Сравнительная оценка клинической и фармакоэкономической эффективности терапии неэрозивной рефлюксной болезни ингибиторами протонной помпы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Мотузова, Екатерина Валериевна

• Мотузова, Екатерина Валериевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мотузова, Екатерина Валериевна

Условные обозначения и сокращения, принятые в диссертации

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11

1.1. Современные представления о неэрозивной рефлюксной 11 болезни

1.1.1.Определение и > эпидемиология неэрозивной рефлюксной 11 болезни

1.1.2. Этиопатогенез неэрозивной рефлюксной болезни

1.1.3. Клиническая картина неэрозивной рефлюксной болезни

1.2. Диагностика неэрозивной рефлюксной болезни

1.3. Качество жизни больных

1.4. Фармакоэкономические аспекты современного подхода к 30 лечению неэрозивной рефлюксной болезни

1.5. Современные представления о лечении неэрозивной 31 рефлюксной болезни

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40

2.1. Дизайн исследования

2.2.0бщая характеристика обследованных больных

2.3. Методы исследования

2.3.1. Результаты клинического обследования больных 44 неэрозивной рефлюксной болезнью до начала проведения антирефлюксной терапии

2.3.2. Инструментальные методы исследования пищевода

2.3.2.1. Эзофагогастродуоденоскопия

2.3.2.2. 24-часовая рН-метрия

2.3.2.3. Определение качества жизни

2.3.2.4. Фармакоэкономический анализ

2.4. Характеристика назначаемых лекарственных средств

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 62

3.1. Особенности клинической картины неэрозивной рефлюксной 62 болезни

3.2. Данные диагностической 24-часовой рН-метрии у больных 67 неэрозивной рефлюксной болезнью

3.3. Динамика клинической картины неэрозивной рефлюксной 75 болезни на фоне различных схем лечения

3.4. Динамика качества жизни больных на фоне различных схем 83 поддерживающей терапии

3.5. Фармакоэкономический анализ различных вариантов 92 поддерживающей терапии неэрозивной рефлюксной болезни

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 97

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка клинической и фармакоэкономической эффективности терапии неэрозивной рефлюксной болезни ингибиторами протонной помпы»

Актуальность проблемы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь занимает сегодня лидирующее положение в гастроэнтерологии по частоте встречаемости [14,15,62].

Клинические симптомы болезни, в первую очередь, изжога вносят значительный дискомфорт в жизнь пациентов, нарушая привычный жизненный ритм [10]. Ранее только при наличии эрозивно-язвенного поражения' слизистой оболочки пищевода выставлялся диагноз гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, и назначалось соответствующее лечение. В тоже время больные, с жалобами' на изжогу и другие проявления ГЭРБ, но не имеющие изменения слизистой оболочки пищевода, расценивались как здоровые [42].

В настоящее время с внедрением в практику более современных методов диагностики, которые позволяют диагностировать заболевание на эндоскопически! негативной стадии, было предложено выделять эндоскопическую негативную ГЭРБ (НЭРБ), эндоскопически позитивную (ГЭРБ) и пищевод Барретта. Таким образом, первое определение распространяется на те случаи, когда у пациента с проявлениями заболевания, отвечающего клиническим критериям ГЭРБ, отсутствуют повреждения слизистой оболочки пищевода [32].

Неуклонный рост числа больных ГЭРБ объясняется увеличением больных неэрозивной рефлюксной болезнью. Универсальным симптомом любой* формы ГЭРБ является изжога, регистрируемая, как минимум, у 75% пациентов [17,22,32,110]. По данным лаборатории, клинической* эпидемиологии и фармакоэкономики ЦНИИГ только среди населения1 Москвы распространенность изжоги регистрируется в пределах 38-53% [27]. По данным эпидемиологических исследований США 7% взрослого населения этой страны испытывают изжогу ежедневно, 14% не реже 1 раз в неделю, 40% не реже 1раз в месяц [21].

В исследованиях последних лет сообщается, что пациенты, у которых определяются симптомы НЭРБ, отмечают существенное снижение качества жизни, связанное с ухудшением здоровья. Было доказано, что качество жизни больных ухудшается пропорционально частоте и выраженности симптомов изжоги, как при наличии, так и отсутствии эзофагита [9,27].

