РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ВМЕШАТЕЛЬСТВА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Палушкина, Мария Григорьевна

• Палушкина, Мария Григорьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Палушкина, Мария Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ

БОЛЕЗНЬ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1 Актуальные проблемы классификации, патогенеза, диагностики и прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

1.2 Роль оксида азота и р53 в патогенезе гастроэзофагеальной

рефлюксной болезни

1.3. Перспективы для оптимизации консервативной терапии

гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.2.1. Эндоскопическое исследование пищевода и желудка

2.2.2.2. рН-метрия пищевода и желудка

2.3. Морфологические исследования слизистой оболочки пищевода

2.3.1. Общее морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода

2.3.2. Иммуногистохимический метод

2.3.3. Морфометрический анализ и анализ оптической плотности

2.4 Методы верификации психологического статуса

2.5. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭВДОСКОПИЧЕСКАЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

ГЛАВА 4. ДИНАМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ, МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НЭГЭРБ ПРИ

РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ТЕРАПИИ

4.1. Клинико-эндоскопическая, морфологическая, иммуногистохимическая характеристика периода обострения неэрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

4.2. Клиническая, психологическая, эндоскопическая, морфологическая, иммуногистохимическая оценка качества индукции ремиссии неэрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при назначении различных схем лечения

заболевания

4.3. Оценка результатов лечения обострения неэрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учетом различия исходов

в экспериментальной подгруппе и подгруппе сравнения

ГЛАВА 5. ДИНАМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ, МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЭРОЗИВНОЙ ФОРМЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ТЕРАПИИ

5.1. Клинико-эндоскопическая, морфологическая, иммуногистохимическая характеристика периода обострения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

5.2. Клиническая, психологическая, эндоскопическая, морфологическая, иммуногистохимическая оценка качества индукции ремиссии эрозивной формы гастроэзофагеальной

рефлюксной болезни при назначении различных схем лечения

заболевания

5.3. Оценка результатов лечения обострения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учетом различия исходов в экспериментальной подгруппе и подгруппе сравнения

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

С ПИЩЕВОДОМ БАРРЕТТА

6.1. Клиническая характеристика пациентов с пищеводом Барретта

6.2. Инструментальная, морфологическая и иммуногистохимическая характеристика группы пациентов с

пищеводом Барретта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДНЭС - диффузная нейроэндокринная система ЖКТ - желудочно-кишечный тракт И1111 - ингибиторы протонной помпы КЖ - качество жизни

МТ-продуцирующие - мелатонин-продуцирующие НПВП - нестероидные противовоспалительные средства НПС - нижний пищеводный сфинктер НЭГЭРБ - неэрозивная форма ГЭРБ ОШ - отношение шансов ПБ - пищевод Барретта

РФГЭРБ - рефрактерная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

СОП - слизистая оболочка пищевода

САР - снижение абсолютного риска

СОР - снижение относительного риска

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ЧБНЛ - количество пациентов, требующих лечения определенным методом в течение определенного времени для предотвращения неблагоприятного исхода заболевания у одного больного

ЧИК - частота исходов в группе сравнения (группа контроля) ЧИЛ - частота исходов в экспериментальной группе (группа опыта) ЭФГЭРБ - эрозивная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни N0 - оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ВМЕШАТЕЛЬСТВА»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В последние годы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) привлекает к себе все больше внимания. Это связано с постепенным нарастанием заболеваемости ГЭРБ в экономически развитых странах. В соответствии с этим, увеличивается регистрация тяжелых, часто резистентных к проводимому лечению форм рефлюкс-эзофагитов и пищевода Барретта (ПБ) [20, 23, 80, 45, 170]. По данным различных авторов, 20-50% населения Российской Федерации и зарубежных испытывают изжогу [75, 122]. При этом ГЭРБ диагностируется, не менее чем у 45-80% пациентов, страдающих изжогой [44, 46, 83, 84]. Не менее чем у 10% пациентов с ГЭРБ развивается пищевод Барретта (ПБ), служащий фоном для развития рака пищевода [66, 113, 149].

Известно, что в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и, в частности, ГЭРБ значительное место принадлежит нарушениям функциональной морфологии различных компонентов диффузной нейроэн-докринной системы (ДНЭС) (кальретинин-продуцирующие, эндотелии-1-продуци-рующие, мелатонин-продуцирующие, серотонинпродуцирующие, нейротензин-продуцирующие клетки), процессам клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода (СОП), находящихся под контролем регуляторных молекул р53, Кл-67, Вс1-2 и молекуле оксида азота (N0), синтезирующейся различными клетками организма [2, 32, 33, 37, 38, 45, 63, 64, 65, 67, 68, 71, 86, 232]. Проведенные исследования тонких механизмов регуляции показали наличие общих для функциональных и органических заболеваний звеньев патогенеза [3, 4, 5]. При этом прогностическое и диагностическое значение указанных выше факторов в формировании и про-грессировании ГЭРБ все еще нуждается в дальнейшем исследовании.

Низкий уровень качества жизни (КЖ) пациентов, страдающих ГЭРБ, повсеместное распространение и хроническое рецидивирующее течение за-

болевание предопределяет высокий уровень материальных расходов на его лечение [14, 55, 57, 67]. У части пациентов (6-17%) с ГЭРБ формируется резистентность к проводимому ингибиторами протонной помпы лечению (ИПП), что создает предпосылки для поиска все более эффективных и менее затратных средств лечения заболевания [179, 180]. Актуальным представляется синтезирование и использование лекарственных препаратов, нормализующих процессы клеточного обновления эпителиоцитов СОП при ГЭРБ, эффективных при рефрактерной к терапии ИПП ГЭРБ, профилактирующих развитие ПБ и рака пищевода. Сегодня активно изучается фармакологическая эффективность мелатонина (мелаксен), таурина (дибикор), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), как средств канцеропре-венции. Так, показан мощный цитопротективный эффект препарата мелатонина (мелаксен) при язвенной болезни [19, 51, 52], тяжелых формах реф-люкс-эзофагита [29]. В настоящее время появляется все больше доказательств антиканцерогенного эффекта мелаксена и НПВП, что может быть использовано в профилактике рака пищевода у пациентов с ГЭРБ [118, 128, 130, 231,243].

Приводятся данные, что препараты таурина положительно влияют на процессы клеточного гомеостаза. В химическом плане таурин является сульфокислотой, образующейся в организме из аминокислоты цистеина. Показано, что таурин способен нормализовывать обмен веществ, является ан-тиоксидантом и цитопротектором. Показано, что таурин обладает антихели-кобактерным и противоспалительным эффектами. Доказано, что таурин способен тормозить апоптоз, снижать чрезмерную митотическую активность эпителиоцитов слизистой оболочки ЖКТ [62, 74, 91, 155], улучшать метаболизм N0, ограничивая его патологическое влияние на работу нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [21].

Таким образом, важной научной задачей является повышение эффективности лечения ГЭРБ на основе поиска лекарственных средств, снижаю-

щих рефрактерность заболевания к ИПП, улучшающих процессы клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОП и профилактирующих развитие осложнений заболевания (ПБ, рак пищевода).

Цель исследования. Оптимизировать тактику лечения и прогнозирование течения различных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Задачи исследования

1. Определить клинико-инструментальные, психологические, морфологические и иммуногистохимические особенности пациентов с различными формами ГЭРБ.

2. Оценить динамику клинико-эндоскопических, морфологических и иммуногистохимических показателей пациентов в различные периоды течения ГЭРБ.

3. На основе клинико-инструментальных, морфологических и иммуногистохимических показателей выделить факторы риска возникновения эрозивной формы ГЭРБ и пищевода Барретта.

4. Сопоставить эффективность восстановления функциональной морфологии мелатонин-продуцирующих, NO-синтаз-продуцирующих клеток и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода, выраженного в экспрессии белка р53, у пациентов с различными формами ГЭРБ при изолированном лечении обострения заболевания ингибиторами протонной помпы (омепразол) и при совместном их назначении с препаратом таурина (дибикор).

5. Оценить эффективность терапевтического вмешательства у пациентов с неэрозивной формой и эрозивной формой ГЭРБ, используя критерии доказательной медицины.

Научная новизна. Впервые в схеме комплексного лечения ГЭРБ применен препарат таурина (дибикор).

Впервые на основе исследования функциональной морфологии мелато-нин-продуцирующих, МО-синтаз-продуцирующих клеток и экспрессии белка р53 у пациентов с различными формами ГЭРБ определено качество достижения ремиссии заболевания при изолированном лечении ингибиторами протонной помпы (омепразол) и при совместном их назначении с препаратом таурина (дибикор).

Практическая значимость. В ходе проведенного исследования показано, что схема лечения ГЭРБ с препаратом таурина (дибикор) в значительной мере более эффективна таковой без дибикора, так как способствует более быстрому наступлению ремиссии и восстановлению структуры слизистой оболочки пищевода. На основе исследования функциональной морфологии мела-тонин-продуцирующих, ЫО-синтаз-продуцирующих клеток и клеток, экс-прессирующих р53, расширено понимание патогенеза ГЭРБ, повышено качество прогнозирования течения различных форм ГЭРБ и пищевода Барретта.

Положения, выносимые на защиту

1. Эрозивная форма ГЭРБ ассоциируется с интенсивной и ночной изжогой, одинофагией, дисфагией, слюнотечением, сухим кашлем, осиплостью голоса, высоким уровнем тревожных и депрессивных расстройств, продолжительным анамнезом заболевания, избыточной массой тела, ожирением, курением и мужским полом. Частота и степень выраженности клинических проявлений у пациентов с пищеводом Барретта достоверно не отличаются от таковых при эрозивной форме ГЭРБ. При этом длительность заболевания ГЭРБ у пациентов с пищеводом Барретта значительно превосходит таковую при неэрозивной форме и эрозивной форме ЭФГЭРБ.

2. Возникновение ГЭРБ ассоциируется с функциональным истощением мелатонин-секретирующих клеток, гиперплазией и гиперфункцией клеток, продуцирующих N0, достоверным увеличением экспрессии белка р53, более выраженными в группе пациентов с эрозивной форме ГЭРБ. Прогрессирующее нарушение функциональной морфологии эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода, продуцирующих мелатонин и N0 у пациентов с эрозивной форме ГЭРБ потенцируют нарастание изменений клеточного го-меостаза, ассоциированных с экспрессией молекулы р53, служащих фоном для формирования пищевода Барретта.

3. Индукция ремиссии ГЭРБ ассоциируется с улучшением показателей функциональной морфологии мелатонин-секретирующих, ЫО-синтаз-иммунопозитивных клеток и экспрессии белка р53, не достигающих показателей, характерных для группы практически здоровых лиц. Сохранение остаточных нарушений в составе и функции клеток, продуцирующих мелатонин, N0 и экспрессии белка р53 создает предпосылки для развития обострения и прогрессирования заболевания.

4. Введение в схему лечения ГЭРБ препарата таурина (дибикор) снижает рефрактерность неэрозивной формы ГЭРБ к лечению ингибиторами протонной помпы на 36,7% и эрозивной формы ГЭРБ - на 26,7%. Сокращение рефрактерности к лечению ингибиторами протонной помпы ГЭРБ связано с высоким уровнем восстановления функциональной морфологии клеток, продуцирующих мелатонин, N0 и, соответственно, экспрессии молекулы р53.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу медицинской части ФКОУ ВПО СЮИ ФСИН России, гастроэнтерологического отделения ГБУЗ СО СМСЧ № 5, учебный процесс кафедры клинической медицины и кафедры внутренних болезней с курсом ревматологии НОУ ВПО МИ «РЕАВИЗ».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 17-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011), 18-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), 19-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2013).

Результаты диссертационной работы опубликованы в 10 печатных работах, из которых 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Связь темы с планами соответствующих отраслей науки и народного хозяйства. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ негосударственного образовательного учреждения высшего профессионального образования медицинском институте «РЕАВИЗ». Номер государственной регистрации темы кандидатской диссертации 0120.1364792.

Структура работы. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 31 таблицами, 10 рисунками, из них двумя двойными и 1 схемой. В библиографическом указателе 253 - источника, из них 92 - отечественных и 161 - иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1 Актуальные проблемы классификации, патогенеза, диагностики и прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В соответствии с Монреальским определением (2006), под термином «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» понимают состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает тревожащие симптомы и осложнения и включает пищеводные симптомы (симптомокомплек-сы: типичный рефлюксный синдром, синдром рефлюксной боли в грудной клетке; синдромы с повреждением пищевода: рефлюкс эзофагит, рефлюксная стриктура, ПБ, аденокарцинома пищевода) и внепищеводные синдромы (связь с ГЭРБ доказана: синдром рефлюксного кашля, синдром рефлюксного ларингита, синдром рефлюксной астмы, синдром рефлюксных эрозий зубов; связь с ГЭРБ предполагается: фарингит, синусит, идиопатический фиброз легких, рецидивирующий средний отит [236].

ГЭРБ подразделяется на «эндоскопически позитивную» и «эндоскопически негативную» формы (Генваль, 1999). При эндоскопически позитивной форме ГЭРБ диагностируются признаки рефлюкс-эзофагита различной выраженности. При эндоскопически негативной форме ГЭРБ эндоскопические признаки эзофагита отсутствуют, а диагностика ГЭРБ основывается на клинической картине заболевания и ряда инструментальных методах исследования, таких как суточная рН-метрия, рентгенография пищевода, манометрия НПС, проведение многоканальной импедансометрии и морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки дистального отдела пищевода [121, 181]. Показано, что большинство больных, имеющих с типичную клиническую картину ГЭРБ, не имеет характерных эндоскопических признаков заболевания [131]. Существенной медико-социальной проблемой является отсутствие воз-

можности судить о характере морфологических изменений пищевода на основании клинической симптоматики ГЭРБ [40, 154]. При этом установлено, что влияние рефлюксных симптомов на КЖ при неэрозивной форме ГЭРБ (НЭ-ГЭРБ) также важно, как и при эрозивной форме ГЭРБ (ЭФГЭРБ) [181].

При исследовании слизистой оболочки дистального отдела пищевода у пациентов с ГЭРБ всегда обнаруживается различные морфологические признаки заболевания, такие как значительное увеличением числа, извитости и расширения микроскопических сосудов, наличие микроэрозий, расширения межклеточных пространств до более 7 мкм, нейтрофильной инфильтрации, кишечная метаплазия и т.д. [158, 216, 250]. Морфологическая идентификация ГЭРБ не входит в стандарты диагностики заболевания, что определяет значительные сложности в постановке окончательного диагноза и побуждает к поиску высокоэффективных, малоинвазивных и, в то же время экономичных методов верификации диагноза. Так, в настоящее время наиболее эффективными стандартными методами диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ являются эндоскопическое исследование с высоким разрешением СОП, суточная рН-метрия, многоканальная импедансометрия [106,151,168].

В соответствии с клинико-эндоскопической классификации ГЭРБ, разработанную на IX Европейской гастроэнтерологической неделе, выделяют 3 группы ГЭРБ (Амстердам, 2001):

- НЭГЭРБ, регистрирующуюся у 60% пациентов с ГЭРБ. К НЭГЭРБ относят катаральный эзофагит и эндоскопически-негативную форму заболевания;

- ЭФГЭРБ, определяющуюся у 34% пациентов с ГЭРБ, включая язву и стриктуру пищевода;

- ПБ, диагностирующейся у 6% больных с ГЭРБ, представляющий собой кишечную метаплазию и являющийся осложнением ГЭРБ [122, 235].

