obesity, the metabolic syndrome, and cardiovascular disease. //American Heart Journal Volume.-2001.-Vol. 142.-№ 6

74. Gonzalez RR, Rueda BR, Ramos MP, Littell RD, Glasser S, Leavis PC Leptin-induced increase in leukemia inhibitory factor and its receptor by human endometrium is partially mediated by interleukin 1 receptor signaling. Endocrinology 2004; 145:3850-3857

75. Goutham R. Insulin Resistance Syndrome.// American Family Physician.-2001.- Vol.63.- №6

76. Green B.B., Weiss N.S., Daling J.R. Risk a ovulatory infertility in relation to body weight. Fertil Steril 1988; 50: 721-726.

77. Griesinger G., Felberbaum R., Diedrich K. GnRH antagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians' second choice? Data from the German national IVF registry Human Reproduction Vol.20, No.9 pp. 2373-2375, 2005

78. Grodstein F, Goldman MB, Cramer DW. Body mass index and ovulatory infertility. Epidemiology 1994; 5:247-50.

79. Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Watson H: Association of moderate obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with low. dose gonadotrophin. British journal of obstetrics and gynaecology. 99:128, 1992.

80. Harlin, J., Czemiczky, G., Wramsby, H. and Fried, G. (2000) Recombinant- follicle-stimulating hormone in in-vitro fertilization treatment ± clinical experience with follitropin alpha and follitropin beta. Hum: Reprod., 15, 239-244

81. Hartz AJ The association of obesity with infertility and related menstural abnormalities in women. // Int J Obes. -1979.- Vol. 3(l).-P.57-73.

82. Hill MJ, Uyehara CF, Hashiro GM, Frattarelli JL. The utility of serum leptin and follicular fluid leptin, estradiol, and progesterone levels duringan in vitro fertilization cycle. J Assist Reprod Genet. 2007 May;24(5): 183-8.

83. Hillier SG. Current concepts of the roles of follicle-stimulating hormone and leutinizing hormone in folliculogenesis. Hum Reprod 1994; 9(2): 188-191.

84. Hollmann M Impact of waist-hip-ratio and body-mass-index on hormonal and metabolic parameters in young, obese women // Int J Obes Relat Metab Disord.- 1997.- Vol.21(6).- P.476-83

85. Homburg R, Eshel A, Kilborn J, Adams J, Jacobs HS. Combined luteinizing hormone releasing hormone analogue and» exogenous gonadotrophins for the treatment of infertility associated'with polycystic ovaries. Hum Reprod 1990;5:32-35.

86. Howard A. Zacur Polycystic Ovary Syndrome Hyperandrogenism, and Insulin Resistance.// Obstetrics and Gynecology Clinics.-2001.- Vol. 28.-№ 1

87. Huang H, Chen D, Zhu Y, Yang X, Jin M, JI M. Study of effects of leptin on cultured human luteinized granulosa cell function Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2002 Mar; 37(3): 152-4

88. Hugues JN. Impact of overweight on the outcome of ovarian stimulation Bull Acad Natl Med. 2008 Apr; 192(4):661-70

89. Jungheim ES, Lanzendorf SE, Odem RR, Moley KH, Chang AS, Ratts VS. Fertil Steril. 2009 Jul;92(l):256-61

90. Kaplan N.M: The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertrigluceridemia and hypertension. //Arch. Intern. Med.-1989. Vol.149 - P.1514-1520.

91. Kawamura K, Sato N, Fukuda J, Kodama H, Kumagai J, Tanikawa H, Nakamura A, Tanaka T 2002 Leptin promotes the development of mouse preimplantation embryos in vitro. Endocrinology 143:1922—1931

92. Kikuchi N., Andoh K., Abe Y. et al. Inhibitory action^ of leptin on early follicular growth differs in immature and. adult female mice // Biol.Reprod.-2001.-Vol.65. P.66-71

93. Kitawaki J, Koshiba H, Ishihara H, Kusuki I; Tsukamoto K, Honjo H: Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle. J Clin Endocr Metab 2000, 85:1946-1950:

