Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Черемушкина, Наталья Васильевна

• Черемушкина, Наталья Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Черемушкина, Наталья Васильевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ ГЭРБ

1.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГЭРБ

1.3. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ ГЭРБ

1.4. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ГЭРБ

1.5. ДИАГНОСТИКА ГЭРБ

1.6. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЭРБ

1.7. МЕТАБОЛИЗМ ОКСИДА АЗОТА И ЕГО РОЛЬ В МОТОРИКЕ ЖКТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП

2.3. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ НИТРИТОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ И В МОЧЕ

2.5. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48 2.6.1. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ДО НАЧАЛА 52 ПРОВЕДЕНИЯ АНТИРЕФЛЮКСНОЙ ТЕРАПИИ

3.2. ОЦЕНКА ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ

3.3. РЕЗУЛЬТАТЫ 24-ЧАСОВОГО РН-МОНИТОРИРОВАНИЯ В ПИЩЕВОДЕ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ОКСИДА АЗОТА У БОЛЬНЫХ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

4.1. ИССЛЕДОВАНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ НИТРИТОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ 63 У БОЛЬНЫХ ГЭРБ

4.2. ОСОБЕННОСТИ ЭКСКРЕЦИИ НИТРИТОВ С МОЧОЙ

ГЛАВА 5. ПРИМЕНЕНИЕ КОРРЕКТОРОВ МЕТАБОЛИЗМА ОКСИДА АЗОТА

У БОЛЬНЫХ ГЭРБ

5.1. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ 70 ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ АНТИРЕФЛЮКСНОЙ ТЕРАПИИ

5.2. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

5.2.1. ДИНАМИКА ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ

5.2.2. ДИНАМИКА РЕЗУЛЬТАТОВ СУТОЧНОЙ РН-МЕТРИИ

5.3. ВЛИЯНИЕ МЕТИОНИНА НА МЕТАБОЛИЗМ ОКСИДА АЗОТА 77 У БОЛЬНЫХ ГЭРБ

5.3.1. ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ НИТРИТОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ

5.3.2. ДИНАМИКА УРОВНЯ ЭКСКРЕЦИИ НИТРИТ АНИОНА С МОЧОЙ 78 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 83 ВЫВОДЫ 92 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 93 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ГПОД-грыжа пищеводного отверстия диафрагмы ГЭРБ-гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ЖКТ-желудочно-кишечный тракт ИПП-ингибиторы протонной помпы NANC-неадренергические нехолинергические нейроны NO-оксид азота NOS-синтаза оксида азота cNOS-конститутивная синтаза оксида азота iNOS-индуцибельная синтаза оксида азота НПС-нижний пищеводный сфинктер НЭРБ-неэрозивная рефлюксная болезнь

ПРНПС-преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера

РЭ-рефлюкс-эзофагит

СО-слизистая оболочка

ЭГДС-эзофагогастродуоденоскопия

ЭРБ-эрозивная рефлюксная болезнь

ЯБДПК-язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ-язвенная болезнь желудка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни»

Актуальность проблемы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одной из ведущих хронических патологий в гастроэнтерологии, по праву став «болезнью XXI века». Изжога - основной симптом ГЭРБ, имеется у 60% жителей Европы и 50% американцев. Данные по России мало отличаются от полученных в Европе и США [26, 72]. Растет число осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. ГЭРБ значительно снижает качество жизни, вызывая проблемы со сном, раздражительность, нервные расстройства, мешая заниматься спортом и принимать пищу [59, 72]. До сих пор'остаются не до конца понятными механизмы патогенеза, в частности влияния оксида азота (N0) на развитие и прогрессирование заболевания.

