Особенности поражения почек при АА и AL-амилоидозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Рамеев, Вилен Вилевич

• Рамеев, Вилен Вилевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рамеев, Вилен Вилевич

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

Глава1. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ АА И

АЬ-АМИЛОИДОЗЕ.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II.1.Общие сведения об обследованной группе больных.

II.2.Клинические методы обследования.

II. 3. Морфометрия биопсийного материала.

II. 4. Статистическая обработка материала.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

III.1.Клиническая характеристика АА- и AL-амилоидоза.

111.1.1.Клиническая характеристика больных АА-амилоидозом.

111.1.2.Клиническая характеристика больных AL-амилоидозом.

111.1.3.Клинические критерии дифференциального диагноза АА и AL-амилоидоза

II 1.2.Особенности поражения почек при АА- и

AL-амилоидозе.

111.2.1.Клинические проявления АА-амилоидоза почек

111.2.2.Клинические проявления AL-амилоидной нефропатии в сравнении с АА-амилоидозом.

111.2.3.Морфологическая характеристика поражения почек у больных амилоидозом по данным морфометрии почечных биоптатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности поражения почек при АА и AL-амилоидозе»

За последние два десятилетия существенно изменились многие представления, касающиеся проблемы амилоидоза, что прежде всего относится к установлению гетерогенности белкового состава амилоидных фибрилл, позволившему приблизиться к пониманию механизмов развития отдельных форм амилоидоза, создать новую классификацию амилоидоза и обосновать дифференцированные подходы к лечению (R.A.Kyle, M.A.Gertz, 1997).

В современной классификации все известные и вновь открываемые клинические формы амилоидоза группируются в зависимости от типа амилоида и лежащих в его основе белков-предшественников. В соответствии с этим принципом, первичный амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломой, отнесены к общему иммуноглобулиновому типу, строящемуся из моноклональных легких цепей (AL) иммуноглобулинов. Установление общего белка-предшественника для этих вариантов данного типа амилоидоза дало возможность понять его происхождение из особого амилоидогенного клона плазматических клеток или В-лимфоцитов и определить новую тактику лечения, направленную на подавление или полную эрадикацию этого клона (R.A.Kyle, M.A.Gertz, 1997). Однако, точная природа структурного и функционального дефекта клеток-продуцентов (плазмоклеточной дискразии) при обоих вариантах AL-амилоидоза не установлена, также как не определены ее клинические эквиваленты (J.S.Malpas и соавт., 1995).

В новой классификации отражен также современный взгляд на принадлежность вторичного (реактивного) амилоидоза, а также амилоидоза, развивающегося в рамках периодической болезни и синдрома Макла-Уэллса, относимого ранее к группе семейных наследственных амилоидозов, к одному АА-типу, общим патогенетическим механизмом которого является отложение белка острой фазы воспаления - SAA.

Уточнение клинических и морфологических дифференциально-диагностических критериев АА и AL-амилоидоза, как наиболее распространенных типов системного амилоидоза приобрело большую актуальность не только с позиций классификационных изменений, но особенно в связи с разным отношением к методам лечения.

Несмотря на многообразие клинических проявлений системный амилоидоз вне зависимости от его типа, представляет собой преимущественно нефрологическую проблему (частота выявления поражения почек при АА-амилоидозе варьирует от 91% - M.A.Gertz, R.A.Kyle, 1991, до 100% -Н.А.Мухин, 1983). При AL-амилоидозе, традиционно считающегося преимущественно кардиопатическим, частота вовлечения почек также достаточно высока (у 80% больных по данным М.Skinner, 1995). Для амилоидной нефропатии характерна стадийность течения: от протеинурии к нефротическому синдрому и почечной недостаточности (Н.А.Мухин, 1981), однако, механизмы, определяющие такую клиническцю эволюцию поражения почек при амилоидозе изучена недостаточно.

Амилоидную нефропатию долгое время рассматривали как проявление «мезенхимальной белковой дистрофии» (В.В.Серов, 1977), традиционно противопоставляя гломерулонефриту с его признанным имму но воспалительным механизмом. Между тем, нарушения фагоцитарной активности макрофагов, хемотаксиса и некоторых других клеточных и молекулярных медиаторов воспалительной природы выявлялись и при амилоидозе (Л.В.Козловская, 1987), что дает основания предполагать возможность общих закономерностей прогрессирования амилоидоза и гломерулонефрита.

Клинические и морфологические критерии прогрессирования амилоидной нефропатии, влияющие на прогноз заболевания, как и изменения, характеризующие отдельные стадии амилоидного поражения почек в целом до последнего времени остаются недостаточно изученными.

