Особенности клиники и дифференциальной диагностики невуса Сеттона в группе дисхромий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Павлова Анна Геннадьевна

• Павлова Анна Геннадьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Павлова Анна Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о клинике и диагностике невуса Сеттона

1.2 Клиника, дерматоскопическая, гистологическая и иммуногистохимическая диагностика регрессирующей опухоли кожи

1.3 Современные представления о клинике, диагностике очаговой формы витилиго

1.4 Дифференциальная диагностика невуса Сеттона в группе дисхромий

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация и дизайн исследования

2.1.1 Критерии включения/исключения пациентов в/из исследования

2.2 Общая характеристика больных

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клиническое обследование

2.3.2 Дерматоскопическая диагностика

2.3.3 Патоморфологические методы

2.3.3.1 Гистологическое исследование

2.3.3.2 Иммуногистохимическое исследование

2.4 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕВУСА СЕТТОНА 1-1У СТАДИИ В ГРУППЕ ДИСХРОМИЙ

3.1 Анализ методов диагностики невуса Сеттона 1-1Устадии, регрессирующей меланомы кожи, очаговой формы витилиго

3.2 Сравнение клинико-патоморфологических характеристик невуса Сеттона 1-Ш стадии и регрессирующей опухоли кожи

3.3 Сравнение клинико-гистологических критериев невуса Сеттона IV стадии, полной регрессии меланомы кожи и очаговой формы витилиго

3.4 Оценка гистологических и иммуногистохимических данных пигментной и депигментированной зон невуса Сеттона для научного обоснования

возможного выбора дальнейшей тактики лечения

ГЛАВА 4 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА НЕВУСА СЕТТОНА 1-1У СТАДИИ ВГРУППЕ ДИСХРОМИЙ

4.1 Дифференциальная диагностика сложных случаев невуса Сеттона 1-Ш стадии и регрессирующей опухоли кожи по совокупности неинвазивных методов исследования

4.2 Скрининговая дифференциальная диагностика невуса Сеттона 1-Ш стадии и регрессирующей опухоли кожи по совокупности неинвазивных методов исследования

4.3 Дифференциальная диагностика невуса Сеттона IV стадии, тотальной регрессии меланомы кожи и очаговой формы витилиго

4.4 Алгоритмы проведения дифференциальной диагностики невуса Сеттона 1-1У стадии в группе дисхромий по совокупности неинвазивных методов исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клиники и дифференциальной диагностики невуса Сеттона в группе дисхромий»

Актуальность темы исследования

Невус Сеттона (НС) в литературе можно встретить под синонимами: галоневус, периневоидное витилиго [139, 171]. Частота его встречаемости в популяции около 1% [31], в возрасте 3-42 лет [145, 150, 171] преимущественно в юношеском 16 лет [31]. НС в 25-50% [81] случаев представлен множественными образованиями, что значимо снижает качество жизни пациента. В настоящий момент в научном дерматологическом обществе нет четкого представления о лечении данных пациентов с использованием лазерных технологий, но хорошо описаны методики лазерной терапии меланоцитарных новообразований кожи, очаговых и распространенных форм витилиго [63,77]. Помимо этого, нет единого четкого понимания к какой группе относится невус Сеттона - к доброкачественным меланоцитарным [21, 69, 126] или невусам с высоким риском малигнизации [25,84]. В связи с этим выбор методики лечения галоневуса затруднен.

Регрессия опухоли кожи встречается в виде тотальной (представлена белым пятном, 1-7% [125, 163]) или частичной (меланоцитарное образование с белой зоной, 11% [154, 172]) депигментацией очага. Данный признак указывает на способность вызывать противоопухолевый иммунный ответ [90,91].

Витилиго является клеточно-опосредованным аутоиммунным заболеванием [109,146]. Частота его встречаемости в РФ составляет около 1% населения [79, 105]. Возраст больных по данным ВОЗ 10-30 лет [105, 123]. Его очаговая форма представлена округлым пятном белого цвета [113].

По мнению Сузуки, невус Сеттона 1-111 ст. клинически выглядит как пигментное образование с зоной регресса по периферии, что вызывает необходимость дифференциальной диагностики с частично регрессирующей меланомой кожи с феноменом гало [88, 97, 162]. По данным Камински-Винсиорека, чувствительность дерматоскопической дифференциальной

диагностики регрессирующей опухоли кожи составляет 83%, а специфичность 69% [113, 172]. При этом, Де Сшривер приводит случаи атипичного течения невуса Сеттона, когда диагноз возможно поставить лишь по гистологическому исследованию [97]. Галоневус IV стадии представлен очагом депигментации. Его дифференциальная диагностика крайне затруднена из-за клинической схожести с очаговой формой витилиго и тотально регрессирующей меланомой кожи [14, 101, 102, 110].

В настоящей работе изучались нозологии, имеющие зону с потерей пигментации, которая могла быть представлена небольшим участком в меланоцитарном образовании, ареолом или полумесяцем по периферии него, очагом белого цвета. Данный феномен разрушения меланоцитов и потери окраски кожи можно обозначить определением дисхромия [10].

Основная опасность постановки неправильного диагноза в данной группе дисхромий заключается в возможной провокации на рост и метастазирование злокачественной опухоли в процессе лечения [23, 39]. Это связано с тем, что некоторые методы терапии витилиго и невуса Сеттона противопоказанны при меланоме кожи [78]. Не менее важным является аспект гиподиагностики регрессирующей меланомы кожи, что приводит к позднему выявлению злокачественной опухоли и сокращению пятилетней выживаемости пациентов с данным диагнозом. [45]. По данным ряда российских авторов за период с 2008 по 2018 гг. в РФ показатели запущенности по меланоцитарных злокачественных образований (1-^стадии) значительно снизились - на 34,6-40,%, однако они остаются на недопустимо высоком уровне для опухолей визуальных локализаций (9-18,9 % IV стадии) [45, 58].

В настоящее время в мировой литературе нет научно-обоснованного плана проведения дифференциальной диагностики невуса Сеттона в группе дисхромий [6]. Это увеличивает риск диагностической ошибки и, как следствие, выбор неправильной методики лечения [137]. Отсутствие единого мнения о патогенезе невуса Сеттона не позволяет выбрать безопасную терапевтическую стратегию для каждой стадии заболевания [42, 47].

Степень разработанности темы исследования

Спонтанная регрессия меланоцитарных образований является малоизученным явлением. Вопросу частичной регрессии меланомы кожи посвятил себя A.M. Cartron [90] и I. Zalaudek [173]. M. Cartron обратил внимание на то, что в 5-29 % случаев спонтанная регрессия тонкой опухоли переходит в инвазивную стадию из-за недостаточности внимания к данной проблеме [92]. Работы R. Speeckaert посвящены резорбции меланоцитарных клеток. Он изучил вероятность сочетания витилиго и регрессии меланомы кожи [156]. J.E. Lommerts в своих работах освятил сложный вопрос проведение дифференциальной диагностики тотальной регрессии МК, витилиго и вероятность сочетания данных диагнозов [125].

В зарубежной литературе приведены труды N. Van Geel [167], K. Ezzedine [102] и их соавторов по дисхромиям кожи (невус Сеттона, витилиго и их сочетанию) [167]. Проблеме витилиго посвящены ряд работ С.В. Ключаревой, Т.С. Кузьминой [22].

Изучением невуса Сеттона занимались R. Nedelcu [137], N. Suzuki [162]. В их научных трудах подробно описаны стадии течения невуса Сеттона, его клинические и дерматоскопические признаки. В данных исследованиях нет информации о статистической значимости критериев при проведении дифференциальной диагностики в группе дисхромий.

В настоящее время в мировой литературе хорошо представлено описание невуса Сеттона, витилиго, регрессирующей меланомы кожи в отдельности. Но нет четкого алгоритма проведения дифференциальной диагностики данных патологий. Приведены достаточно детальные данные проведения дерматоскопического исследования невуса Сеттона, меланомы кожи как отдельных нозологий. Нет данных за значимость выявленных критериев при проведении дифференицальной диагностики данных патологий. В мировой литературе не описано использования совокупности анамнестических, клинических, дерматоскопических данных для проведения дифференциальной

диагностики между невусом Сеттона, регрессирующей опухолью кожи и очаговой формой витилиго. В то же время, в современном научном сообществе разработаны и обоснованным протоколы лечения меланоцитарных новообразований кожи, различных форм витилиго. Есть успешные алгоритмы терапии дерматозов при помощи воздействия фракционного лазера на лимфоцитарный цитотоксический инфильтрат.

Цель исследования

Определить особенности клинической картины и критерии дифференциальной диагностики невуса Сеттона в группе дисхромий.

Задачи исследования:

1. Изучить наиболее значимые клинические и дерматоскопические критерии диагностики невуса Сеттона.

2. Оценить клеточный состав лимфоцитарного инфильтрата пигментной и депигментированной зон невуса Сеттона для научного обоснования возможного выбора дальнейшей тактики лечения.

3. Установить наиболее информативные неинвазивные критерии для проведения дифференциальной диагностики невуса Сеттона в группе дисхромий.

