Особенности клинических вариантов тяжелой пневмонии, прогностическая значимость и сопряженность системного воспаления, нарушений гемостаза и дисфункции эндотелия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Балацкая Ирина Васильевна

• Балацкая Ирина Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Балацкая Ирина Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Тяжелая пневмония - современное состояние проблемы

(обзор литературы)

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.1.1 Критерии включения

2.1.2 Критерии исключения

2.2 Методы исследования

2.2.1 Программа обследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3 Клинические и лабораторные особенности течения ТП

3.1 Клинические особенности течения ТП

3.2 Этиологически значимые микроорганизмы при ТП

3.3 Комплексная оценка клинических проявлений,

тяжести состояния и выраженности ПОН у больных ТП

Глава 4 Изменение показателей системного воспаления,

нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия при ТП

4.1 Показатели системы гемостаза

4.1.1 Клоттинговые методы исследования системы гемостаза

4.1.2 Тест генерации тромбина

4.1.3 Субстраты свертывания крови

4.1.4 Маркеры фибриногенеза

4.1.5 Физиологические антикоагулянты

4.1.6 Фибринолитическая система

4.2 Показатели системного воспаления

4.2.1 Цитокины

4.2.2 Показатели острой фазы воспаления

4.2.3 Общий белок и его фракции

4.3 Показатели эндотелиальной дисфункции

4.3.1 Маркеры системного эндотелиоза

Глава 5 Выявление предикторов неблагоприятного исхода у больных ТП

5.1 Предикторы неблагоприятного исхода ТП

5.1.1 Клинические предикторы неблагоприятного исхода ТП

5.1.2 Микробиологические предикторы

неблагоприятного исхода ТП

5.1.3 Выявление предикторов неблагоприятного исхода при комплексной оценке клинических проявлений,

тяжести состояния и выраженности ПОН у больных ТП

5.2 Выявление предикторов неблагоприятного исхода ТП

среди показателей системы гемостаза

5.2.1 Клоттинговые методы исследования гемостаза

5.2.2 Тест генерации тромбина

5.2.3 Субстраты свертывания крови

5.2.4 Маркеры фибриногенеза

5.2.5 Физиологические антикоагулянты

5.2.6 Фибринолитическая система

5.3 Выявление предикторов неблагоприятного исхода ТП

среди показателей системы воспаления

5.3.1 Цитокины

5.3.2 Показатели острой фазы воспаления

5.3.3 Общий белок и его фракции

5.4 Выявление предикторов неблагоприятного исхода ТП

среди показателей эндотелиальной дисфункции

5.4.1 Маркеры системного эндотелиоза

5.5 Определение статистической значимости выявленных

предикторов неблагоприятного исхода ТП методом

регрессионного анализа

5.5.1 Клинические маркеры

5.5.2 Лабораторные маркеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинических вариантов тяжелой пневмонии, прогностическая значимость и сопряженность системного воспаления, нарушений гемостаза и дисфункции эндотелия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Пневмония относится к наиболее частым острым инфекционным заболеваниям нижних дыхательных путей и является одной из ведущих причин смерти среди респираторных болезней [11, 12, 13, 29, 93].

По некоторым данным, тяжелое течение пневмонии отмечается у 5-10% госпитализированных больных [72], а показатель летальности среди госпитализированных в отделения интенсивной терапии и реанимации составляет 15-40% [43, 100].

Несмотря на определенные успехи в фармакотерапии, научных исследованиях, смертность от пневмонии - по разным источникам - колеблется от 5 до 20% [18, 29].

Выделение больных с внебольничной пневмонией тяжелого течения в отдельную группу является важной составляющей для успеха лечения в связи с особым патогенезом, морфогенезом данного заболевания, развитием системного воспаления и, как правило, тяжелого сепсиса, требующего своевременной диагностики, мониторинга и комплексной интенсивной терапии и респираторной поддержки в условиях реанимационных отделений.

В современной концепции патогенеза ТП обобщены результаты множества экспериментальных и клинических исследований, в которых было показано формирование синдрома системного воспаления и идентичность его механизмов при различных инфекционных агентах. Не оставляет сомнений и то, что ТП протекает по типу формирования генерализованного (системного) воспалительного ответа [81, 83].

Основа современной концепции сепсиса - как универсальной реакции организма на повреждения - заложена на согласительной конференции ASSP/SCCM в 1991 г. [46]. Впервые были четко представлены дефиниции ССВР, сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока, полиорганной недостаточности. Последующие пересмотры данного документа, оформленные как Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2004, 2008, 2012, лишь подтвердили правильность первичной классификации, дополнив ее и усо-

вершенствовав [53, 54, 55]. «Рассмотрение сепсиса с позиции синдрома системного воспаления является ключевым моментом в понимании его патогенеза» [6].

Системные проявления сепсиса обусловлены медиаторами воспаления и их эндогенными антагонистами, которые активируются в ответ на локальный инфекционный процесс. Имеются данные, что при выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, цитокины могут проникать в системную циркуляцию и оказывать длинно-дистантные повреждающие эффекты [7, 23, 28]. Повреждение цитокинами эндотелия сосудов, системное воспаление и гипоксемия в итоге приводят к генерализованному повреждению органов и тканей на уровне микроциркуляции, которое клинически проявляется развитием ДВС-синдрома, ПОН, шоком [8].

Значительную роль в патогенезе сепсиса и септического шока играет активация системы гемостаза, возникающая в ответ на воспалительную реакцию: в первую очередь, инициируется система свертывания, при этом в плазме повышается содержание как прокоагулянтных, так и антикоагулянтных факторов, формируются разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза [15, 20, 33, 81].

Нарушения в системе гемостаза, системное воспаление и эндотелиальная дисфункция при ТП тесно взаимосвязаны, взаимообусловлены и взаимозависимы и играют ведущую роль в механизмах, способствующих развитию ПОН [15].

Сопряжение нарушений в системах гемостаза, воспаления и эндотелиальной дисфункции хорошо изучены при сепсисе различной этиологии, за исключением пневмогенного, что и послужило основанием для настоящего исследования. Сохраняется дискуссия: является ли сепсис облигатным компонентом ТП или его факультативным осложнением? Именно на этот вопрос и предстоит получить ответ.