Целью настоящего исследования было установление особенностей поражения почек при AL и АА-типах системного амилоидоза для выявления клинически значимых критериев диагностики и факторов прогрессирования.

В этой связи решались следующие задачи:

1. Оценить спектр предрасполагающих к АА-амилоидозу заболеваний, влияние характера и длительности хронического воспаления на риск развития амилоидоза.

2. У больных разными формами AL-амилоидоза - первичным и при миеломной болезни - охарактеризовать секреторный профиль плазмоцитов и их содержание в костном мозге, как проявление плазмоклеточной дискразии.

3. Дать сравнительную клиническую характеристику АА и AL-амилоидоза с поражением почек и определить критерии дифференциального диагноза этих типов амилоидной нефропатии.

4. Провести морфометрическое изучение ткани почек, полученной при прижизненной биопсии, оценить особенности морфологических изменений на разных стадиях амилоидной нефропатии.

5. На основании сопоставления показателей, полученных с помощью морфометрического метода исследования ткани почек, и клинических проявлений амилоидной нефропатии выявить факторы неблагоприятного прогноза ее течения.

Для решения поставленных задач было проведено клиническое исследование, при этом включались больные с морфологически доказанным амилоидозом АА или AL-типа. Особенности морфологических изменений на разных стадиях амилоидной нефропатии и факторы неблагоприятного прогноза ее течения изучались с помощью морфометрии ткани почек, полученной при прижизненной биопсии.

В работе впервые показано, что наступление стадии почечной недостаточности и, следовательно, исход амилоидной нефропатии определяется нарастанием объема почечного интерстиция (фиброза), который относительно автономен от гломерулярного амилоидоза. В отличие от показателя сывороточного креатинина величина протеинурии и альбумина крови в оценке прогноза менее существенна. Основным патогенетическим механизмом развития протеинурической и нефротической стадий амилоидоза является гломерулярный амилоидоз, что подтверждается предложенной регрессионной моделью этого процесса.

Определены критерии дифференциальной диагностики АА и AL-типов амилоидоза. Дифференциально-диагностическими признаками AL-амилоидоза являются пожилой возраст и полиморфизм клинической картины, для АА-амилоидоза характерны более молодой возраст и связь с предрасполагающими заболеваниями, среди которых ведущее место занимает ревматоидный артрит.

Показана однотипность клинических проявлений плазмоклеточной дискразии при первичном AL-амилоидозе и миеломной болезни, что обосновывает возможность единого подхода к лечению.

Проведенное исследование позволило вынести на защиту следующие положения:

1. Течение амилоидной нефропатии при АА-амилодозе характеризуется последовательной сменой стадии умеренной протеинурии нефротическим синдромом и почечной недостаточностью. У больных AL-амилоидозом стадийность течения амилоидоза почек проявляется менее отчетливо, что обусловлено более быстрой эволюцией поражений других органов и систем (сердца и желудочно-кишечного тракта).

2. Возникновение и дальнейшее нарастание протеинурии при амилоидозе, независимо от его типа, находится в прямой зависимости от выраженности амилоидного поражения клубочков почек, а формирование и прогрессирование почечной недостаточности коррелирует со степенью интерстициального фиброза (объема почечного интерстиция).

3. Дифференциально-диагностическими критериями первичного ALамилоидоза являются возраст старше 48 лет и наличие клинических признаков плазмоклеточной дискразии, сходной по характеру с I стадией миеломной болезни.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации доложены на заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов в октябре 2001г. и январе 2002г. и пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов в декабре 2001г.

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, включает введение, три главы, выводы, практические рекомендации и список литературы. В работе представлено 44 рисунка и 22 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Рамеев, Вилен Вилевич

вывода.

1. АА-амилоидоз выявляется у лиц обоего пола преимущественно молодого возраста (моложе 38 лет); предрасполагающим заболеванием чаще всего является ревматоидный артрит, в клинической картине преобладают симптомы амилоидной нефропатии - у 100% больных, и гепатолиенального синдрома - у 55,2%.

2. AL-амилоидозом заболевают лица обоего пола преимущественно пожилого возраста (старше 48 лет), клиническая картина характеризуется полиморфизмом, наиболее частые проявления -поражение почек (100%), сердца (82,4%) и гепатолиенальный синдром (88,2%); менее частые - вегетативная нейропатия (64,7%), макроглоссия (41,2%), кожный геморрагический синдром (41,2%). В эволюции поражения сердца при AL-амилоидозе важным этапом является нарушение диастолической функции с утолщением и гипокинезией миокарда в качестве предвестника; рестриктивные нарушения внутрисердечной гемодинамики наблюдаются не у всех больных.