94. Kjotrod SB,, von During V, Carlsen (2004) Metformin* treatment before IVF/ICSI in women with polycystic ovary syndromer A prospective, randomized, double blind study. Human Reproduction 19, 1315-1322

95. Kjutrud, S.B., V.von DuEring, Carlsen S.M. Metformin5 treatment before IVF/ICSI in women with polycystic ovary syndrome; a prospective, randomized, double- blind study Human Reproduction-Vol.19, No.6 pp. 1315±1322, 2004s

96. Kolibianakis E, Zikopoulos K, Albano C, Camus M, Tournaye H; Van Steirteghem A, Devroey P. Reprod Biomed Online. 2003 Oct;7(3):313-8.

97. Koloszar S, Daru J, Kereszturi A, Zavaczki Z, Szollosi J, Pal A. Effect of female body weight on efficiency of donor AI. Arch Androl 2002; 48:323-7.

98. Lake JK, Power C, Cole TJ Women's reproductive health: the role of body mass index in early and adult life // Int J Obes Relat Metab Disord.-1997.- Vol.21.- P.432-438.

99. Lashen H, Ledger W, Bernal AL, Barlow D. Extremes of body mass do not adversely affect the outcome of superovulation and in-vitro fertilization. Hum Reprod 1999;14:712-15.

100. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD Clomiphen, metformin, or both, for infertility in the polycystic ovary syndrome. NEJM 2007; 356: 551566

101. Li M, Song J, Chen SLAssociation of the clinical characteristics and the IVF-ET outcome in infertile women with polycystic ovarian syndrome of different subtypesNan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009 Feb;29(2):224-7

102. Lintsen AM, Pasker-de Jong PC, de Boer EJ, Burger CW, Jansen CA, Braat DD, et al. Effects of subfertility cause, smoking and body weight on the success rate of IVF. Hum Reprod 2005;20:1867-75.

103. Loffler S., Aust G., Kohler U., Spanel-Borowski K. Evidence of leptin expression in normal and polycystic human ovaries // Mol.Hum.Reprod.-2001.-Vol.7.-p.l 143-1149

104. Loh S, Wang JX and Matthews CD (2002) The influence of body mass index, basal FSH and age on the response to gonadotrophin stimulation in non-polycystic ovarian syndrome patients. Hum Reprod 17,1207-1211.

105. Ludwig M, Katalinic A and Diedrich K (2001) Use of GnJRH antagonists in ovarian stimulation for assisted reproductive technologies compared to the long protocol Meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 265,175-182.

106. Maheshwari A, Scotland G, Bell J The direct health services costs of providing assisted reproduction services in overweight or obese women: a retrospective cross-sectional analysis Hum. Reprod. 2009 24: 633-639

107. Maheshwari A, Stofberg L, Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology—a systematic review Hum Reprod Update. 2007 Oct;13(5):433-44.

108. Maliqueo M. Metabolic parameters in cord blood of newborns of women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2009; 92(1): 277-282

109. Manzoros CS, Cramer DW, Liberman RF, Barbieri RL: Predictive value of serum and follicular fluid leptin concentrations during assisted reproductive cycles in normal women and in women with the polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2000; 15:539-544

110. McCormick B, Thomas M, Maxwell R Effects of polycystic ovarian syndrome on in vitro fertilization-embryo transfer outcomes are influenced by body mass index Fertil Steril. 2008 Dec;90(6):2304-9.

111. Metwally M, Cutting R, Tipton A, Skull J, Ledger WL, Li TC. Effect of increased body mass index on oocyte and embryo quality in IVF patients. Reprod Biomed Online. 2007 Nov;15(5):532-8.

112. Metwally M, Ong KJ, Ledger WL Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertil Steril. 2008 Sep;90(3):714-26

113. Moll E, van der Veen F, van Wely M. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Hum Reprod Update. 2007 Nov-Dec;13(6):527-37. Epub-2007 Sep 1.

114. Moschos S, Chan JL and Mantzoros CS (2002) Leptin and reproduction: a review. Fertil Steril 77,433^144.

115. Nichols JE, Crane MM, Higdon HL, Miller PB, Boone WR. Extremes of body mass index reduce in vitro fertilization pregnancy rates. Fertil Steril 2003;79:645-7.