Имеются экспериментальные данные о влиянии нитрергического звена регуляции на развитие моторных нарушений тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НДС), который играет ведущую роль в патогенезе ГЭРБ [52, 63, 102, 107]. Расслабление пищевода и НПС осуществляется за счет неадренергической нехолинергической иннервации (NANG), где NO является главным медиатором, высвобождающимся из NANC-нейронов межмышечного сплетения [84, 131, 132]. NO синтезируется из гуанидинового атома азота L-аргинина синтазой оксида азота (NOS), которая присоединяет кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина с участием основного кофактора NADPH и ионов кальция. Стимуляция нейронов сопровождается увеличением активности NOS и выделением NO. Проникнув в мышечные слои, NO связывается с гемовой группой фермента гуанилат-циклазы, ответственной за синтез вторичного мессенджера - циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ). Активность гладкомышечных клеток прямо пропорционально зависит от концентрации цитозольного кальция [7]. Увеличение уровня^ внутриклеточного кальция способствует соединению нитей актина и миозина, что обеспечивает сокращение мышечного волокна. Напротив, активация гуанилатциклазы приводит к увеличению содержания цГМФ, который снижает уровень внутриклеточного кальция и тем самым способствует расслаблению НПС [33, 50].

Проведение исследований, посвященных оценке роли NO в регуляции моторики пищевода, представляется необходимым в целях углубления знаний о патогенезе ГЭРБ для выделения новых объективных клинических и диагностических критериев и разработки рекомендаций по целенаправленному воздействию на процессы формирования ГЭРБ, расширения возможностей фармакологической коррекции нарушений моторики кардиоэзофагеальной зоны.

Цель исследования

Изучение изменений метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, уточнение их значения в развитии и прогрессировании заболевания, исследование возможностей фармакологической коррекции этих изменений.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь изменений метаболизма оксида азота с клиническими проявлениями ГЭРБ.

2. Изучить взаимосвязь изменений метаболизма оксида азота со степенью повреждений слизистой оболочки пищевода.

3. Провести оценку динамики клинических и инструментальных проявлений ГЭРБ на фоне проводимой терапии.

4. Исследовать влияние ингибитора протонной помпы рабепразола на динамику секреции продуктов метаболизма оксида азота.

5. Обосновать возможности применения корректоров метаболизма оксида азота в терапии больных ГЭРБ.

Научная новизна исследования

Впервые установлена взаимосвязь клинической картины, показателей суточного внутрипищеводного рН-мониторирования и эндоскопической стадии ГЭРБ с изменениями показателей метаболизма оксида азота. Доказана роль оксида азота в развитии и прогрессировании заболевания. Установлено, что ингибитор протонной помпы рабепразол влияет на динамику выделения продуктов метаболизма оксида азота. Показано, что применение метионина в комплексной терапии больных ГЭРБ уменьшает показатели гастроэзофагеального рефлюкса и способствует лучшей регрессии проявлений заболевания.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что для повышения качества диагностики ГЭРБ наряду с традиционными лабораторно-инструментальными методами обследования целесообразно определять уровень нитритов плазмы крови и мочи. При выявлении повышенного уровня нитритов плазмы и мочи следует применять комплексную терапию с использованием ингибитора протонной помпы рабпразола в дозе 20мг 1 раз в сутки и корректора метаболизма оксида азота (метионин в дозе 500мг 3 раза в день) в течение четырех недель.

Пути реализации результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД, МСЧ № 33. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии. МГМСУ. Они используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов по гастроэнтерологии ФПДО МГМСУ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ГЭРБ происходит повышение продукции оксида азота, что проявляется в увеличении уровня его метаболитов в плазме и моче.

2. Выраженность изменений метаболизма оксида азота зависит от длительности заболевания, эндоскопической стадии заболевания.

3. На фоне проводимой стандартной терапии с применением рабепразола происходит нормализация уровня оксида азота, проявляющаяся в уменьшении секреции его метаболитов.

4. Оценка особенностей метаболизма оксида азота обеспечивает возможность повышения эффективности^ схем фармакотерапии ГЭРБ посредством комбинированного лечения с включением метионина.

Личный вклад автора

Автором лично поведено-длительное наблюдение 96 пациентов, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем было проведено исследование уровня метаболитов оксида азота в крови и моче у больных ГЭРБ, проведена 24-часовая рН-метрия, оценка субъективной симптоматики по шкале Лайкерта. Проведена оценка влияния рабепразола и метионина на динамику уровня метаболитов оксида азота и динамику клинической и инструментальной картины заболевания. Проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Апробация работы

Состоялась 26 декабря 2007 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры патофизиологии Московского государственного медико-стоматологического университета. Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Черемушкина, Наталья Васильевна

выводы

1. У пациентов с НЭРБ и ЭРБ возрастает синтез оксида азота, метаболиты которого выявляются в повышенном количестве в крови и в моче. Выявлена прямая взаимосвязь показателей метаболизма оксида азота с длительностью заболевания, выраженностью клинических проявлений ГЭРБ и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода, что подтверждает участие оксида азота в патогенезе заболевания.