На сегодняшний день выделению предикторов неблагоприятного исхода ТП и прогнозу уделяется особое внимание. Для решения этих задач применяются различные прогностические шкалы, а также предпринимаются попытки найти маркеры неблагоприятного исхода среди лабораторных показателей. Было показано, что при ВП уровень D-димеров имеет выраженную связь с летальностью у пациентов с оценкой по шкале PSI 5 баллов и более [97].

Берра е1 а1. (2001) показали, что уровень СРБ более 100 ш§/1 ассоциирован с высоким риском смертельного исхода у пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей [107].

Среди цитокинов, циркулирующих в крови пациента при системном воспалении, наиболее изученным является 1Ь-6, который может служить прогностическим маркером ТП [67].

Была продемонстрирована корреляция между уровнем 1Ь-6, 1Ь-10 и риском летального исхода у пациентов с ВП. Согласно полученным данным, пациенты, чей уровень 1Ь-6, 1Ь-10 был повышен, имеют риск неблагоприятного исхода пневмонии более чем в 20 раз выше, нежели пациенты с нормальным уровнем цитокинов [128].

В ряде работ авторами показана связь между параметрами гемостаза и воспалением при сепсисе. Однако исследование, при котором бы комплексно оценивались стадия развития сепсиса, временной интервал (начало септического процесса, его развитие, реконвалесценция), изменения системы гемостаза при помощи интегральных систем (тромбоэластография, ТГТ) при ТП, пока не проводилось. Недостаточно изучена роль эндотелиальной дисфункции при сепсисе вообще и при ТП в частности.

Остается ряд вопросов, на которые в литературе пока нет ответов. На каких этапах развития сепсиса возникают активация и депрессия свертывания крови, связана ли она со степенью воспаления, имеет ли диагностическое и прогностическое значение?

Выделение вариантов течения ТП и применение прогностических маркеров неблагоприятного исхода позволит стратифицировать пациентов по степени риска летального исхода и способствовать разработке вариантов персонифицированной медицинской помощи.

Цель исследования

Оптимизация диагностики, мониторинга, прогнозирования течения и исхода ТП путем изучения клинических вариантов и взаимосвязи системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия.

Задачи исследования

1. Определить клинические варианты ТП в зависимости от тяжести пневмоген-ного сепсиса и наличия острой дыхательной недостаточности / острого респираторного дистресс-синдрома (ОДН/ОРДС).

2. Изучить клинические и лабораторные особенности течения ТП с учетом критериев ТП и сепсиса.

3. Изучить сопряженность параметров системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия в динамике течения ТП.

4. Выявить предикторы летального исхода путем сравнительного исследования взаимосвязи клинических проявлений, параметров системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия с исходом ТП.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование маркеров гемостаза, воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ТП в динамике на 1, 3-5, 7-10 сутки госпитализации на этап специализированной высокотехнологичной реанимационной пульмонологической помощи (БИПР АКПЦ).

Определены критерии, позволяющие выявить клинические варианты ТП. Предложено использование стратификации больных ТП на клинические варианты течения в соответствии с классификацией сепсиса. Разработан новый подход к оценке клинико-лабораторных показателей с позиции прогноза летального исхода ТП. Определены клинические и лабораторные предикторы летального исхода ТП.

Доказана взаимосвязь системного воспаления, реакций гемостаза и эндотелиаль-ной дисфункции в развитии ТП, перспективность использования предложенных клинических и лабораторных маркеров в прогнозировании летального исхода ТП.

Введены понятия «Клинические варианты течения ТП: ТП с сепсисом, ТП с тяжелым сепсисом, ТП с септическим шоком, ТП с ОДН/ОРДС».

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучены клинические и лабораторные особенности течения ТП как нозологической формы с учетом органных дисфункций, выделены клинические варианты течения ТП в зависимости от тяжести сепсиса и наличия ОРДС, определены наиболее значимые клинико-лабораторные проявления ТП, имеющие связь с летальным исходом.

Теоретическая значимость исследования определена тем, что предложены методики использования клинико-лабораторных характеристик при ТП с прогностической целью. Определена прогностическая значимость маркеров системного воспаления, реакций гемостаза и эндотелиальной дисфункции при ТП, для чего использован комплекс клинических и лабораторных современных высокотехнологичных методик обследования, в том числе, оценки гемостаза - тест генерации тромбина (ТГТ), являющийся интегральным методом оценки процессов тромби-нообразования, уровня маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Изложены закономерности взаимосвязей системного воспаления, реакций гемостаза и эндотелиальной дисфункции при ТП с пневмогенным сепсисом в динамике течения заболевания (1, 3-5, 7-10 сутки госпитализации). Раскрыты закономерности гемостазиологических сдвигов, воспалительного ответа и дисфункции эндотелия. Согласно результатам ТГТ, процессы тромбинообразования при ТП снижены, в большей степени у больных с летальным исходом. Определено значительное повышение уровней провоспалительных цитокинов и маркеров эндотели-альной дисфункции, свидетельствующее о выраженном системном воспалительном ответе у больных ТП. При летальном исходе установлено предшествующее прогрессирование системного воспаления, системного эндотелиоза, разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза.

Определены подходы к прогнозированию исхода заболевания на основе выделенных клинических и лабораторных маркеров неблагоприятного исхода ТП в 1, 3-5 и 7-10 сутки госпитализации.

Использование в практической деятельности терапевта, пульмонолога предложенной стратификации больных ТП на клинические варианты повысит насто-

роженность специалиста в отношении верификации вариантов сепсиса и определения сроков, места госпитализации, приоритетно раньше в специализированные отделения интенсивной терапии и реанимации.

Значение полученных результатов исследования для практики подтверждается необходимостью и возможностью организации персонифицированного подхода к ведению больных ТП. Оценена возможность диагностики, мониторинга, прогнозирования течения и исхода ТП путем изучения клинических вариантов и взаимосвязи системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия.

Методология и методы исследования

Проведено контролируемое, сравнительное проспективное с элементами ретроспективного исследование на сопоставимых группах пациентов.