Эффективной терапией НЭРБ следует признать то лечение, которое наиболее адекватно купирует критический симптом заболевания. Учитывая, что; превалирующим симптомом в клинической картине НЭРБ, особенно тягостным для больного является изжога, одним из важных фармакотерапевтических подходов при НЭРБ должно служить быстрое и эффективное купирование изжоги: В этих условиях весьма актуален выбор препарата Рабепразол, обладающий хорошей клинической переносимостью, минимумом побочных эффектов; безопасностью применения, быстрой конвертацией в активную форму и значительной выраженностью антисекреторного действия; возможностью применения препарата по требованию («pro re nata»), меньшей эффективной дозой [16,17,44].

Проведение фармакоэкономического анализа крайне важно как для- больных. НЭРБ, так и для практических врачей, поскольку позволяет наглядно! выявить многие: положительные моменты длительной: и дорогостоящей: терапии с использованием ИГШ [81,82,93,95]. В российской; литературе: рядом авторов • проводился анализ стоимости терапии отдельнымипредставителями ИНН, однако, он чаще касался'только стоимости курсового лечения. Учитывая необходимость длительной поддерживающей терапии НЭРБ и огромное количество различных ИНН, различающихся по эффективности и, стоимости, фармакоэкономический анализ различных методов является актуальным и своевременным [1,6]:

Учитывая,, всевозрастающую» распространенность в? популяции* хронического? заболевания НЭРБ;, клиническая» картина которой^ характеризуется! проявлениями,, порой мучительными для1 больного, оказывающая- на качество» жизни отрицательное воздействие, приводящая к снижению работоспособности; и требующая длительной1 поддерживающей терапии. Наличие, на фармацевтическом рынке огромного количества препаратов, направленных на; лечение НЭРБ, в мировой литературе различных подходов к выбору лекарственного препарата, схеме назначаемого препарата, а также развитие: фармакоанализа, все это определило цель нашего исследования.

Цель исследования:

Клинико-экономическая оценка эффективности поддерживающей антисекреторной терапии и динамика показателей качества жизни больных неэрозивной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений неэрозивной рефлюксной болезни.

2. Провести сравнительный анализ клинической эффективности (выраженность и динамика купирования изжоги) терапии НЭРБ ингибиторами протонной помпы, с использованием различных схем лечения (Рабепразола 1 Омг по требованию, Рабепразол 10мг в сутки постоянно, генерики Омепразола 40мг в сутки постоянно).

3. Проанализировать особенности клинического течения неэрозивной рефлюксной болезни в группе без антисекреторной терапии.

4. Оценить динамику качества жизни у пациентов неэрозивной рефлюксной болезни на фоне различных схем лечения.

5. Изучить фармакоэкономический аспект применения различных схем лечения ИПП в терапии неэрозивной рефлюксной болезни. ,,г

Научная новизна работы:

Впервые была проведена сравнительная оценка эффективности медикаментозной терапии неэрозивной рефлюксной болезни различными ингибиторами протонной помпы (рабепразол в половинной дозе, генерики омепразола в полной дозе) с использованием различных схем лечения и продемонстрирована высокая эффективность ребепразола в терапии «по требованию».

Впервые было изучено качество жизни у больных неэрозивной рефлюксной болезни и показана взаимосвязь эффективности ингибиторов протонной помпы и уровня качества жизни на фоне различных схем лечения.

Впервые была проведена сравнительная фармакоэкономическая оценка различных режимов лечения больных неэрозивной рефлюксной болезни, и доказано, что применение рабепразола в половинной дозировке в терапии «по требованию» является наиболее оптимальной с позиции клинико-экономического анализа.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что рабепразол в половинной- дозе обладает высокой эффективностью в терапии «по требованию» неэрозивной рефлюксной болезни. Поддерживающая терапия у больных неэрозивной рефлюксной болезнью рабепразолом в половинной дозе ежедневно позволяет добиться клинической эффективности на уровне 100%. Отсутствие поддерживающей терапии у больных неэрозивной рефлюксной болезнью- после проведения курсового лечения рабепразолом приводит к рецидиву клинической симптоматики в 100% случаев в среднем через 2 месяца. У больных НЭРБ улучшение показателей качества жизни (шкала SF-36), достигнутое после месячного применения рабепразола в суточной дозе 101 мг, сохраняется» при длительной (5 месяцев) поддерживающей' терапии ингибиторами протонной помпой. С позиции клинико-экономического анализа, назначение более эффективного и соответственно более дорогого ИПП (рабепразол) приводит к быстрому достижению клинической эффективности и низкому проценту рецидивирования симптомов НЭРБ после проведения курсового лечения, что позволяет значительно снизить затраты на лечение, выбрав терапию «по требованию».