2. Наиболее выраженные изменения метаболизма оксида азота характерны для больных ЭРБ, что проявляется достоверно более высокой концентрацией плазменного уровня нитритов и их суточного выделения с мочой. Данная взаимосвязь свидетельствует о роли оксида азота в формировании эрозивных повреждений пищевода.

3. Рабепразол достоверно (р<0,05) снижает концентрацию уровня нитритов плазмы крови и их суточное выделение с мочой.

4. Применение метионина в комплексной терапии больных НЭРБ и ЭРБ приводит к достоверному (р<0,05) уменьшению показателей патологического гастроэзофагеального рефлюкса по данным суточной внутрипищеводной рН-метрии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения качества диагностики и выявления особенностей клинического течения ГЭРБ наряду с использованием традиционных клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования целесообразно проводить анализ показателей метаболизма оксида азота (определение уровня нитритов плазмы крови и мочи) и коррекцию обмена оксида азота.

2. При лечении больных ГЭРБ наряду с препаратами традиционной терапии в состав лечебного комплекса следует включать корректоры метаболизма оксида азота (например, метионин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение четырех недель). Показанием для назначения этих препаратов является высокий уровень плазменного уровня нитритов и их суточного выделения с мочой.

3. При анализе особенностей клинического течения заболевания у пациентов с ГЭРБ для контроля эффективности терапии целесообразно оценивать динамику показателей метаболизма оксида азота и ее связь с результатами клинико-инструментального обследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Черемушкина, Наталья Васильевна, 2008 год

1. Балалыкии А.С. Эндоскопическая хромоскопия // Материалы 18 Всерос. Научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения», Геленджик, 4-6 сентября 2002г.- Краснодар-2002г.-с.16.

2. Богданов И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: этиопатогенетические, клинические и морфофункциональные особенности.// Дис.кан.мед.наук Санкт-Петербург 1999.-е. 13-34.

3. Буеверов А.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: что делать, когда неэффективны ингибиторы протонной помпы? // Рос.журн.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2001 .-№5 .-с.71-73.

4. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез,-диагностика, медикаментозное лечение.// Conslsum тесИсит.-2002.-Приложение «Важнейшие синдромы в практике врача»- с.3-13.

5. Васильев Ю.В., Носкова К.К. Рефлюкс-эзофагит (принципы консервативного лечения)// Рос.журн.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии-1997.-том 7 , №5.-с.45-47.

6. Виноградов Н.А. Многоликая окись азота.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- №2- с.6-11.

7. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний.//Москва, Медпрактика-М.-2004.-с. 15-28, 150-161.

8. Голиков П.П., Голиков А.П., Роль оксида азота в патологии.// Топ Медицина.- 1999.-№5- с. 12-16.

9. Гриневич В.Б., Саблин О.А., Богданов И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Барретта (учебное пособие)// СП6.-2001.-с.1-28.

10. Желкова Т.И., Капустин В.М., Кузнецова С.П. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии. //Клин.мед.-1997.-т.75- №4- с.18-21.

11. Заин У. А. Значение суточного мониторирования рН в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и определении врачебной тактики.//Дис.кан.мед.наук Москва Л998-С.21-29.

12. Иваников И.О., Исаков В.А., Маев И.В. Рациональная диагностика и терапия, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Терапевтический архив.-2004.-том 76, №4-с.71-75:

13. Ивашкин В Т., Драпкина О.М. Оксид» азота в регуляции функциональной активности физиологических систем.// Российский^ журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.'- том 10,№4- с.16-21.

14. Ивашкин В.Т., Лапина Т-.Л. и др. Рациональная- фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. // Рук. для практикующих врачей.-М.Литература,2003.-с.265-291.

15. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Эффективность нового ингибитора протонной помпы париета при лечении гастроэзофагеальной-рефлюксной болезни.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000:- том 10,№5- с.47-49.

16. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии.// Москва, Медпресс-информ.-2002.-с.6-26.

17. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Рекомендации по обследованию и лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.//

18. Методическое пособие для врачей.- М.2001г.

19. Ивашкин В.Т. Прогноз развития гастроэнтерологии и гепатологии на ближайшие 10 лет // Рос.журн.гастроэнтерологии, гапетологии, колопроктологии 2001. -№1 .-с.7-13.t

20. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патологии к клинике и лечению.// Русский медицинский журнал.- 1996.- том 4,№3- с.144-148.

21. Ковалев И.В., Баскаков М.Б., Капилевич JI.B., Медведев М.А. Роль оксида азота в регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц.// Бюллетень сибирской медицины.-2004г., № 1, с. 12-20.

22. Комаров Ф.И., Гребенев A.JI. Руководство по гастроэнтерологии.// Москва, «Медицина»- 1995.- с.29-43, с.188-203.

23. Круглов С.В., Амелин В.Г., Ларионов Н.П. Редуктор нитратов. Официальный бюллетень. Изобретения. Полезные приспособления. - №36 2000 г. - Патент № 2161303 от 27.12.2000.

24. Кубышкин В.А., Корняк Б.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная. болезнь.// М. «Спрос», 1999.-с. 187-190.

25. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Григорьев П.Я. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2003,№4-с.5-10.

26. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Мананников И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиология, клинические аспекты, вопросы лечения. // Справочник поликлинического врача.- 2005.- №3.

27. Лапина Т.Л. Эзомепразол — первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.//РЖГГК.-2002.-№1-с.23-28

28. Логинов А.С., Васильев Ю.В. Патогенетические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.//Рос. Гастроэнтерол. журнал.-1998,№2-с.5-9.

29. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.// Materia Medica- 2000,- №2 (26).- с. 12-25.

30. Маев И.В., Казюлин А.Н., Петухов А.Б., Вьючнова Е.С. Внепищеводные проявления гастро-эзофагеального рефлюкса.// Учебно-методическое пособие.-М., МГМСУ, 1998.-c.3-7.

31. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Учебно-методическое пособие

32. Маев И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Рос.мед.журнал.-2002.-№3 с.43-46.

33. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- том 7, №1 — с.49-55.

34. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме, млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия.-2000.-т.65, №4.-с.485-503.

35. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови.- Клиническая лабораторная диагностика.-2005.-№6, с. 15-17.

36. Михайлов A.M., Чеченин А.Г., Лерман В.Б., Варенков Д.Е. Влияние, п. Vagus на функциональные дисфункции сфинктерного аппарата человека (нижнего пищеводного сфинктера, илеоцекального клапана).//

37. Надинская М.Ю. Рабепразол в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с позиции медицины с позиции медицины, основанной на научных доказательствах.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2004г.- №1-с.9-19.

38. Нечаев В.М. Язвы пищевода. Синдром Барретта.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- том 7, №3- с.49-52.

39. Носкова К.К. Дифференцированная медикаментозная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// Дис.кан.мед.наук Москва 2001.- с. 11-42.

40. Овсянников В.И. Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечном тракте. Монография.- СП6.2003.-с.136.

41. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Практ. Руководство в 4-х томах.// М. «Медицинская литература».-1999.- т.1-с.560-562.

42. Остапенко В.А., Ахмедов В.А., Бунов С.С., Турилова Н.С. Современные взгляды на механизмы формирования и диагностику гастроэзофагеальной рефлюксной болезни .//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2002, № 1-е. 19-21.

43. Пасечников' В.Д., Ивахненко О.И., Слинько Е.Н., Ковалева Н.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с атипичными клиническими проявлениями.//Гедеон Рихтер в СНГ.- 2000:- №3- с.36-41.

44. Пасечников В.Д. Неэрозивная рефлюксная болезнь> и' функциональная изжога.//СопзШит-ргоу1гогат.-2004.-том4,№1

45. Питер Р. МакНелли. Секреты гастроэнтерологии.// Москва «Издательство Бином», Санкт-Петербург «Невский диалект».-1999.- с.31-40.