Подразделение ГЭРБ на НЭГЭРБ и ЭФГЭРБ связано со значительными различиями, наблюдающимися в течении и прогнозе данных форм заболева-

ния. Существует точка зрения, в соответствии с которой НЭГЭРБ и ЭФГЭРБ предлагается рассматривать как совершенно различные формы болезни [9, 193, 194]. Данная группа авторов полагает, что НЭГЭРБ, как правило, характеризуется достаточно стабильным течением, тогда как ЭФГЭРБ отличается прогрессированием и развитием ряда осложнений (стриктура, язва, кровотечение, ПБ) [132]. С другой стороны, другая группа авторов придерживается мнения, что НЭГЭРБ и ЭФГЭРБ в патогенетическом плане являются стадиями, сменяющими друг друга [28, 121]. Проведенные широкомасштабные исследования свидетельствуют о том, что частота прогрессирования НЭГЭРБ в ЭФГЭРБ может достигать 15-25% [98, 165, 220]. Акцент ставится на том, что пациенты с НЭГЭРБ также требуют длительной поддерживающей терапии и активного мониторинга, как и больные с ЭФГЭРБ, так как риск развития ПБ и аденокарциномы пищевода присутствует даже при появлении изжоги только раз в неделю [66, 166, 167, 171, 221]. Таким образом, характер течения ГЭРБ определяется множеством как экзогенных, так и эндогенных факторов, роль которых в возникновении различных форм болезни требует дальнейшего исследования.

Показательным является тот факт, что впервые в гастроэнтерологии произошло слияние функциональной и органической форм болезни в единый патологический континуум с различным методическим подходом к диагностике ГЭРБ. Так, верификация эндоскопически негативной формы ГЭРБ базируется на применении 24-часовой рН в пищеводе, а определение эндоскопически позитивной формы заболевания основывается на эндоскопическом и, при необходимости, на гистологическом методе [3,4, 5].

Желудочно-пищеводный рефлюкс нередко является физиологическим актом и может обнаруживаться у практически здоровых лиц. Желудочно-пищеводный рефлюкс у здоровых лиц называется физиологическим рефлюк-сом, характеризуется кратковременностью и, как правило, бессимптомностью эвакуации содержимого из дистального отдела пищевода. Показано, что из-

жога является одним из основных симптомов, так называемого, патологического рефлюкса, является весьма распространенным в значительной мере снижающим качество жизни всей человеческой популяции страданием. Проведенное обследование практически здоровых лиц выявило, что 20% населения Земли, вне зависимости от пола и возраста регулярно испытывает жалобы на изжогу, по крайней мере, один раз в неделю. Как правило, люди, страдающие изжогой, избегают обращения к врачу, и лечатся самостоятельно, применяя различные антикислотные препараты [171]. Больные с часто возникающей изжогой и другими возможными проявлениями заболевания (например, пищеводная боль, дисфагия) достаточно часто обращаются к врачу. Однако, пациентов с тяжелыми симптомами ГЭРБ или осложнениями заболевания в целом немного, по сравнению с группой лиц, страдающих ГЭРБ [123].

Под ГЭРБ следует понимать любые клинические проявления или гистологические изменения, связанные с рефлюксом, тогда как «рефлюкс-эзофагит» - эндоскопически или микроскопически определяемые признаки воспаления, наличие эрозий или язв.

Показано, что выраженность клинических симптомов ГЭРБ не коррелирует с тяжестью заболевания. Более важным является продолжительность кислотного рефлюкса. При наличии симптомов ГЭРБ свыше 10 лет увеличивается вероятность развития эзофагита, язвы пищевода, пептической стриктуры и ПБ. Вероятность возникновения ПБ у пациентов с ГЭРБ увеличивается по мере учащения изжоги [83, 166, 167]. Показано, что около 10% пациентов с ГЭРБ никогда не предъявляли жалобы на изжогу [58]. Как правило, это лица пожилого и старческого возраста со снижением кислотности желудочного содержимого и болевого порога. В данном случае первый признак ГЭРБ может проявиться осложнением заболевания [121].

В настоящее время у врача имеется набор диагностических методов для верификации ГЭРБ (табл. 1). Однако ни один из них не является абсолютным стандартом диагностики заболевания.

Таблица 1

Сравнительная ценность методов диагностики ГЭРБ

Методы исследования Возможности методы

Эндоскопическое исследование с хромоэндоскопией и возможным морфологическим исследованием Способно определять эзофагит и степень эзофагита, наличие язв, стриктур пищевода, ПБ, дисплазию эпителия, трансформацию в рак пищевода

Суточное мониторирование в дистальном отделе пищевода Способно диагностировать количество и продолжительность эпизодов с рН пищевода менее 4 и более и 7, наличие их связи с жалобами больного. Предоставляет возможность подбирать и контролировать проводимую терапию

Рентгенологическое исследование пищевода Верифицирует ГПОД, воспалительные изменения, язвы, стриктуры пищевода

Манометрическое исследование НПС Оценивает снижение давления в НПС, характерное для ГЭРБ. Норма (14,3-34,5 мм.рт.ст.).

Сцинтиграфия пищевода с радиоактивным технецием (Тс") Верифицирует снижение пищеводного клиренса, характерного для ГЭРБ (в норме транзит содержимого составляет менее 10 минут)

Наиболее ценным методом диагностики пептического эзофагита считается биопсия слизистой оболочки пищевода, имеющая практически 100% чувствительность и специфичность для диагностики как эзофагита, так и ПБ и рака пищевода, тогда как чувствительность эндоскопии для ГЭРБ составляет лишь 50%. Однако, в силу того, что эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) является широко доступным исследованием, она должна выполняться в качестве первичного теста у больных с рецидивирующей изжогой для исключения эзофагита и его осложнений [125,152].

Инфильтрации нейтрофильными лейкоцитами слизистой оболочки пищевода (СОП) является важным признаком эзофагита, в том числе, и непеп-тической природы [1]. Существует точка зрения, в соответствии с которой эозинофильную инфильтрацию СОП следует интерпретировать как один из наиболее ранних и важных признаков рефлюкс-эзофагита [138]. ПБ представляет собой кишечную метаплазию нормального эпителия СОП и локализуется несколько проксимальнее пищеводно-желудочного перехода, локали-

зующегося по верхнему краю желудочных складок. Данные вид изменений вторично образуются при продолжительно текущей тяжелой ГЭРБ. ПБ диагностируется у 11% - 36% больных с ГЭРБ и у 44% пациентов со стриктурой пищевода [39, 192]. Средний возраст выявления ПБ составляет 55 лет. Мужской пол является доминирующим. Так, мужчины составляют 65% - 80% случаев заболеваний ПБ. На фоне ПБ, у 10% пациентов определяется адено-карцинома [170], тогда как общая распространенность аденокарциномы, возникшей на фоне ПБ, определяется как 1/52 - 1/441 случаев/человеко-лет [105]. Заслуживает внимание точка зрения ряда авторов, которые полагают, что аденокарцинома пищевода может развиваться полностью независимо от пептического эзофагита [127, 167]. Так, авторы полагают, что ПБ увеличивает риск рака пищевода приблизительно в 10 раз, а - аденокарциномы пищевода в 30 раз. Однако риск возникновения аденокарциномы увеличивается уже у пациентов, страдающих ЭФГЭРБ. При этом определенную долю в развитие рака вносят возраст, курение и социальное положение больного [211]. Последовательность молекулярно-биологических событий, обеспечивающих прогрессию ГЭРБ от эзофагита до ПБ и аденокарциномы, представлена на схеме 1.

Возможность возникновения ПБ и аденокарциномы пищевода на фоне НЭГЭРБ продолжает обсуждаться, хотя официальная точка зрения воздерживается от окончательного суждения по этому вопросу [132].

Симптомы ГЭРБ, в большинстве случаев, подвергаются обратному развитию при длительной медикаментозной антикислотной терапии или выполнении хирургического лечения. Показано, что фотодинамическая терапия позволяет излечивать до 51-56% случаев ПБ и 100% всех случаев дисплазии эпителия СОП. Радиочастотная абляция и аргоноплазменная коагуляция позволяют добиться излечения 82% всех случаев ПБ и 94% всех случаев дисплазии эпителия СОП. Снижение риска развития аденокарциномы пищевода при длительной антисекреторной терапии остается дискутабельным [196].

Химическое повреждение

Ослабление защитного барьера

Сверхвысокая экспрессия ЦОГ-2 и индуцируемой синтетазы оксида азота

Гипоплазия клеток, продуцирующих мелатонин.

Гиперплазия клеток, продуцирующих эндотелии-1 и нейротензин

Усиление пролиферативной активности эпителиоцитов

Изменение экспрессии р53, Кл-67, Тт, ТРБ2, циклина Б1, Вс1-2

Нарушение функции генов с-шус, с-егЬ-В2, е-кадгерина

Рефлюкс-эзофагит

Желудочная метаплазия

-Ч

■г/

Желудочная метаплазия с участками кишечной метаплазии

-Ч

-о/

Кишечная метаплазия + ~

Легкая дисплазия на фоне кишечной метаплазии

Тяжелая дисплазия на фоне кишечной метаплазии

Аденокарцинома пищевода т

-К -г/

Инвазивная аденокарцинома пищевода

Схема 1. Схема гистологического прогрессирования ГЭРБ.

Считается, что ГЭРБ является наиболее частой причиной некардиальных болей в грудной клетке. Как правило, история заболевания не позволяет достоверно отличить стенокардитическую боль от боли в груди, связанной с ГЭРБ. Показано, что физическая активность вызывает типичный приступ стенокардии, но при этом могут усиливаться клинические симптомы ГЭРБ. Сложным диагностическим случаем является сосуществование ГЭРБ и ише-мической болезни сердца. У части больных рефлюкс кислоты, сопровождающийся болями, может индуцировать развитие тахикардии, повышение артериального давления, и, тем самым, обусловливать развитие приступа стенокардии с соответствующими изменениями на ЭКГ [45]. Так, суточная рН-метрия показывает, что у 25%-50% больных с экстракардиальной болью в

грудной клетке, боль обусловливается рефлюкс-эзофагитом [88]. Предположение о том, что боль в груди связывается с ГЭРБ, не менее чем у 25-50% пациентов подтверждается ее облегчением или даже исчезновением при пролонгированной антикислотной терапии лечении ИПП. Так, применение ИПП в течение 1 недели обладает чувствительностью в 78 % и специфичностью в 86% в плане диагностики ГЭРБ, что сопоставимо по информативности с ЭГДС и рН-метрией [131].

Импедансманометрия является наиболее точным методом регистрации рефлюксов содержимого желудка в пищевод, позволяющим диагностировать забросы точнее, чем при 24часовой-рН-метрии. Это связано с тем, что при импедансометрии возможно определять некислотные рефлюксы. По данным, проведенных исследований при импедансманометрии регистрируется практически одинаковое количество кислотных рефлюксов и некислотных забросов желудочного содержимого в пищевод [112].

Условно, если рН в нижнем отделе пищевода снижается до 4 и ниже, более чем на 1 час, в течение регистрации суточной рН-метрии, то пищеводный рефлокс следует считать патологическим [150], а пациента - страдающим ГЭРБ.

Этиология ГЭРБ хорошо изучена. Развитие заболевания связывается с недостаточностью НПС, наличием заброса желудочного и/или дуоденального содержимого в пищевод, с падением пищеводного клиренса, сокращением резистентности эпителия пищевода к повреждающим факторам. Способствующими факторами в развитии заболевания является мужской пол, курение, злоупотребление алкоголем, возраст более 40 лет, злоупотребления чаем, кофе, артериальная гипертензия, сахарный диабета. Во многих случаях, тяжелое течение эзофагита обусловлено грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) [83, 142]. Падение тонуса НПС, как правило, связано с нарушением вегетативной регуляции. В части случаев, нарушение функции НПС обусловлено диффузными заболеваниями соединительной ткани или

органическими изменениями гладкой мускулатуры. На тонус НПС оказывают влияние различные биологически активных веществ и гормоны. Так, желудочный ингибиторный пептид, соматостатин, оксид азота, эндотелии-1 снижают тонус НПС, а гастрин, субстанция Р, гистамин - повышают тонус НПС. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что у больных с различными формами ГЭРБ определяется увеличение численности NO-синтаз-иммунопозитивных клеток и эндотелии-1-продуцирующих клеток, прогрессирующее в зависимости от тяжести эзофагита [63, 64, 65]. Показано, что употребление пищи, обогащенной мелатонином, витамином Вб, триптофаном, витамином В12, фолиевой кислотой, метионином и бетаином в значительной мере уменьшает клинические проявления ГЭРБ [189]. Гипоплазия мелатонинпродуцирующих (МТ) - клеток пищевода на фоне гиперплазии эндотелии-1, кальретинин и NO-синтаз-иммунопозитивных клеток ассоциируется с ПБ и раком пищевода [63]. Доказывается, что степень нарушения продукции мелатонина и NO у пациентов с ГЭРБ коррелирует с нарушением нервно-психической деятельности, сопровождающимся тревожными и депрессивными расстройствами [6, 67]. При этом инфицированность Н. pylori никак не влияет на возникновение и течение ГЭРБ [240].

При ГЭРБ могут определяться ряд ларингофарингеальных симптомов, таких как кашель, хроническая дисфония, боль и чувство кома в горле. У пациентов с клиническими признаками ГЭРБ также могут наблюдаться язвы, гранулемы голосовых связок, ларингит, стеноз и рака гортани. При этом практически у половины из этой группы пациентов стандартные пищеводные тесты могут быть нормальными. При этом диагноз ГЭРБ верифицируется при рН-метрии или определении омепразолового теста. Больные, имеющие поражения JIOP-органов, вследствие ГЭРБ, часто чувствуют себя лучше в ночное время, при принятии положения с возвышенным головным концом и лечении антикислотными средствами [144, 184].

Наиболее часто из заболеваний легких, ГЭРБ ассоциируется с развитием бронхиальной астмой. Так, у 25%-89% пациентов бронхиальная астма связана с рефлюксом-эзофагитом [145]. Также ГЭРБ может индуцировать возникновение бронхоэктазов, бронхита легочного фиброза и аспирационной пневмонии. Некоторые средства лечения бронхиальной астмы (теофиллин, агонисты Ь-адренергических рецепторов) способны сами индуцировать развитие рефлюкса, уменьшая давление в НПС. Патогенез рефлюкс-индуцированных заболеваний легких окончательно неясен. Считается, что микроаспирация внутрипищеводной кислоты, раздражает нервы, иннерви-рующие бронхи, что приводит к возникновению приступа бронхиальной астмы. Клинические проявлениями рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы включают начало заболевания во взрослом возрасте, отсутствие семейного анамнеза заболевания, развитие заболевания после появления клинических признаков гастро-эзофагеального рефлюкса, усиление симптомов в горизонтальном положении, приеме пищи, неэффективность лечения теофиллином и стероидными гормонами. Диагностика рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы базируется на клиническом течении заболевания, выполнении внутрипищеводной суточной рН-метрии, легочная аспирационная сцинтигра-фии в ночное время суток, определение спирометрических показателей до - и после провокации тестом с кислотой. Терапия рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы основывается на применении высоких доз ИПП. При рефрактерном течении заболевания выполнение антирефлюксной операции способно излечить или значительно улучшить течение болезни, не менее чем у 75 % больных [134].