Пути реализации результатов исследования

Разработанная схема лечения неэрозивной рефлюксной* болезни внедрена в практику работы гастроэнтерологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД, МСЧ № 33. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ. Они используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов по гастроэнтерологии ФПДО МГМСУ. Данные экономического анализа учтены при разработке прейскуранта цен на платные медицинские услуги в НУЗ ЦКБ №2 им. Семашко ОАО РЖД.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных неэрозивной рефлюксной болезнью в клинической картине преобладают так называемые «классические» симптомы заболевания: изжога (100%), отрыжка воздухом (51,04%), отрыжка кислым (34,38%), чаще умеренной (83,30%) степени выраженности (2 бала по шкале Лайкерта).

2. Для установления наиболее объективной картины клинического состояния больных НЭРБ необходимо стандартное клиническое обследование дополнять определением уровня качества жизни, а также определять эффективность проводимой терапии не только по отсутствию клинической симптоматики, но и оценивая динамику качества жизни.

3. При назначении! длительной поддерживающей терапии г необходимо проведение фармакоэкономического анализа, что позволит сократить общие затраты в результате доказанной экономической выгоды применения эффективных и соответственно дорогостоящих ИПП в профилактике рецидивов симптоматики НЭРБ.

4. Для проведения длительной поддерживающей терапии НЭРБ рекомендуется рабепразол в половинной дозе в режиме «по требованию».

Личный вклад автора

Автором лично поведено длительное наблюдение 96 пациентов, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем была проведена 24-часовая рН-метрия, оценка качества жизни, оценка субъективной симптоматики по шкале Лайкерта. Проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов. Проведена оценка эффективности различных лекарственных средств, оценка качества жизни на фоне различных схем лечения, а также проведен фармакоэкономический анализ различных вариантов лечения.

Апробация работы

Состоялась 28 июня 2007 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры фармакологии Московского государственного медико-стоматологического университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 5 работ, опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Мотузова, Екатерина Валериевна

Выводы

1. У больных неэрозивной рефлюксной болезнью в клинической картине преобладают так называемые «классические» симптомы заболевания: изжога, отрыжка воздухом, кислым, чаще умеренной степени выраженности (2 бала по шкале Лайкерта). Выраженность клинической картины не зависит от состояния (визуально) слизистой оболочки пищевода (неизменная слизистая оболочка пищевода, отек, эритема).

2. Клиническая эффективность ежедневного приема рабепразола в половинной дозе (10мг) составила 100%, в терапии «по требованию» 65,5%, постоянный прием генериков омепразола 50%

3. Без проведения поддерживающей терапии рецидив клинической симптоматики отмечался в 100% случаев, а дополнительный прием антацидов не позволяет достичь оптимальной клинической эффективности.

4. Для большинства больных неэрозивной рефлюксной болезнью характерно ухудшение качества жизни, выражающееся как в нарушении физического здоровья, снижения показателей общего здоровья и жизнеспособности* так и психологического состояния. Поддерживающая терапия ингибиторами протонной помпы позволяет сохранить достигнутый уровень качества жизни после курсового лечения.

5. Фармакоэкономический анализ свидетельствует о снижении общих затрат на лечение больных неэрозивной рефлюксной болезнью в терапии «по требованию» рабепразолом в половинной дозе (Юмг/сут) по сравнению с постоянным приемом генериков омепразола (20мгх2).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с жалобами на изжогу в отсутствии изменений слизистой оболочки пищевода показано использование метода 24-часового мониторирования рН, дающего объективные данные о кислотообразующей функции желудка, что является необходимым этапом в диагностике и подборе этиотропной и патогенетической терапии у данной категории больных НЭРБ.