3. Признаки плазмоклеточной дискразии при первичном AL-амилоидозе не имеют существенных отличий от плазматической дискразии при I стадии миеломной болезни.

4. Поражению почек при АА-амилоидозе свойственна последовательная смена протеинурической стадии нефротической и стадией ХПН, при AL-амилоидозе стадийность течения нефропатии удается проследить не всегда, что можно считать особенностью этого типа амилоидоза.

5. В развитии амилоидной нефропатии, независимо от ее типа, пусковым и ведущим фактором является гломерулярный амилоидоз, выраженность которого отражает давность нефропатии и не прямо коррелирует с выраженностью протеинурии. Наступление почечной недостаточности и дальнейший прогноз нефропатии определяется нарастанием объема интерстиция (фиброза в почке), формирующегося относительно автономно от гломерулярного амилоидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дифференциальная диагностика АА и AL-амилоидоза по клиническим критериям предполагает учет возраста и полиморфизма клинической картины. Начало болезни после 48 лет, и последовательное вовлечение многих органов являются высокоспецифичными признаками AL-амилоидоза. Начало болезни в молодом возрасте (до 38 лет) крайне редко встречается при AL-амилоидозе и наряду с преимущественным поражением почек указывает на АА-тип, важным аргументом в пользу АА-амилоидоза является обнаружение связи с предрасполагающим заболеванием, в первую очередь ревматоидным артритом.

2. Диагностика AL-амилоидоза включает обнаружение признаков плазмоклеточной дискразии по данным стернальной пункции и иммуноэлектрофореза сыворотки крови и мочи. Для первичного AL-амилоидоза характерен плазмоцитоз костного мозга в пределах 10%, умеренная степень белковой дискразии (парапротеин в крови менее 2,5г/дл, экскреция белка Бенс-Джонса в моче менее 2,5г/сут) и отсутствие костных деструкций, свойственных миеломе.

3. Для определения прогноза амилоидного поражения почек и при АА, и при AL-амилоидозе важное значение имеет оценка в биоптатах почек объема интерстиция (фиброза почки).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рамеев, Вилен Вилевич, 2003 год

1. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. -М.:Ньюдиамед-АО, 1998. 3-9с.

2. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М.: Медицинское Информационное Агентство, 2000. - 302с.

3. Арутюнян В.М., Еганян Г.А. Гастроэнтерологические аспекты периодической болезни. Ереван: Айастан, 1994. - 237с.

4. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты амилоидоза.- М.: Медицина, 1980. 224с.

5. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина, 1973. -200с.

6. Виноградова О.М., Тареева И.Е., Серов В.В., Борисов И.А. Первичный семейный амилоидоз. Тер.архив. - 1969 - №2 - с.105-112

7. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. М.: Медицина, 1988. - 255с.

8. ВОЗ-Подкомитет по номенклатуре. Номенклатура амилоида и амилоидоза//Бюллетень ВОЗ. 1993. - 71. - №1. - С.88-90

9. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969.- 350с.

10. Каррыева Б.Ч., Л.В.Козловская, В.Н.Ляшко, Д.В.Самойлов. Особенности хемотаксиса лейкоцитов и фибробластов при амилоидозе/ /Терапевтический архив. 1990. - №6. - С.58-61

11. Козловская Jl.В. Клеточные иммуно-воспалительные реакции при нефропатиях: Автореферат диссертации доктора медицинских наук. М., 1987. - 39с.

12. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз и выживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев)//Терапевтический архив. 1993. - №6. - С48-54

13. Марова Е.И. Хроническая надпочечниковая недостаточность (в книге Клиническая эндокринология/Под ред. Старковой Н.Т.). -М.: Медицина, 1991. С.312-323

14. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: Вопросы клиники и патогенеза: Автореферат диссертации доктора медицинских наук. М., 1981. -41с.

15. Мухин Н.А. Клинические проблемы амилоидоза почек//Клиническая медицина. 1983. - №10. - С.12-17

16. Подольцев Н.А. Множественная миелома, ассоциированная с первичным амилоидозом: Клинико-иммунологические аспекты: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург, 1997. - 21с.

17. Проскурнева Е.П. Тубуло-стромальные взаимоотношения в нормальных почках и при вторичном тубуло-интерстициальном нефрите у человека и животных: Автореферат диссертации кандидата биологических наук. М., 1991. - 20с.