Наиболее безопасными средствами антикислотной терапии являются ИПП, длительное их применение может вызывать определенную тревогу [139]. Показано, что применение ИПП сопровождается практически достижением анацидного состояния, что стимулирует выработку гастрина и нарастание численности энтерохромаффинных клеток в дне желудка. Прове-

денные исследования свидетельствуют, что длительная терапия высокими дозами ИПП индуцирует возникновение гипергастринемии и карциноидных опухолей у крыс. Тем не менее, у мышей и собак развитие карциноидных опухолей получено не было. Также проведенные исследования не обнаруживали развитие карциноидных опухолей ни у одного из пациентов через 12 лет постоянного применения ИПП. Тем не менее, у больных, получающих длительную терапию ИПП, наблюдали высокую частоту определения хели-кобактер-ассоциированного атрофического гастрита и гипергастринемию. Считается, что в развитии атрофии большее значение принадлежит Н. pylori, чем лекарственным препаратом. При этом, наличие Н. pylori может сопровождаться гипергастринемией [139]. Все это послужило основой для регламентации FDA ИПП для длительной поддерживающей терапии.

Для большинства больных с ГЭРБ характерным является непрерывно рецидивирующее течение заболевания. При отсутствии постоянных клинических симптомов пациенты с ГЭРБ нуждаются в медикаментозной терапии «по требованию». С другой стороны, у 80-82% больных с тяжелым эзофаги-том, при прекращении приема в течение 1 года регистрируется рецидив заболевания [108]. К главным факторам, способствующим возникновению рецидива, можно отнести, начальную степень эзофагита, резистентность к лечению Н2-блокаторами и низкое давление в НПС [108, 109]. Поэтому подавление продукции кислоты при использовании стандартных доз антикислотных препаратов важно для пациентов с первоначально имеющимся эзофаги-том. В последнее время, очевидно, что только длительная, или даже постоянная, поддерживающая терапия ИПП может пролонгировать ремиссию заболевания. При использовании Ulill удается поддерживать ремиссию ГЭРБ в течение года, не менее чем у 80% пациентов, применение ранитидина обеспечивает сохранение ремиссии у 20% - 40% пациентов. При отсутствии поддерживающей антикислотной терапии, более чем у 80% больных с ГЭРБ в течение года наступает рецидив [43, 89,90,239].

В настоящее время определяется рост числа больных с аденокарцино-мой пищевода, что является следствием увеличения заболеваемости ПБ [61, 114, 245]. ПБ представляет собой специализированный кишечный эпителий, который способен подвергаться дисплазии, служащей фоном для возникновения аденокарциномы пищевода. Установлено, что факторами риска ПБ является мужской пол, избыточная масса или ожирение, длительный анамнез ГЭРБ, «кавказская» национальность, высокое содержание нитратов в пище [223, 224]. Тактика ведения пациентов с ПБ складывается из перманентного динамического эндоскопического наблюдения с хромоэндоскопией и морфологического контроля патологического процесса [157, 213]. Пациенты с ПБ должны получать постоянную терапию ИИП, что обеспечивает уменьшение числа кислотных рефлюксов желудочного содержимого в пищевод с возможным ограничением экспансии эпителия Барретта на другие участки пищевода и предотвращением канцерогенеза [104, 201].

В последние годы определяется увеличение числа пациентов с, так называемой, рефрактерной формой ГЭРБ (РФГЭРБ) [89, 189]. По данным R. Fass et al. (1998, 2006), у 10-42% больных ГЭРБ не удается полностью купировать или уменьшить выраженность симптомов при назначении стандартной дозы И1111 [131, 132]. Проведенные рандомизированные широкомасштабные исследования свидетельствуют о том, что у 5-17% пациентов с ГЭРБ двойная доза ИПП является недостаточно эффективной, что предполагает констатирование в данной группе больных «рефрактерности» [206, 237]. Как правило, под РФГЭРБ понимают заболевание, при лечении которого ИПП в двойной дозе или их комбинации с блокаторами Н2-гистамино-рецепторов не удается достичь купирования клинических симптомов [137, 234]. Ряд авторов под РФГЭРБ подразумевают случаи ГЭРБ, при наличии желудочного рН<4 более 50% времени регистрации на фоне приема PlLllI [237]. Есть точка зрения, в соответствии с которой к РФГЭРБ относят случаи ГЭРБ с регистрации рН < 4,0 в нижнем отделе пищевода более 1,7% времени

суток, на фоне применения ИПП [94]. С другой стороны, полагается, что рН в желудке менее 4,0 в течение не менее 7% времени суточной рН-метрии предрасполагает к развитию РФГЭРБ [177]. Все вышесказанное свидетельствует о различности трактовки понятия РФГЭРБ, принятое в научных кругах, что объясняется многообразием факторов, обусловливающих развитие рефрак-терности [234]. В настоящее время основное значение в развитии РФГЭРБ отводится билиарному рефлюксу или сочетанию желчного и кислотного реф-люксов [159, 203,204, 206,207, 234]. Считается, что у части пациентов с ГЭРБ обладает генетической предрасположенностью к билиарному рефлюксу [110]. Больные с РФГЭРБ значительно более подвержены риску развития ПБ и аде-нокарциномы пищевода, в сравнении с обычным течением заболевания, хорошо поддающимся антикислотной терапии [8, 83,143,202,205,207,237].

Считается, что в ряде случаев, появление пациентов, с РФГЭРБ может быть объяснено неадекватным подбором лекарственных препаратов, увеличением числа тучных больных, ахалазией кардии, гастропарезом, ГПОД, наличием, так называемых, «ночных рефлюксов, присутствием у больного генотипа CYP2C19, при назначении больному препаратов типа омепразола или лансоп-разола, преобладание щелочного рефлюкса [79, 159, 178, 217, 237]. Часть авторов развитие РФГЭРБ связывают с наличием короткого пищевода, отсутствием Н.ру1оп-ассоциированного гастрита, стриктурами пищевода, приемом ряда лекарственных средств, таких как НПВП, препаратов железа, аскорбиновой кислота, доксициклина, наличием ряда сопутствующих заболеваний, таких как красный плоский лишай, синдром Золлингера-Эллисона, вульгарная пузырчатка, буллезный эпидермолиз, пемфигоид [79, 93, 137, 175, 248, 251]. В литературных источниках приводятся сведения о возможности формирования РФГЭРБ у лиц с гиперчувствительностью СОП к физиологическому рефлюксу, при аэрофагии, при смешанном рефлюксе или билиарном рефлюксе [94]. Купирование симптомов РФГЭРБ может быть достигнуто при замене омепразола и лансопразола на более современные ИПП (эзомепразол, рабепразол) [27, 203,

206]. Существует точка зрения, свидетельствующая о существенной роли эози-нофильного эзофагита в патогенезе РФГЭРБ. Эозинофильный эзофагит наиболее распространен у мужчин молодого возраста с наличием дисфагии и пищевой непереносимости [136]. Тем не менее, часть исследователей полагают, что в генезе эозинофильного эзофагита существенная роль принадлежит аллергическому воспалению, индуцированного гиперпродукцией интерлейкина 5 и 13. Поэтому эозинофильный эзофагит не может являться формой ГЭРБ [209].

Подавляющее число гастроэнтерологов считают, что случаи истинной рефрактерности ГЭРБ к проводимому антикислотному лечению требуют хирургического или эндоскопического методов лечения [137, 239].

1.2 Роль оксида азота и р53 в патогенезе гастроэзофагеальной

рефлюксной болезни

Согласно современным представлениям, решающим фактором в развитии ГЭРБ является патологический гастроэзофагеальный рефлюкс. Существенное значение в его возникновении принадлежит высокому внутри-брюшному давлению и нарушению функции НПС. Нарушение работы НПС связывается с изменением экспрессии ряда медиаторов [47, 48, 86, 185].

Считается, что, так называемые, неадренергические нехолинергиче-ские нейроны (NANC-нейроны), наряду с холин - и адренергическими нервными клетками автономной нервной системы, могут представлять дополнительный тип нервной системы [73, 195, 252]. Данный тип нейронов локализуется в сердечной мышце, пищеварительной системе и дыхательных путях и иннервируют как сосудистую, так и внесосудистую гладкую мускулатуру. NANC-нейроны, по-другому, называются нитринергическими [10, 83, 160, 164, 183, 195, 232]. Стимуляция нитроксидергических нейронов, в ответ на поступление ионов кальция, приводит к биосинтезу и выделению N0, активизирующего образование в мышечных клетках цГМФ, способного влиять

на проводимость ионных каналов и, таким образом, изменять электрогенез нейронов. Следствием этого являются бронходилатация, глубокая релаксация артериальных сосудов, релаксация гладких мышц желудка, нижней трети пищевода, двенадцатиперстной кишки, циркулярной мышцы тонкой кишки, что обеспечивает перистальтику и передвижение пищевых масс вдоль ЖКТ [36, 160].

NO - восстановленная форма моноокиси азота с периодом полураспада от 2 до 30 с [174, 182]. В физико-химическом плане NO - растворимый в воде и жирах бесцветный газ с уникальными физиологическими свойствами. NO -липофильная молекула, состоящая из одного атома азота и одного атома кислорода, имеющая неспаренный электрон и вследствие этого являющаяся свободным радикалом, обладающим способностью легко проникать через биологические мембраны и вступать в реакцию с другими соединениями [174, 182].

Образование NO в организме человека происходит при ферментативном окислении аминокислоты L-аргинина, представляющим собой процесс комплексной окислительной реакции, катализируемой NO-синтазами (NOS). NO-синтазы присоединяют молекулярный кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина. Под действием NOS L-аргинин превращается в N0 и цитруллин. Часть цитруллина, поступающая в печень, преобразуется в мочевину, другая часть попадает в почки и вновь превращается в L-аргинин, благодаря чему концентрация основного субстрата NO поддерживается на необходимом уровне [199]. Конечными продуктами NO в организме, образующимся в результате оксидазной реакции, являются нитриты (N02-) и нитраты (N03-). Синтезировать и выделять NO способны большинство клеток организма человека, поэтому его синтез осуществляется во всех органах и системах [22, 24, 25, 46, 101, 182, 212].

NOS представляют собой гомодимер, т.е. состоит из двух одинаковых субъединиц, к каждой из которых присоединено несколько кофакторов. Од-

ним из важнейших кофакторов является внутриклеточный кальцийсвязы-вающий белок кальмодулин. При увеличении содержания ионов кальция в клетке, он присоединяется к молекуле NOS, что приводит к активации фермента и синтезу NO. Таким образом, синтез N0 зависит от функционального состояния клетки, во многом определяющегося внутриклеточным уровнем ионов кальция [69, 73, 186].

Выделяют три основные формы NOS: нейрональную (I тип), макрофа-гальную (II тип), эндотелиальную (III тип), по названию тех клеток, в которых они были впервые обнаружены. Постоянно присутствуют в клетках нейро-нальная и эндотелиальная форма NOS, называющиеся конституциональными NO-синтетазами (cNOS); макрофагальная изоформа, связанная с клеточными мембранами, является индуцибельной (iNOS), синтезирующееся в ответ на определенный внешний раздражитель, воздействующей на клетку [12, 22, 24, 54]. cNOS, в ответ на рецепторную и/или физическую стимуляцию, индуцирует кратковременную экспрессию небольшого количества NO. При этом NO действует в качестве переносчика ряда физиологических сигналов [11, 20, 22, 25, 187, 200, 243]. iNOS продуцируют NO в токсических для клеток дозах, в сотни и даже в тысячи раз превышающие физиологические и, соответственно, обнаруживаются при травмах, воспалении, действии токсинов [22, 24].

В физиологическом отношении NO - универсальный регулятор физиологических функций организма, играющий центральную роль в развитии и поддержании многих патофизиологических состояний. Будучи аутокринным и паракринным медиатором, синтезирующимся в различных клетках организма, он способен влиять на процессы, как в этих клетках, так и в соседних [11, 12, 29, 92]. Установлено, что NO принимает участие в реализации многих важных функций организма, таких как вазодилатация, нейротрансмис-сия, снижение агрегации тромбоцитов, регуляции деятельности иммунной системы, тонуса гладких мышц, памяти, клеточного обновления и других процессах [11, 69, 182]. Он представляет собой уникальный по своей приро-

де и механизмам действия вторичный мессенджер в большинстве различных клетках организма, опосредуя свои клеточные эффекты через железосодержащие ферменты и белки [46, 47, 48, 73]. В клетке N0 соединяется с железом гема растворимой гуанилатциклазы. Активированная гуанилатциклаза индуцирует образование циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ) из гуанидинтрифосфата, что вызывает физиологическое действие [69]. Так, в гладкомышечных клетках цГМФ снижает уровень внутриклеточного кальция, активирует киназу легкой цепи миозина, вызывая дилатацию сосуда.

Роль N0 в патогенезе заболеваний верхних отделов ЖКТ продолжает изучаться [29, 46, 47, 48]. Показано, что нитрергические нейроны, выделяющие в качестве нейротрансмиттера N0, принимают участие в расслаблении как НПС, так и пилорического сфинктера. Доказывается, что избыток N0 способствует возникновению ГЭРБ, в то время как его недостаток может сопровождаться развитием ахалазии кардии [11, 53, 69]. При ГЭРБ определяется нарастание уровня стабильных метаболитов N0 - нитритов плазмы крови, что коррелирует с увеличением длительности ГЭРБ, степенью изменений СОП и свидетельствует о патогенетической значимости N0 в развитии и прогрессировании ГЭРБ [29, 53, 64, 65]. Показано, что при Н. ру1оп-ассоциированной язвенной болезни индуцибельная МЭ-синтаза иммуноги-стохимическим методом выявляется в крае язвы, на поверхности эпителиальных клеток, в собственной пластинке слизистой оболочки желудка, а также в участках слизистой оболочки, отдаленных от язвы. Тогда как при Н. ру1оп-негативной язве желудка ЫО-синтаза регистрируется только в крае язвы. N0, продуцируемый при участии конститутивных ЫО-синтаз, относят к числу основных факторов защиты слизистой желудка и пищевода [10, 22, 24, 25]. Это связано с тем, что N0 регулирует микроциркуляцию в слизистой оболочке ЖКТ, стимулирует секрецию слизи посредством активации растворимой гуанилатциклазы, ингибирует продукцию соляной кислоты, обладает антихеликобактерным эффектом [15].

В физиологических концентрациях N0 выступает как антиоксидант, тормозящий развитие радикальных окислительных реакций, связывающимся со свободными и входящими в состав гема ионами железа, ингибируя разложение перекисей, повышает активность антиоксидантных ферментов [174]. С другой стороны, высокий уровень NO, синтезирующийся индуци-бельной NO-синтазой, связывается с кислородом, образуя пероксинитрит, принимающий участие в формировании воспалительных процессов в слизистой оболочке ЖКТ и поджелудочной железе, угнетает продукцию гидрокарбонатов [22, 25, 160].