4. Определить эффективность совокупности всех значимых критериев неинвазивной диагностики и научно обосновать алгоритм проведения дифференциальной диагностики невуса Сеттона 1-1У стадии в группе дисхромий.

Научная новизна

На основании сопоставления неморфологических и морфологических признаков невуса Сеттона, регрессирующей меланомы кожи, очаговой формы витилиго научно обоснованы модели дифференциальной диагностики невуса Сеттона в группе дисхромий с диагностической точностью до 98%, по которым, не прибегая к гистологическому исследованию можно оценить риск злокачественности образования и выбрать оптимальную тактику ведения пациента.

Сочетание неинвазивных признаков: начало регресса с ареола, симметричный очаг, клинически не более 2-х цветов, дерматоскопически не более 2-х цветов с чувствительностью 87-100% и специфичностью87-90%, наиболее информативны для проведения скрининга невуса Сеттона 1-Ш стадии.

Выявлены наиболее значимые критерии для дифференциальной диагностики невуса Сеттона IV стадии и очаговой формы витилиго к которым были отнесены дерматоскопические (специфичность 100 %, прогностичность положительного результата 100 %) показатели: розовый цвет зоны регресса, остатки пигмента в центре образования, наличие светло-коричневого, розового цвета, бесструктурных розовых областей. Преобладание CD8 (80 [80; 81] на 100 клеток, р < 0,001) во всех зонах невуса Сеттона 1-1У стадии обуславливают цитотоксический эффект.

Выявлены достоверные диагностические гистологические параметры для невуса Сеттона I—III стадии: меланоцитарные гнезда и кубическая форма клеток ОШ 0,0003, р < 0,001, 95% ДИ 0,000-0,014.

Анализ прогностических количественных (гистологических и иммуногистохимических) характеристик показал равнозначность для всех форм невуса Сеттона. Гистологически в лимфатическом инфильтрате выявлены: макрофаги 5 [5; 5], плазматические 5 [5; 5], тучные 1 [1; 1]; иммунногистохимически: CD4 9 [9; 10], CD8 80 [80; 81], CD20 10 [9; 10], нативные

киллеры 5 [4; 5], соотношение Т и В клеток 9,10 [8,80; 9,89] процент встречаемости на сто клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Научно обоснован выбор возможной тактики лечения пациентов с невусом Сеттона на основании данных о характере залегания меланоцитов, количестве и особенностях распределения Т- и В-клеток в лимфоцитарном инфильтрате.

Полученный в проведенной работе материал может послужить основой для апробации методов лечения невуса Сеттона, ранее не использованных в терапии данной нозологии.

Определена совокупность клинических и дерматоскопических параметров, относящихся к определенной группе (опасные, безопасные, условно опасные, условно безопасные), которая позволяет оценить вероятность малигнизации, значительно снизить риск нежелательных побочных эффектов терапии, и может быть рекомендовано для практического использования в дерматологии.

Установлена высокая диагностическая значимость признаков: начало регресса с ареола, симметричный очаг, клинически не более 2-х цветов, дерматоскопически не более 2-х цветов, что позволяет эффективно проводить скрининг невуса Сеттона 1-Ш стадии.

Предложен алгоритм проведения дифференциальной диагностики невуса Сеттона 1-Ш стадии в группе дисхромий, который дает возможность увеличить диагностическую точность до 98%.

Определено сочетание неивназивных критериев, на основании которых разработан алгоритм дифференциальной диагностики невуса Сеттона IV стадии, благодаря которому диагностическая точность может возрасти до 88%.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования стало последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена с

применением сочетания анамнестических, клинических, дерматоскопических, гистологических, иммуногистохимических и статистических методов в дизайне ретроспективного исследования. Объектами изучения явились пациенты с диагнозами невус Сеттона 1-1У стадии, регрессирующая меланома кожи, очаговая форма витилиго.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее информативными признаками невуса Сеттона !-Ш стадии являются анамнестические: начало регресса с ареола; клинические: симметричный очаг, не более 2-х цветов; дерматоскопические: не более 2-х цветов; гистологические: меланоцитарные гнезда, кубическая форма клеток; иммуногистохимические: преобладание CD8 во всех зонах невуса.

2. Наиболее информативными признаками невуса Сеттона IV стадии являются дерматоскопические: розовый цвет зоны регресса, остатки пигмента в центре образования, наличие светло-коричневого и розового цвета, бесструктурных розовых областей; гистологические, иммуногистохимические: преобладание CD8 клеток в лимфоцитарном инфильтрате.

3. Верификация совокупности неинзавизных критериев Невуса Сеттона I—III стадии снижает частоту диагностической ошибки на 13% при дифференциальной диагностике с регрессирующей меланомой кожи.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры дерматовенерологии Санкт-Петербургского университета им. И.И.Мечникова ФГБОУВО, в лечебно-диагностический процесс медицинской клиники ООО «СПБ Альтермед» г. Санкт- Петербург и Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Кожно-венерологичского диспансера №4». Материалы диссертации использованы при проведении семинаров на базе

СЗГМУ им.И.И.Мечникова, 2021г. Область применения: лекция и семинар для 4 курса стоматологического и лечебного факультета, клинических ординаторов кафедры дерматовенерологии. Основные положения работы доложены и обсуждены на 2-м Евро-Азиатском конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2012), научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины-2012» (СПб., 2012), конкурсе молодых ученых на лучший научный доклад VII Международного форума дерматовенерологов и косметологов в номинации «Инновации и практика» (2 призовое место) (Москва, 2014), 2-ой научно-практической конференции молодых ученых «Трансляционная медицина: от теории к практике» (СПб., 2014), заочной 8-й научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике». (СПб., 2020). По материалам исследования опубликовано 32 печатные работы, из них 4 в рецензируемых научных изданиях, определенными ВАК РФ.

Автором проведен обзор литературных данных по теме диссертации, сформированы критерии отбора в исследование, разработана методология и индивидуальная регистрационная карта пациента, сформирована и статистически обработана база данных. Автор лично принимал участие в обследовании больных, проводил инструментальные исследования и лечебные мероприятия. Диссертант обосновал цель, задачи, выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения, иллюстрирована 50 таблицами и 23 рисунками. Указатель литературы включает 174 работы. Из них 72 отечественных и 102 иностранных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о клинике и диагностике невуса Сеттона

Невус Сеттона (НС) в русскоязычной литературе можно встретить под синонимами: галоневус, невус Саттона, невус окаймленный, лейкодерма центробежная приобретенная, периневоидное витилиго, периневоидный альбинизм [26, 65, 139, 171]. В англоязычной литературе встречается под терминами: halonevus, Suttonnevus, leukoderma acquisitum centrifugum; albinismusperinaevicus, Grünewaldnevus [81, 129, 136]. Встречаемость невуса Сеттона в популяции в литературе описывается в 1% [137, 140].

В отечественной и зарубежной литературе нет единого мнения по поводу возможности малигнизации НС, ряд авторов относит эту нозологию к доброкачественным меланоцитарным невусам [88] некоторые к меланомо опасным невусам [65]. Так же имеются авторы, которые выделяют группу «Меланоцитарные опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом», к которым и причисляют атипичный ГН [112, 139]. Считают, что эта группа опухолей является промежуточной между невусами и злокачественной меланомой. Однако терминология и интерпретация их остается крайне противоречивой. Гало невус I—III стадии представляет собой невус, окруженный симметричным кругом депигментации, в результате спонтанного регресса невуса [66]. Невус Сеттона характеризуется, как двухзональное новообразование кожи. Центральная часть которого представлена меланоцитарным невусом, как правило, внутридермальным, пограничным или сложным [65] от розового до темно-коричневого цвета [129] округлой формы диаметром от 0,2-0,6 [81] до 2-4 см [140]. Периферическая часть представлена равномерной симметричной зоной депигментации по типу ореола, превышающей центральную часть в 2-3 раза и достигающей размеров от 2 до 50 мм [88]. Некоторые авторы отмечают присутствие чувства распирания и зуда в зоне депигментации, при этом она может становиться розоватого оттенка, слегка возвышаясь над уровнем кожи [65]. Невус

Сеттона IV стадии представлен очагом депигментации от 0,5 до 3 см в диаметре. Такая клиническая картина требует проведения дифференциальной диагностики с очаговой формой витилиго [174].

Галоневус может быть солитарным или множественным, наблюдаемым у 25-50% пациентов [81] (Рисунок 1). Локализация преимущественно на туловище [65, 140], описана локализация на верхних конечностях и редко лице [138].

Рисунок 1 - Множественный невус Сеттона

В клиническом течении невуса Сеттона можно выделить 4 стадии:

Первая стадия - появление белого ореола вокруг центрально расположенного меланоцитарного невуса.

Вторая стадия - потеря пигментации и приобретение розовой окраски центральным элементом.

Третья стадия - прогрессирование инволюции центральной части вплоть до полной регрессии. Депигментация может существовать многие годы, прежде чем перейти в следующую стадию [76].

Четвертая стадия - крайне медленная репигментация всего галоневуса [150].

Имеются данные о атипичном течении галоневуса с потемнением центральной части (Рисунок 2) [80]. Такое течение не исключает процесс малигнизации [65, 161].