В работе использованы данные о 169 больных ТП, находившихся на лечении в БИПР АКПЦ в 2009-2013 гг. Для оценки изменений исследуемых показателей применялись результаты обследования 26 лиц без каких-либо признаков заболеваний (контрольная группа).

Для обследования изучаемого контингента больных применялись современные стандартные клинико-лабораторные, рентгенологические, функциональные и эндоскопические методы исследования. Кроме этого, в программу обследования больных были включены специальные методы исследования системного воспаления (С-реактивного белка, ТЫБ-а, 1Ь-1, 1Ь-6), гемостаза (скрининговые коагуля-ционные тесты и определение активности факторов свертывания крови; методы оценки показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, маркеров тромбине-мии и фибринолиза, активности физиологических и патологических антикоагулянтов, интегральная оценка системы гемостаза по ТГТ), эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, фактор Виллебранда).

В исследовании применялись современные методы статистической обработки (коэффициент Стьюдента, /-критерий, критерий Манна-Уитни, критерий Фишера), метод регрессионного анализа (отношения шансов).

Положения, выносимые на защиту

1. Целесообразно выделять следующие клинические варианты ТП в зависимости от тяжести пневмогенного сепсиса и наличия ОДН/ОРДС: ТП с тяжелым сепсисом, ТП с септическим шоком, ТП с сепсисом, ТП с ОДН/ОРДС.

2. Установлено, что при ТП развивается:

- выраженное системное воспаление, проявляющееся нарастанием уровня провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления (СРБ , IL-1, IL-6, TNF-a, а2-глобулины);

- разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза в виде снижения тромби-нового потенциала (по данным ТГТ), угнетения активности физиологических антикоагулянтов (снижение антитромбина III), повышения маркеров фибриногенеза и фибринолиза (D-димер, РФМК) и замедление фибрино-лиза (удлинение времени Х11а-зависимого фибринолиза);

- эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарастанием уровней эн-дотелина-1 и фактора Виллебранда.

3. Определены предикторы летального исхода ТП среди наиболее значимых клинических, лабораторных, биохимических показателей, маркеров системного воспаления, нарушений в системе гемостаза, дисфункции эндотелия на 1, 35, 7-10 сутки госпитализации.

Степень достоверности и апробация результатов

Теория построена на известных проверяемых данных и фактах, согласуется с опубликованными экспериментальными данными по теме диссертации. Идея базируется на анализе практики и обобщении передового опыта в области диагностики и лечения ТП, сепсиса. Результаты получены на сертифицированном оборудовании.

Использованы результаты работ Кречетовой А.В. и соавт., Levi M.M., Seppa Y. и соавт., Groeneveld C.A. и соавт. и др., установлено качественное и количественное совпадение полученных результатов с представленными в независимых источниках по тематике ТП и маркеров неблагоприятного исхода.

Использованы современные методики сбора и обработки исходной информации, представительные выборочные совокупности с обоснованием подбора объектов наблюдения.

Достоверность полученных данных базируется на репрезентативности выборки клинического материала (реальная клиническая практика), применении четких критериев включения/исключения в исследование.

Представленные в работе выводы и положения вытекают из результатов проведенного исследования, включающего большое число клинических наблюдений, изучения особенностей клинической картины и сопряженных воспалительных, гемоста-зиологических реакций и дисфункции эндотелия при ТП, сопоставления их с контрольной группой и определения связи этих показателей с исходом заболевания.

Данные, полученные в исследовании, обработаны с помощью современных статистических методов, которые применяются в биологической и клинической научной практике.

Материалы диссертации доложены на Европейском респираторном конгрессе (Вена, 2012; Барселона, 2013), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011 г.), на межрегиональных пульмонологических форумах (Новосибирск 2013, 2014), на научно-практических конференциях, посвященных Дню науки (Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул 2011, 2012, 2013, 2014 гг.).

Личный вклад

Являлась непосредственно лечащим врачом большинства больных ТП в АКПЦ. Участвовала в разработке протокола исследования, выполняла все его этапы, осуществляла лечебно-диагностические процедуры у больных ТП, получала первичные данные в рамках научного исследования, выполняла обработку и интерпретацию полученных данных, готовила публикации по выполненной работе.

ГЛАВА 1

ТЯЖЕЛАЯ ПНЕВМОНИЯ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Пневмония относится к наиболее частым острым инфекционным заболеваниям нижних дыхательных путей и является одной из ведущих причин смерти среди респираторных болезней [11, 12, 13, 29, 93].

Вместе с тем, по оценке экспертов, сохраняется проблема гиподиагностики заболевания, общее число пациентов с ВП ежегодно превышает 1,5 млн человек, в то время как официальная статистика регистрирует около 800000 заболеваний [29].

По некоторым данным, тяжелое течение пневмонии отмечается у 5-10% госпитализированных больных [72].

Несмотря на определенные успехи в фармакотерапии, научных исследованиях, смертность от пневмонии, по разным источникам, колеблется от 5 до 20% [18, 29]. По данным статистики, в России ежегодно от пневмонии умирают более 37 тыс. человек [10].

В США общая заболеваемость ВП варьирует от 5 до 11 на 1000 человек [122]. Там ежегодно регистрируются от 3 до 5,6 млн случаев ВП, среди них поводом для госпитализации становятся 1,7 млн случаев [89, 125].

В 2006 г. в странах Евросоюза диагностировано более 3 млн случаев ВП [89].

В США пневмония и грипп занимают восьмое место среди всех причин смерти и являются наиболее частой причиной смерти среди инфекционных заболеваний. В 2007 г. от пневмонии и гриппа умерло 52700 человек [122].

По зарубежным данным, больные пневмонией, госпитализированные в отделения интенсивной терапии и реанимации, погибают в 15-40% случаев [25, 43, 100].

Выделение больных с ВП тяжелого течения в отдельную группу является важной составляющей для успеха лечения в связи с особым патогенезом, морфогенезом данного заболевания, развитием системного воспаления и, как правило,

тяжелого сепсиса, требующего своевременной диагностики, мониторинга и комплексной интенсивной терапии и респираторной поддержки.

По данным Американского торакального сообщества (2001 г.), к тяжелой вне-больничной пневмонии относятся случаи заболевания, требующие лечения в отделениях реанимации и интенсивной терапии [89].