Стимулировать активность индуцибельной NO-синтазы в эпителиоци-тах желудка, пищевода, макрофагах и гладкомышечных клетках могут липо-полисахариды различных микроорганизмов, включая Н. pylori, цитокины (интерлейкин-1, 2, а-интерфероном, ФНО-а) [37, 38]. Считается, что синтез индуцибельной NO-синтазы, происходящий, главным образом, в мононукле-арных фагоцитах - основа неспецифической резистентности организма, так как образующийся при ее посредстве NO способствует снижению избыточной активности эффекторных воспалительных клеток, гибели микроорганизмов, опухолевых клеток, тормозит агрегацию тромбоцитов, улучшает местное кровообращение [7, 22, 24, 25, 115, 133, 182, 249]. С другой стороны, образующийся в больших количествах NO оказывает прямой токсический эффект на железосодержащие митохондриальные ферменты, что приводит к снижению выработки АТФ, а также ферменты, участвующих в цикле Кребса и репликации ДНК. В очаге воспаления накапливается продукт частичного восстановления кислорода - супероксид, количество которого при патологических ситуациях достигает критических значений. NO и супероксид-анион подвергаются быстрому радикал-радикальному взаимодействию с образованием пероксинитрита, являющегося сильным окислителем. Пероксинитрит способен окислять NH-, SH- группы белков, что приводит, в частности, к инактивации а i-ингибитора протеиназ, тканевого ингибитора металлопро-

теиназ, супероксиддисмутазы, инициации процессов перекисного окисления в мембранах и липопротеинах [7, 22, 24, 115, 133, 182, 228]. Пероксинитрит стимулирует коллагеназу нейтрофилов человека и активирует циклооксиге-назу, ключевой фермент синтеза простагландинов, что определяет его роль в формировании воспалительных реакций. N0 и пероксинитрит могут непосредственно повреждать ДНК, что ведет к активации защитных механизмов, в частности стимуляции фермента, поли(АДФ-рибоза)полимеразы и усугубляет снижение уровня АТФ, результатом чего является клеточная гибель [22, 24, 174]. Повреждение ДНК под влиянием N0 является одной из причин развития апоптоза различных клеток (макрофаги, тимоциты, клетки поджелудочной железы, корковые нейроны, гладкомышечных клетки, фибробласты, эпителиоциты) [7, 96], при этом происходит накопление проапоптозной молекулы р53 [22, 24]. N0 способен активировать апоптоз путем активации каскада каспаз [20, 22, 24, 60]. Супероксид анион (О2-), пероксинитрит (СЖОО-) и N0 вызывают зависимые от их концентрации процессы апоптоза [133]. Однако совместная инкубация N0 и супероксид-аниона вызывает перекрестный защитный эффект. При этом сбалансированная пропорция этих радикалов вызывает максимальный защитный эффект. Можно предположить, что сбалансированное отношение активных форм кислорода и азота имеет большое значение в регуляции апоптоза [24].

В соответствии с выше приведенными считается, что нарушение экспрессии N0 лежит в основе таких патологических состояниях как артериальная гипертензия, активации перекисного окисления липидов, септический шок, ишемические и язвенные повреждения органов ЖКТ, канцерогенез [101,115,247].

В настоящее время поиск биомаркеров канцерогенеза продолжается. Среди них особую значимость приобрел проапоптозный белок р53. Белок р53 является транскрипционным фактором, регулирующий клеточный цикл. В не мутировавшем состоянии подавляет образование злокачественных опухолей,

путем запуска апоптоза в генетически измененных клетках. Мутации гена р53 обнаруживаются в клетках около 50% раковых опухолей. Таким образом, ген р53 является протоонкогеном. Образно, его называют «стражем генома» [210], «геном совести клетки», а мутантный ген - «падшим ангелом [124].

Молекулярная масса белка р53 - 53 кДа, что и послужило поводом для его названия. При последующих исследованиях выяснилось, что настоящая молекулярная масса р53 составляет 43,7 кДа. Доказано, что белок р53, экс-прессирующийся в человеческом организме представлен 393 аминокислотными остатками и имеет 5 доменов. Мутации, инактивирующие р53 при раковой трансформации и затрагивающие ДНК-связывающий домен, являются доминантными. Они сопровождаются неспособностью р53 связываться с ДНК и, следовательно, выполнять функцию активатора транскрипции. Прочие мутации гена р53 являются рецессивными и встречаются чаще.

Белок р53 является продуктом гена-супрессора опухоли р53 и экспрес-сируется во всех клетках организма. При отсутствии повреждений генетического аппарата белок р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК активируется и приобретает способность связываться с ДНК и активировать транскрипцию генов, содержащих в регуляторной области нуклеотидную последовательность, обозначаемой p53-response element (участок ДНК, с которым связывается белок р53). Таким образом, р53 - важнейший фактор, запускающий транскрипцию группы генов и активирующийся при накоплении повреждений ДНК. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК; при сильном стрессовом сигнале - запуск апоптоза по митохондриальному пути [95, 141, 169, 219]. р53 также способен запускать апоптоз посредством активации генов, экспрессирующих другие проапоптозные молекулы [219].

Стрессовыми стимулами, активирующими белок р53, могут являться: непосредственные повреждения ДНК (классический стимул); повреждения ап-

парата сегрегации генетического материала (например, митотического веретена); уменьшение концентрации свободных рибонуклеотидов; гипоксия; тепловой шок; высокая концентрация N0; ионизирующее излучение [22,24, 99].

В интенсивно пролиферирующих клетках обнаружено увеличение концентрации белка р53, по сравнению с делящимися медленно. Возрастание экспрессии р53 в быстро делящихся клетках связано с тем, что они более подвержены возникновению различных повреждений генетического аппарата, по сравнению с клетками, неделящимися в фазе во- Таким образом, увеличение концентрации р53 является реакцией клетки на возможное возникновение повреждений ДНК. Безусловно, остановка клеточного цикла в условиях стимуляции пролиферации внеклеточными ростовыми факторами требует более высокой концентрации р53, чем условия фазы во- Концентрация белка р53 увеличивается в результате снятия ингибирования трансляции его мРНК. Подавление трансляции происходит в результате связывания регуля-торных белков с последовательностями нуклеотидов в З'-нетранслируемой области мРНК. Модификация белка р53 приводит к его активации. Латентный (неактивный) белок р53 локализуется в цитоплазме (по крайней мере, на некоторых стадиях клеточного цикла); активный белок р53 локализуется в ядре клетки. При отсутствии стрессового стимула белок р53 имеет короткий период полураспада (5-20 мин в зависимости от клеточного типа). Активация р53 сопряжена с увеличением его стабильности. Регуляция его стабильности (и активности) обеспечивается, так называемым, белком Мс1т2. Синтез р53 и Мёш2 осуществляется в нормальных условиях. В отсутствии стресса формируется комплекс Мс1т2:р53, обеспечивающей протеолиз молекулы р53, в результате чего концентрация ее в клетке значительно уменьшается. При стрессе индуцируется экспрессия р53, что сопровождается активацией гена Мёш2 и увеличением синтеза белка Мс1т2 [87, 150]. Показано, что активация белка р53 происходит в ответ на повышенную экспрессию

различных протоонкогенов (Ras, Мус, р-катенина, аденовирусного онкогена El А). Высокий уровень синтеза указанных онкогенов сопровождается значительным усилением экспрессии белка pl9ARF, связывающегося с Mdm2 и в меньшей степени с р53. Образование комплекса pl9ARF:Mdm2 ассоциируется с подавлением активности Mdm2, уменьшением скорости деградации, увеличением концентрации и активацией р53. В обычных условиях активация протоонкогенов носит временный характер и значимого увеличения концентрации pl9ARF не происходит. Одновременная активация протоонкогенов и инактивация р53 индуцирует активацию клеточной пролиферации [116, 173]. Белок р53 является одним из факторов транскрипции, индуцирующим синтез белка р21. Экспрессия р21 ассоциируется с ингибированием комплекса циклин-зивисимых протеинкиназ, что сопровождается остановкой клеточного цикла в Gi и G2 периоде. При этом, клетка с поврежденной ДНК в S-фазу клеточного цикла не вступает. При повреждении гена р53 блокады клеточного цикла не происходит. Клетки с поврежденным генетическим аппаратом вступают в митоз, что создает угрозу развития злокачественного новообразования [117, 140].

Определение уровня экспрессии белка р53 может быть использовано в оценке прогрессирования дисплазии СОП при ПБ и ранней диагностики рака пищевода [2, 100, 188, 197, 198, 208, 246]. Экспрессия мутантного белка р53 прогрессивно возрастает в ряду метаплазия —► дисплазия эпителия низкой степени —> дисплазия эпителия высокой степени —> аденокарцинома пищевода [102, 172]. Тем не менее, изменение экспрессии нормального белка р53 возникает раньше морфологических признаков нарушения клеточного обновления эпителиоцитов пищевода в виде метаплазии и дисплазии уже при не осложненном течении ГЭРБ, постепенно усугубляясь в ряду НЭ-ГЭРБ-»ЭФГЭРБ->РФГЭРБ->ПБ [64, 65].

1.3. Перспективы для оптимизации консервативной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Поиск перспективных средств лечения ГЭРБ связан с решением важной проблемы - тактики ведения больных с РФГЭРБ и увеличением числа подобных больных [6, 188, 191, 192]. Кроме того, пациенты с РФГЭРБ чаще страдают ПБ, служащего фоном для развития рака пищевода.

В ряде случаев, при неэффективности антикислотной терапии и лекарственных препаратов урсодезоксихолевой кислоты, у пациентов с РФГЭРБ, может выполняться местная терапия стероидными гормонами [190], что объясняется нередким возникновением эозинофильного эзофагита у данной категории больных. В гастроэнтерологии существует точка зрения, что эозинофильный эзофагит является особой формой ГЭРБ, характеризующейся рефрактерностью к проводимой терапии ИПП. Купирование симптомов эозинофильного эзофагита достигается назначением стероидных гормонов [136,226].

Важным механизмом развития и поддержания ГЭРБ являются эпизоды преходящего расслабления НПС продолжительностью более 10 сек. Считается, что эпизоды преходящего расслабления НПС служат причиной развития ГЭРБ в 60-80% случаев. Причиной преходящего расслабления НПС у пациентов с ГЭРБ может выступать избыток продукция NO, недостаточная экспрессия гамма-аминомасляной кислоты и нарушение выработки мотили-на [147, 148]. В связи с этим, внедрение инновационных средств лечения ГЭРБ связывается с поиском препаратов, способных воздействовать на экспрессию NO и гамма-аминомасляной кислоты.

В качестве лекарственных средств, обладающих потенциальной возможностью блокировать преходящие расслабления НПС, рассматриваются атропин, гиосцин, n-бутилбромид, локсиглумид, М(дельта)-монометил-Ь-аргинин (L-NMMA), Ы(омега)-нитро-Ь-аргинин-метил-эфир (L-NAME), бак-лофен, морфин [12, 78].

Агонист гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) баклофен, стимулируя ГАМКЬ-рецепторы, снижает частоту возникновения преходящих расслаблений НПС, более чем на 50% [111, 147] и является наиболее перспективным препаратом в изучении возможностей управления преходящими расслаблениями НПС, особенно у пациентов без макроскопического повреждения СОП [228]. Коек G.H. et al. (2003) в лечении РФГЭРБ, связанного с наличием желчного рефлюкса, также предлагают использовать баклофен в дозе 20 мг три раза в сутки. Использование баклофена в терапии РФГЭРБ сопровождается исчезновением клинико-эндоскопических проявлений заболевания [159]. Отечественными исследователями также продемонстрирована высокая эффективность использования баклофена в лечении РФГЭРБ [75, 77]. В настоящее время проходят испытания и других препаратов, способных влиять на тонус НПС: антагонистов холецистокинина (асперлицин, лок-сиглумид), агонистов каппа-рецепторов (федотоцин), антагонистов 5-НТЗ-рецепторов (тропизетрона, ондансетрона), препаратов соматостатина (октре-отид), ингибиторов синтазы NO (Ы-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир - L-NAME) [81, 82, 90, 119]. В последние годы в качестве средства борьбы с рефрактерностью ГЭРБ в комплексной терапии заболевания предлагается использовать средства улучшающие метаболизм NO и его метаболитов, что сокращает проявления патологического гастроэзофагеального рефлюкса. С этой целью предлагается использовать метионин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение четырех недель [86].

На протяжении последних лет в отечественной медицине при лечении различных заболеваний широко апробируются препарат мелатонина - ме-лаксен [97, 146, 161, 162, 163, 189, 214, 215] и препарат таурина - дибикор. Таурин положительно зарекомендовавшего себя при лечении сахарного диабета, сердечной недостаточности, интоксикациях, метаболическом синдроме, заболеваниях печени, язвенной болезни [17, 34, 42, 56, 59, 62, 85, 91, 246]. S. Kato et al. (2002) показали, что таурин оказывает позитивный эффект

на восстановление слизистой оболочки желудка при хеликобактер-ассоциированных заболеваниях (гастрите и язве); данный эффект опосредуется через способность дибикора соединяться с монохлорамином в избытке образующимся при Н. ру1оп-инфекции [155]. В последние годы появились данные о выраженных антихеликобактерных и противовоспалительных эффектах у дибикора - препарата таурина. Комплексное его применение в составе традиционных схем эрадикации повышает их эффективность. Дибикор уменьшает антиапоптозную активность эпителиоцитов слизистой оболочки пилородуоденальной области, вследствие чего способствует более быстрой эпителизации язвенных дефектов [62, 91, 120, 208, 227]. В настоящее время доказано, что дибикор увеличивает активность каталаз — основных антиок-сидантных ферментов организма. Показано, что применение дибикора снижает уровень малонового альдегида и пероксинитрита. Последнее позволяет сделать вывод о том, что дибикор, подобно метионину выступает корректором обмена N0, ограничивая его патологическое действие [24]. Доказывается способность таурина препятствовать входу кальция в клетку и, тем самым, блокировать апоптозный сигнал [129]. Таурин выполняет роль имму-номодулятора. Так, он обладает способностью ингибировать в макрофагах и других клетках продукцию N0, фактора некроза опухоли - альфа, провоспа-лительных простагландинов, интерлейкинов и прочих медиаторов воспаления. Предполагается, что свои эффекты таурин может реализовывать через взаимодействие с транскрипционными факторами семейства ЫР-карра-В, контролирующих функцию генов провоспалительных молекул. Таурин блокирует указанные факторы транскрипции и синтез медиаторов воспаления не происходит [107].

Таким образом, таурин выступает как антиоксидант, иммуномодулятор и вещество с противовоспалительным эффектом. Все это свидетельствует об актуальности определения эффективности таурина в лечении различных форм ГЭРБ, исследования способности таурина воздействовать на процессы

клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОП, выраженные в экспрессии белка р53 и ЫО-синтазы при различных формах заболевания. Решение данных задач позволит улучшить результаты лечения ГЭРБ и других кислотозависи-мых заболеваний, а возможная нормализация процессов клеточного гомеостаза и экспрессии N0 при использовании препарата таурина (дибикор) откроет перспективы для предупреждения прогрессирования и возможно обратного развития атрофических, метапластических и диспластических изменений слизистой дистального отдела пищевода, служащих фоном для возникновения такого грозного заболевания как рак пищевода.