46. Погромов А.П., Дымшиц М.А. Суточное рН-мониторирование при заболеваниях пищевода, желудка, кардиалгиях // Экспер. И клин. Гастроэнтерология.-2003 .-№ 1 .-с.106.

47. Поленов С.А. Окись азота в регуляции функций,желудочно-кишечного тракта. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.-1998.-том8.-№1.-с.53-60.

48. Поликанова Е.Н: Клинико-лабораторное исследование мягких тканей полости рта и твердых тканей зубов у пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.// Канд. Дисс.- М.-2005.- с.11-18

49. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биологической химии,-1995.-т.З5.-с.189-228.

50. Руденко С.А. Влияние оксида азота на двигательную и секреторную функции желудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом. Дис. канд. мед. наук.//С-Петербург, 2004г.-с. 15-38.

51. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник.//Биология.-2000г.

52. Стариков В.Н. Патогенетическое и клинико-диагностическое значение особенностей метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.// Дис.- Санкт-Петербург 2003- с. 12-29.

53. Старостин Б.Д1. Фармакоэкономические аспекты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 2000,-том 10, №5- с.50-55.

54. Таранченко Ю.В., Звенигородская J1.A. Особенности диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца// Экспер.и клинич.гастроэнтерология.-2003'.-№1.-с.110.

55. Титгат Г. Патогенез ГЭРБ.// Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология.-2004.-№5

56. Ткаченко Е.И. Новые направления в терапии рефлюкс-эзофагита // Материалы науч. Конф. «Вопросы фармакотерапии в клинической практике: прошлое, настояшее, будущее».- СП6.-1997.-с.36-41.

57. Троян В.В. Патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// Белорусский медицинский журнал.- 2004.- том 2, №8- с.6-13.

58. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная, рефлюксная болезнь и пишевод Барретта // Рус.мед.журнал.-1999.-Т. 1>.-№1.

59. Трухманов А.С., Клинические перспективы диагностики и лечения» гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1999.- том 9, №1- с.59-61.

60. Трухманов А.С., Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- том 7, №1 с.39-44.

61. Тэйлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Р. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции (обзор) //Биохимия.-1998.-т.63, вып.7.-с.905-923.

62. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Современные представления о гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей.// Consilium-Medicum приложение.-2002г.- том 4, №3.

63. Чепур С.В., Стариков В.Н., Саблин О.А. Подходы к клинической оценке состояния нитроксидергической системы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.// Экспер. и клиническая гастроэнтерология.-2003.-№1-с.116.

64. Чернова Т.Г. Обоснование лечебной тактики при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// Дис.- Москва 2001- с. 16-31.

65. Шептулин А.А., Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.// Conslsum medicum.-2000.- том 2, №7- с.272-275.

66. Шептулин. А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.// Справочник поликлинического врача.-2001 .-том 1 ,№ 1.

67. Шептулин А.А1., Киприанис В.А. Проблема гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в докладах объединенной европейской,недели гастроэнтерологии (Копенгаген 2005).//Клин. Медицина:-2006.-том 84, №6-с.69-73.

68. Шептулин А.А., Париет новый блокатор протонного насоса.// РЖГГК - 2000 - том 10, №3- с.12-15.

69. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические и фармакологические аспекты.// Русский медицинский журнал.-2002г.-том 10, №4.

70. Яковлев А.А. Синдром раздраженного кишечника: клинико-патогенетические аспекты и дифференцированная терапия.' Дис. // Росгов-на-Дону, 2002г., с.17-18;

71. Armenian В. Transitory relaxation of the esophageal inferior sphincter and gastroesophageal reflux.// Rev.Med.Susse.Romande.-1997.-v.l 17, n.l0.-p.797-799.

72. Armstrong D. Gastroesophageal reflux disease //Curr Opin Pharmacol.-2005-5(6)-p.589-595

73. Altdorfer K., Feher E.,Feher J. Distribution and localization of nitric oxide containing neural elements in the digestive tract // Szovetes Fejlodestani Intezet.-1996.-vol.48-p.362-363.

74. Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization and function.// Am .J.Kidney Dis.-1994.-vol.24.-p. 112-129.