2. Для оценки эффективности проводимой терапии у больных ГЭРБ (НЭРБ) комплекс общеклинического обследования целесообразно дополнять определением уровня качества жизни, что в совокупности дает развернутую картину о состоянии больного и позволяет объективно оценить динамику проводимой антисекреторной терапии.

3. Для поддерживающей терапии НЭРБ рекомендовано использование рабепразола в режиме «по требованию», что обеспечивает допустимые клинические результаты с большей экономической выгодой в сравнении с ежедневным приемом рабепразола.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мотузова, Екатерина Валериевна, 2008 год

1. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С.А. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). // Москва. 2000.- С. 80.

2. Адомян Н.В., Моисеев С.В. Рабепразол (Париет) новый ингибитор Н+К+-АТФазы.// Клиническая фармакология и терапия. -2000.-№ 9. - С.4-10.

3. Балашова Н.Н. Оптимизация лекарственной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. М., 2003.

4. Балыкина В.В. Суточный мониторинг рН в практике гастроэнтеролога. // Российский гастроэнтерологический журнал. 1998.- №2. - С.56-57.

5. Билхрац Л.И. Осложнения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. №5. - С.69-77.

6. Васильев Ю.В. Социальная и экономическая стоимость гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Medical Market. 1999. - №33. - С.28-29:

7. Воробьев-М.В:, Авксентьева А.С., Юрьев М.В. и др. Клинико-экономический анализ. // Ньюдиамед. Москва. 2004. - С. 57-93.

8. Гребенев А.Л., Степенко А.С., Араблинский В.М. и1 др. К вопросу о механизме изжоги. // Актуальные вопросы гастроэнтерологии: — 1971.- №4.-С.34-39.1

9. Григорьева. И.Н., Романова Т.И: Методологические аспекты исследования» качества жизни в современной медицине. // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний- органов пищеварения. — Красноярск. 2005. - С. 364-371.

10. Ю.Григорьев П.Я., Яковенко ЭЛ. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. Санкт-Петербург. // Сотис. — 1997,- С. 516.

11. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. // Учебно-методическое пособие под ред. проф. Маева И.В. М:: ВУНМЦ.- 2000i С.52.

12. Драгожинский Б.А. Железы пищевода (анатомо-экспериментальное исследование). // Автореферат диссертация-кандидата медицинских наук. -Днепропетровск. — 1965. — С. 32.

13. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Склянская О.А., Гурвич Р.Н., Коньков М.Ю. Рекомендации по обследованию и лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Пособие для врачей. М., 2001.-С.19.

14. И.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Склянская О.А., Гурвич Р.Н., Коньков М.Ю. Рекомендации по обследованию и лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Пособие для врачей. М., 2001.-С.19.

15. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003.- Том» 13. №6: — С. 18-26.

16. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология,,клиника, диагностика, лечение. // М.: "Триада М". 2000:- С. 179.

17. Ильченко А.А., Селезнева Э.Я., Чикунова Б.З. 24-часовой, рНмониторинг в оценке нарушений пищевода при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. // Российский гастроэнтерологический журнал. 2001. - №. 2. - С.31-37.

18. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1996. - Том 7. — №2. - С.6-11.

19. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. // Терапевтический архив. 1996. - №8. - С. 16-20.

20. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. От патологии к клинике и лечению. // Русский медицинский журнал. 1996. - №4. — С.144-148.

21. Калинин А.В. ГЭРБ (патогенез, диагностика, лечение). // Терапевтический архив. 1996. № 6. - С. 71-75.

22. Ковалева Н.А. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Диссертация кандидата медицинский наук. Ставрополь. — 1998. — С.18.

23. Кривова Н.А., Селиванова Т.И., Лаптева Т. А., и лр. Структурно-функциональная организация защитного слизистого барьера пищеварительного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1996. - №3. - С. 21-24.