Рисунок 2 - Невус Сеттона II стадии с асимметрией

Невус Сеттона встречается в основном в молодом возрасте 3-42 года [81, 140], средний возраст 15 лет [65, 171]. При появлении ГН у взрослых, проведение эксцизионной биопсии является обязательной процедурой для исключения регрессирующей меланомы кожи [88, 147, 162].

Дерматоскопическое исследование при клиническом диагнозе НС помогает исключить регресс меланомы кожи и лучше оценить инволюцию образования [51, 54, 173]. Дерматоскопическая картина меланоцитарной (центральной) части ГН наиболее часто представлена гомогенно-глобулярным паттерном, реже отдельно гомогенным и глобулярным, совсем редко ретикурярной моделью [35, 81]. При исследовании выявляется: коричневый, светло-коричневый, белый, розовый, черный, серый, синий цвета [3,24]. Глобулы, точки и гомогенные структуры в ГН определяются в 80% случаев [34, 173]. Периферическая часть (зона депигментации) галоневуса не имеет особых дерматоскопических признаков, кроме беловатого цвета [113].

В литературе выделены следующие дерматоскопические особенности ГН: красный ореол, присутствие экзематозной зоны «гало», сосуды в центральной части образования в виде линейных, изогнутых или серпигинозный [106,116].

Гистологически центральная часть ГН представляет собой плотный полосовидный лимфоцитарный инфильтрат в дерме, пронизанный невусными клетками, макрофагами [65, 138] и тучными клетками, зачастую с поглощенным меланином [15, 59, 96]. В невусном гнезде В-лимфоциты встречаются редко, либо их совсем нет [37, 74]. Митоза нет, могут быть идентифицированы случайные апоптотические клетки [69,98]. При инволюции ГН процесса фиброзирования не наблюдалось [37, 133].

В зоне депигментации почти нет или совсем отсутствуют меланоциты [37], но увеличено количество клеток Лангерганса [65], выраженный лимфоцитарный инфильтрат [69, 87]. Некоторые авторы описывают процесс депигментации в невусе Сеттона, как клеточно-опосредованный иммунным ответом (активация цитотоксических лимфоцитов) и формированием антимеланоцитарных антител [65, 82]. Считается, что образование невуса Сеттона обусловлено иммунной реакцией, направленной против меланоцитов исходного невуса [69, 72, 106]. Т-лимфоциты, как полагают, играют ключевую роль в прогрессирующей деструкции невусных клеток [70, 87].

Иммуногистохимическое исследование показывает положительность лимфоцитарной клетки для СБ1а, СБ68, СБ3, СБ8 [158]. В гало невусе высокое содержание СЭ1а(+) и СЭ68(+) клеток, что указывает на активность процесса [142, 153]. Также установлено, что в ткани невуса Сеттона преобладают преимущественно цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) лимфоциты [155], чем вспомогательные (CD4+) лимфоциты в соотношении, приблизительно, 4:1 [152].

1.2 Клиника, дерматоскопическая, гистологическая и иммуногистохимическая диагностика регрессирующей опухоли кожи

Регрессирующая меланома кожи представляет собой одну из наиболее злокачественных опухолей, которая развивается из меланоцитарных клеток [1 3, 27, 75, 134]. Одной из её особенностей является способность вызывать противоопухолевый иммунный ответ, клинически проявляемый в виде полной или частичной регрессии первичного очага [65, 90]. Визуально очаг представлен белым пятном (при полной регрессии) или меланоцитарным образованием с зоной регресса [149]. Частичная опухолевая регрессия встречается достаточно часто [45,65] по данным ряда авторов в 11% всех случаев злокачественных меланом [154, 172], тогда как полная спонтанная резорбция первичного очага опухоли наблюдается в 1-7% [125, 163]. Спонтанная регрессия зарегистрирована на всех стадиях прогрессии малигнизирующих опухолей кожи [7, 146, 172].

В отечественной и зарубежной литературе клиническая картина частичной самопроизвольной резорбции меланомы кожи имеет следующие описание: область опухолевого регресса чаще всего представлена очагом с неровными разлитыми краями [28, 56, 91]. Располагается, как правило, по периферии или внутри очага, который представлен пятном или папулой от светло коричневого до черного цвета [90, 127]. В пределах опухоли могут присутствовать белые участки, а также различные оттенки голубого, красного, черного и серого цвета, асимметричные и неравномерные по интенсивности пигментации [90, 94]. Можно наблюдать некоторую степень эритемы вокруг очага [91].

Тотальная регрессия меланомы кожи (самопроизвольная резорбция, лейкодерма) представлена очагом депигментации, ассоциированным с МК [125, 146]. Наиболее типичным клиническим признаком которого является белый гипопигментированный или депигментированный участок по типу рубца или витилиго очаговой формы [135, 163]. Приемлема пестрая (гипомеланотическая) или молочно-белая окраска (амеланотическая) [125]. Очаги склонны к

увеличению в размерах, со временем могут бледнеть и приобретать цвет окружающей кожи [135].

Приобретенная центробежная лейкодермия или leukoderma acquisitum centrifugum, встречается достаточно редко, представлена зоной депигментации вокруг первичного опухолевого очага или метастазов меланомы кожи на отдаленных участках [128, 157, 162, 163].

Дерматоскопия в настоящее время считается наиболее доступным и чувствительным методом для скрининга пигментных новообразований кожи и выявления малигнизирующего очага на ранних стадиях [3, 16, 60]. При дерматоскопическом исследовании меланоцитарной опухоли на аппарате DeltaHeine 2, использовании программного обеспечения VisionDerma и алгоритмов ABCD, Kittler качество диагностики меланомы кожи повышается на 10-30% по сравнению с клиническим осмотром [6, 18, 58]. Чувствительность метода 60%-98% [5, 8, 52] напрямую зависимости от опыта специалиста, специфичность 75-95% [9, 17, 129].

Дерматоскопическое исследование регрессирующего очага проходит по такому же протоколу, как и опухоли без участка регресса. Т.е. помимо ключевого признака бело-голубых структур, новообразование должно иметь и другие признаки озлокачествления, характерные для меланомы кожи [57, 131, 154]. К наиболее значимым дерматоскопическим характеристикам меланомы кожи относят: атипичная пигментная сеть, частота встречаемости 74%; бело-голубые структуры (58%); атипичные сосуды (линейные-нерегулярные сосуды - 33,3% (положительное прогностическое значение 67,6%), пунктирные, полиморфные); атипичные точки/глобулы до 43,5% [64, 65, 129]. К второстепенным дерматоскопическим признакам мелигнизации опухоли относят: асимметрия пигментации и строения; полихромия (4-6 цветов) или неравномерная окраска образования; радиальная лучистость [32, 65, 129]. При дерматоскопическом исследовании частично регрессирующей меланомы выявляется многокомпонентный паттерн - одновременное наличие нескольких признаков мелигнизации [33]. Характерно присутствие множественных сине-серных точек

(картина рассыпанного молотого перца) [129] При дерматоскопическом исследовании белый цвет соответствует процессу фиброза в сосочковом слое дермы, а голубой - пигментации в меланофагах [130].

При тотальной самопроизвольной резорбции меланомы кожи дерматоскопически выявляется депигментация по типу рубца, атипичные линейные сосуды [165]. Гистологически частичный регресс меланомы наблюдается в 20-30% [67, 165]. Выявляется значительное снижение количества меланоцитов по сравнению с остальной частью очага поражения [165]. При полной самопроизвольной резорбции не выявляются ни типичные, ни злокачественно-трансформированные - атипичные меланоциты [65]. Наблюдается фиброз сосочкового слоя дермы, пролиферация и эктазия сосудов, плотные инфильтраты из лимфоцитов и меланофагов [65,165]. Это говорит о реакции свободных клеток стромы, которая характеризуется значительным постоянством, интенсивностью и разнообразием [68]. Стромальная реакция интенсивнее при меланоме кожи с ярко-выраженным плеоморфизмом и атипизмом [166]. Эпидермис может показать потерю хребтов сосочкового слоя, клетки Ларгенганса [65, 165]. Часть регресса может быть представлена большой массой меланофагов, представляющих явление «опухолевый меланоз» [85]. Формы субтотальной и тотальной регрессии гистологически характеризуются значимым лимфоангиогенезом, который приводит к плохим прогностическим показателям из-за возможного метастазирования опухоли [170].

При иммуногистохимическое исследовании регрессирующей меланомы кожи выявлено увеличение соотношений CD4+/CD8+ и повышение экспрессии 1Ь-2 рецепторов (ранний маркер активации) на Т-клетки [165]. Установлен стромальный фенотип злокачественной меланомы (CD34 (-) альфа^МЛ (-) [166]. По данным ИГХ исследования подтверждено, что лимфоцитарный инфильтрат при регрессирующей МК преимущественно состоит из Т-лимфоцитов [30, 165], а В-клетки, МК-клетки, макрофаги, клетки ЛГ, антиген-презентирующие дендритные клетки отсутствуют или редки [30, 165].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павлова Анна Геннадьевна, 2023 год

Источник кривой

_Диаметр_

образования Площадь_ образования — Опорная линия

Т.к. площадь образования пропорциональна диаметру, характеристические кривые обоих показателей совпадают (накладываются друг на друга)

Рисунок 15 - ROC-кривая показателей диаметр и площадь образования

Исходя из приведенных в таблице 25 данных дерматоскопического исследования среди 2, 4 и 5 групп, выявлено, что отсутствие гомогенного паттерна является значимым для дифференциальной диагностики невуса Сеттона IV стадии и ОФВ (р=0,011). Данный критерий не был выявлен в 23 % случаев НС IV стадии (п = 7, 95% ДИ: 12-41), в то время, как при очаговой форме витилиго он установлен в 100%.