75. Biancani P., Sohn U.D., Rich H.G. et all // Signal transduction pathways in esophageal and lower esophageal sphincter circular muscle. // Amer. J. Med.-1997.- v.l03,n.24.- p.23-28.

76. Boeckxstaens G.E., Hirsch D.P., Fakhry M. E.a. Involvement of cholecystokinin A receptors in transient lower esophageal sphincter relaxation triggered by gastric distension.// Amer.J Gastroenterol.-1998.-v.93, n.10- p.1823-1828.

77. Casselbrant A., Pettersson A., Fandriks L.// Oesophageal intraluminal nitric oxide facilitates the acid-induced oesophago-salivary reflex. // Scand J. Gastroenterol.- 2003.- v.3-p.235-238.

78. Chrysos E., Prokopakis G., Athanasakis E.,Pechlivanides G.,Tsiaoussis J., Mantides A., Xynos E. Factors affecting esophageal motility in gastroesophageal reflux disease // Arch. Surg.-2003.-vol.138, №3, p.241-246.

79. Ciccaglione A.F., Marzio L. Effect of acute and chronic administration of the GABA (B) agonist baclofen on 24 hour pH metry and symptoms in control subjects and in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Gut.-2003.-vol.52, n.4.-p.464-470.

80. Ciccaglione A.F., Bartolacci S., Marzio L. Effects of one month treatment with GABA agonist baclofen on gastroesophageal reflux and simptoms in patients with gastroesophageal reflux disease.// Gastroenterology-2002.-122A-196

81. Coll S C.A. //Reflux esophagitis // G.E.N.- 1994.- v.48, n.3.- p.179-189.

82. Clave P., Gonzalez A., Moreno A. E.a. Endogenous cholecystkinin enchances postprandial gastroesophageal reflux in humans through extrasphincteric receptors. // Gastroenterol.-1998.-v.ll5,n.3.-p.597-604.

83. Dantas R.O., Aprile L.R.Aging and esophageal motility in patients with gastroesophageal reflux disease.// Arg. Gastroenterol.-2006.-43 (2): 107-11.

84. Decrtor D.L., Krawet S.H., Rodrigues S.L., Robinson M., Castell D.O. Dual site ambulatory Ph monitoring: a probe across thf lower esophageal sphincter does not induce gastroesophageal reflux// AmJ.Gastroenterol.-1996.-vol.91, n.6-p.l 162-1166.

85. De Giorgio R., Parodi J.E., Brecha N.C. et all.// Nitric oxide producing neurons in the monkey and human digestive system.// J.Comp. Neurol.- 1994,- vol.45.- p.619-627.

86. Dekel R., Fass R. New horizons in the medical treatment of gastro-oesophageal reflux disease. //Minerva Gastroenterol Dietol.-2003.-Dec.49(4)-p.277-287

87. Dent J. Gastroesophageal reflux disease.// Digest.-1999.-v.59,- n.5.-p.433-445.

88. Dent J, Holloway R.H., Toouli J. et al. Mechanisms of lower oesophageal sphincter incompetence in patients with symptomatic gastroesophageal- reflux.// Gut.1988-vol.29-p.1020-1028.

89. Dent J., Armstrong D., Delaney B. Symptom evaluation in reflux disease: workshop, background, processes, terminology, recommendation, and discussion outputs.// Gut.-2004.-Vol.53 (4).

90. DiMarino A.J., Cohen S. The adrenergic control of lower esophageal sphincter function: an experimental model of denervarion super sensitivity.// J'.Clin.invest.l973-vol.52-p.2264-2271.

91. Ding Z.L., Wang-Z.F., Li-H.B. et all.// Barrier function of esophagogastric junction in patients with gastroesophageal reflux disease.// Gut.-2006.-v.49, n.2.-p.213-9.

92. El-Serag H.B., Sonnenberg A., Tamal M.M. et all.// Corpus gastritis is-protective against reflux oesophagitis.// Gut.-1999.-v.45, n.l.-p.l81-5.

93. Fein M., Ritter MP, DeMeester e.all / Role of the lower esophageal sphincter and hiatal hernia in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease // J. Gastrointest.Surg.- 1999.-v.3, n.4-p. 405-410.