24. Кубышкин В.А., Корняк Б.С., Азимов Р.Х., Чернова Т.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — современные тенденции лечения заболевания. // Российский гастроэнтерологический журнал: 1998. - №4. -С. 8-14.

25. Лазебник Л.Б., Васильев" Ю.В., Григорьев П.Я, и соавт. Проект: терапия кислотозависимых заболеваний. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №4. - С.3-8.

26. Лапина Т.Л. Гиперацидные состояния: принципы лечения.// Consilium medicum. 2001. - ТомЗ. - № 6. - С. 251-255.

27. Логинов А.С., Васильев Ю.В. Патогенетические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. - №2. - С.5-9.

28. Маев И.В., Бурков С.Г., Юренев Г.Л. Неэрозивная рефлюксная болезнь и пищевые продукты. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - № 5. - С.20.

29. Маев И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.// Российский медицинский журнал. 2002. - №3. — С 18-24.

30. Малов Ю.С., Куликов А.Н. Дефицит бикарбонатов и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. // Терапевтический архив. 1998. - №4. — С.281 32.

31. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов, желудочно-кишечного> тракта. Под редакцией академика РАМН Ивашкина В.Т.М. 2002.-С. 128:

32. Рощина Т.В. Шульпенова, Ю.О., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная» рефлюксная^болезнь. // Русский медицинский журнал. 2000. - Том 2: - № 2. - С. 23-25.

33. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. - № 1. - С. 27-30.

34. Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Сравнительная клинико-экономическая эффективность ингибиторов протонной помпы нового поколения пригастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Терапевтическая гастроэнтерология. 2003. - № 5. - С. 35-39.

35. Старостин Б.Д. Фармакоэкономические аспекты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. — Том X. - № 5. — С. 47-49.

36. Сычева Е.Ю. Мультидисциплинарный подход к лечению больных с выраженой хронической сердечной недостаточностью: соотношение клинической и экономической эффективности Диссертация кандидата медицинских наук. - М. - 2001. — С.97.

37. Трифонов В.Д. Патогенетическое и диагностическое значение концентрации ионов в слюне и желудочном содержимом при гастритах у детей. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. -№2.-С.15-17.

38. Трухманов А.С., Маев И.В. Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности/ и влияние на качество жизни пациентов. // Русский медицинский журнал. — 2003. № 3. — С. 18-22.

39. Трухманов А.С. Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. № 1. - С. 39-44.

40. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. // Русский медицинский журнал. 1998. — Том 6. - №1.- С. 16-21.

41. Amindra SA Medical Therapy for Gastroesophageal Reflux Disease. Mayo. // Clin. Proc. 2001. - Vol 76. - P. 102-106.

42. Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interaction of acid pumpinhibitors. // Clin. Pharmacokinet.1996.

43. Armstrong D., Veith M., Deprez P., et al. Esomeprazole therapy and esophageal histology in endoscopy-negative reflux disease the CHER study. // DDW 2003.

44. Bardhan K.D. Intermittent and on-demand use of proton pump inhibitors in the managements of symptomatic gastroesophageal reflux disease. // Am J Gastroenterol. 2003. - Vol 98. P.41-47.

45. Barham C.P., Gotley D.C., Mills A., Alderson D. Oesophageal acid clearance in patients with severe reflux oesophagitis. // Br J Surg. 1995. — Vol 83(3). — P. 333-337.

46. Barry О Connor J, Provenzale D, Brazer S, et al. Economic Consideration in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease: A Review. // Am J Gastroenterol.-2000. Vol 95. - P. 3356-3364.

47. Ben Rejeb M., Bouche O. et al. Study of 47 consecutive patients with peptic esophageal stricture compared with 3880 cases of reflux esophagitis. // Dig. Dis. Sci.- 1992.-Vol 37.-P. 733-6.

48. Besancon M, Simon A, Sachs G, Shin GM. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. // J Biol Chem. 1997. - Vol 272. — P. 22438-22446.

49. Bour В., Housterman M., Labayle D., et al. On demand therapy with rabeprazole lOmg (RAB 10) as effective iong-term management of patients with frequent gastroesophageal reflux symptomatic relapse. // Gut. 2003. - Vol 52(suppl6). — P. 134 (abstract).