Значимым критерием дифференциальной диагностики невус Сеттона IV стадии и ТРМК явился неспецифический паттерн (Таблица 26). Данный критерий более характерен для злокачественных образований (выявлен у 3-х из 5 пациентов, р = 0,089), при доброкачественном процессе в 93% случаев отсутствует (95% ДИ: 79-98).

Таблица 26 - Типы паттернов по данным дерматоскопии среди 2, 4, 5 групп

Тип паттерна Невус Сеттона IV ст. (п = 30) (2) Очаговая форма Витилиго (п = 30) (5) Тотальная регрессия меланомы кожи (п=5) (4) Значимость различий при сравнении групп:

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ абс. доля 2-5 2-4

Гомогенный белый

есть 23 77 59-88 30 100 89-100 3 3 из 5 0,011* 0,58*

нет 7 23 12-41 0 0 0-11 2 2 из 5

Не специфиче ский

есть 2 7 2-21 0 0 0-11 2 3 из 5 0,49* 0,089*

нет 28 93 79-98 30 100 89-100 3 3 из 5

Примечание. * - значимость точного критерия Фишера

При проведении дерматоскопического исследования светло-коричневый цвет выявлен только при невусе Сеттона IV стадии в 20 % случаев (95% ДИ: 9-37), что является значимым при дифференциальной диагностики с очаговой формой витилиго (п=0, р = 0,024), и не значимым с ТРМК (р = 0,56). Желтый цвет, так же, диагностирован лишь в 2 группе в 13% случаев (п=4, 95% ДИ: 5-30). При этом данный критерий не стал статистически значимым для диагностики с ТРМК и ОФВ (р>0,05). Отсутствие белого цвета при дерматоскопическом исследовании диагностировано только при невусе Сеттона IV в 23% случаев (п =7, 95% ДИ: 1241), в остальных группах обозначенный выше параметр встречается в 100%. Данный критерий явился значимым для сравнения галоневус IV стадии и очаговой формой витилиго (р = 0,011) и незначимым с ТРМК (р = 0,56). Розовый цвет выявлен в 2 группе в 37% случаев (95%ДИ: 12-41), что значимо при дифференциальной диагностике с ОФВ (р< 0,001), незначимо с ТРМК (р = 0,64). Установлено, что присутствие одного или нескольких цветов (розовый, светло-коричневый, желтый) при дерматоскопическом исследовании, встречается только у невуса Сеттона IV стадии, при этом не выявлена дерматоскопическая ахромия

(95% ДИ: 0,0-11,4, р < 0,001), что является диагностически значимым признаком. Таким образом, депигментация при очаговой форме витилиго и тотально регрессирующей меланоме кожи в 100% случаев представлена белым цветом и не имеет других оттенков (95% ДИ: 89-100 и 5 из 5 соответственно, р <0,001). При дерматоскопии тотально регрессирующей формы НС может встречается от 1 до 3х оттенков. Детально данные представлены в таблице 27.

Таблица 27 - Цвета при дерматоскопии в 2, 4, 5 группах

Цвет Невус Сеттона IV ст (п = 30) (2) Очаговая форма Витилиго (п = 30) (5) Тотальная регрессия меланомы кожи (п=5) (4) Значимость различий при сравнении групп:

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ абс. 1оля 2-5 2-4

светло-коричневый

есть 6 20 9-37 0 0 0-11 0 0 из 5 0,024 0,56*

нет 24 80 63-90 30 100 89-100 5 5 из 5

желтый

есть 4 13 5-30 0 0 0-11 0 0 из 5 0,11* 1,0*

нет 26 87 70-95 30 100 89-100 5 5 из 5

белый

есть 23 77 59-88 30 100 89-100 5 5 из 5 0,011* 0,56*

нет 7 23 12-41 0 0 0-11 0 0 из 5

розовый

есть 11 37 22-54 0 0 0-11 1 1 из 5 <0,001 0,64*

нет 19 63 45-78 30 100 89-100 4 4 из 5

Количество цветов

0 0 0 0-11 30 100 80-100 5 5 из 5 <0,001 <0,001*

1 17 57 39-73 0 0 0-11 0 0 из 5 <0,001 0,046*

2 12 40 25-58 0 0 0-11 0 0 из 5 <0,001 0,14*

3 1 3 0,6-17 0 0 0-11 0 0 из 5 1,0* 1,0*

Примечание. * - значимость точного критерия Фишера; «-» - оценка значимости различий невозможна

По данным дерматоскопического исследования в 2, 4, 5 группах, определено, что присутствие бесструктурных розовых областей наблюдается только в невусе Сеттона IV стадии в 23% (95% ДИ 12-41) и является статистически значимым при дифференциальной диагностике с очаговой формой витилиго и ТРМК (р = 0,011, п=0). Наличие остатков пигмента в центре очага встречается в 37% случаев (95% ДИ: 22-54, р < 0,00). Верификация данного признака повышает в 35,97 раз (95% ДИ: 2,0-645,9, р = 0,015) отношение шанса выявления тотально регрессирующей стадии невуса Сеттона. Присутствие пигментации по периферии очага - статистически значимый критерий диагностики ОФВ (р = 0,0019), выявлен в 30 % (95% ДИ: 17-48) случаев и не определен в других дисхромиях данного исследования. Дерматоскопическое определение точек не имело значимости в дифференциальной диагностики исследованных нозологий (р>0,05). Подробные данные приведены в таблице 28 и таблице 29.

Таблица 28 - Дерматоскопические признаки в 2, 4, 5 группах дисхромий

Признак Невус Сеттона IV ст. (п = 30) (2) Очаговая форма Витилиго (п = 30) (5) Тотальная регрессия меланомы кожи (п=5) (4) Значимость различий при сравнении групп:

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ абс. доля 2-5 2-4

Точки

есть 3 10 3-26 0 0 0-11 2 2 из 5 0,24* 0,14*

нет 27 90 74-97 30 100 89-100 3 3 из 5

Бесструктурные розовые области

есть 7 23 12-41 0 0 0-11 0 0 из 5 0,011* 0,56*

нет 23 77 59-88 30 100 89-100 5 5 из 5

Остатки пигментации в центре очага

есть 11 37 22-54 0 0 0-11 1 1 из 5 < 0,001 0,64*

нет 19 63 45-78 30 100 89-100 4 4 из 5

Пигментация по периферии очага

есть 0 0 0-11 9 30 17-48 0 0 из 5 0,0019* -

нет 30 100 89-100 21 70 52-83 5 5 из 5

Примечание. * - значимость точного критерия Фишера; «-» - оценка значимости различий невозможна

Таблица 29 - Взаимосвязь показателей дерматоскопических данных с диагнозом

Диагноз по ИГХ

Показатель Невус Сеттона IV ст. (п = 30) Очаговая форма Витилиго (п = 30) ОШ 95% ДИ р

Остатки пигментации в центре очага

есть 11 0 35,97 2,0-645,9 0,015

нет 19 30 Референтная категория

Пигментация по периферии очага

есть 0 9 0,037 0,002-0,67 0,026

нет 30 21 Референтная категория

Дерматоскопическая характеристика по типу сосудов является значимой при дифференциальной диагностике в группе дисхромий. В данном исследовании серпигинозные сосуды не выявлены в группе невуса Сеттона IV стадии (100%, 95% ДИ: 89-100), но установлены в двух случаях из пяти при ТРМК (р = 0,017). Данный тип сосудов не значим при верификации очаговой формы витилиго от галоневуса IV стадии (р = 0,49).

Сосуды в виде точек являются значимым критерием диагностики тотальной регрессии невуса Сеттона от очаговой формы витилиго (р= 0,021, 95% ДИ 19,251,2) и не значим при сравнении с ТРМК (р= 0,34) (Таблица 30). Наличие данного признака в 7 раз увеличивает отношение шансов диагностики невуса Сеттона IV стадии (95% ДИ: 1,38-35,48, р= 0,019) при верификации с ОФВ (Таблица 31).