94. Gisbert J.P., PaJares J.M., Losa S. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: Friends or foes? // Hepato-Gastroeterology.1999-vol.46, №26-p. 1023-1029.

95. Haruma K., Hamada H., Mihara M. Et all.// Negative association between Helicobacter pylory infection and reflux esophagitis in older patients: case-controlstudy in Japan./ Helicobact.- 2000.- v.5, n.l.- p.24-29.

96. Holloway R.H.// Systemic pharmacomodulation of transient lower esophageal sphincter relaxations.// Am J Med.- 2001.- №3.- p. 111-113.

97. Holloway R.H., Penagini R., Ireland A.C. Criteria for objective definition of transient lower esophageal sphincter relaxation.// Amer.J.Physiol.-1995.- v.268,n.l.-p. 128-133.

98. Kahrilas P.J., Wu. S., Lin S.et al. Attenuation of esophageal shortening dring peristaltic with hiatus hernia.// Gastroenterol.2000-vol.118-p.688-695.

99. Kahrilas PJ.// Gastroesophageal reflux disease./ Jama 1996.- v.8./ p. 276.

100. Kelm M. Nitric oxyde metabolism and breakdown //Biochim.Biophys.Acta.-1999.-vol.1411.- p.273-279.

101. Knight RE, Weells JR, Parrish RS // Esophageal dismotility as an important co-factor in extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux .// Laringoscop./ 2000./ v.l 1, n.9 / p.1462-1466.

102. Коек GH., Sifrim D., Lerut T. Et all. Effect of the GABA(B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors.//Gut.2003;52(10):1397-402

103. Konturek S., Konturek P. Role of nitric oxide in the digestive system // Digestion.-1995.-vol.56.-p.l-13.

104. Koop H. Gastroesophageal reflux disease and Barrettes esophagus // Endoscopy.- 2002.-vol.34, №2.- p.97-103.

105. Koturek J.W., Thor P., Lukashyk A., e.a. Endogenous nitric oxide in the control of esophageal motility in humans.// J.Physiol.Pharmacol.-1997.-v.48,n.2-p.201-209.

106. Lidums I., Lehmann A., Checklin H.,e.a. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in normal subjects. // Gastroenterol.-2000.-v. 118,n. 1 .-p.7-13.

107. Lefebvre R.A. Pharmacological characterization, of the nitrergic innervation of the stomach.// Verh.K.Acad Geneeskd. Belg.-2002.-vol.64,№3.-p.51-66.

108. Malfertheiner P., Gerards C. Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux disease: coincidence or association? // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol.2000-v. 14,№5-p .731 -741.

109. Mittal R.K., Lange R.C., McCallum R.W. Identification and mechanisms of delayed esophageal acid clearance in subjects with hiatus hernia.// Gastroenterol. 1987.-vol.92-p. 130135.

110. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. //Pharmacol. Rev. 1991.-vol.43.-p. 109-142.

111. Namiot Z., Sarosiek J.,Marcinkiewicz et all.// Declined human esophageal mucin secretion in patients with sever reflux esophagitis.// Dig.Dis.Sci.- 1994.-v.39, n.12.- p.2523-2529.

112. O'Connor H.J.// Helicobacter pylory and gastroesophageal reflux disease: clinical implications and management.// Aliment. Pharmacol. Ther.- 1999.- v. 13, n.l- p. 117-127.

113. Orlando B.C.// The pathogenesis of gastroesophageal reflux disease: The relationship between epithelial defence, dysmotility, and acid exposure.// Amer. J. Gastroenterol.- 1997.-v.92, n.4.- p.3-5.

114. Ofman J.J. The economic and quality-of-life impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease // Am.J.GastroenteroI.-2003.-vol.98,№3.-p.8-14.

115. Pandolfino J.E., Zhang Q.G., Ghosh S.K. et all. Transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux. Gastroenterology.2006; 131(6): 1725-33.

116. Peter S.A., D'Amato M.,Beglinger C.CCK antagonissts: are they ready for clinical use? //Dig.Dis.-2006.-24(l-2).-p.70-82

117. Pereira Rde S. Regression, of gastroesophageal reflux disease symptoms using dietary supplementation with melatonin, vitamines and aminoacids: comparison with omeprasol. // J. Pineal. Res.-2006.-41(3).-p.l95-200.