18. Рукосуев B.C., А.А.Жаворонков. Прионовые болезни и амилоидоз ■головного мозга//Архив патологии. 1999. - №2. - С,50-55

19. Серов В.В., Шамов И.А. Амилоидоз. М.: Медицина, 1977.

20. Тареев Е.М. Нефриты. М.: Медгиз, 1958. - С.497

21. Acsadi G., Nemeskeri J. History of human life span and mortalitv//Budapest: Academia kiado. 1970

22. Battaglia S. Results of a statistical investigation on amyloidosis//Patholoqv and Microbyoloqv (Basel). 1964. - 27.- p.792-808

23. Beckerman В.К., Dwulet F.E., Benson M.D. Human serum amyloid A. Three hepatic mRNAs and the corresponding proteins in one person//The Journal of Clinical Investigation. November 1988. - 82. - p.1670-1675

24. Benson M.D., Liepnieks J., Uemichi T., Wheeler G., Correa R. Hereditary amyloidosis associated with a mutant fibrinogen alpha-chain//Nature and Genetic. 1993. - 3. - p.252-2.55

25. Black D., Jones N.F. Renal Disease//Blackwell Scientific Publications. 1979. ~ 4th edition. - Oxford-London-Edinburgh-Melbourne

26. Bohle A., Gflrtner H.V., Laberke H.G., Кгьск F. Die niere. Struktur und function. 1984. - Stuttgart-New York: Schattauer

27. Bohle A., Wehrmann M., Eissele R.f v.Gise H., Mackensen-Haen S.f Mbller G.A. The long-term prognosis of AA and AL renal amyloidosis and the pathogenesis of chronic renal failure in renal amyloidosis//Path.Res.Pract. 1993. - 189. - p.316-331

28. Davison A.M. The United Kingdom Medical Research Council's Glomerulonephritis Registry//Contr.Nephrol. 1985. - 48. -p.24-35

29. DeHeerE., Sijpkens Y.W.J., Verkade M., denDulk M., Langers A., Sclililrups J., Bruijn J.A., vanEs L.A. Morphometry of interstitial fibrosis//Nephrology Dialysis Transplantation. -2000. 15Suppl 6. - p.72-73

30. Dikman S.H., Churg J., Kahn T. Morphologic and clinical correlates in renal amyloidosis//Human Pathology. 1981. - 12.- p.160-169

31. Dubrey S.W., Cha K., Simms R.W., Skinner M., Falk R.H. Electrocardiography and Doppler echocardiography in secondary (AA) amyloidosis//American Journal of Medicine. 1996. - 77. -p.313-315

32. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma//Cancer. 1975. - 36. - p.842-854

33. Falk R.H., Comenzo R.L., Skinner M. The systemic amyloi-doses//The New England Journal of Medicine. 1997. - September 25. - p.898-909

34. Gerbig A.W., Dahinden, C. A., Mullis P., Hunzikex, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axi.s?//Quart. J. Med. 1 998. - 91 .- p. 489-492

35. Gertz M.A., Kyle R.A. Secondary systemic amyloidosis: response and survival in 64 patients//Medicine (Baltimore). -1991. 70. - p.246-256

36. Gertz M.A., Kyle R.A., Greipp P.R. Hyposplenism in primary systemic amyloidosis//Annals of Internal Medicine. 1983. -98. - p.475-477

37. Gertz M.A., Kyle R.A., Greipp P.R. Response rates and survival in primary systemic amyloidosis//Blood. 1991. - 77.- p.257-262

38. Gillmore J.D., Lovat L.B., PerseyM.R., PepysM.B., Hawkins P.N. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A pro-tein//Lancet. 2001. - 358. - p.24-29

39. Grateau G. Amyloidosis physiopatholoqy//Joint Bone Spine.- 2000. 67. - p.164-170

40. Hawkins P.N., Pepys M.H. Amyloidosis. (В книге: Malpas J.S., Bergsagel D.E., Kyle R. Myeloma biology and management.)- Oxford, New York, Tokyo: Oxford medical publications, 1995. -p.477-506

41. Heller H., Sohar E., Gafni J., Heller J. Amyloidosis in familial Mediterranean fever//Archive Internal Medicine. 1961.- 107. p.539-550

42. Hogarth M.B., Gallimore R., Savage P. и соавт., 1997. Acute phase proteins, C-reactive protein and serum amyloid A protein, as prognostic markers in the elderly inpatients // Age and Ageing, v26, N2, p2C3-207 к стр.9