Критерии тяжести пневмонии, разработанные медицинскими обществами разных стран, отличаются, однако в целом предполагают оценку возраста, функции жизненно важных органов, воспалительной реакции и сопутствующей патологии. В настоящее время наиболее часто в международной практике используются критерии тяжести пневмонии Британского торакального общества CURB-65 и Американского общества инфекционных заболеваний/Американского торакального общества IDSA/ATS. При наличии 1 большого или 3 малых критериев по шкале IDSA/ATS либо 3 критериев по шкале CURB-65 пневмония расценивается как тяжелая [89].

Также применяется балльная шкала PORT для определения индекса тяжести пневмонии (ИТП), в которой необходима оценка 20 параметров, что достаточно проблематично в реальной клинической практике. Кроме того, у лиц старше 90 лет и у детей данная шкала не применима, в связи с тем, что возраст вносит существенный вклад в формирование итогового значения. Несмотря на это, ИТП достаточно широко применяется в клинической практике европейских стран и в клинических исследованиях. Так, если у больного ИТП выше 130, то он относится к V классу риска, что соответствует тяжелому течению пневмонии и является показанием для госпитализации в ОРИТ, атрибутивная смертность при этом составляет 29,2% [63].

С 2002 г. в Российских клинических рекомендациях по ВП существует следующее определение тяжелой внебольничной пневмонии: это инфекционное заболевание различной этиологии, проявляющееся выраженной дыхательной недостаточностью и (или) признаками тяжелого сепсиса или септического шока, характеризующееся плохим прогнозом и требующее проведения интенсивной терапии [31].

Российским респираторным обществом и Межрегиональной ассоциацией по

клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии в 2005 г. обобщены критерии тяжелого течения пневмонии [33]. Однако критерии тяжести пневмонии пока нельзя считать окончательно установленными. В 2009 г. были опубликованы результаты ретроспективного анализа применения критериев IDSA/ATS для оценки степени тяжести 2102 больных, госпитализированных с ВП, и их связи с прогнозом заболевания. Было показано, что пациенты, имевшие до 6 критериев IDSA/ATS в различных сочетаниях при отсутствии больших критериев, не отличались по 7- и 30-дневной летальности независимо от того, где они лечились: в палатах интенсивной терапии или общесоматических отделениях. При этом больные с нетяжелой ВП, лечившиеся в отделениях интенсивной терапии, имели меньшую летальность, чем те, кто находился в обычных терапевтических отделениях [84]. В результате была подвергнута сомнению достоверность малых критериев IDSA/ATS для оценки тяжести пневмонии и показаний к интенсивному лечению и определена необходимость в дальнейшем изучении данной проблемы.

Шкала SMART-COP [51] определяет необходимость оказания интенсивной респираторной или вазопрессорной поддержки при пневмонии по 8 клиническим признакам.

Шкалы PSI и CURB-65 характеризуются худшими по сравнению со шкалой SMART-COP показателями чувствительности и специфичности при выработке показаний для оказания интенсивной респираторной или вазопрессорной поддержки [27].

Существующие подходы к определению и оценке критериев тяжелого течения пневмонии, отсутствие унифицированного подхода к дефиниции «тяжелой пневмонии» особенно актуальны в клинической практике, где нередко именно лечебно-диагностическая тактика 1 суток влияет на исход заболевания, и явились основой настоящего исследования.

При ТП местом первичного воспалительного ответа являются легкие. Рядом исследователей было показано, что ключевым медиатором воспаления является TNF-a. Dehoux M.S. показал, что при пневмонии повышается его уровень в брон-хоальвеолярном лаваже, при этом первоначально цитокины в крови могут отсут-

ствовать. Причем у пациентов с односторонней пневмонией уровень TNF-a в бронхоальвеолярном лаваже выше на стороне поражения. В дальнейших исследованиях было показано, что при увеличении тяжести заболевания цитокины (TNF-a, IL-1) стали определятся в сыворотке крови больных. Причем содержание про-воспалительных цитокинов коррелировало с функциональными органными нарушениями, их тяжестью и прогнозом. Затем было установлено повышение уровня IL-8 в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с пневмонией и увеличение его содержания в альвеолярных пространствах [30].

М.А. Скопинцев (2006) в результате обследования 188 пациентов установил, что гиперпродукция липополисахарида-СП является одним из патогенетических факторов системного воспалительного ответа и определяет клинический вариант течения ВП. Тяжелое течение ВП, в отличие от нетяжелого течения, сопровождается значительным увеличением продукции провоспалительных цитокинов и отсутствием повышения противовоспалительных цитокинов, что указывает на разную степень выраженности системного ответа организма [26].

Впервые И.М. Балика показал в группе пациентов с инфекционной деструкцией легких, что с позиции критериев ACCP/SCCM определению «сепсис» соответствовало 50,1% пациентов, «тяжелый сепсис» - 22,5%, «септический шок» -4,4%. Положительная гемокультура и отдаленные пиемические очаги определялись лишь у 5 человек [1].

С 2003 г. Т.И. Мартыненко и соавт. начали перманентную работу по оценке взаимосвязи ТП и сепсиса по критериям ACCP/SCCM. В группе из 136 пациентов, находившихся в БИПР АКПЦ, было установлено, что у всех пациентов с тяжелым течением пневмонии имелось от 2 до 4 критериев ССВР. У 33,3% больных диагностирован тяжелый сепсис, у 40,4% - септический шок [19].

В.Г. Кукес и А.А. Игонин (2003) провели оценку соответствия критериев ССВР и маркеров данной реакции - цитокинов у 76 пациентов с ВП. Было установлено, что у всех больных с ССВР отмечалось повышение уровня IL-6, в наибольшей степени - у больных с более высоким риском летальности по шкале SAPS II и наименьшее значение - у больных без ССВР. У пациентов с наиболее

тяжелым течением пневмонии отмечена более высокая концентрация СРБ. Кроме того, в системном кровотоке у больных с ССВО выявлялись высокие концентрации 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10 СРБ, в то время как у пациентов с пневмонией без признаков ССВР данные маркеры не повышались [17].