50. Byford S, Raftery J. Perspectives in economics evalutions. // BMJ. 1998. - Vol 316.-P. 1529.

51. Chen M.Y., Gelfand D.W., Ott DJ. Reflux evaluation: correlation between pH results, esophagitis, esophageal dysmotility, patient age, and esophageal caliber. // Dis-Esophagus. 1999. - Vol 12(4). - P. 303-548.

52. Cook I., deCarle D. Gastroesophageal reflux disease. Diagnosis. // Gastroenterology International. 1997. Vol 10 (3). - P. 100-108.

53. Dent J, Brun.J, Fendric AM, et ah An. evidence-based,appraisal of reflux disease, management the Genval Workshop Report. // Gut. - 1999: - Vol. 44(suppl.2). P. 1-16.

54. Dent J, Dodds WJ, Friedman RH; et ah Mechanism of gastroesophageal reflux in recumbent asymptomatic humansubjects. // J Clin Invest. — 1980: — P. 65:256.

55. Dubois A. Role of gastric factors in-the pathogenesis of, gastroesophageal reflux. In: Castell DO, Wu WC, Ott DJ, eds. Gastroesophageal reflux disease: pathogenesis, diagnosis, therapy. //Mount Kisco, NY: Futura. 1985. — P. 81.

56. Eckardi V.F. Does healing of oesophagitis improve oesophageal motor function? '// Dig. Dis. Sci. 1988. Vol. 33(2): - P. 161-165:

57. Fass R., Fennerty M.B., Vakil N. Nonerosive reflux disease — current concepts and dilemmas. // Am J Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 303-14.

58. Fass R, OfmanJJ; Gralnek IM; et al. Clinical and economic assessment of the omeprazole test in patients with symptoms suggestive of gastroesophageal* reflux disease. // Arch Intern Med. 1999. - Volt 159. - P. 2161-8:

59. Galmiche JP!, Bartelmey P:, Hamelin B- Treaty the symptoms of gastroesophageal reflux disease: a, double-blind comprasion of omeprazole and cisapride. // Amer Pharmacol Ther. 1997. - Vol. II. - P. 765-773.

60. Gardner J.D., Rodrigues-Stanley S., Robinson M.G: Endoscopy-negative GERD is a gastric «hypersecretory» disorder. // Gastroenterology. 2000: - Vol: 118: - P: 482-3: '

61. Goldberg HI; Dodds WJ; Gee S; et all Role- of acid* and? pepsin, in, acute experimental esophagitis.// Gastroenterology. — 1969:.— Vol! 56. P. 223:

62. Hammer HF, Hammer J. Rabeprazole 20mgonce daily in the treatment of 5024 patients with symptomatic gastroesophageal reflux disease. // Gastroenterology. -2001.-Suppl 120. -A. 441'.

63. Heine KJ, Mittal RK. Crural diaphragm and, lower esophageal sphincter as antireflux barriers. // Viewpoints in' Digestive Diseases. -1991.- №23P: 1.

64. Helm J.F., Dodds W.J., Pele I.R., et al. Effect of esophageal' emptying and saliva on clearance of acid from esophagus depends on the status of the lower esophageal sphincter of the esophagus. // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310. - P. 284-288.

65. Hetzel D. The treatment of gastroesophageal reflux. // Aust. Family Physician. 1998.-Vol. 27.-P. 487-491.

66. Holtmann G, Bytzer P, Metz M, et al. A randomized double-blind, comparative study of standard-dose rabeprazole and high-dose omeprazole in gastro-oesophageal reflux disease. // Aliment Pharmacol Ther.- 2002. Vol. 16. - P. 479485.

67. Hungin APS., Rubin G., СУFlanagan H. Factors influencing compliance in long-term proton pump inhibitor therapy in general pratice. // Br J Gen Prac . 1999. -Vol. 49.-P. 463-4.

68. Ivashkin V., Trukhmanov A., Maev I. On-demand long-term management of patients suffering from non-erosive GERD with rabeprasole lOmg. // Gut. 2004.1. Suppl 36. — A. 101.

69. Johnston ВТ, McFarland RJ, Collins JSA, Love AHG. Symptom index as a marker of gastro-oesophageal reflux disease. // Br J-Surg. 1992. - Vol. 79. - P. 1054-5.