Таблица 30 - Дерматоскопические характеристики групп 2, 4, 5, по типу сосудов

Тип сосудов Невус Сеттона IV ст. (п = 30) (2) Очаговая форма Витилиго (п = 30) (5) Тотальная регрессия меланомы кожи (п= 5) (4) Значимость различий при сравнении групп:

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ абс. доля 2-5 2-4

Серпигинозные сосуды

есть 0 0 0-11 2 7 2-21 2 2 из 5 0,49* 0,017*

нет 30 100 89-100 28 93 79-98 3 3 из 5

Точечная

есть 10 33 19-51 2 7 2-21 3 3 из 5 0,021* 0,34*

нет 20 67 49-81 28 93 79-98 2 2 из 5

Примечание. * - значимость точного критерия Фишера; в остальных случаях - значимость 2 критерия х2

Таблица 31 - Взаимосвязь с диагнозом дерматоскопических характеристик по типу сосудов в группах 2, 5

Тип сосудов Диагноз по ИГХ ОШ 95% ДИ р

Невус Сеттона IV ст. (п = 30) Очаговая форма Витилиго (п = 30)

Серпигинозный (в виде запятой)

есть 0 2 0,19 0,009-4,06 0,29

нет 30 28 Референтная категория

В виде точек

есть 10 2 7,0 1,38-35,48 0,019

нет 20 28 Референтная категория

Анализ гистологических данных, полученных при сравнении 2, 4, 5 групп, показал следующее: выявлено четыре значимых критерия при дифференциальной диагностике невуса Сеттона IV стадии и очаговой формы витилиго и три для верификации галоневуса IV и ТРМК (Таблица 32).

Таблица 32 - Гистологические показатели для верификации диагноза в группе

дисхромий (2, 4, 5 группы)

Цвет Невус Сеттона IV ст. (п = 30) (2) Очаговая форма Витилиго (п = 30) (5) Тотальная регрессия меланомы кожи (п = 5) (4) Значимость различий при сравнении групп:

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ абс. доля 2-5 2-4

Стадия по Кларку

0 30 100 89-100 30 100 89-100 0 0 из 5 - <0,001*

1-3 0 0 0-11 0 0 0-11 5 5 из 5

Гнезда меланоцитов

есть 8 27 14-44 0 0 0-11 0 0 из 5 0,0046* 0,32*

нет 22 73 56-86 30 100 89-100 5 5 из 5

Кубические клетки

есть 8 27 14-44 0 0 0-11 0 0 из 5 0,0046* 0,32*

нет 22 73 56-86 30 100 89-100 5 5 из 5

Меланоциты по периферии очага

есть 0 0 0-11 8 27 14-44 0 0 из 5 0,0046* -

нет 30 100 89-100 22 73 56-86 5 5 из 5

Меланоциты в центре очага

есть 8 27 14-44 0 0 0-11 0 0 из 5 0,0046* 0,32*

нет 22 73 56-86 30 100 89-100 5 5 из 5

Фиброз

есть 1 3 0,6-17 0 0 0,0-11 2 2 из 5 1,0* 0,047*

нет 29 97 83-99 30 100 89-100 3 3 из 5

Ангиоматоз

есть 10 33 19-51 4 13 5-30 5 5 из 5 0,067 0,0093*

нет 20 67 49-81 26 87 70-95 0 0 из 5

Эмболы в сосудах

есть 0 0 0-11 0 0 0-11 3 3 из 5 - 0,0015*

нет 30 100 89-100 30 100 89-100 2 2 из 5

Примечание. * - значимость точного критерия Фишера; в остальных случаях - значимость 2 " критерия х2; «-» - оценка значимости различии невозможна

Такие гистологические показатели, как: гнезда меланоцитов, кубические клетки, меланоциты в центре очага, увеличивают отношение шансов (Таблица 33)

диагностики невуса Сеттона IV стадии в 23,04 раза (95% ДИ: 1,26-420,4, р = 0,034) в сравнении с ОФВ. В проведенном исследовании данные критерии были выявлены только при тотальной регрессии невуса Сеттона (n=8, 95% ДИ: 14,244,4, р= 0,0046) и не определялись в группе очагового витилиго. Признак наличия меланоцитов по периферии очага характерен только для очаговой формы витилиго и определяется в 27% случаев (95% ДИ: 14-44, р = 0,0046). Этот критерий является диагностически значимым для верификации данной нозологии дисхромии. Гистологические показатели: ангиоматоз, фиброз не являются значимыми для дифференцирования 2 и 5 групп.

Таблица 33 - Взаимосвязь показателей гистологического исследования с диагнозом (группа 2, 5)

Показатель Диагноз по ИГХ ОШ 95% ДИ р

Невус Сеттона IV ст. (n = 30) Очаговая форма Витилиго (n = 30)

Гнезда меланоцитов

есть 8 0 23,04 1,26-420,4 0,034

нет 22 30 Референтная категория

Кубические клетки

есть 8 0 23,04 1,26-420,4 0,034

нет 22 30 Референтная категория

Меланоциты по периферии очага

есть 0 8 0,043 0,00240,79 0,034

нет 30 22 Референтная категория

Меланоциты в центре очага

есть 8 0 23,04 1,26-420,4 0,034

нет 22 30 Референтная категория

Для проведения дифференциальной диагностики невуса Сеттона IV стадии и ТРМК значимыми признаками являются такие гистологические показатели как: фиброз (р = 0,047), ангиоматоз (р = 0,0093, 95% ДИ: 19,2-51,2), присутствие эмболов в сосудах кожи (р = 0,0015). При этом, последний показатель является характерным для злокачественного процесса и выявляется только в ТРМК в 3 из 5 случаев. Гистологическая стадийность по Кларку, так же, присуща только онкологическим диагнозам и является патогмоничным признаком для диагностики тотально регрессирующей меланомы кожи (Таблица 32).

Анализ иммуногистохимических данных в группах 2, 4, 5 показал значимость всех исследованных в данной работе показателей (р < 0,001). В связи с этим этот метод был выбран «золотым стандартом» верификации нозологий среди дисхромий (Таблица 44). Изучено процентное количество макрофагов, плазматических, тучных клеток, Т-лимфоцитов (CD4 и CD8), В- лимфоцитов (CD20), нативных киллеров на сто элементов лимфоцитарного инфильтрата. Проведен анализ соотношений исследованных показателей между группами 2 (НС IV стадии) и 5 (ОФВ) и 2 (НС IV стадии) и 4 (ТРМК) (Таблица 34).

Для невуса Сеттона IV стадии характерно преобладание CD 8 клеток (80 [80; 81]), наиболее высокое соотношение Т-клеток к В лимфоцитам (9,10 [8,80; 9,89]) и самое низкое содержание CD 4 (9 [9; 10]) в дермальном инфильтрате относительно 4 и 5 групп.

Иммуногистохимической верификационной особенностью ТРМК является достоверное (р< 0,001) преобладание в лимфоцитарном инфильтрате: макрофагов (15 [15; 16]), плазматических (15 [15; 15]), CD 4 (Т лимфоциты) (48 [48; 48]), нативные киллеров (6 [6; 7]) на 100 клеток при сравнении с группами невус Сеттона IV стадии и очаговая форма витилиго.

Для очаговой формы витилиго характерно самое низкое содержание макрофагов (2 [2; 2]), плазматических (2 [2; 2]), CD 8 (Т лимфоциты) (17 [16; 18]), CD 20 (В лимфоциты) (5 [5; 6]), нативных киллеров (4 [4; 4]) на 100 клеток при сравнении с группами невус Сеттона IV стадии и ТРМК (р< 0,001) (Таблица 34, 35).

Таблица 34 - Иммуногистохимические показатели в 2, 4, 5 группах (Me [Q1; Q3]

Показатель Невус Сеттона IV ст. (n = 30) (2) Очаговая форма Витилиго (П = 30) (5) Регрессирующая меланома кожи (n=5) (4) р

% Макрофагов в ЛИ 5 [4; 5] 2 [2; 2] 15 [15; 16] < 0,001

% Плазматических кл. в ЛИ 5 [4; 5] 2 [2; 2] 15 [15; 15] < 0,001

% тучных кл. в ЛИ 1 [1; 1] 1 [0; 1] 5 [5; 6] < 0,001

CD 4 (Т лимфоциты) на 100 кл. 9 [9; 10] 17 [17; 18] 48 [48; 48] < 0,001

CD8 (Т лимфоциты) на 100 кл. 80 [80; 81] 17 [16; 18] 27 [26; 28] < 0,001

CD20 (В лимфоциты) на 100 кл. 10 [9; 10] 5 [5; 6] 10 [10; 10] < 0,001

Соотношение Т кл. к В кл. 9,10 [8,80; 9,89] 7,70 [7,40; 7,70] 6,60 [5,83; 7,00] < 0,001

Нативные киллеры на 100 кл. 5 [4; 5] 4 [4; 4] 6 [6; 7] < 0,001

Примечание. р - значимость рангового дисперсионного анализа по Краскелу-Уоллису

Таблица 35 - Иммуногистохимические показатели. Сравнение р по группам

Показатель Р 2-5 Р 2-4 Р 5-4

% макрофагов в ЛИ < 0,001 < 0,001 < 0,001

% плазматических кл. в ЛИ < 0,001 < 0,001 < 0,001

% тучных кл в ЛИ < 0,001 < 0,001 < 0,001

CD 4 (Т лимфоциты) на 100 кл. < 0,001 < 0,001 < 0,001

CD8 (Т лимфоциты) на 100 кл. < 0,001 < 0,001 < 0,001

CD20 (В лимфоциты) на 100 кл. < 0,001 0,37 < 0,001

Соотношение Т кл. к В кл. < 0,001 0,0012 0,022

Нативные киллеры на 100 кл. 0,085 < 0,001 < 0,001

Примечание. р - значимость критерия Манна-Уитни

3.4 Оценка гистологических и иммуногистохимических данных пигментной и депигментированной зон невуса Сеттона для научного обоснования возможного

выбора дальнейшей тактики лечения.