Недавние исследования показали, что у 26,5% госпитализированных больных с пневмонией её течение осложнялось развитием ССВР, а у 48,3% из них - проявлением органной дисфункции. Определена взаимосвязь содержания в крови 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, Т№с-а с отдельными симптомами. Формирование органной дисфункции происходит в условиях дальнейшего увеличения содержания 1Ь-6 и 1Ь-8. Развитие СШ сочетается с устойчивым повышением содержания всего пула провос-палительных цитокинов, за исключением 1Ь-1 [9].

В современной концепции патогенеза ТП обобщены результаты множества экспериментальных и клинических исследований, в которых было показано формирование синдрома системного воспаления и идентичность его механизмов при различных инфекционных агентах. Не оставляет сомнений и то, что ТП протекает по типу формирования генерализованного (системного) воспалительного ответа [81, 83].

В терминологии сепсиса длительное время были распространены такие понятия, как гнойно-резорбтивная лихорадка, токсемия, септицемия, септикопиемия. При этом основным лабораторным критерием в диагностике септического состояния была бактериемия [22].

Согласно рекомендациям согласительной конференции 1992 г. [46], критериями ССВР определены температура тела больше 38 оС либо меньше 36 оС, тахикардия с ЧСС более 90 уд. в мин., тахипноэ с ЧДД более 20 в мин., лейкоцитоз более 12*109/л, лейкопения менее 4*109/л или нормальное количество лейкоцитов с 10% и более молодых форм нейтрофилов. Выявление двух из этих критериев при обнаружении очага инфекции определяет наличие сепсиса. Более поздние руководства (2004, 2008, 2013 г.) определили расширенные модифицированные критерии ССВР [53, 54, 55]. Среди них лихорадка более 38,3 оС, ЧСС более 90 в мин. или более 2 стандартных отклонений от возрастных норм,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Балацкая Ирина Васильевна, 2014 год

- 170 с.

19. Мартыненко, Т.И. Взаимосвязь ТП и сепсиса / Т.И. Мартыненко, Я.Н. Шой-хет, М.А. Колесников и др. // Материалы 13-го национальн. конгресса по болезням органов дыхания. - СПб., 2003. - С. 214.

20. Момот, А.П. Перспективные направления в диагностике и лечении критических нарушений гемостаза / А.П. Момот // Тромбоз, гемостаз и реология. -2010. - № 1. - С. 11-16.

21. Наместников, Ю.А. Тест генерации тромбина - интегральный показатель состояния системы свертывания крови / Ю.А. Наместников // Гематология и трансфузиология. - 2010. - №2. - С. 32-38.

22. Светухин, А.М. Хирургический сепсис - определение понятия. Вопросы терминологии / А.М. Светухин, Д.С. Саркисов, А.О. Жуков // Хирургия. - 1999.

- №10. - С. 4-10.

23. Сенников, С.В. Методы определения цитокинов / С.В. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, №1. - С. 22-27.

24. Синауридзе, Е.И. Гиперкоагуляция, вызванная разбавлением плазмы искусственными плазмозамещающими растворами / Е.И. Синарулидзе, А.С. Гор-батенко, И.В. Грибкова и др. // Технология живых систем. - 2008. - №5. - С. 3-14.

25. Синопальников, А.И. Ведение больных с внебольничной пневмонией в условиях стационара / А.И. Синопальников // Consilium medicum. - 2004. - № 10.

- С.760-768.

26. Скопинцев, М.А. Патогенетические аспекты формирования системного воспалительного ответа у больных внебольничной пневмонией: автореф. дис. .. .канд. мед. наук / М.А. Скопинцев. - Кемерово, 2006. - 24 с.

27. Фесенко, О.В. Современные системы оценки внебольничной пневмонии тяжелого течения: перспективы и ограничения / О.В. Фесенко, А.И. Синопальников // Клинич. микробиолог. и антимикробн. химиотерапия. - 2011. Т.13, № 3. - С. 204-213.

28. Черешнев, В.А. Системное воспаление как типовой патологический феномен

- миф или реальность? / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко // Вестн. РАМН. - №3. - 2004. - С. 18-23.

29. Чучалин, А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / А.Г. Чучалин, А.И. Сино-пальноков, Р.С. Козлов и др. - М., 2010. - 83 с.

30. Чучалин, А.Г. Пневмония и сепсис / В.А. Руднов // Пневмония / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Л.С. Страчунский. - М., 2006. - Гл. 9. - С.201-228.

31. Чучалин, А.Г. Тяжелая внебольничная пневмония / С.В. Яковлев // Пневмония / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Н.Е. Чернеховская. - М., 2002. - Гл. 10. - С. 266-279.

32. Чучалин, А.Г. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Л.С. Страчунский и др. // Пульмонология. -2005. - № 3. - С. 13-36.

33. Шойхет, Я.Н. О роли и взаимосвязи гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей / Я.Н. Шойхет, А.П. Момот // Пробл. клинич. медицины. - 2008. - № 4 (16). -С.102-117.

34. Abraham, E. Drotrecogin alfa (activated) for adult with severe sepsis and low risk of death / E. Abraham, P.F. Laterre, R. Garg et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 353. - Р.1332-1341.

35. Agapakis, D.I. Coagulation and inflammation biomarkers may help predict the severity of community-acquired pneumonia / D.I. Agapakis, D. Tsantilas, P. Psarris et al. // Respirology. - 2010. - Vol.15. - Р.796-803.

36. Aird, W.C. The role endothelium in severe sepsis and multiple organdisfunction syndrome / W.C. Aird // Blood. - 2003. - Vol.101. - Р.3765-3777.

37. Alt, E. Platelet aggregation and blood rheology in severe sepsis/septic shock: relation to Sepsis-related Organ Failure Assesment (SOFA) score / E. Alt, B.R. Amman-Vesti, C. Madl et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2004. - Vol.30. -Р.107-115.

38. Amaral, A. Coagulation in sepsis / A. Amaral, S.M. Opal, J.L. Vincent // Intensive Care Med. - 2004. - Vol.30. - Р.1032-1040.