116. Norman RJ, Clark AM. Obesity and reproductive disorders: a review. Reprod Fertil Dev. 1998; 10( 1 ):55-63.

117. Norman RJ, Noakes M, Wu R, Davies MJ, Moran L, Wang JX. Improving reproductive performance in overweight/obese women with effective weight management. Hum Reprod Update 2004; 10: 267-80.

118. Onalan R, Onalan G, Tongue E, Ozdener T, Dogan M, Mollamahmutoglu L. Body mass index is an independent risk factor forthe development of endometrial polyps in patients undergoing in vitro fertilization Fertil Steril: 2009 Apr; 91(4): 1056-60.

119. Pao CJ, Farmer PK, Begovic S, et al: Regulation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-binding protein I gene transcription by hormones and provision: of amino acids in rat hepatocytes.// Mol Endocrinol.-1993 .-Vol. 7.-P. 1561 -1568

120. Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, Venturoli S, Paradisi R, Fabbri R, et al. Clinical and hormonal characteristics of obese and amenorrheic women before and after weight loss// J Clin Endocrinol Metab.- 1989.-Vol:68;-P. 173-179. . / .:

121. Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M, Gambineri A. Obesity and reproductive disorder in women. Hum Reprod Update 2003;9: 35972.

122. Pettigrew R. Obesity and female reproductive; function// Br Med; Bull.- 1997.- Vol: 53(2).-P.341-358

123. Plymate S.R., Matej L.A., Jones R.E., Friedl K.E. Inhibition of sex hormone binding globulin (SHBG) production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin J Clin EndocrinolMetab 1988;67:460-466.

124. Poretsky L, Cataldo NA, Rosenwaks Z and Giudice LC (1999) The insulinrelated ovarian regulatory system in health and disease. Endocr Rev20,535-582.

125. Rabinson J; Meltcer S, Zohav E, Gemer O, Anteby EY, Orvieto R. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: the influence of body mass index on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 2008 Feb;89(2):472-4. '

126. Reaven G.M. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease//Diabetes 1988; 37:1595-607

127. Reissmann T, Felberbaum R, Diedrich K (1995) Development and applications of luteinizing hormone-releasing hormone antagonists in the treatment of infertility: an overview. Human Reproduction 10, 1974-81

128. Richards J.S. (1994) Hormonal control of gene expression in the ovary. Endocr. Rev., 15, 725-751

129. Rich-Edwards JW, Spiegelman D, Garland M, Hertzmark E, Hunter DJ, Colditz GA, Willett WC, Wand H and Manson JE (2002) Physical activity, body mass index, and ovulatory disorder infertility. Epidemiology 13,184-190.

130. Robins JC, Srivastava R, Mershon JL, Thomas MA. Association of leptin with poor ovarian stimulation during in vitro fertilization. J Reprod Med. 2005 May;50(5):356-60.

131. Rosner W. et all. Position Statement: Utility, Limitations, and Pitfalls in Measuring testosterone: An endocrine Society Position Statement JCEM 92(2): 405-413, 2007

132. Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2004; 81:19-25.

133. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M, Lewis MR, Tracy RP. Clustering of procoagulant, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. //Am J Epidemiol.- 2000.- Vol. 152.- P. 897-907.

134. Scheele F, Hompes PG, vander MM, Schoute E, Schoemaker J. The effects of a gonadotrophin-releasing hormone agonist on treatment with low dose folliclestimulating hormone in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1993;8:699-704.

135. Sebire NJ, Jolly M. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London// Int J Obes Relat Metab Disor.-2001.-Vol.25.- P.l 175-1182

136. Seung-Yup Ku, Sang Don Kim, Byung Chul Jee, Chang Suk Suh, Young Min Choi, Jung Gu Kim, Shin Yong Moon, Seok Hyun Kim

137. Clinical Efficacy of Body Mass Index as Predictor of In Vitro Fertilization and Embryo Transfer Outcomes J Korean Med Sei 2006; 21: 300-3

138. Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension. 1998 Jan; 31(1 Pt 2):409-14.