В разделах 3.2. и 3.3 проведенной диссертационной работы подробно описаны гистологические и иммуногистохимические особенности Невуса Сеттона 1-1У стадии (см. рисунок 14 и таблицы 19, 32, 34).

Гистологической особенностью пигментной зоны невуса Сеттона I—III стадии является наличие меланоцитов и меланоцитарных гнезд в 100% случаев, в галоневусе IV стадии они составляют лишь 27%.

В лимфоцитарном инфильтрате невуса Сеттона I—III и IV степеней иммуногистохимически наблюдается картина цитотоксического процесса: доминирование (9,10 [8,80; 9,89], р < 0,001) Т-киллеров ^8+ 80 [80; 81], CD 4+ 9 [9; 10] на 100 кл.) над В-лимфоцитами ^ 20 10 [9; 10] на 100 кл.) (Таблица 36).

Таблица 36 - Количественные гистологические и ИГХ показатели невуса Сеттона !-!У степени

Показатель Невус Сеттона I—III ст. (n = 30) Невус Сеттона IV ст.(п = 30)

% Макрофагов в ЛИ 5 [5; 5] 5 [4; 5]

% Плазматических кл. в ЛИ 5 [5; 5] 5 [4; 5]

% Тучных кл. в ЛИ 1 [1; 1] 1 [1; 1]

CD 4 (Т лимфоциты) на 100 кл. 9 [9; 10] 9 [9; 10]

CD8 (Т лимфоциты) на 100 кл. 80 [80; 81] 80 [80; 81]

CD20 (В лимфоциты) на 100 кл. 10 [9; 10] 10 [9; 10]

Соотношение Т кл. к В кл. 9,10 [8,80; 9,89] 9,10 [8,80; 9,89]

Нативные киллеры на 100 кл. 5 [4; 5] 5 [4; 5]

Т-киллеры или цитотоксические Т-лимфоциты представлены преимущественно субпопуляцией СЭ8+ (80 [80; 81]), в меньшей степени СЭ4+

(9 [9; 10]).

Основная функция СЭ4+ клеток заключается в распознавании антигенов патогенных микроорганизмов и усилении адаптивного иммунного ответа. СЭ8+ осуществляют лизис поврежденных собственных клеток организма.

Результаты нашего исследования позволяют утверждать, что Т-лимфоциты принимают активное участие в патогенезе заболевания и дают основания полагать, что они могут являться потенциальными терапевтическими мишенями для таргетной терапии невуса Сеттона всех стадий инволюции. В данном случае к таргетной терапии можно отнести все методы лечения, активирующие белки теплового шока.

Стоит предположить, что для достижения наибольшего эстетического результата данную методику лучше применять в зонах депигментации, а в пигментной области использовать начно-обоснованную лазерную терапию меланоцитарных невусов.

ГЛАВА 4 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА НЕВУСА СЕТТОНА 1-^ СТАДИИ ВГРУППЕ ДИСХРОМИЙ

4.1 Дифференциальная диагностика сложных случаев невуса Сеттона 1-111 стадии и регрессирующей опухоли кожи по совокупности неинвазивных

методов исследования

В ходе данной работы было установлено, что применение совокупности признаков позволяет значимо снизить диагностическую ошибку при выявлении невуса Сеттона 1-111 стадии в группе дисхромий. Среди всех неинвазивных критериев диагностики (анамнестических, клинических, дерматоскопических) выделены статистически значимые. Далее они были распределены по группам «опасные», «безопасные, «условно опасные», «условно безопасные» в зависимости от уровня отношения шансов выявления злокачественного диагноза, специфичности, чувствительности, прогностичности положительного результата конкретного показателя.

Критерии, включенные в группу «опасные», имеют высокие показатели специфичности (90-100%) и прогностичности положительного результата (87100%) относительно выявления регрессирующей меланомы кожи (Таблица 37). Всего выделено 14 признаков. Анамнестических два: субъективные ощущения (зуд), изменение формы. Шесть клинических признаков: фестончатый край, асимметрия формы по 2-м осям, клинически 3-4 цвета, черный цвет, синий/серый, черный цвет. Дерматоскопические признаки: атипичная пигментная сеть, атипичные точки/глобулы, гомогенный серый/синий паттерн, многокомпонентный паттерн, древовидные сосуды, более 4-х цветов.

Наличие одного из четырнадцати признаков, включенных в таблицу 37, при диагностике образования в группе дисхромий является показанием для проведения диагностической эксцизионной биопсии.

Таблица 37 - Неинвазивные критерии диагностики, высокоспецифичные для

регрессирующей меланомы кожи («опасные»)

Признаки, классифицируемые как «опасные» РМК (п=30) НС 1-111 (п=30) Ч С Т ППР ПОР

Субьективные ощущения (зуд) 20 3 67 90 78 87 73

Изменение формы 25 1 83 97 90 96 85

Клинические признаки Фестончатый край 18 1 60 97 78 95 71

Асимметрия формы по 2 осям 23 0 77 100 88 100 81

Клинически 3 цвета 11 0 37 100 68 100 61

Клинически 4 и более цветов 15 0 50 100 75 100 67

Черный цвет 12 1 40 97 68 92 62

Цвет синий/серый 14 0 47 100 73 100 65

Дерматоскопические признаки Атипичная пигментная сеть 16 1 53 97 75 94 67

Атипичные точки, глобулы 18 0 53 100 77 100 68

Гомогенный серый/синий паттерн 13 0 43 100 72 100 64

Многокомпонентный паттерн 16 0 53 100 77 100 68

Древовидные сосуды 8 0 27 100 63 100 58

4 и более цветов 23 0 77 100 88 100 81

В таблице 38 представлены три критерия (множественные очаги, клинически один цвет, дерматоскопически один цвет), характерные только для доброкачественных меланоцитарных регрессирующих образований. Данные признаки имеют высокую специфичность (97-100%) и прогностичность положительного результата (96-100%) при диагностике невуса Сеттона 1-Ш

стадии. Исходя из вышесказанного, можно сделать заключение, что выявление только «безопасных» критериев, дает возможность выбора любой тактики лечения.

Таблица 38 - Неинвазивные критерии диагностики, высокоспецифичные для невуса Сеттона 1-Ш стадии («безопасные»)

Безопасные НС 1-Ш РМК Ч С Т Ш1Р ПОР

Множественные очаги 23 1 77 97 87 96 81

Клинически один цвет 18 0 60 100 80 100 71

Дерматоскопически один цвет 5 0 17 100 58 100 54

Группа «условно опасных» критериев отражена в таблице 39. В нее вошли пятнадцать показателей: два анамнестических (рост за последние 6 месяцев, потемнение пигментной части), шесть клинических (форма регресса: полукольцо, локализация на конечностях, асимметрия по 1 оси, единичные очаги, диаметр пигмента, процент площади регресса от площади образования), семь дерматоскопических (глобулы, бесструктурные розовые области, неспецифический паттерн, розовый цвет, белый цвет, сосуды линейно-извитые, точеные сосуды). Данные признаки имеют достаточно высокий уровень специфичности (77-,7%) и прогностичность положительного результата (70-90%) для частично регрессирующей меланомы кожи. Для количественных величин проведен ROC-анализ и установлены точки отсечения характеристической кривой показателей (см. рисунок 10, 11). Для признака процент площади регресса от площади образования точкой стало 42,8% (ОШ=58,50; 95% ДИ: 11,92-287,13; р < 0,001), в которой обеспечивается чувствительность 97% и специфичность 80% при дифференциальной диагностике невуса Сеттона 1-Ш ст. и частично регрессирующей МК. Для критерия диаметр пигмента точкой стало > 0,65 мм (ОШ=15,17; 95% ДИ: 4,09-56,25; р < 0,001). В данных случаях ОШ показывает, во сколько раз изменятся шансы исхода при изменении изучаемой переменной на 1 единицу. Для количественной переменной (% площади регресса) 1 единица - это 1 %, а для качественной (диаметр пигмента) - это изменение показателя на

противоположный: есть признак (1) - нет признака (0). Таким образом, если процент площади регресса от площади образования меньше или равен 48,2, то шанс диагностики ЧРМК возрастает в 58,5 раз относительно шансов при значениях процента площади регресса от площади образования больше 48,2. При диаметре пигмента большем или равном 0,65 мм, шанс выявления злокачественного образования увеличится в 15,17 раз.