39. Asacura, H. Depressed plasma activity of plasminogen or alpha 2 plasmin inhibitor is not due to consumption coagulopathy in septic patients with disseminated intravascular coagulation / H. Asacura, Y. Ontachi, T. Mizutani et al. // Blood Coagul. Fibrinolys. - 2001. - Vol.12. - Р.275-281.

40. Bernard, G.R. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination / G.R. Bernard, A. Artigas, K.L. Brigham et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. -Vol.149. - P. 818-824.

41. Bernardo, A. Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow / A. Bernardo, C. Ball, L. Nolasco et al. // Blood. - 2004. - Vol.104. - P.100-106.

42. Berthelsen, L.O. Implementation of the ISTH classification of non-overt DIC in a tromboplastin induced rabbit model / L.O. Berthelsen, A.T. Kristensen, B. Winberg // Thromb. Res. - 2009. - Vol.124. - P.490-497.

43. Bodi, M. Antibiotic prescription for community-acquired pneumonia in the intensive care unit: impact of adherence to Infectious Diseases Society of America guidelines on survival / M. Bodi, A. Rodrigues, J. Sole-Violan et al. // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol.41. - P.1709-1716.

44. Boldt, J. Changes of the hemostatic network in critically ill patients-is there a difference between sepsis, trauma, and neurosurgery patients? / J. Boldt, M. Papsdorf, A. Rothe et al. // Crit. Care. - 2000. - Vol.28. - P.445-450.

45. Bone, R.C. Modulators of coagulation. A critical appraisal of their role in sepsis / R.C. Bone // Arch. Intern. Med. - 1992. - Vol.152. - P. 1382-1389.

46. Bone, R.C. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Definition for sepsis and organ failure and guidelines for use innovative therapies in sepsis / R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra // Chest. - 1992. - Vol.101. - P.1644-1655.

47. Bont, E.S. Procalcitonon: a diagnostic marker of bacterial in neutropenic cancer patients with fever? / E.S. Bont, E. Vellanda, J. Swaanenburg // Infection. - 2000. - Vol. 28. - P.398-400.

48. Boudjeltia, K.Z. Relationship between CRP and hypofibrinolysis: Is this a possible mechanism to explane the association between CRP and outcome in critically ill patients? / K.Z. Boudjeltia, M. Piagnerelli, D. Brohee et al. // Thromb. J. - 2004. -Vol.2. - P.7-12.

49. Brunkhorst, F. Protein C concentrations correlate with organ dysfunction and predict outcome independent of the presence of sepsis / F. Brunkhorst, Y. Sakr, S. Hagel et al. // Anesthesiology. - 2007. - Vol.107. - P.15-23.

50. Chalmers, J.D. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia / J.D. Chalmers, A. Singanayagam, A.T. Hill // Am. J. Med. - 2008. - Vol.121. - P.219-225.

51. Charles, P.G.P. SMART-COP: a tool for predicting the need for intensive respiratory or vasopressor support in community-acquired pneumonia / P.G.P. Charles, R. Wolfe, M. Whitby et al. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol.47. - P.375-384.

52. Collins, P.W. Global tests of haemostasis in critically ill patients with severe sepsis syndrome compared to controls / P.W. Collins, L.I. Macchiavello, S.J. Lewis et al. // Br. J. Haematol. - 2006. - Vol.135. - P.220-227.

53. Delinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock / R.P. Delinger, J. Carlet, H. Masur et al. // Crit. Care. Med. - 2004. - Vol.32. - P.858-873.

54. Delinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock / R.P. Delinger, M.M. Levi, J. Carlet et al. // Crit. Care. Med. - 2008. - Vol. 36. - P.296-327.

55. Delinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock / R.P. Delinger, M.M. Levi, A. Rhodes et al. // Crit. Care. Med. - 2013. - Vol.2. - P.580-637.

56. Dempfle, C.E. Coagulopathy of sepsis / C.E. Dempfle // Thromb. Haemost. -2004. - Vol.91. - P.213-224.

57. Devaraj, S. C-reactive protein increases plasminigen actovator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis / S. Devaraj, D.Y. Xu, I. Jialal // Circulation. -2003. - Vol. 107. - P.398-404.

58. Dewerchin, M. Life-threatening thrombosis in mice with targeted arg48-to-cys mutation of the heparin-binding domain of antithrombin / M. Dewerchin, J.-P. Herault, G. Wallays et al. // Cric. Res. - 2003. - Vol. 93. - P. 1120-1126.

59. Dhainaut, J.F. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation / J.F.

Dhainaut, S.B. Yan, D.E. Joyce et al. // J. Thromb. Hemost. - 2004. - Vol.2. -P.1924-1933.

60. Dhainaut, J.-F. Dynamic evolution of coagulopathy in the first day of severe sepsis: Relationship with mortality and organ failure / J.-F. Dhainaut, A.F. Shorr, W.L. Macias et al. // Crit. Care Med. - 2005. - Vol.33. - P.341-348.

61. Esmon, C.T. Introduction: are natural anticoagulants candidates for modulating the inflammatory response to endotoxin? / C.T. Esmon // Blood. - 2000. - Vol.95. -P.1113-1116.

62. Esmon, C.T. Role of coagulation inhibitors in inflammation / C.T. Esmon // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol.86. - P. 51-56.

63. Fine, M.J. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia / M.J. Fine, T.E. Auble, D.M. Yealy et al. // N Engl. J. Med. - 1997. -Vol.336. - P.243-250.

64. Gando, S. Activation of the extrinsic pathway in patients with severe sepsis and septic shock / S. Gando, S. Narzaki, S. Sasaci et al. // Crit. Care Med. - 1998. -Vol.26. - P.2005-2009.

65. Gendrel, D. Procalcitonin as a marcer of bacterial infection / D. Gendrel, C. Bo-huon // Pediatr. Infect. Dis. - 2000. - Vol.19. - P.679-687.

66. Gotte, M. Syndecans in inflammation / M. Gotte // FASEB J. - 2003. - Vol.17. -P.575-591.

67. Groeneveld, C.A. Circulating inflammatory mediators predict shock and mortality in febrile patients with microbial infection / C.A. Groeneveld, A.N. Tacx, A.W. Bossink et al. // Clin. Immunol. - 2003. - Vol.106. - P.106-115.