118. Piche T.,Galmiche JP Pharmacological targetsnin gastro-oesophageal reflux disease. Basic Clin Pharmacol Toxicol.-2005-97(6)-p.333-341

119. Ramakrishnan A., Katz P.O. Pharmacologic Managements of Gastroesophageal reflux disease // Curr. Gastroenterol.- 2002.-vol.4,№3.- p.218-224.

120. Reynolds J.C. Influence of pathophysiology, severity, and cost on the medical managerment of gastroesophageal reflux disease.// Am. J.Health.Syst.Pharm.-1996.-vol.53, suppl:3.-p.5-12.

121. Richards W.G., Sugarbaker D.J.// Neuronal control of esophageal function. // Chest. Surg. Clin. N. Amer. 1995.-v.5,n.l-p. 157-171.

122. Rosanowski F., Rabenstein Т., Hahn E.G. et all. Reflux-associated' disease of otorhinolaryngology tract. // Laryngorhinootol. 2001.- vol.80, №8.-p.487-96

123. Rowe MI.//Essential of pediatric surgery. // St. Lous, Baltimor, Berlin: Mosby, 1995/ p. 889.

124. Sloan S. Rabeprazole-based therapy in the management of symptomatic gastroesophageal reflux disease. // Am.J".Gastroenterol.-2003.-vol.98,№3'.-p.49-56.

125. Tack J. Recent developments in the pathophysiology and therapy of gastroesophageal reflux disease and nonerosive reflux disease // Curr Opin Gastroenterol:-2005-Jul 21(4)-p.454-460

126. Tanahashi Т. Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the , gastrointestinal tract. J. Gastroenterol. 2003; 3 8(5):421-30.

127. Tomita R., Kurosu Y., Munakata К.// Relationship between nitric oxide and non-adrenergic non-cholinergic inhilitory nerves in human lower esophageal sphincter.// J.Gastroenterol.-l 996.- v.91 ,n. 1 .-p.65-74.

128. Tonini M., De Giorgio R., De Ponti F. // Progress with novel pharmacological strategies for gastroesophageal reflux disease. // Drugs. 2004- v.64- p.347-361.

129. Trifan A., Ren J., Arndorfer R. E.a. Inhibition of progressing primary esophageal peristalsis by pharingeal water stimulation in humans.// Gastroenterol.-1996.-v. 110, n.2.-p .419-423.

130. Valdovinos D.M.A., Flores C., Facha M.T.// Manomttria esofagica en la enfermedad por reflujio gastrotsofagico. Incompetencia del esfinter esofagico inferior о dismotilidad esofagica.//Rev. Gastrotnterol. Мех.- 1999.-t.64,n.l- p.16-18.

131. Van Herwaarden M.A., Samsom M., Rydholm H. Et all. The effect of baclofen on gastro-oesophageal reflux, lower oesophageal sphincter function and reflux symptoms in patients with reflux disease.// Aliment Pharmacol Ther.2002; 16(9): 1655-62

132. Vela M.F., Tutuian R., Katz P.O. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastro-oesophageal reflux measured by combined multichannel intrluminal impedance and pH.// Aliment Pharmacol Ther.2003;17(2):243-51.

133. Wolfe M.M. Pathophysiology and clinical implications of gastroesophageal reflux disease.//Pract. Gastroenterol.-1994, vol.18, №7.-p.l0-16.

134. Wise J., Conklin JL Gastroesophageal reflux disease and baclofen: is there a light at the end of the tunnel? // 2004-Curr Opin Gastroenterol.-Jun 6(3)-p.213-219i l

135. Xie.P., Ren J.,Bardan E. e. a. Frequency of gastroesophageal reflux events induced by pharyngeal water stimulation in young and elderly subjects.// Amer.J.Physiol.-1997.-v.272, n.2.- p.233-237.

136. Zentilin P., Dulbecco P., Bilardi C. et all. Circadian pattern of intragastric acidity in patients with non-erosive reflux disease.// Aliment Pharmacol Ther.-2003.-vol.l7,№3.-p.353-359.