В последние годы в лечении ГЭРБ и, особенно, ее рефрактерных форм

рекомендуется использование препарата мелатонина (мелаксен). Мелатонин

*

— нейрогормон, продуцируемый эпифизом, является основным регулятором биологических ритмов. Мелатонин представляет собой 5-метокси-Ы-ацетилированный дериват серотонина. Мелатонин обладает широким спектром жизненно важных эффектов: гипотермическим, антиоксидантным, противоопухолевым, адаптогенным, иммуномодулирующим; принимает участие в регуляции сна, поведения, пролиферации и дифференцировки клеток, регуляции уровня холестерина, зрительных функций [103, 218]. Показано, что мелатонин продуцируется ЕС-клетками ЖКТ; концентрация мелатонина в пищеварительном канале в 10-100 раз выше, чем в крови и в 400 раз выше, чем в эпифизе. Доказано, что мелатонин ингибирует цГМФ, в связи с чем стимулирует тонус НПС, что имеет большое значение для предупреждения гастро-эзофагеального рефлюкса. Мелатонин обладает прямым регулирующим действием на гладкие мышцы пищеварительного тракта, стимулируя (в высоких концентрациях) или угнетая (в низких) перистальтику кишечника [29, 161, 162, 163]. В экспериментах показано, что мелатонин угнетает продукцию соляной кислоты и обладает антихеликобактерным действием [51, 52]. Он обладает мощным антиоксидантным эффектом, что позволяет предупреждать повреждения слизистой оболочки пищеварительного ЖКТ под

воздействием различных агрессивных факторов [230]. Кроме собственных антиоксидантных свойств, мелатонин способен стимулировать активность антиоксидантных ферментов - глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, а также ингибировать NO-синтазу [13, 18, 126, 229]. Показано, что при ЭФ-ГЭРБ увеличивается количество мелатониниммунопозитивных клеток, что имеет компенсаторное значение. В данном случае протективное влияние ме-латонина осуществляется через ингибирование NOS [63, 76]. Все выше сказанное, доказывает целесообразность применения препарата мелатонина (мелаксена) в лечении РФГЭРБ.

В последние годы показан профилактический эффект НПВП в плане прогрессирования ПБ и возникновения рака пищевода. Торможение канцерогенеза НПВП связывается с их способностью снижать продукцию ЦОГ-2, \ провоспалительных цитокинов и экспрессии индуцибельной NO-синтазы,

повышающихся при кишечной метаплазии СОП. Прием НПВП способствует частичной нормализации экспрессии регуляторных молекул и, соответственно, процессов клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОП [2, 236].

Считается, что подавляющее большинство случаев истинной рефрак-терности ГЭРБ требуют хирургического или эндоскопического методов лечения [137, 238]. Тем не менее, существуют данные, свидетельствующие о том, что, в большинстве случаев, антирефлюксные хирургические вмешательства не приводят к полной отмене антисекреторных средств и не обеспечивают полного предупреждения развития аденокарциномы у больных с ГЭРБ и ПБ [222].

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Палушкина, Мария Григорьевна

ВЫВОДЫ

1. Клинико-инструментальные и морфологические проявления ГЭРБ зависят от формы заболевания (неэрозивная - или эрозивная форма ГЭРБ). В отличие от неэрозивной формы, при эрозивной форме ГЭРБ достоверно чаще регистрируется продолжительный анамнез заболевания (более 4 лет), интенсивная и ночная изжога, одинофагия, дисфагия, слюнотечение, кашель, осиплость голоса, высокий уровень тревожных и депрессивных расстройств, высокая частота обострений, избыточная масса тела, ожирение, курение и преобладание лиц мужского пола. При неэрозивной форме ГЭРБ реже встречается недостаточность нижнего пищеводного сфинктера и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. При неэрозивной форме ГЭРБ качество жизни выше, чем у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ по большинству исследуемых показателей, чаще диагностируется гармоничный тип отношения к болезни. Высокая степень снижения рН в дистальном отделе пищевода и гиперхлор-гидрия желудка более характерны для эрозивной формы ГЭРБ. Кишечная метаплазия и дисплазия слизистой дистального отдела пищевода встречаются только при эрозивной форме ГЭРБ.

2. В основе достижения ремиссии у пациентов с ГЭРБ лежит увеличение функциональной активности мелатонин-продуцирующих клеток, уменьшения количества и функциональной активности клеток, синтезирующих N0, снижение экспрессии р53, не достигающих значения нормальных величин. В периоде ремиссии ГЭРБ отмечается гипофункция нейроэндокринных клеток пищевода, продуцирующих мелатонин, гиперплазия и гиперфункции клеток, секретирующих N0, поддерживающие моторно-эвакуаторные нарушения пищевода, нарушение клеточного гомеостаза эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода, выраженного в повышении экспрессии молекулы р53. Все вышеперечисленное служит основой хронизации и прогрессирования патологического процесса в слизистой оболочке пищевода у пациентов с ГЭРБ.

3. Неэрозивная форма ГЭРБ, эрозивная форма ГЭРБ и пищевод Баррет-та являются стадиями одного последовательно развивающегося патологического процесса, сопровождающимся прогрессирующим изменением функциональной морфологии эпителиоцитов пищевода, МТ-продуцирующих и Ж)-синтаз-иммунопозитивных клеток с соответствующим повышением экспрессии молекулы р53. Формирование ГЭРБ связано с функциональным истощением клеток пищевода, продуцирующих мелатонин, гиперплазией и гиперфункцией эпителиоцитов пищевода, синтезирующих N0, нарушением экспрессии молекулы р53, достоверно более выраженных у пациентов с эрозивной формой заболевания. Развитие пищевода Барретта связано с возрастом пациентов с ГЭРБ более 50 лет (г=0,78), длительностью течения ГЭРБ (г=0,83), прогрессирующими гипофункцией и гипоплазией мелатонин-продуцирующих клеток (г=-0,71), гиперфункцией и гиперплазией МЗ-синтаз-иммунопозитивных клеток (г=0,79), нарастанием экспрессии молекулы р53 (г=0,92).

4. В подгруппах пациентов с ГЭРБ, получающих лечение с препаратом таурина (дибикор), наблюдается более высокий уровень восстановления функциональной морфологии мелатонин-продуцирующих, ИО-синтаз-продуци-рующих клеток и экспрессии молекулы р53, по сравнению с подгруппами больных, получающих монотерапию с омепразолом, что определяет качество достижения ремиссии, как при неэрозивной форме ГЭРБ, так и при эрозивной форме ГЭРБ.

5. Применение в схемах лечения препарата таурина снижает резистентность ГЭРБ к лечению ингибиторами протонной помпы. В подгруппах пациентов с ГЭРБ, получающих лечение с таурином (дибикор), клиническое улучшение достигалось значительно быстрее и сопровождалось достоверно более высоким повышением качества жизни, снижением тревожности и депрессивных расстройств. Снижение относительного риска неблагоприятного исхода (сохранение клинической симптоматики у пациентов с НЭГЭРБ) на 86%, достижение уровня отношения шансов 0,09 и ЧБНЛ ~ 2,7 позволяют говорить о высокой эффективности препарата таурина (дибикор) в схеме лечения обострения неэрозивной формы ГЭРБ. Снижение относительного риска неблагоприятного исхода (сохранение клинической симптоматики у пациентов с эрозивной формы ГЭРБ) на 73%, достижение уровня отношения шансов 0,19 и ЧБНЛ -3,7 позволяют говорить о высокой эффективности таурина в схеме лечения обострения эрозивной формы ГЭРБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Интенсивная и ночная изжога, одинофагия, дисфагия, высокий уровень тревожно-депрессивных расстройств, слюнотечение, кашель, осиплость голоса, продолжительный анамнез ГЭРБ (более 5 лет), избыточная масса тела, ожирение, курение, мужской пол и возраст старше 50 лет ассоциируются с пищеводом Барретта, что определяет необходимость обязательного выполнения скринингового исследования (фиброэзофагогастродуоде-носкопия, хромоэзофагоскопия, биопсия эпителия слизистой дистального отдела пищевода) в данной группе пациентов.

2. Гипоплазия мелатонин-продуцирующих клеток является фактором риска развития пищевода Барретта, что может применяться для определения прогноза эрозивной формы ГЭРБ.

3. Для сокращения сроков достижения ремиссии ГЭРБ в схемах лечения рекомендуется назначение препаратов таурина в дозе 500 мг 2 раза в сутки: соответственно, при неэрозивной форме ГЭРБ в течение 4 недель, при эрозивной форме ГЭРБ в течение 8 недель.

4. С целью преодоления резистентности ГЭРБ к лечению ингибиторами протонной помпы в схемах терапии заболевания рекомендуется назначение препаратов таурина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с приемом ингибиторов протонной помпы.

5. Высокая частота встречаемости патологических типов отношения к болезни, депрессивных и тревожных расстройств у пациентов с ГЭРБ, существенно снижающих качество жизни, свидетельствуют о целесообразности включения психотерапевтических методик в схему лечения данной группы больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Палушкина, Мария Григорьевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин., Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков В.А. //М.: Триада-Х, 1998.-496 с.

2. Ахмедов, Т.Р. Морфогенез метаплазий, дисплазий и аденокарцином в пищеводе Барретта (иммуногистохимическое исследование) / Т.Р. Ахмедов //Автореф. канд. мед. наук. - Москва. - 2007. - 19с.

3. Бабаева, А.Р. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы /А.Р. Бабаева, О.Н. Родионова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2006.-№2.-С. 3-12.

4. Бабаева, А.Р. Содержание отдельных сывороточных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника / А.Р. Бабаева, О.Н. Родионова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 2. - С. 76-79.

5. Бабаева, А.Р. Цитокиновая регуляция функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта / А.Р. Бабаева, О.Н. Родионова, Р.В. Видикер // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18. - № 1. - С. 163-164.

6. Бордин, Д.С. Клинико-патогенетические варианты гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни и их дифференцированная терапия / Д.С. Бордин //Автореф. дисс. доктор, мед. наук. - Москва. - 2010. - 39с.

7. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути /Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен //Биохимия. - 1998.- Т.63. - Вып. 7. - С. 966-975.

8. Буеверов, А.О. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита / А.О. Буеверов, Т.Л. Лапина //Фарматека. - 2006. - № 1. - С. 1-5.

9. Васильев, Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у людей: пожилого возраста / Ю.В. Васильев, Л.Б. Лазебник, А.А. Машарова и соавт. //Клин. геронтология. - 2007. - №2. - С.38-49.

10. Видманова, Т.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в педиатрической практике / Т.А. Видманова Т.А., Е.А. Жукова, О.В. Сыресина и соавт. //Consilium Medium. - 2010. - №4. - С.59-66.

11. Виноградов, Н.А. Многоликая окись азота / Н.А. Виноградов //Росс. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. - 1997. - № 2. - С. 6-11.

12. Голиков, П.П. Оксид азота в клинике неотложных состояний / П.П. Голиков //М.: Медпрактика. - М, 2004. - С. 6-19.

13. Голубев, А.В. Биохимия продления жизни / А.В. Голубев // Успехи геронтологии. -2003. - №12. - С.57-76.

14. Голубев, Н.Н. Положительный опыт применения антацида Маа-локс у больных с впервые выявленной неэрозивной рефлюксной болезнью / Н.Н. Голубев, И.В. Маев, Е.В. Мотузова и соавт. // РМЖ. - Болезни органов пищеварения. - 2008. - Т. 10. - № 2. - С. 50 - 55.

15. Губергриц, Н.Б. Клинико-патогенетические особенности и лечение гастродуоденальной патологии, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori /Н.Б. Губергриц., О.А. Прилуцкая //Сучасна гастроентеролопя. - 2005. - № 1 (21). - С. 19 - 30.

16. Добровольский, О.И. Фармакокинетика и возможности эндоскопической оценки фармакодинамики эзомепразола /О.И. Добровольский //Автореф. канд. мед. наук. - Москва. - 2009. - 26с.

17. Докшина, Г.А. Некоторые инсулиноподобные эффекты таурина / Г.А. Докшина, Т.Ю. Силаева, Е.И. Ярцев //Вопросы медицинской химии. — 1976. - №22. - С. 503-607.

18. Дорогой, А.П. Мелатонш i його бшопчне та юпшчне значения у юишчнШ практищ /А.П. Дорогой //Укр. мед. часопис. -2005 .- №2-3. - С.84-88.

19. Жернакова, Н.И. Клиническая нейроиммуноэндокринология язвенной болезни у людей пожилого возраста / Н.И. Жернакова //Автореф. доктор, мед. наук. - Спб. - 2009. - 36с.

20. Журавлева, И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии /И.А. Журавлева, И.А. Мелентьев, H.A. Виноградов //Клин. мед. - 1997. -№ 4. - С. 18-21.

21. Занозина, О. В. Возможности коррекции окислительного стресса у больных сахарным диабетом с помощью Дибикора / О.В. Занозина // Фарматека. - 2010. - № 16. - С. 73-76.

22. Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина //М.: ГЭОТАР-Медиа. -2001.-88 с.

23. Ивашкин, В.Т. Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /В.Т. Ивашкин, A.A. Шептулин // РМЖ. - 2003. - Том 11. - №14. - С.839-841.

24. Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина //ГЭОТАР-Медиа. - 2011. -376с.

25. Ивашкин, В.Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем /В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина //Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2000. - №4. - С. 16-21.

26. Ивашкин, В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, Е.К. Баранская и соавт. //М.: Литера. - 2003. - 1046с.

27. Исаков, В А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса / В.А. Исаков //Клин, фармакол. и тер. - 2003. - Т. 12. - № 1. - С. 32-37.

28. Исаков, В.А. Неэрозивная и эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: две стороны одной медали? / В.А. Исаков //Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. - 2008. - № З.-С.166-168.

29. Каменир, В.М. Роль азота оксида и мелатонина в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В.М. Каменир //Сучасна Гастроентеролопя. - 2009. - №2. - С. 125-128.

30. Кардашева, С.С. Клинико-морфологические параллели при разных вариантах гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и аденокарциноме пищевода /С.С. Кардашева, Т.А. Демура, М.Ю. Коньков и соавт. //Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2005 - № 6 - С.8.

31. Кардашева, С.С. Развитие дисплазии и рака при эзофагите и пищеводе Барретта: клинико-морфологические параллели / С.С. Кардашева, Е.А. Коган, В.Т. Ивашкин и соавт. //Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2006 - №3 -С.4-11.

32. Касьянова, Т.Р. Роль некоторых показателей эндотелиальной дисфункции при портальной гипертензии у больных циррозом печени / Т.Р. Касьянова, Б.Н. Левитан, A.B. Астахин //Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6. - № 4. - С. 49-52.

33. Касьянова, Т.Р. Маркеры эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях печени / Т.Р. Касьянова, Б.Н. Левитан, Ю.Б. Титаренко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012.- № 3. -С.70-74.

34. Кахновский, И.М. Таурин в лечении сахарного диабета /И.М. Кахновский, Е.В. Королева, В.Н. Захарченко и соавт. //Клиническая фармакология и терапия. - 1997. - № 6. - С. 3-6.

35. Киприанис, В.А. Сравнительная оценка эффективности применения ингибиторов протонной помпы при лечении внепищеводных проявлений ГЭРБ / В.А. Киприанис., A.A. Шептулин, В.Т. Ивашкин //Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2007. - №6. - С. 22-29.

36. Кирнус, Н.И. Оксид азота и хронические болезни пищеварительного тракта у детей / Н.И. Кирнус, Р.Г. Артамонов, И.Е. Смирнов //Педиатрия. - 2007. - Том. 86. - №5. - С. 113-116.

37. Козлова, И.В. Клинико-диагностическое значение гастроэзофаге-ального рефлюкса и структурных изменений пищевода и желудка при бронхиальной астме / И.В. Козлова, И.М. Кветной, Е.А. Славкина и соавт. //Клин. мед. - 2006. - Т.84. - №1. - С.34-37.

38. Козлова, И.В. Нарушения иммунного гомеостаза при гастроэзофа-геальной рефлюксной болезни и пищеводе Барретта / И.В. Козлова, Т.Е. Липатова, Мохамад Али Трад Шуман //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2006. - № 2. - С. 27-32.

39. Козлова И.В. Гастроэзофагеальный рефлюкс и степень эзофагита у больных ишемической болезнью сердца: влияние на показатели реполяри-зации миокарда и вариабельность сердечного ритма / И.В. Козлова, C.B. Логинов, Ю.Г. Шварц //Клиническая медицина. - 2004. - Т. 82. - № 9. - С. 33-35.