68. Harbarth, S. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis / S. Harbarth, K. Holescova, C. Froidevaux et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol.164. - P.396-402.

69. Henneke, P. Innate immune recognition of lipopolysaccharide by endotelial cells / P. Henneke, D.T. Golenbock // Crit. Care Med. - 2002. - Vol.30. - P.207-213.

70. Hermans, P.W. Plasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphism and sepsis / P.W. Hermans, J.A. Hazelzet // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol.41. -P.453-458.

71. Hoffman, M. A cell-based model of hemostasis / M. Hoffman, D.M. Monroe // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol.85. - P.958-965.

72. Hoogewerf, M. Prognostic factors for early clinical failure in patients with severe community-acquired pneumonia / M. Hoogewerf, J. Oosterheert, E. Hak et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2006. - Vol.12. - P.1097-1104.

73. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl // N. Eng. J. Med. - 2003. - Vol.348. - P.138-150.

74. Iba, T. Association between the severity of sepsis and the changes in hemostatic molecular markers and vascular endotelial damage markers / T. Iba, A. Kidokoro, M. Fukunaga et al. // Shock. - 2005. - Vol.23. - P.25-29.

75. Jackson, C.M. A critical evaluation of the prothrombin time for monitoring oral anticoagulant therapy / C.M. Jackson, M.P. Esnouf, T.L. Lindahl // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003. - Vol.33. - P.43-51.

76. Jensen, J.U. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients as high risk of mortality / J.U. Jensen, L. Heslen, T.H. Jensen et al. // Crit. Care Med. -2006. - Vol.34. - P.2596-2602.

77. Kaneider, N.C. Expression and function of syndecan-4 in human platelets / N.C. Kaneider, C. Feistritzer, D. Gritti et al. // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol.93. -P.1120-1127.

78. Kinasewitz, G.T. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism / G.T. Kinasewitz, S. Yan, B. Basson // Crit. Care. - 2004. - Vol.8. - P.82-90.

79. Knaus, W.A. APACHE II: A severity of disease classification system / W.A. Knaus et al. // Crit Care Med. - 1985. - Vol. 13. - P. 818-829.

80. Kremer-Hovinga, J.A. ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock / J.A. Kremer-Hovinga, S. Zeerleder, P. Kessler et al. // J. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol.5. - P.2284-2290.

81. Levi, M. The coagulant response in sepsis and inflammation / M. Levi // Hamostaseologie. - 2010. - Vol. 1. - P. 10-16.

82. Levi, M. Rationale for restoration of physiological anticoagulant pathways in patients with sepsis and disseminated intravascular coagulation / M. Levi, E. de Jonge, T. van der Poll // Crit. Care Med. - 2001. - Vol.29. - P.90-94.

83. Levi, M. Coagulation abnormalities in critically ill patients / M. Levi, S.M. Opal // Crit. Care. - 2006. - Vol. 10. - P.22.

84. Liapikou, A. Severe community-acquired pneumonia: validation of the IDSA/ATS guidelines to predict admission to the ICU / A. Liapikou, M. Ferrer, E. Polverino et al. // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 48. - P.377-405.

85. Lissalde-Lavigne, G. Simple coagulation tests improve survival prediction in patients with septic shock / G. Lissalde-Lavigne, C. Combescure, I. Miller et al. // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6. - P.645-653.

86. Maclas, W.L. Severe protein C Deficiency predicts early death in severe sepsis / W.L. Maclas, D.R. Nelson // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32. - P.223-228.

87. MacLeod, J.B. Early coagulophaty predicts mortality in trauma / J.B. MacLeod, M. Lynn M.G. McKenney et al. // J. Trauma. - 2003. - Vol.55. - P.39-44.

88. Mandell, L.A. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society / L.A. Mandell, T.J. Marrie, R.F. Grossman // Clin. Infect Dis. - 2000. - Vol.31. - P.383-421.

89. Mandell, L.A. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumoniae in adult / L.A. Mandell, R.G. Wunderlink, A. Anzueto et al. // Clin. Infect. Dis. -2007. - Vol.44. - P.27-72.

90. Matthay, M.A. Plasma protein C levels in patients with acute lung injury: Prognostic significance / M.A. Matthay, L.B. Ware // Crit. Care Med. - 2004. - Vol.32. -P.229-232.

91. Mavrommatis, A.C. Activation of the fibrinolytic system and utilization of the coagulation inhibitors in sepsis: comparison with severe sepsis and septic shock /

A.C. Mavrommatis, T. Theodoridis, M. Economou et al. // Intensive Care Med. -2001. - Vol.27. - P.1853-1859.

92. Monroe, D.M. The tissue factor - factor Vila complex: procoagulant activity, regulation, and multi-tasking / D.M. Monroe, N.S. Key // J. Thromb. Hemost. - 2007. -Vol.5. - P. 1097-1105.

93. Muller, B. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community-acquired pneumonia / B. Muller, S. Harbarth, D. Stolz et al. // BMC Infect Dis. - 2007. - Vol.7. - P.10.

94. Oehmcke, S. Contact system activation in severe infectious diseases / S. Oehmcke, H. Herwald // J. Mol. Med. - 2010. - Vol.88. - P.121-126.

95. Opal, S.M. Bench-to-bedside review: Functional relationships between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis / S.M. Opal, C.T. Esmon // Crit. Care. - 2003. - Vol.7. - P.23-38.

96. Paats, M.S. Local and systemic cytokine profiles in nonsevere and severe community-acquired pneumonia / M.S. Paats, I.M. Bergen, W.E.J.J. Hanselaar et al. // Eur. Respit. J. - 2013. - Vol. 41. - P. 1378-1385.

97. Querol-Ribelles, J.M. Plasma D-dimer levels correlate with outcomes in patients with community-acquired pneumonia / J.M. Querol-Ribelles, J.M. Tenias, E. Grau et al. // Chest. - 2004. - Vol.126. - P.1087-1092.

98. Raaphorst, J. Early inhibition of activated fibrinolysis predicts microbial infection, shock and mortality in febrile medical patients / J. Raaphorst, A.B. Groeneveld, A.W. Bossink // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol.86. - P.543-549.