70. Joshua JO. The economic and quality-of-life impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease. АпгГGastroenterol 2003;98(suppl):S8-S14.76: Kahrilas P:J. gastroesophageal'reflux desease. // JAMA. 1996. - Vol'. 276: - P. 983-988.

71. Kongara K., Soffer E.E. Saliva and esophageal protection. // Am: J. Gastroenterol!- 1999. Vol. 94. - №6. - P. 1446-1452.

72. Lind, Т., Havelud Т., Lundell L, et al. On demand therapy omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis. // Aliment Pharmacol Ther. 1999. - Vol. 13. - P. 907-14.

73. Lundell L. Clinician's Guide to. the Management of Symptomatic Gastro-oesophageal Reflux Disease. // London: "Science Press". 1998.- P. 55.

74. Lundell L. Guidelines for Management of Symptomatic Gastro-oesophageal Reflux Disease. // London: "Science Press". 1998.- P. 87.

75. Mark DB, Simons ТА. Fundamentals of economic analysis. // Am Heart J. -1999.- Vol. 137. № 5. - S. 38-40.

76. McGhan WF, Rowland C, Bootman JL: Cost benefit and cost-effectiveness :Methodologies for evaluating pharmaceutical services. // Am J Hosp Pharm. 1978. - Vol. 35. - P. 133-140.

77. McTavish D., Backley MMT.& Heel RC. Omeprazole An Updater Review of its Pharmacology and Terapeutic Use in Acid-Related Disorders. // Drags. 1991. -Vol. 42. -№ l.-P. 138-170.

78. Margot A., Herwaarder M., Samsom M. Smout A.J.P.M. Excess gastroesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than transient LES relaxations. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P.1439-46.

79. Miner P.J., Orr W., Filippone J., et al. Rabeprasole in nonerosive gastroesophageal reflux disease: a randomized placebo-controlled trial. // Am J1 Gastroenterol. -2003.- Vol. 97.-P. 1332-39.

80. Naunton M, Peterson GM, Bleasel D. Overuse of proton pump inhibitors. // J Clin Pharm Ther. 2000. - Vol. 25. - P. 333-40.

81. Newton M., Kamm M:A., Burnham W.R. et al. Gastric compliance, sensation and the relaxation response to a nitric oxid donor in health and reflux oesophagitis. // Digestion.- 1999.-Vol. 60.-P. 572-8.

82. Orlando R/ the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease: the relationship between epiyelean defense, dysmotility and acid exposure. // Am J Surg. 1997. -Vol. 192. -№4.-P. 3-5.

83. Ohning GV, Barbuti RC, Kovaks TO, et al. Rabeprazole produces rapid, potent and long-acting inhibition* af gastric acid secretion in subjects with Helicobacter pylori infection. // Aliment Pharmacol Ther. 2000. - Vol. 14. P. 701-8.

84. Orlando R.C. Mechanisms of reflux-induced epithelial injuries in the esophagus. // Am. J. Med. 2000. - vol. 6. - №108. - P. 104-108.

85. Newton M., Kamm M.A., Burnham W.R. et al. Gastric compliance, sensation and the relaxation response to a nitric oxid donor in health and reflux oesophagitis. // Digestion.- 1999. Vol. 60. - P. 572-8.

86. Pace F., Pallota S., Porro G. On-demand proton pump inhibitor therapy in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Digestive and Liver Disease 2002;34:870-877.

87. Palmer S, Byford S, Raftery J. Types of economic evalution // BMJ. 1999. -Vol. 318.-P. 1349.

88. Pantoflicova D., Dorta G., Ravic M., et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comprasion of four proton pump inhibitors. // Aliment Pharmacol Ther . — 2003.-Vol. 17.-P. 1507-1514.

89. Pashos CL, Klein EG, Wanke LA (eds):ISPOR Lexicon, ed I.Princeton, N.J., Internasional Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research, 1998.

90. Pariet (rabeprazole) Product monograph. // Eisai LTD. Janssen-Culag.

91. Pillans PI, Kubler PA, Radford JM, Overland V. Concordance between use pf proton pump inhibitors and prescribing guidelines. // Med J Aust. 2000. — Vol.172.-P. 16-8.