40. Кононов, A.B. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: взгляд морфолога на проблему / A.B. Кононов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2004. - №1. - С.71-77.

41. Котельников Г.П. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика / Г.П. Котельников, A.C. Шпигель //Самара. -СамГМУ - 2000. - 116 с.

42. Крючкова, И.В. Возможности коррекции нарушений углеводного обмена и суточного профиля артериального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом / И.В. Крючкова, A.C. Адамчик //Фарматека. - 2009. - № 15. - С.106-110.

43. Лазебник, Л.Б. Изжога и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: проблемы и решения / Л.Б. Лазебник //Тер. архив. - 2008. - № 2. — С. 5-11.

44. Лазебник, Л.Б. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России» («МЭГРЕ») / Л.Б. Лазебник, А.А. Машарова, Д.С. Бордин и соавт. //Тер. архив. - 2011. - № 1. - С. 45-50.

45. Логинов, С.В. Инфекция Helicobacter pylori, степень эзофагита и показатели электрической нестабильности миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / С.В. Логинов, И.В. Козлова, Ю.Г. Шварц //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5. - № 4. - С. 65-69.

46. Маев, И.В. Бронхолегочные и орофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В. Маев, Г.Л. Юренев, С.Г. Бурков и соавт. // Consilium Medicum. - 2006. - № 2. - С. 22-27.

47. Маев, И.В. Исследование метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В. Маев, А.С. Трухманов, И.Ю. Малышев и соавт. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2007. - №6 - С.11-16.

48. Маев, И.В. Оксид азота и его роль в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В. Маев, А.С. Трухманов, Н.В. Черемушкина //Росс. Мед. Вести. - 2008. - Том XIII. - №2. - С.3-9.

49. Маев, И.В. Место прокинетиков в последних алгоритмах диагностики и лечения функциональной диспепсии / И.В. Маев, А.А. Самсонов, А.О. Буеверов и соавт. //РМЖ. - 2010. - №9. - С.549-553.

50. МакНелли, П.Р. Секреты гастроэнтерологии /П.Р. МакНелли // Пер. с англ. М.: «Изд-во Бином», 2005. - 928с.

51. Малиновская, Н.К. Мелатонин: вчера, сегодня, завтра / Н.К. Малиновская // Клин. мед. - 2002. - №6. - С.71-73.

52. Малиновская, Н.К. Антихеликобактерные эффекты мелатонина / Н.К. Малиновская, С.И. Рапопорт, Н.И. Жернакова и соавт. //Клин. мед. -2007. - №3. - С.40-43.

53. Малышев, И.Ю. Введение в биохимию окиси азота / И.Ю. Малышев //Рос. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 1997. - №1.

- С.49-55.

54. Марков, Х.М. Окись азота и окись углерода - новый класс сигнальных молекул / Х.М. Марков //Успехи физиол. наук. - 1996. - Том. 27.

- №4. - С.30-43.

55. Масловский, Л.В. Эпидемилогические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Л.В. Масловский //Автореф. доктор, мед. наук. - Москва. - 2008. - 46с.

56. Милова-Филиппова, Л.А. Прогностические критерии клеточного обновления (Кь67, Вс1-2 и апоптоз) эпителиоцитов желудка при использовании различных схем эрадикации у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Л.А. Милова-Филиппова //Автореф. канд. мед. наук. - Самара. - 2010. - 25с.

57. Минушкин, О.Н. Некоторые сравнительные аспекты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, Н.Ю. Аникина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 3. - С. 45-48.

58. Минушкин, О.Н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиологические, патогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты /О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, О.Ю. Теплухина и соавт. //СопбШшп тесНсит. -2006. - №2. - С. 29-32.

59. Моисеенко, Е.Е. Опыт применения препарата Дибикор в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени / Е.Е. Моисеенко, Н.В. Лосева, Е.Е. Моисеенко // Фарматека. - 2010. - № 15. - С. 93-97.

60. Овсянникова, Е.Г. Роль каспазы 9 в реализации процессов апопто-за у больных хроническим миелолейкозом / Е.Г. Овсянникова, Э.Б. На-кстхоева, Л.В. Заклякова, Б.Н. Левитан // Фундаментальные исследования. -2012.-№ 10.- С.76-80.

61. Онучина, E.B. Клинические проявления, факторы риска и эффективность лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц пожилого возраста / Е.В. Онучина//Автореф. доктор, мед. наук. -Красноярск. - 2011. - 45с.

62. Осадчук, A.M. Эрадикационная терапия и процессы пролиферации и апоптоза в желудке больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / A.M. Осадчук, JI.A. Милова-Филиппова, И.М. Кветной //Клин. мед. - 2009. - № 5. - С.43-47.

63. Осадчук, М.А. Роль диффузной нейроэндокринной системы в патогенезе и исходе гастроэзофагиальной рефлюксной болезни / М.А. Осадчук, A.B. Калинин, Т.Е. Липатова и соавт. // Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопрктол.-2007. - №3. - С.35-40.

64. Осадчук, М.А. Рефрактерная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинико-эндоскопические, функциональные и морфофункциональные критерии / М.А. Осадчук, A.M. Осадчук, Д.В. Балашов и соавт. // Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. -2011. - №2. - С.30-36.

65. Осадчук, М.А. Клинические формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинические, эндоскопические, функциональные и морфологические особенности / М.А. Осадчук, A.M. Осадчук, Д.В. Балашов и соавт.//Мед. Альманах. - 2011. - №2(15). - С.53-58.

66. Осипенко, М.Ф. Пищевод Баррета - современное состояние проблемы / М.Ф. Осипенко, Е.А. Бикбулатова, Е.А. Жук и соавт. //Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2007. - №4. - С. 11-19.

67. Опарин, А.Г. Патогенетические механизмы формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у студентов с учетом психосоматического статуса / А.Г. Опарин, A.A. Опарин, O.A. Лобунец и соавт. // Сучасна Гастроентеролопя. - 2010. - № 1 (51). - С. 21-23.

68. Пирогов, С.С. Молекулярио-генетические исследования в диагностике и оценке неопластической прогрессии пищевода Барретта / С.С. Пирогов, А.И. Карселадзе //Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №1 (25). - С.85-94.

69. Поленов, С.А. Окись азота в регуляции функций желудочно-кишечного тракта / С.А. Поленов //Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 1998. - №1. - С. 53-60.

70. Рапопорт, С.А. РН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / С.А. Рапопорт, A.A. Лакшин, Б.В. Ракитин и соавт. /под ред. Ф.И. Комарова// М.: ИД Медпрактика-М —

2005. - 208 с.

71. Самсонов, A.A. Подходы к диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в сочетании с дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом / A.A. Самсонов, H.H. Голубев, Н.Г. Андреев и соавт. // Фарматека. - 2012. - №10 - С.10-15.

72. Сереброва, С.Ю. Сравнительная клиническая фармакология современных ингибиторов протонной помпы /С.Ю. Сереброва//Автореф. доктор, мед. наук. - Москва. - 2009. - 50с.

73. Сосунов, A.A. Оксид азота как межклеточный посредник /A.A. Сосунов // Соросовский медицинский журнал. - 2000. - Том. 6. - №12. - С. 27-34.

74. Спасов, A.A. Изучение влияния мизопростола и таурина на монохлораминовый ульцерогенез у крыс /A.A. Спасов, С.И. Зайченко, М.В. Черников и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -

2006. - № 3. - С.309-311.

75. Старостин, В.Д. Оптимизация лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /В.Д. Старостин//Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2007. - №4. - С. 4-10.

76. Старостин, Б.Д. Мелатонин в лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Б.Д. Старостин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3. - с. М85.

77. Степанов, Ю.М. Эффективность баклофена в лечении ГЭРБ рефрактерной к антисекреторной терапии / Ю.М. Степанов, М. Арби// Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2010. - Т.20. - №5. - Прил. №36. - С. 159.

78. Титгат, Г. Патогенез ГЭРБ /Г. Титгат // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Специальный выпуск. - 2004-№ 5.-С. 6-11.

79. Ткач, С.М. Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные подходы к диагностике и лечению / С.М. Ткач, Ю.Г. Кузенко // Здоровье Украины. - 2007. - № 20 (1). - С. 37-39.

80. Ткаченко, Е.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: новое решение старой проблемы / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, А.Е. Каратеев и соавт. //Consilium medicum. - 2009.- № 8. - С.5-13.

81. Тройская, Н.С. Влияние L-NAME на электрическую активность желудка и тонкой кишки в раннем послеоперационном периоде / Н.С. Тройская, Г.И. Соловьева, Т.С. Попова //Материалы 10-ой Рос. гастроэнтерол. недели, 25-28 окт. 2004 г., Москва // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2004.-№ 5.-Прил. № 23.-С. 123.

82. Тропская, Н.С. Механизмы послеоперационных нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки и их фармакологическая коррекция / Н.С. Тропская //Авторефер. доктор, биол. наук. - Москва. - 2009. - 42с.

83. Трухманов, A.C. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз и лечение / A.C. Трухманов //Автореф. доктор, мед. наук. - Москва. - 2008. - 42с.

84. Циммерман, Я.С. Клиническая гастроэнтерология: избранные разделы /Я.С. Циммерман //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 416 с.

85. Чазов, Е.И. Влияние таурина на электрическую активность сердца / Е.И. Чазов, JI.C. Мальчикова, Н.В. Липина и соавт.//Кардиология. - 1974. -№ 76. - С. 18-26.

86. Черемушкина, Н.В. Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Н.В. Черемушкина // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва. - 2008. - 25с.

87. Чумаков, П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме /П.М. Чумаков //Успехи биологической химии. -Том. 47.-2007.-С. 3-52.

88. Шептулин, А.А. «Внепищеводные» проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /А.А. Шептулин, В.А. Киприанис // Росс. Журн. Га-строэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2005. - №5. -С. 10-14.

89. Шептулин, А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: спорные и не решенные вопросы / А.А. Шептулин //Клин. мед. - 2008. - № 6. -С. 8-12.

90. Шептулин, А.А. Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /А.А. Шептулин //Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. - 2010. - № 6. - С.81-85.

91. Шестопалова, Е.Л. Клиническая эффективность таурина в комплексном лечении хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori //Е.Л. Шестопалова //Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Волгоград. - 2008. -20с.

92. Эседов, Э.М. Динамика содержания оксида азота в желудочном соке у больных с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта / Э.М. Эседов, А.С. Магомедэминова // Терапевтический архив, 2010. - №2.-С.21-24.

93. Abid, S. Pill-induced esophageal injury: endoscopic features and clinical outcomes / S. Abid, K. Mumtaz, W. Jafri et al. // Endoscopy. - 2005. - Vol. 37. - P.470-474.

94. Ahlawat, S.K. A prospective study of gastric acid analysis and esophageal acid exposure in patients with gastroesophageal reflux refractory to medical therapy /S.K. Ahlawat, R. Mohi-Ud-Din, D.C. Williams et al. // Dig Dis Sci.-2005.- Nov; Vol.50(l 1).- P. 2019-2024.

95. Arima, Y. Transcriptional Blockade Induces p53-dependent Apoptosis Associated with Translocation of p53 to Mitochondria /Y. Arima, M. Nitta, S. Kuninaka et al. //Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280 (19). - P. 19166-19176.

96. Aruoma, O. I. Free radicals and antioxidant strategies in sports / O. I. Aruoma //J. of Nutritional Biochem.- 1994.- Vol. 5( 8). - P. 370-381.

97. Banki, M.C. Agomelatin: the first "melatoninergic" antidepressant /M.C. Banki //Neuropsychopharmacol. Hung. -2006. - Oct; Vol. 8(3).-P. 105-112.

98. Bardhan, K.D. Reflux rising! An essay on witnessing a disease in evolution / K.D. Bardhan, C. Royston, A.K. Nayyar //Dig Liver Dis. - 2006. - Vol. 38(3).-P. 163-168.

99. Beere, H.M. The stress of dying: the role of heat shock proteins in the regulation of apoptosis / H.M. Beere // J. Cell Sci. - 2004. - Vol. 117 (13). - P. 2641-2651.

100. Bhargava, P. Endoscopic mapping and surrogate markers for better surveillance in Barrett's esophagus / P. Bhargava, G.M. Eisen, D.A. Holterman //Am J Clin Pathol. - 2000. - Vol. 114. - 552-563.

101. Beckman, J. Reactions and diffusion of nitric oxide and peroxynitriten / J. Beckman, J.H. Tsai // Biochemist. - 1994. - Vol. 16. - P. 8-10.

102. Bian, Y.S. p53 gene mutation and protein accumulation during neoplastic progression in Barrett's esophagus /Y.S. Bian, M.C. Osterheld, F.T. Bosman et al. // Mod. Pathol. - 2001. - Vol. 14(5). - P. 397-403.

103. Brunner, P. Pineal and cortical melatonin receptors MT1 and MT2 are decreased in Alzheimer's disease / P. Brunner., N. Sozer-Topcular., R. Jockers et al.//Eur. J. Histochem. -2006. - Oct-Dec; Vol. 50(4). - P. 311-316.

104. Buttar, N.S. Mechanisms of disease: Carcinogenesis in Barrett"s esophagus / N.S. Buttar, K.K. Wang //Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. -2004.-Vol. 1(2).-P. 106-112.

105. Cameron, A.J. Epidemiology of columnar-lined esophagus and adenocarcinoma / A.J. Cameron //Gastroenterol Clin North Am - 1997. - Vol. 26. -P. 487-494.

106. Casini, V. Usefulness of pH-impedance monitoring (pH-Mii) in a tertiary referral centre / V. Casini., F. Pace., S. Pallotta // Gut. - 2007. - Vol. 56 (suppl. 3). - P. 208.

107. Casey, R.G. Taurine attenuates acute hyperglycaemia-induced endothelial cell apoptosis, leucocyte-endothelial cell interactions and cardiac dysfunction / R.G. Casey, C. Gang, M. Joyce et al. //J. Vase Res. - 2007. - Vol. 44(1). -P.31-9.

108. Chiba, N. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis / N. Chiba, C.J. Gara, J.M. Wilkinson et al. //Gastroenterology - 1997. - Vol. 112. - P.1798-1810.

109. Chiba, N. Gastroesophageal reflux disease // Evidence based gastroenterology and hepatology / N. Chiba, R.H. Hunt R.H. / Ed. by J. McDonald, A. Burroughs, B. Feagan. -London: BMJ Books, 1999.

110. Chou, I.C. Smith-Magenis syndrome with bilateral vesicoureteral reflux: a case report / I.C. Chou, F.J. Tsai, M.T. Yu et al. // J. Formos Med Assoc. -2002. - Oct; Vol. 101(10). - P.726-728.

111. Ciccaglione, A.F. Effect of acute and chronic administration of the GABA (B) agonist baclofen on 24 hour pH metry and symptoms in control subjects and in patients with gastro-oesophageal reflux disease / A.F. Ciccaglione, L. Marzio // Gut. - 2003. - Vol. 52(4). - P.464-70.

112. Condino, A.A. Evaluation of infantile acid and nonacid gastroesophageal reflux using combined pH monitoring and impedance measurement /A.A. Condino, J. Sondheimer, Z. Pan et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 2006.- Jan; Vol. 42(1). - P.16-21.