Таблица 39 - Неинвазивные критерии диагностики, чаще встречающиеся при регрессирующей меланоме кожи («условно опасные»)

Условно опасные РМК (п=30) НС 1-Ш (п=30) Ч С Т ППР ПОР

рост за последние 6 мес 24 5 80 83 82 83 81

темнеет пигментная часть 15 5 50 83 67 75 62

Клинические признаки форма регресса: полукольцо 27 4 90 87 88 87 90

локализация на конечностях 8 0 27 100 63 100 58

асимметрия по 1 оси 26 3 87 90 88 90 87

единичные очаги 29 7 97 77 87 81 96

% площади регресса от площади образования < 48,2% 29 6 97 80 88 83 96

Диаметр пигмента > 0,65 мм 26 9 87 70 78 74 84

Дерматоскопические признак бесструктурные розовые области 8 1 27 97 62 89 57

глобулы 14 6 47 80 63 70 60

неспецифический паттерн 13 2 43 93 68 87 62

розовый цвет 15 2 50 93 72 88 65

белый цвет 11 2 37 93 65 85 60

сосуды линейно-извитые 16 4 53 87 70 80 65

сосуды в виде точки 15 2 50 93 72 88 65

Выбор тактики ведения образований с наличием «условно опасных» параметров неинвазивной диагностики оценивался по сумме отношения шансов всех выявленных статистически значимых критериев (Таблица 40).

Таблица 40 - Отношение шансов «условно опасных» признаков

Признак Отношение шансов 95% ДИ р

Темнеет пигментная часть 5,0 1,51-16,56 0,0022

Рост пигмента за последние 6 мес 20,0 5,38-74,30 < 0,001

Форма регресса: полукольцо 58,5 11,9-287,1 < 0,001

Единичный очаг 95,3 10,9-830,8 < 0,001

Локализация на конечностях 28,03 1,53-540,54 0,025

Асимметрия по 1 оси 58,5 11,9-287,1 <0,001

Диаметр пигмента 1 (по 1-й оси) > 0,65 мм 15,17 4,09-56,25 < 0,001

% площади регресса от площади образования < 48,2% 58,5 11,92-287,13 < 0,001

Глобулы 3,5 1,11-11,02 0,032

Бесструктурные розовые области 10,55 1,23-90,66 0,032

Неспецифический паттерн 10,7 2,15-53,35 0,0038

Розовый цвет 14,0 2,82-69,56 0,0013

Белый цвет 8,1 1,61-40,77 0,011

Сосуды линейно-извитые 7,43 2,08-26,55 < 0,001

Сосуды в виде точки 14,0 2,82-69,56 < 0,001

Максимальная сумма ОШ 407,28

Минимальная сумма ОШ 0,0

График отношения шансов «условно опасных» признаков представлен на рисунке 1 6.

ОШ

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

диаметр пигмента > 0,65 мм % площади регресса от площади образования < 48,2%

точечные сосуды сосуды линейно-извитые белый цвет розовый цвет неспецифический паттерн бесструктурные розовые области глобулы асимметрия по 1 оси локализация на конечностях единичный очаг форма регресса: полукольцо рост пигмента за последние 6 мес темнеет пигментная часть

Рисунок 16 - Отношения шансов «условно опасных» признаков

В клинической практике при дифференциальной диагностике невус Сеттона I—III ст. и ЧРМК принципиально понимать тактику ведения пациента, чтобы максимально снизить риск диагностической ошибки и, соответственно, выбора неправильной методики лечения. Окончательный диагноз меланомы кожи ставится исключительно по гистологическому исследованию, в связи с этим, пациенты с подозрением на данный диагноз в обязательном порядке направляются на проведение эксцизионной биопсии. Пациенты с невусом Сеттона ведутся как доброкачественные меланоцитарные невусы (наблюдение, хирургическое иссечение, лазерная деструкция на выбор пациента). В спорных ситуациях выбирается тактика динамического наблюдения в течение 3-6 месяцев.

Исходя из вышесказанного, в нашей работе были отработаны возможные варианты ведения пациентов с наличием «условно опасных» признаков при диагностике невус Сеттона I—III ст. и частично регрессирующей МК: проведение эксцизионной биопсии, динамическое наблюдение в течение 3-6 месяцев, выбор

любого метода лечения, приемлемого для пациента. Тактика выбиралась на основании суммы отношения шансов «условно опасных» параметров. Для всех пациентов была вычислена сумма ОШ выявленных критериев (Рисунок 17).

3

о

О!

О

460 440 420 400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

ДА Краскела-Уоллиса: Н (2, N= 60) = 45,84; р < 0,001

• Медиана □ 25%-75% Мин.-Макс.

Р1-2 < 0,001 Р1-3 < 0,001 Р2-3 < 0,001

1

2

3

Рисунок 17- Сравнительный анализ показателя «сумма отношений шансов

«условно-опасных» признаков» *1 - эксцизионная биопсия, 2 - динамическое наблюдение 3-6 мес, 3 - ведение как интрадермального меланоцитарного невуса

Для вычисления диагностических пороговых значений показателя «сумма отношения шансов «условно-опасных» признаков», позволяющих определиться с тактикой ведения пациентов с невусом Сеттона 1-Ш стадии и ЧРМК, был использован алгоритм деревьев классификации (Рисунок 18).

Рисунок 18 - Пороговые значения показателя «сумма ОШ «условно-опасных» признаков», вычисленные с применением алгоритма деревьев классификации *1 - эксцизионная биопсия, 2 - динамическое наблюдение 3-6 мес, 3 - ведение как интрадермального меланоцитарного невуса

В соответствии с алгоритмом, представленными на рисунке 18, было вычислено 2 пороговых значения: 59,453 и 229,71. Сумма ОШ < 59,453 соответствовала 20 пациентам, которые были классифицированы тактикой «ведение как интрадермального меланоцитарного невуса»; из этих 20 пациентов 19 чел. были классифицированы правильно, а 1 - ошибочно (точность классификации 95%). Из оставшихся 40 пациентов 30 человек, сумма отношения шансов которых была больше второго порогового значения 229,71, были классифицированы тактикой «эксцизионной биопсии», а 10 чел. с суммой ОШ < 229,71 (но больше 59,453) - тактикой «динамического наблюдения 3-6 месяцев». Точность классификации при тактике «эксцизионной биопсии» составила 90% (28 правильных решений из 31), при «динамическом наблюдении 3-6 месяцев» - 78% (7 правильных решений из 9) (Таблица 41). Общая точность составила 90%.

Таблица 41 - Точность классификации по сумме отношения шансов «условно опасных» признаков

Предсказанная тактика ведения по «условно опасным» признакам Необходимая тактика ведения по ИГХ диагнозу

Проведение эксцизионной биопсии Динамическое наблюдение 3-6 месяцев Ведение как интрадермального меланоцитарного невуса

Проведение эксцизионной биопсии 28 2 0

Динамическое наблюдение 3-6 месяцев 2 7 1

Ведение как интрадермального меланоцитарного невуса 1 0 19

Всего 31 9 20

Точность классификации (%) 90 78 95

Таблица 42 отражает восемь «условно безопасных» признаков, наиболее специфичных для невуса Сеттона 1-Ш стадии (специфичность (60-90 %) и прогностичность положительного результата (71-88%)). К ним относятся: начало регресса с ареола, светлеет пигментная часть, ровный край, симметричный очаг, клинически два цвета, зона регресса: ареол, дерматоскопически два цвета, толщина области регресса > 0,45 см.

Таблица 42 - Неинвазивные критерии диагностики, чаще встречающиеся при невусе Сеттона 1-Ш стадии («условно безопасные»)

Условно безопасные НС 1-111 РМК Ч С Т ППР ПОР

Светлеет пигментная часть 13 3 43 90 67 81 61

Начало регресса с ареола 26 3 87 90 88 90 87

Ровный край 29 12 97 60 78 71 95

Симметричный очаг 27 4 90 87 88 87 90

Клинически не более 2-х цветов 30 4 100 87 93 88 100

Зона регресса: ареол 22 5 73 83 78 82 76

Толщина области регресса > 0,45 см 20 4 87 67 77 83 72

Дерматоскопически не более 2-х цветов 27 3 90 90 90 90 90

Как показано на рисунке 19, при выборе в качестве точки отсечения характеристической кривой значения толщины области регресса 0,45 см, обеспечивается чувствительность 87% и специфичность 67%. Т.к. взаимосвязь между исходом (ЧРМК) и толщиной области регресса обратная (т.е. меньшие значения проверяемой переменной указывают на большую надежность вывода о состоянии частично регрессирующей меланомы кожи), то область ROC-кривой, расположенная левее точки отсечения, соответствует диагнозу ЧРМК (значения толщины области регресса < 0,45 см), а область, расположенная правее точки отсечения, соответствует диагнозу невуса Сеттона 1-Ш ст. (значения толщины области регресса > 0,45).

/

/

Т 1 юлщима ооласти )егресса = 0,45 см

Чувствительность = 87% Специфичность = 67% 0

А = 0,78

/

/

/

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Специфичность

Рисунок 19 - ROC-кривая для толщины области регресса

Для выбора тактики ведения данных пациентов обращаемся к сумме отношения шансов всех выявленных «условно безопасных» критериев (Таблица 43).