139. Sherman B.M., Korenman S.G. Inadequate corpus luteum function: a pathophysiological interpretation of human breast cancer epidemiology. Cancer 1974;33:1306-1312

140. Shahab S. Minassian, ASRM, 2008 http://www.asnn.org/Professionals/Meetings/sanfi-ancisco2008/finalprogr am/2008finalprogramindex.html

141. Sneed ML, Uhler ML, Grotjan HE Body mass index: impact on IVF success appears age-related. Hum Reprod. 2008 Aug;23(8): 1835-9.

142. Spandorfer SD, Kump L, Goldschlag D, Brodkin T, Davis OK, Rosenwaks Z. Obesity and in vitro fertilization: negative influences on outcome. J Reprod Med. 2004 Dec;49(12):973-7

143. Styne-Gross A, Elkind-Hirsch K, Scott RT Jr. Obesity does not impact implantation rates or pregnancy outcome in women attempting conception through oocyte donationFertil Steril. 2005 Jun;83(6): 1629-34.

144. Szamatowicz M. The role and place of the assisted reproductive technology (ART) in treatment of infertility Ginekol Pol. 2007 Mar;78(3): 175-9

145. Tamer Erel C, Senturk LM The impact of body mass index on assisted reproduction. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Jun;21(3):228l-35"

146. Tanbo T (2002) The role of body weight on the outcome of assisted reproduction. In Filicori M (ed.) Advances in infertility treatment. Monduzzi Editore, Bologna, Italy, pp. 191—201.

147. Tang T, Granville J., Orsi N., Barth JH, Balen AH (2006) The use of metformin for women with PCOS undergoing IVF treatment. Human Reproduction 21, 1416-1425

148. Unkila-Kallio L, Andersson S, Koistinen HA Leptin during assisted reproductive cycles: the effect of ovarian stimulation and of very early pregnancyHum Reprod. 2001 Apr; 16(4):657-62.

149. Van Swieten EC, van der Leeuw-Harmsen L, Badings EA, van der Linden PJ. Obesity and Clomiphene Challenge Test as predictors of outcome of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Gynecol Obstet Invest. 2005;59(4):220-4.

150. Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PM, Van der Veen F. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003973

151. Veleva Z, Tiitinen A, Vilska S High and low BMI increase the risk of miscarriage after IVF/ICSI and FET. Hum Reprod. 2008 Apr;23(4):878-84.

152. Voortman G., van de Post, J., Schoemaker, R.C. and van Gerven, J.M.A. (1999) Bioequivalence of subcutaneous injections of recombinant human follicle stimulating hormone (Puregon,) by Pen-injector and-syringe. Hum.Reprod., 7, 1698-1702.

153. Wang JX, Davies M, Norman RJ. Body mass and probability of pregnancy during assisted reproduction treatment: retrospective study. BMJ 2000;321:1320-1.

154. Wang QL, Song J, Chen SL Analysis of the clinical outcomes of IVF-ET treatment in infertile patients with polycystic ovary syndrome or polycystic ovaries Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009 May;29(5):962-5.f

155. Wattanakumtornkul S, Damario MA, Stevens Hall SA, Thornhill AR, Tummon IS. Body mass index and uterine receptivity in the oocyte donation model. Fertil Steril 2003; 80: 336-40.

156. Winter E, Wang J, Davies MJ and Norman R (2002) Early pregnancy loss following assisted reproductive technology treatment. Hum Reprod 17,3220-3223.

157. Wittemer C, Ohl J, Bailly M, Bettahar-Lebugle K, Nisand I. Does body mass index of infertile women have an impact on IVF procedure and outcome? J Assist Reprod Genet 2000;17:547-52.

158. Zachariah M, Fleming R, Acharya U. Management of obese women in assisted conception units: a UK survey. Hum Fertil (Camb). 2006 Jun;9(2): 101-5.

159. Zullo F, Di Carlo C, Pellicano M, Catizone C, Mastrantonio P, Nappi C. Superovulation with urinary human follicle-stimulating hormone: correlations with body mass index and body fat distribution. Gynecol Endocrinol. 1996 Feb; 10(1): 17-21.