92. Philip O. Gastroesophageal reflux disease state of the Art Rev. // Gastroenterol Disord. - 2001.-Vol. 1. -№3.-P. 128-138.

93. Quigley E. 24-x pH monitoring for GERD: already standart but not yet gold? // Am. J. Gastr. 1992. - Vol. 87. - P. 1071 -5.

94. Rai A. M., Orlando R. C. Gastroesophageal reflux disease. // Curr. Opin. Gastroenterol. 1998. - Vol. 14. - P. 329-3.

95. Remak E., Brown R.E.,Yuen C., et al. Cost-effectiveness comprasion of strategies to treat gastro-oesophageal reflux disease in the UK. // Gut. 2004. - Supp 53. - A 113.

96. Reynolds J.C. Individualized acute treatment strategies for gastroesophageal reflux disease.// Scand. J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 30. P. 17-24.

97. Revicki D.A., Wood M., Maton P.N., et al. The impact of gastroesophageal reflux disease on health-related quality of life. // Am J Med. 1998. - Vol. 104. - P. 252258.

98. Robinson M, Fitzgerald S, Hegedus R, et al. Onset of symptom relief with rabeprazole: a community-based, open-label assessment of patients with erosive oesophagitis. // Aliment Pharmacol Ther. 2002. - Vol. 16. P. 445-454.

99. Robinson M., Maton P.N., Rodrigues S., et al. Effects of oral rabeprazole on esophageal and gastric pH in patients with gastroesophageal disease. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 11. - P. 973-980.

100. Robinson M., Mao L., Siddique R., et al. Rabeprazole provides fast symptom relief in gastroesophageal reflux disease patients with low pretreatment heal-related quality of life. // Am J Gastroenterol. 2003. - suppl 98. - S. 7 (abstract).

101. Richter J.E., Bradley L.A., DeMeester T.R. et all. Normal 24-hr ambulatory pH values. Influence of study center, pH electrode, age and gender // Dig. Dis. Sci. — 1992.-Vol. 37.-P. 849-56.

102. Richter J.E. Gastroesophageal reflux disease in the older patient: presentation, treatment, and complications. // Am-J-Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - № 2. - P. 368-73.

103. Stanghellini V, Cogliandro R, Cogliandro L, et al. Unsolved problems in the management of patients with gastro-oesophageal reflux disease. // Digestive and Liver Disease. 2002. - Vol. 34. - P. 843-848.

104. Salo J.A, Kivilaakso E. Role of bile salts and tiypsin in the pathogenesis of expiremental alkaline esophagitis. // Surgery. 1983. - Vol. 93. - P. 525-32.

105. Sifrim-D, Silny J., Holloway-RH. et al. Patterns of gas and liquid reflux during transient lower esophageal sphincter relaxations: a study using intraluminal electrical impedans. // Gut. 1999. - Vol. - 44. - P. 47-54.

106. Smout A. J. P. M., Akkernians L. M. A. Normal and Disturbed Motility of the Gastrointestinal Tract. //Petersfield. 1992.

107. Tebaldi M., Heading R. C. Quality of life assessment in reflux disease. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 10. - P. 451-4.

108. Tytgat G.NJ. Treatment of Peptic Ulcer. // Digestion. 1998.- Vol. 59. - P. 44652.

109. Tytgat G.N.J., Janssens J., Reynolds J.C., Wienbeck M. Update on the pathophysiology and management of gastro-oesophageal reflux disease: the role of prokinetic therapy. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1996.- vol.8.- P.603-11.

110. Williams M.P., Pounder R.E. et al. Review article: the Pharmacology of rabeprazole. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999.- Vol. 3.- Suppl.3. - P. 10.

111. Wilson AE. De-Mystifying Pharmacoeconomics. // Drug Benefit Trends.- 1999. — Vol. 11.-№5.-P. 56-67

112. Weinbeck M, Barnert J. Epidemiology of reflux disease and reflux esophagitis. // Scand J Gastroenterol. 1989. - № 24 (Suppl 156). - P.7.