113. Cook, M.B. A systematic review and meta-analysis of the sex ratio for Barrett's esophagus, erosive reflux disease, and nonerosive reflux disease / M.B. Cook, C.P. Wild, D. Forman // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 11. - P. 10501061.

114. Corley, D.A. Race, ethnicity, sex and temporal differences in BarrettVs oesophagus diagnosis: a large community-based study, 1994-2006 / D.A. Corley, A. Kubo, T.R. Levin et al. //Gut. - 2009. - Vol. 58 (2). - P. 182-8.

115. Cremers, B. Generation nitric oxide and free radicals contribute to myocardial dysfunction in septic shock / B. Cremers., M. Flesh, H. Kilter et al. // Second International Congress, Stockholm August 29-30. - 1997. - P. 32.

116. Damalas, A. et al. Deregulated beta-catenin induces a p53- and ARF-dependent growth arrest and cooperates with Ras in transformation / A. Damalas, S. Kahan, M. Shtutman et al. //Embo J. - 2001. - Sep.; Vol. 20 (17). - P. 49124922.

117. Dai, Y. Cyclin-dependent kinase inhibitors / Y. Dai, S. Grant // Curr Opin Pharmacol. - 2003. - Vol. 3. - P. 362-370.

118. Dai, Y. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in prevention of gastric cancer /Y. Dai., W-H. Wang //World J Gastroenterol. - 2006. - May 14. -Vol. 12(18).-P. 2884-2889.

119. Debinski H.S. et al. New treatments for neuromuscular disorders of the gastrointestinal tract / H.S. Debinski, M.A. Kamm //Gastrointestinal J Club. -1994.-Vol.2.-P.2-ll.

120. Dekigai, H. et al. Mechanism of Helicobacter pylori-associated gastric mucosal injury / H. Dekigai, M. Murakami, T. Kita //Dig Dis Sci. - 1995. - Jun; Vol. 40(6).-P. 1332-9.

121. Dent, J. et al. An evidence-based apprisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report / J. Dent, J. Brun, A.M. Fendric et al. //Gut.

- 1999. - Vol.44 (suppl. 2). - Sl-16.

122. Dent J. Symptom evaluation in reflux disease: Proceedings of a workshop held in Marrakech, Morocco / J. Dent, D. Armstrong, D.C. Delaney et al. //Gut. - 2004,-Vol. 53. - P.l- 65.

123. De Vault, K.R. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology: Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease / K.R. DeVault, D.O. Castell //Am J Gastroenterol 1999. - Vol. 94. - P. 1434-1442.

124. Deppert, W. Mutant p53: from guardian to fallen angel? / W. Deppert //Oncogene. - 2007. -Vol. 26. - P. 2142-2144.

125. Dibble, C. Detection of reflux esophagitis on double-contrast esophagrams and endoscopy using the histologic findings as the gold standard / C. Dibble, M.S. Levine, S.E. Rubesine et al. //Abdominal Imaging. - 2004. - Vol. 29.

- №4. - P. 1432-1450.

126. Dinet, V. Clock gene expression in the retina of melatonin-proficient (C3H) and melatonin-deficient (C57BL) mice / V. Dinet, N. Ansari, C. Torres-Farfan et at. //J. Pineal. Res. - 2007. - Jan; Vol. 42(1). - P.83-91.

127. Drewitz, D.J. The incidence of adenocarcinoma in Barrett's esophagus: a prospective study of 170 patients followed 4.8 years / D.J. Drewitz, R.E. Sampliner, H.S. Garewal //American Journal of Gastroenterology. - 1997. - Vol. 92(2). -P.212-5.

128. Duan, L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric adenocarcinomas in Los Angeles County /L. Duan L., A.H. Wu, J. Sullivan-Halley et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jan; 17(1): 12634. Epub 2008 Jan 9.

129. El-Idrissi, A. Taurine increases mitochondrial buffering of calcium: role in neuroprotection /A. El-Idrissi //Amino Acids. - 2008. - Feb; Vol. 34(2). - P.321-8.

130. Farrow, D.C. Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer / D.C. Farrow, T.L. Vaughan, P.D. Hansten et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1998. - Vol. 7. - P. 97-102.

131. Fass, R. Review article: supra-oesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease and the role of night-time gastro-oesophageal reflux / R. Fass, S.R. Achem, S. Harding, et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2004 Dec. -Vol.20 (9). -P.26-38.

132. Fass, R. Nonerosive reflux disease /R. Fass, R. Dickman //GI Motility online (2006) doi: 10.103 8/gimo42.

133. Ferdinandy, P. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning / P. Ferdinandy, R. Schulz IIBr. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 138. - P. 532-543.

134. Field, S.K. Does medical antireflux therapy improve asthma in asthmatics with gastroesophageal reflux? A critical review of the literature / S.K. Field, L.R. Sutherland //Chest. - 1998. - Vol.114. - P.275-283.

135. Flejou, J.F. Barrett's oesophagus: From metaplasia to dysplasia and cancer / J.F. Flejou //Gut.- 2005.-Vol. 54(suppl 1). - P.6-12.

136. Fox, V. Eosiniphilic esophagitis: it's not just kids stuff / V. Fox, S. Nurko, G. Furuta //Endoscopy. - 2002. - Vol. 56. - P.260-270.

137. Fujiwara, Y. Pathogenesis and treatment of refractory gastroesophageal reflux disease in Japanese patients / Y. Fujiwara, K. Higuchi, K. Yamamori et al. //Nippon Rinsho. - 2004. - Aug; Vol. 62(8). - P. 1510-1515.

138. Galmiche, J.P. Symptoms and disease severity in gastroesophageal reflux disease / J.P. Galmiche, Des B. Varannes //Scand. J. Gastroenterol. - 1994. — Vol. 29 (suppl 201). - P. 62-68.

139. Garnett, W.R. Considerations for long-term use of proton pump inhibitors / W.R. Garnett //Am. J. Health Syst. Pharm. - 1998. - Vol. 55. - P. 2268-2279.

140. Gartel, A.L. The role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in apoptosis / A.L. Gartel., A.L. Tyner //Mol Cancer Ther. - 2002. - №. 1.- P. 639-649.

141. Gartel, A.L. Transcriptional inhibitors, p53 and apoptosis / A.L. Gartel // Biochimica et Biophysica Acta. - 2008. - Vol. 1786. - P. 83-86.

142. Gatopoulou, A. Impact of hiatal hernia on histological pattern of non-erosive reflux disease / A. Gatopoulou, K. Mimidis, A. Giatromanolaki et al. // BMC Gastroenterol. - 2005. - Jan; Vol. 9. - P.5-2.

143. Gutcow, C.A. Barrett s esophagus: what is the poison - alkaline, biliary or acidic reflux? / C.A. Gutcow, W. Schroder, A.H. Holscher //Dis Esophagus. -2002. -Vol.15.-P.5-9.

144. Hanson, D.G. Outcome of antireflux therapy for the treatment of chronic laryngitis / D.G. Hanson, P.L. Kamal, P.J. Kahrilas //Ann Otol Rhino Laryngol. - 1995. - Vol. 104. - P.550-555.

145. Harding, S.M. The role of gastroesophageal reflux in chronic cough and asthma / S.M. Harding, J.E. Richter //Chest. - 1997. - №. 11. - P. 1389-1402.

146. Herxheimer, A. Melatonin for preventing and treating jet lag / A. Herxheimer, K.J. Petrie //Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - Vol.2: CD001520.

147. Holloway R.H. Motilin: a mechanism incorporating the opossum lower esophageal sphincter into the migrating motor complex. / R.H. Holloway, E. Blank, I. Takahashi, et al. //Gastroenterology. - 1985. - Vol. 89. - P. 507-515.

148. Holloway, R.H. GABA-B receptors and control of gastrointestinal motility. In:AGA Research Symposium: GABA-B receptors agonists as novel treatment of reflux disorders / R.H. Holloway //Program and abstracts of Digestiv Disease Week. - 2002. - May; 19-22. San Francisco, California, 2002.

149. Irani, S. Increased Barrett's esophagus for the decade between 1991 and 2000 at a single university medical center / S. Irani., H.P. Parkman, R. Thomas // Dig. Dis. Sci. - 2005. - № 11. - P. 2141-2146.

150. Jung, J.E. Differentiation of Compact and Extended Conformations of Di-Ubiquitin Conjugates with Lysine-Specific Isopeptide Linkages by Ion Mobili-

ty-Mass Spectrometry / J.E. Jung, N.A. Pierson, A. Marquardt //Journal of The American Society for Mass Spectrometry, Online First™, 24 May 2011.

151. Jung, B.M.D. Lack of Association Between Esophageal Acid Sensitivity Detected by Prolonged pH Monitoring and Bernstein Testing / B.M.D. Jung, J. Ph. D. Steinbach, C.B.S. Beaumont et al. //American Journal of Gastroenterology. -2003.-Vol.99.-P.410-416.

152. Kahrilas, P.I. GERD pathogenesis, pathophysiology, and clinical manifestations / P.J. Kahrilas // Cleveland Clinic Journal Of Medicine. - 2003. -Vol.70 (5) Nov. - S.4-19.

153. Kahrilas, P.I. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators / P.I. Kahrilas, G.W. Falk, D.A. Johnson et al. //Aliment Pharmacol Ther. - 2000. - Vol.14. - P.1249-58.

154. Kahrilas, P.J. Clinical practice. Gastroesophageal reflux disease /P.J. Kahrilas// N Engl J Med. - 2008. Oct. - Vol. 359(16). - P.1700-7.

155. Kato, S. Effect of taurine on ulcerogenic response and impaired ulcer healing induced by monochloramine in rat stomachs / S. Kato, M. Umeda, M. Takeeda et al //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002 Apr. - Vol.16 (2). - P.35-43.

156. Katz, P.O. Treatment of mild to moderate gastroesophageal reflux disease / P.O. Katz, D.O. Castell, P.O. Katz et al. //Practical Gastroenterology. -1997. - Vol. 21(4). - P.46-53.

157. Kenneth, K. Updated Guidelines 2008 for the Diagnosis, Serveillance and Therapy of Barrett's Esophagus / K. Kenneth, M.D. Wang, E. Richard et al. //Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - P.788-797.

158. Kiesslich, R. Minimal change esophagitis: prospective comparison of endoscopic and histological markers between patients with non-erosive reflux disease and normal controls using magnifying endoscopy / R. Kiesslich, S. Kanzler, M. Vieth et al. //Dig Dis. - 2004. Vol.22. - P.221-227.

159. Koek, G.H. Effect of the GABA(B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors /G.H. Koek, D. Sifrim, T. Lerut et al. // Gut. - 2003. - Oct; Vol. 52(10). -P. 1397-1402.

160. Konturek, J.W. Endogenous nitric oxide in the control of esophageal motility in humans / J.W. Konturek, P. Thor, A. Lukashyk // J. Physiol. Pharmacol. - 1997. - Vol. 48 (2). - P. 201-209.

161. Konturek, S.J. Role of COX-2 and PGE-2 system in gastric ulcer healing effects of proton pump inhibitors, histamine-H2 antagonists and melatonin / S.J. Konturek, I. Brzozowski//J. Physiol. Pharmacol.- 2006.- Vol.57 (suppl. 2)-P.67.

162. Konturek, S.J. Role of melatonin in appear gastrointestinal / Konturek S.J., Brzozowski I., Konturek P.C. et al. //J. Physiol, Pharmacol. - 2007. - Vol. 58 (suppl. 6). - P.23-52.

163. Konturek, S.J. Localisation and biological activities of melatonin in infact and diseased gastrointestinal tract / S.J. Konturek, P.C. Konturek, I. Brzozowski // J. Physiol, Pharmacol. - 2007. - Vol. 57 (suppl. 3).- P.381-405.

164. Kortezova, N. Non-adrenergic non-cholinergic neuron stimulation in the cat lower esophageal sphincter / N. Kortezova, Z. Mizhorkova, E. Milusheva // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 304. - № 1-3. - P. 109-115.

165. Labenz, J. et al. Prospective follow-up data from the ProGERD study suggest that GERD is not a categorial disease / J. Labenz, M. Nocon, T. Lind et al. //Am J Gastroenterol. 2006. - Vol.101 (11). - P.2457-2462.

166. Lagergren, J. Symptomatic gastroesophageal reflux is a strong risk factor for esophageal adenocarcinoma / J. Lagergren, R. Bergstrom, A. Lindgren et al. //N Engl J Med. - 1999. - Vol.340. - P. 825-831.

167. Lagergren, J. Oesophageal cancer and gastro-oesophageal reflux: what is the relationship? / J. Lagergren // Gut- 2004. - Vol. 53. - P. 1064-1065.

168. Lenglinger, J. Diagnosis of gastroesophageal reflux disease (GERD) / J. Lenglinger, C. Ringhofer, M. Eisler et al. //Eur Surg. - 2006. -Vol. 38 (4).-P.227-43.

169. Levine, A.J. p53, the celular gatekeeper for growth and division / Lev-ine A.J. //Cell. - 1997. - Vol. 88. -P.323- 331.

170. Lim, S.L. Contributing Members of the Community Medicine GI Study Group. Changing prevalence of gastresophageal reflux with changing time: Longitudinal study in an Asian population / S.L. Lim, W.T. Goh, J.M. Lee et al. //J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 20. - P.995-1001.

171. Locke, G.R. A new questionnaire for gastroesophageal reflux disease /G.R. Locke, N.J. Talley, A.L. Weaver et al. // Mayo Clin Proc. - 1994. - Jun; Vol.69 (6). - P.539-47.

172. Lorinc, E. Ki-67 and p53 immunohistochemistry reduces interobserver variation in assessment of Barrett's oesophagus / E. Lorinc, B. Jakobsson, G. Landberg et al. // Histopathology.- 2005. - Vol. 46.- № 6.- P. 642-648.

173. Lowe, S.W. Tumor suppression by Ink4a-Arf: progress and puzzles / S.W. Lowe, C.J. Sherr //Curr Opin Genet Dev. - 2003. - Vol. 13. - P.77-83

174. Lowenstein, C.J. Nitric oxide: a physiologic messengers / C.J. Low-enstein, J.L. Dinerman, S.H. Snyder//Ann. Intern. Med-1994.-Vol. 120.-P.227-237.

175. Mahmood, Z. Gastro-oesophageal reflux disease and ulcer disease in Europe. Tne Burden of Gastrointestinal Disease in Europe / Z. Mahmood, D. McNamara // UEGF. - 2004. - P. 31-36.

176. Marsman, W.A. Loss of heterozygosity and immunohistochemistry of adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia / W.A. Marsman, R.S. Birjmohun, van B.P. Rees et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Dec 15; 10 (24). -P.8479-8485.

177. Mattar, S.G. Treatment of refractory gastroesophageal reflux disease with radiofrequency energy (Stretta) in patients after Roux-en-Y gastric bypass /S.G. Mattar, F. Qureshi, D. Taylor et al. //Surg Endosc. - 2006. - Vol. 20(6). - P. 50-54.

178. Miner, P.B. Jr. Review article: physiologic and clinical effects of proton pump inhibitor on non-acidic gastro-oesophageal reflux / P.B. Miner //Aliment Pharmacol Ther. - 2006. Mar; 23 (Suppl 1). - P.25-32.

179. Moayyedi, P. Gastro-oesophageal reflux disease / P. Moayyedi, N.J. Talley // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 2086-2100.

180. Moayyedi, P. Who pays the piper? / P. Moayyedi // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41 (suppl. 2). - P. 97- 101.