43. Husby G. Amyloidosis and rheumatoid arthritis//Clin. Exp, Rheumatol. 1985. - 3. - p.173-180

44. Itoh K., Itoh Y., Frank M.B. Protein heterogeneity in the human Ro/SSA ribonucleoproteins. The 5?.- and 60-kD Ro/SSA autoantiqens are encoded by separate genes//Journal Clinical Investigations. 1991. - 87. - p.177-186

45. Jevnikar A.M., Wuthrich R.P., Takei F., Xu H., Brennan D.C., Glimchen L.H., Rubin-Kelley V.E. Differing regulation and function of TCAM-1 and class IT antigens on renal tubular cells/ /Kidney International, 1990. - 38. - p.417-425

46. Kyle R.A., Gertz M.A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases//Seminars in Hematology. 1995. - 32. - 1(January). - p.45-59

47. Kyle R.A., Greipp P.R. Amyloidosis (AL) . Clinical and laboratory features in 229 cases//Mayo Clinic Proceedings. -1983.- 58.- p.665-683

48. Mackensen-Haen S., Grund K.E., Bader R., Bohle A. The influence of glomerular and interstitial factors on the serum creatinine concentration in renal■amyloidosis//Virch, Arch. A.- 1977. 375. - p.159-168

49. Malpas J.S., Bergsagel D.E., Kyle R. Myeloma biology and management. Oxford, New York, Tokyo: Oxford medical publications, 1995. - 581p

50. Martin J.H., Brown A.L., Daugherty G.W. Nonmyelomatous amyloid disease of the kidney//Mayo Clinic Proceedinqs. 1962.- 37. p.567-573

51. Merlini G., Marinone M.G., Anesi E. Report of an Italian study protocol on AL amyloidosis//Blood. 1994. - 84 (Suppl 1) . -p.700

52. Owsley D.W., Bass W.M. A demographic analysis of skeletons from the Lirson site (38WW2) Walworth County, South Dakota: vital statistics//Amer. J. Physical. Anthropol. -- 1 979. 51 . -p.145-154

53. Pick A.I., Versano I., Schreibman S., Ben-Bassat M., Shoenfeld Y. Agammaglobulinemia, plasma cell dyscrasia, and amyloidosis in 12-year-old child//Am. J. Dis. Child. 1977. - 131. - 682686

54. Rostropowicz-Denisiewicz K., Romicka A.M., Berkan E., Luft

55. S. The course of amyloidosis in juvenile chronic arthritis with immunoglobulin deficiency//Scand. J. Rheumatol. (Suppl.). 1987. - 67. - p.27-29

56. Schena F.P., Pannarale G., Carbonara M.C. Clinical and therapeutic aspects of renal amyloidosis//Nephrology Dialysis Transplantation. 1996. - 11 (Suppl 9). - p.63-68

57. Shiiki H., Shimokama Т., Yoshikaba Y., Toyoshima H., Kitamoto Т., Watanabe T. Renal amyloidosis. Correlation between morphology, chemical types of amyloid protein and clinical features// Virch. Arch. Ann. 1988. - 412. - p.197-204

58. Siegal S. Familial paroxysmal polyserositis (analysis of fifty cases)//Amer. J. Med. 1964. - 36. - p.893

59. Skinner M. Amyloidosis of the kidney (в книге Glomerular and vascular diseases). , 1995. - p.

60. Skinner M., Anderson J.J., Simms R. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone and colchicine versus colchicines only//American Journal of Medicine. 1996. - 100. - p.290-298

61. Storkel S., Werner S., Linke R.P., Thoenes W. Bioptische diagnostic, genes und prognose der nierenamyloidose//Verch. Dt. Ges. Path. 1989. - 73. - p.492

62. Striker L.J., Preud'homme J-L., D'Amico G., Striker G.E. Monoclonal gammapathies, mixed cryoglobulinemias, and lymphomas (в книге: Renal pathology with clinical and functional correla-tions/под ред. C.C.Tisher, B.M.Brenner). Philadelphia:

63. J.B.Lippincott Company, 1994. p.1442-1468

64. Triger D.R. Joekes A.M. Renal amyloidosis of fourteen-year follow-up//Quart. J. Med. 1973. - 42. - p.15-40

65. Westermark G.T., Sletten K. Westermark P. Massive vascular AA-amyloidosis: A histologically and biochemically distinctive subtype of reactive systemic amyloidosis//Scand. J. Immunol.1980. 30. - p.605-613c\a 0