Таблица 43 - Отношение шансов «условно безопасных» признаков

Признак Отношение шансов 95% ДИ р

Светлеет пигментная часть 0,14 0,04-0,59 0,0067

Начало регресса сразу с ареола 0,073 0,021-0,26 <0,001

Ровный край 0,023 0,0028-0,19 <0,001

Симметричный очаг 0,017 0,0035-0,084 <0,001

Клинически не более 2-х цветов 0,0028 0,0001-0,054 <0,001

Зона регресса: ареол 0,017 0,0035-0,084 < 0,001

Толщина области регресса > 0,45 см 0,077 0,021-0,023 0,028

Дерматоскопически не более 2-х цветов 0,012 0,0023-0,067 < 0,001

Максимальная сумма ОШ 0,3618

Минимальная сумма ОШ 0,0

Тактика выбиралась на основании суммы отношения шансов «условно безопасных» параметров. Для всех пациентов была вычислена сумма отношения шансов выявленных критериев (Рисунок 20).

0,400 § 0,375 | 0,350 § 0,325

ср

_■= 0,300

1з 0,275

о 0,250 го

¡5 0,225

53 0,200

ю

о 0,175

§ 0,150

^ 0,125

^ 0,100

О 0,075

§ 0,050

^ 0,025

° 0,000

Рисунок 20 - Сумма отношения шансов «условно безопасных» признаков в группах пациентов с невусом Сеттона и меланомой кожи *1 - ведение как интрадермального меланоцитарного невуса, 2 - динамическое наблюдение 3-6 мес

2

Алгоритм деревьев классификации помог вычислить пороговое значение показателя «сумма отношения шансов «условно-безопасных» признаков», позволяющего проводить дифференциальную диагностику невуса Сеттона и меланомы кожи (Рисунок 21).

Дерево классификации для выбора тактики ведения по условно-безопасным признакам Число ветвлений = 1; Число терминальн. вершин = 2

Рисунок 21 - Пороговые значения показателя «сумма ОШ «условно-безопасных» признаков», вычисленные с применением алгоритма деревьев классификации

По алгоритму, представленному на рисунке 21, вычислено пороговое значение показателя «сумма Отношения шансов «условно-безопасных» признаков», равное 0,139. Сумма ОШ > 0,139 соответствовала 32 пациентам, из которых 27 были классифицированы правильно, и тактика их ведения соответствовала интрадермальным меланоцитарным невусам (точность классификации 90%). Другие 28 пациентов, сумма отношения шансов которых была меньше порогового значения 0,139, были определены как не вызывающие опасений и нуждались в тактике динамического наблюдения в течение 3-6 месяцев Точность классификации - 83% (25 правильных решений из 30) (Таблица 44). Данный алгоритм позволил провести диагностику 60 пациентов с точностью 87%.

Таблица 44 - Точность классификации по сумме отношения шансов «условно

безопасных» признаков

Предсказанная тактика ведения по «условно безопасным» признакам Необходимая тактика ведения по ИГХ диагнозу

Динамическое наблюдение 3-6 месяцев Ведение как интрадермального меланоцитарного невуса

Динамическое наблюдение 3-6 месяцев 27 5

Ведение как интрадермального меланоцитарного невуса 3 25

Всего 30 30

Точность классификации (%) 90 83

Благодаря применению распределения критериев по группам «опасные», «безопасные», «условно опасные», «условно безопасные» улучшились показатели неинвазивной диагностики в группе дисхромий. (Таблица 45). Таким образом, установлено, что применение данного распределения критериев обеспечивает точность клинического выявления Невуса Сеттона 1-111 стадии в 85%, при дерматоскопическом исследовании частота диагностической ошибки снижается на 13%.

Таблица 45 - Точность и диагностическая ошибка при выявлении невуса Сеттона 1-Ш стадии

Диагностика НС 1-111 стадии Точность метода (%) Диагностическая ошибка (%)

Клиническое исследование 85 15

Дерматоскопическое исследование 98 2

Гистологическое исследовании 100 0

ИГХ исследование 100 0

4.2 Скрининговая дифференциальная диагностика невуса Сеттона 1-Ш стадии и регрессирующей опухоли кожи по совокупности неинвазивных методов

исследования

Для проведения быстрой (скрининговой) дифференциальной диагностики в группе дисхромий в клинической практике врача взяты критерии с высокой (более 85%) специфичностью и чувствительностью для Невуса Сеттона 1-111 стадии. Таким образом, выделено четыре признака. Анамнестический: начало регресса с ареола (специфичность 90%, чувствительность 87%, р < 0,001, ДИ 95%: 56-86). Клинические критерии: симметричный очаг (специфичность 87%, чувствительность 90%, р < 0,001, ДИ 95%: 74-97), не более 2-х цветов (специфичность 87%, чувствительность 100%, р < 0,001, ДИ 95%: 42-75). Дерматоскопический: менее двух цветов (специфичность 90% и чувствительность 90%, р < 0,001, ДИ 95%: 55,6-85,8). Введена переменная: наличие четырех вышеуказанных признаков, рассчитаны показатели диагностической эффективности (Таблица 46). Так как показатель прогностичность положительного результата (ППР) отражает вероятность наличия исхода (диагноза невуса Сеттона 1-111 стадии), то при условии одновременного выявления у пациента этих 4-х признаков диагностическая эффективность теста составляет 100%. Таким образом, при одновременной диагностике: анамнестического начала регресса с ареола, симметричного очага и наличия не более 2-х цветов при клиническом и дерматоскопическом исследованиях, выставляется диагноз невуса Сеттона 1-111 стадии и выбирается любая методика ведения меланоцитарного невуса.

Таблица 46 - Диагностическая эффективность скринингового теста на диагностику Несуса Сеттона 1-Ш стадии

Наличие 4-х признаков НС 1-Ш РМК Ч (%) С (%) Т (%) Ш1Р (%) ПОР (%)

есть 24 0 80 100 54 100 83

нет 6 30

4.3 Дифференциальная диагностика невуса Сеттона IV стадии, тотальной регрессии меланомы кожи и очаговой формы витилиго

При проведении дифференциальной диагностики невуса Сеттона IV стадии, очаговой формы витилиго выделено 13 статистически значимых критериев среди неинвазивных методов исследования. Из них: шесть клинических (локализация на туловище, множественные очаги, ровный край, цвет регресса розовый, диаметр образования, площадь образования) и семь дерматоскопических (остатки пигментации в центре очага, пигмент по периферии очага, гомогенный белый паттерн, светло-коричневый цвет, розовый цвет, бесструктурные розовые области, сосуды в виде точек) (Таблица 47).

Таблица 47 - Диагностически значимые критерии диагностики невуса Сеттона IV

стадии и очаговой формы витилиго

Признаки НС IV ст. Витилиго Ч С Т Ш1Р ПОР

Клинические Локализация на туловище 30 24 100 20 60 56 100

Множественные очаги 20 1 67 97 82 95 74

Ровный край 28 9 93 70 82 76 91

Цвет регресса розовый 7 0 23 100 62 100 57

Диаметр образования 24 9 80 63 75 73 78

Площадь образования 24 9 80 63 75 73 78

Дерматоскопические Остатки пигментации в центре очага 11 0 37 100 68 100 61

Пигмент по периферии очага дерматоскопический признак 0 9 30 100 65 100 59

Гомогенный белый паттерн при дерматоскопии 23 30 77 0 38 43 0

Светло-коричевый цвет 6 0 20 100 60 100 56

Розовый дерматоскопически 11 0 37 100 68 100 61

Бесструктурные розовые области при дерматоскопии 7 0 23 100 62 100 57

Сосуды в виде точки при дерматоскопии 10 2 33 93 63 83 58

Дерматоскопический признак пигментации по периферии очага является значимым диагностическим критерием, характерным исключительно для очаговой формы витилиго (специфичность 100%, ППР 100 %). Этот критерий позволяет выставить окончательный диагноз: витилиго в фазе репигментации, что подтверждается гистологически наличием меланоцитов по периферии очага (р = 0,034, 95% ДИ: 1,26-420,39) (Таблица 48) В то время как показатели: розовый цвет зоны регресса, остатки пигмента в центре образования, наличие светло-коричневого, розового цвета, бесструктурных розовых областей являются весомыми дифференциальными дерматоскопическими параметрами, свойственными только для четвертой стадии невуса Сеттона (специфичность 100 %, ПОР 100 %). Дерматоскопические критерии остатки пигмента в центре очага и наличие светло-коричневого цвета гистологически характеризуются присутствием меланоцитарных гнезд и меланоцитов в центре очага (р = 0,034, 95% ДИ: 1,26-420,4) (Таблица 48) и указывают на остатки инволюции центральной меланоцитарной части невуса Сеттона IV ст.

Таблица 48 - Взаимосвязь показателей гистологического исследования с диагнозом (группа 2, 5)

Показатель Диагноз по ИГХ ОШ 95% ДИ Р

Невус Сеттона IV ст. (n = 30) Очаговая форма Витилиго (n = 30)

Гнезда меланоцитов

есть 8 0 23,04 1,26-420,4 0,034

нет 22 30 Референтная категория

Меланоциты по периферии очага

есть 0 8 23,04 1,26-420,39 0,034

нет 30 22 Референтная категория

Меланоциты в центре очага

есть 8 0 23,04 1,26-420,4 0,034

нет 22 30 Референтная категория