181. Modlin, I.M. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease - The Vevey NERD Consensus Group / I.M. Modlin, R.H. Hunt, P. Malfertheiner et al. //Digestion. 2009. - Vol. 80(2). - P. 74-88.

182. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. - 1991. -Vol. 43(2).-P. 109-142.

183. Murray, J. Nerve-mediated nitric oxide production by opossum lower esophageal sphincter / J. Murray, J.N. Bates, J.L. Conklin // Dig. Dis. Sci. - 1994. - Vol. 39. - № 9. - P. 1872 - 1876.

184. Murray, L. Relationship between body mass and gastro-esophageal reflux symptoms: The Bristol Helicobacter Project / L. Murray, B. Johnston, A. Lane et al. //Int. J. Epidemiol. - 2003. - Vol.32. - P.645-650.

185. Orlando, B.C. The pathogenesis of gastroesophageal reflux dis-ease:The relationship between epithelial defence, dysmotility, and acid exposure / B.C. Orlando // Am J Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92(4). - P.3-5.

186. Orlando, R.C. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease: offensive factors and tissue resistance /R.C. Orlando/ Gastroesophageal Reflux Disease. New York: Marcel Dekker. - 2000. - P. 165-92.

187. Pandolfino, J.E. Transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux / J.E. Pandolfino, Q.G. Zhang, S.K. Ghosh et al. //Gastroenterology. - 2006. -Vol. 131(6).-P. 1725-33.

188. Parenti, A. Expression of survivin, p53, and caspase 3 in Barrett's ^ esophagus carcinogenesis / A. Parenti, G. Leo, A. Porzionato et al. // Hum.

Pathol. - 2006. - Vol. 37. - № 1. - P. 16-22.

189. Park, W. Esophageal impedance recording: clinical utility and limitations / W. Park, M.F. Vaezi //Curr Gastroenterol Rep. - 2005. - Jun; Vol. 7(3). - P. 182-189.

190. Pereira, R.S. Regression of gastroesophageal reflux disease symptoms using dietary supplementation with melatonin, vitamins and aminoacids: comparison with omeprazole /R.S. Pereira //J. Pineal. Res. - 2006. - Oct; Vol. 41(3). - P.195-200.

191. Pregun, I. Novel aspects in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease /1. Pregun, L. Herszenyi, T. Bakucz., et al. // Orv Hetil. - 2009 Oct 11. — Vol.l50(41). - P.1883-7.

192. Pritchett, J.M. Efficacy of esophageal impedance/pH monitoring in patients with refractory gastroesophageal reflux disease, on and off therapy /J.M. Pritchett, M. Aslam, J.C. Slaughter //Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Jul; Vol. 7(7).-P. 743-8.

193. Quigley, E.M. Gastro-oesophageal reflux disease-spectrum or continuum? / E.M. Quigley //QJM. - 1997. - Vol. 90(1). - P.75-78.

194. Quigley, E.M. GORD: progress in clinical understanding? / E.M. Quigley // «The Art of GORD Treatment: Evolution Towards Perfection» - An Interactive Symposium. - 9 UEGW. - Amsterdam, 2001. - Abstract Book. - P.4-5.

195. Rand, M.J. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission / M.J. Rand, C.G. Li //Ann. Rev. Physiol. -1995. - Vol. 57. - P. 659-682.

196. Rees, J.R. Treatment for Barrett's oesophagus / J.R. Rees, P. Lao-Sirieix, A. Wong et al. //Cochrane Database Syst Rev. - 2010. - Jan; Vol. 20(1). -CD004060.

197. Reid, BJ. Predictors of progression in Barrett's esophagus II: Baseline 17p (p53) loss of heterozygosity identifies a patient subset at increased risk for neoplastic progression / B.J. Reid, L.J. Prevo, P.C. Galipeau, et al. //Am. J. Gastroenterol.- 2001.-Vol.96.- P.2839-2848.

198. Reid, BJ. p53 and neoplastic progression in Barrett's esophagus / B.J. Reid //Am J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 1321-1323.

199. Reutov, V. NO-Synthase and Nitrite-Reductase Components of Nitric Oxide Cycle / V. Reutov, E. Sorokina //Biochem. - 1998. - Vol. 63. - P. 1029-1040.

200. Richards, W.G. Neuronal control of esophageal function / W.G. Richards, D.J. Sugarbaker //Chest Surg Clin N Amer. - 1995. - Vol. 5(1). - P. 157-71.

201. Richter J.E. et al. Barrett's esophagus: proton pump inhibitors and chemoprevention II /Richter J.E., Penagini R., Tenca A., et al. //Ann N Y Acad Sei. - 2011 Sep. - Vol. 1232. - P. 114-39.

202. Richter, J.E. Importance of bile reflux in Barrett's esophagus / J.E. Richter //Dig Dis Sei. - 2001. - Vol.18. - P.208-16.

203. Richter, J.E. The many manifestations of gastroesophageal reflux disease: presentation, evaluation, and treatment /J.E. Richter// Gastroenterol Clin North Am. - 2007 Sep. - Vol.36(3). - P.577-99.

204. Richter, J.E. What is the relationship between bile and alkaline reflux? /J.E. Richter // In: Barrett's esophagus. John Libbey Eurotext, Paris. - 2003. - №1. -P.221-22.

205. Richter, J.E. How to manage refractory GERD / J.E. Richter // Nature clinical practice gastroenterology & hepatology. - 2007; December. - 2007. -Vol.4(12). - P.658-664

206. Richter, J. The refractory GERD patient / J.E. Richter // World Gastroenterol. News. - 2007. - Vol. 12. - P. 11-13.

207. Richter, J.E. Gastroesophageal reflux disease. /J.E. Richter, F.K. Friedenbert /In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010:chap 43.

208. Rockel, N. The osmolyte taurine protects against ultraviolet B radiation-induced immunosuppression / N. Rockel, C. Esser, S. Grether-Beck et al. //J Immunol. - 2007. - Sep 15; Vol. 179(6). - P. 3604-12.

209. Rothenberg, M.E. Working with the US Food and Drug Administration: progress and timelines in understanding and treating patients with

eosinophilic esophagitis / M.E. Rothenberg, S. Aceves, PA. Bonis, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2012 Sep. - Vol.l30(3). - P.617-9.

210. Royds, J. p53 and disease: when the guardian angel fails / J. Royds, B. Jacopetta/J. Royds // Cell death, differ. - 2006. - Vol. 13. - P. 1017-1026.

211. Salaymani-Dodaran, M. Risk of oesophageal cancer in Barrett" S oesophagus and gastrooesophageal reflux / M. Salaymani-Dodaran, R.F.A. Logan, J. West et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P.1070-1974.

212. Salzman, A.L. Nitric oxide in the gut / A.L. Salzman //New. Horiz. — 1995. - Vol. 3 (2). - P. 352-64.

213. Sampliner, R.E. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett's esophagus / R.E. Sampliner //Am J Gastroenterol. - 2002.-Vol. 97.-P. 1354-1366.

214. Serfaty, M. Double blind randomised placebo-controlled trial of low dose melatonin for sleep disorders in dementia /M. Serfaty, S. Kennell-Webb, J. Warner et al. //Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2002. - Vol.17. - P.l 120-1127.

215. Serfaty, M.A. The effects of exogenous melatonin in major depression / M.A. Serfaty, D. Osborne, M.J. Buszewicz et al. //Biol. Med. Rhythm. Res. -2003. - Vol.20. -P.l 191-1193.

216. Sharma, P. A feasibility trial of narrow band imaging endoscopy in patients with gastroesophageal reflux disease / P. Sharma, S. Wani, A. Bansal et al. //Gastroenterology. - 2007. - Vol.133. - P.454-464.

217. Shimoyama, Y. Diagnosis of gastroesophageal reflux disease using a new questionnaire /Y. Shimoyama, M. Kusano, S. Sugimoto, et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2005. - Vol.20. - P.643-647.

218. Singer, C. A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer's disease / C. Singer, R.E. Tractenberg, J. Kaye et al. //Sleep.- 2003. - Vol. 26. - P. 893-901.

219. Sionov, R.V. The cellular response to p53: the decision between life and death / R.V. Sionov, Y. Haupt //Oncogene. - 1999. - Vol. 18. - P. 6145 - 6157.

220. Sontag, S.J. The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease / S.J. Sontag, A. Sonnenberg, T.G. Schnell et al. //J Clin Gastroenterol. — 2006. - Vol.40 (5). - P.398-404.

221. Souza, R.F. Concepts in the prevention of adenocarcinoma of the distal esophagus and proximal stomach / R.F. Souza, S.J. Spechler // CA Cancer J. Clin. -2005. - Vol. 55.-P. 334-351.

222. Spechler, S.J. Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial / S.J. Spechler, E. Lee, D. Ahnen //JAMA. - 2001. - Vol. 285 (18). - P. 2331-2338.

223. Spechler, S.J. History, molecular mechanisms, and endoscopic treatment of Barrett's esophagus / S.J. Spechler , R.C. Fitzgerald , G.A. Prasad, et al. // Gastroenterology. - 2010 Mar. - Vol.138 (3):854-69.

224. Spechler, S.J. American Gastroenterological Association technical review on the management of Barrett's esophagus / S.J. Spechler, P. Sharma, R.F. Souza, et al. // Gastroenterology. - 2011 Mar. - Vol.140 (3). - P. 1084-1091.

225. Spielberger, C.D. Manual for the state-trait anxiety inventory / C.D. Spielberger, R.L. Gorsuch, R.E. Lushene // Palo Alto, CA: Consultist Psychologists Press, 1970.

226. Straumann, A. What's new in the diagnosis and therapy of eosinophilic esophagitis? /A. Straumann, P. Hruz //Curr Opin Gastroenterol. - 2009. - Jul; Vol.25 (4).-P. 366-373.

227. Suzuki, M. Helicobacter pylori-associated ammonia production enhances neutrophil-dependent gastric mucosal cell injury /M. Suzuki, S. Miura, M. Suematsu et al. //Am J Physiol. - 1992. - Nov; Vol.263 (5 Pt 1). - G.719-25.

228. Tack, J. Recent developments in the pathophysiology and therapy of gastroesophageal reflux disease and nonerosive reflux disease / J. Tack //Curr Opin Gastroenterology. - 2005. - Vol. 21(4). - P.454-60.

229. Tanahashi, T. Pathophisiologocal significance of neuronal nitric oxide sythose in the gastrointestinal tract / T. Tanahashi // J. Gastroenerol.- 2003. -Vol.38.-№5.- P.421-430.

230. Thor, P.J. Melatonin and serotonin effects on gastrointestinal motility /P.J. Thor, G. Krolczyk, K. Gil et al. // J. Physiol, Pharmacol. - 2007. - Vol.58 (suppl.6).- P.97-105.

231. Tsibouris, P. Daily use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs is less frequent in patients with Barrett's oesophagus who develop an oesophageal adenocarcinoma / P. Tsibouris, M.T. Hendhckse, P. Isaacs //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 20 (6). - P. 645-655.

232. Tomita, R. Relationship between nitric oxide and non-adrenergic non-cholinergic inhilitory nerves in human lower esophageal sphincter / R. Tomita, Y. Kurosu, K. Munakata // J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32. - №.1. - P. 1-5.

233. Tytgat, G.N. Reflux esophagitis / G.N. Tytgat, C.Y. Nio, R.H. Schotborgh // Scand J Gastroenterol Suppl. - 1990. - Vol. 175. - P. 1-12.

234. Vaezi, M.F. Synergism of acid and duodenogastroesophageal reflux in complicated Barrett's esophagus / M.F. Vaezi, J.E. Richter // Surgery. - 1995. -Vol. 117.-P. 699-704.

235. Vaezi, M.F. Role of acid and bile in gastroesophageal reflux disease / M.F. Vaezi //Gastroenterology. - 1996. - Vol. 111. - P. 1192-1199.

236. Vakil, N. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Comsensus /N. Vakil, S.V. van Zanden, P. Kabrilas et al. //Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101.-P. 1900-1920.

237. van Pinxteren, B. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disesase-like symptoms and endoscopy negative reflux disease I van B. Pinxteren, M.E. Numans, Bonis P. A. et al. I I Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - Vol. 18 (4):CD002095.

238. Vaughan, T.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of neoplastic progression in Barrett's esophagus: a prospective study / T.L. Vaughan, L.M. Dong, P.L. Blount //Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6. - № 12. - P. 945-952.

239. Velasco, M.J. Gastroesophageal reflux disease refractory to esomepra-zole / M.J. Velasco, V. Ortiz, J. Ponce //Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Feb; Vol.28 (2).-P. 65-77.

240. Vigneri, S. Is Helicobacter pylori status relevant in the management of GORD? / S. Vigneri, R. Termini, V. Savarino, et al. //N. Engl J. Med. - 1995. -Vol. 33. -P.l 106-1110.

241. von Bothmer, C. Helicobacter pylori infection inhibits antral mucosal nitric oxide production in humans / von C. Bothmer, A. Edebo, H. Lonroth et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37. - № 4. - P. 404-408.

242. Wang, Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Y. Wang, P.A. Marsden //Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1995. - Vol. 4. - P. 12-22.

243. Wang, W. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and the risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis / W. Wang, J.Q. Huang, G.F. Zheng et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 (23): 1784-1791.

244. Ware, J.E. The MOS 36-Item short-form health survey / J.E. Ware, C.D. Sherbourne // Med. Care. - 1992. - Vol. 30 (6). - P. 473 - 483.

245. Wolfsen, H.C. Endoprevention of esophageal cancer: endoscopic ablation of Barrett's metaplasia and dysplasia / H.C. Wolfsen // Expert Rev Med Devices. - 2005 Nov. - Vol. 2(6). - P.713-23.

246. Wu, C. Involvement of polyamines in protection of taurine against the cytotoxicity of hydrazine or carbon tetrachloride in isolated rat hepatocytes / C. Wu, C. Miyagava, D. Kennedy et al.//Chem Biol. Interact. - 1997. - Vol. 103. - P. 213-224.

247. Weston, A.P. p53 protein overexpression in low grade dysplasia (LGD) in Barrett's esophagus: immunohistochemical marker predictive of progression / A.P. Weston, S.K. Banerjee, P. Sharma //Am J Gastroenterol. - 2001. -Vol. 96.-P. 1355-1365.

248. Wise, J. Esophageal manifestations of dermatologic diseases / J. Wise, J. Murray // Current. Gastroenterol. Report. - 2002. - № 4. - P.205-212.

249. Wizemann, T. M. Effects of acute endotoxemia on production of cytokines and nitric oxide by pulmonary alveolar and interstitial macrophages / T.M. Wizemann, D.L. Laskin //Series: Annals of the New York Academy of Sciences. -1994.-Vol.730.-P. 336-337.

250. Xue, Y. Dilated intercellular spaces in gastroesophageal reflux disease patients and the changes of intercellular spaces after omeprazole treatment / Y. Xue, L. Zhou, S. Lin // Chinese Medical Journal. - 2008. - Vol. 121 (14). - P.1297-1301.

251. Yaghoobi, M. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication? A meta-analysis / M. Yaghoobi, F. Farrokhyar, Y. Yuan et al. //Am J Gastroenterol 2010. - January 19 (Epub ahead of print).

252. Zhang, J. Nitric oxide in the nervous system / J. Zhang, S.H. Snyder //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1995. - Vol. 35. - P. 213-233.

253. Zung, W.W. Zung Self-Rating Depression Scale and Depression Status Inventory / W.W. Zung //Assessment of depression / N. Satorious, T.Ban. - New York: Springer-Verlag, 1986. - P.221-231.