99. Reitsma, P.H. Procoagulant protein levels are differentially increased during human endotoxemia / P.H. Reitsma, J. Branger, B. Van Der Blink et al. // J. Tromb. Hemost. - 2003. - Vol.1. - P.1019-1023.

100. Rello, J. Microbiological testing and outcome of patients with severe community-acquired pneumonia / J. Rello, M. Bodi, D. Mariscal et al. // Chest. - 2003. -Vol.123. - P.174-180.

101. Remhart, K. Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis / K. Remhart, O. Bayer, F. Brunkhost // Crit. Care Med. - 2002. - Vol.30. - P.302-312.

102. Renckens, R. Plasminogen activator inhibitor type 1 is protective during severe Gram-negative pneumonia / R. Renckens, J.J. Roelofs, P.I. Bonta et al. // Blood. -2007. - Vol.109. - P.1593-1601.

103. Reverter, J.C. Abnormal hemostasis tests and bleeding in chronic liver disease: are they related? / J.C. Reverter // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol.4. - P.717-720.

104. Roemisch, J. Antithrombin: a new look at the actions of a serine protease inhibitor / J. Roemisch, E. Gray, J.N. Hoffmann // Blood Coagul. Fibrinolys. - 2002. -Vol.13. - P.657-670.

105. Sakr, Y. Antithrombin levels, morbidity, and mortality in a surgical intensive care unit / Y. Sakr, K. Reinhart, S. Hagel et al. // Anesth. Analg. - 2007. - Vol.105. -P.715-723.

106. Seo, J.W. Prognostic values of the factor Xa-activated clotting time and endogenous thrombin potential in patients suspected of having disseminated intravascular coagulation / J.W. Seo, H.K. Kim, J.E. Kim et al. // Thromb. Res. - 2009. -Vol.123. - P. 565-72.

107. Seppa, Y. Severity assessment of lower respiratory tract infection in elderly patients in primary care / Y. Seppa, A. Bloigy, P.O. Honkanen et al. // Arch. Intern. Med. -2001. - Vol.161. - P.2709-2713.

108. Shitrit, D. Prognostic valueof a new quantitative D-dimer tests in the critically ill patients 24 and 48 h following admission to the intensive care unit / D. Shitrit, G. Izbicki, A.B. Shitrit et al. // Blood Coagul. Fibrinolys. - 2004. - Vol.15. - P.15-19.

109. Shorr, A.F. Protein C concentrations in severe sepsis: an early directional change in plasma levels predicts outcome / A.F. Shorr, G.R. Bernard, J.-F. Dhainaut et al. // Crit. Care. - 2006. - Vol.10. - P.92.

110. Shorr, A.F. Protein C: a potential biomarker in severe sepsis and a possible tool for monitoring treatment with drotrecogin alfa (activated) / A.F. Shorr, D.R. Nelson, D.L. Wyncoll et al. // Crit. Care. - 2008. - Vol.12. - P.139.

111. Simon, L. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis / L. Simon, F. Gauvin, D.K. Amre et al. // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol.39. - P.206-217.

112. Sun, H. The interaction between pathogens and the host coagulation system / H. Sun // Rhysiology. - 2006. - Vol.21. - P.281-288.

113. Takeda, M. Relationship between protein C and antithrombin III deficiencei in sepsis without desseminated intravascular coagulation status / M. Takeda, R. Moroi, T. Tomoyuki Harada // Crit. Care. - 2008. - Vol. 12. - P.40.

114. Taylor, F.B.Jr. The endothelial cell protein C receptor aids is host defense against Escherichia coli sepsis / F.B.Jr. Taylor, D.J. Stearns-Kurosawa, S. Kurosawa et al. // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P.1680-1686.

115. Toh, C.H. Early identification of sepsis and mortality risks through simple, rapid clot-waveform analysis. Implications of lipoprotein-complexed C reactive protein formation / C.H. Toh, L.O. Ticknor, C. Downey et al. // Intensive Care Med. -2003. - Vol.29. - P.55-61.

116. Vervloet, M.G. Derangement of coagulation and fibrinolisis in critically ill patients with sepsis and septic shock / M.G. Vervloet, L.G. Thijs, C.E. Hack // Semin. Thromb. Hemost. - 1998. - Vol.24. - P.33-44.

117. Vincent, J.L. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction / failure / J.L. Vincent // Intensive Care Med. - 1996. -Vol.22. - P.707-710.

118. Volk, T. Endotelium function in sepsis / T. Volk, W.J. Kox // Inflamm. Res. -2000. - Vol.49. - P.185-198.

119. Voves, C. International Society on Thrombosis and Haemostasis score for overt disseminated intravascular coagulation predicts organ dysfunction and fatality in sepsis patients / C. Voves, W.A. Wuillemin, S. Zeerleder // Blood Coagul. Fibri-nolys. - 2006. - Vol.17. - P.445-451.

120. Ware, L.B. Significance of von Willebrand factor in septic and nonseptic patients with acute lung injury / L.B. Ware, M.D. Eisner, B.T. Thompson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol.170. - P.766-722.

121. Warren, B.L. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial / B.L. Warren, A. Eid, P. Singer et al. // J.A.M.A. - 2001. - Vol.286. - P.1869-1878.

122. Watkins, R.R. Diagnosis and management of community-acquired pneumonia in adult / R.R. Watkins, T.L. Lemonovich // American Family Physician. - 2011. -Vol. 83. - P. 1299-1206.

123. Wiedermann, C.J. Clinical review: Molecular mechanisms underlying the role of antithrombin in sepsis / C.J. Wiedermann // Crit. Care. - 2006. - Vol. 10. - P.209.

124. Wiedermann, C.J. A systematic review of antithrombin concentrate use in patients with disseminated intravascular coagulation of severe sepsis / C.J. Wiedermann, N.C. Kaneider // Blood Coagul. Fibrinolis. - 2006. - Vol.17. - P.521-526.

125. Woodhead, M. ERS/ESCMID Joint Task Force / M. Woodhead et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2011. - Vol. 17. - P. 1.

126. Woodhead, M. Guidelelines for management of adult lower respiratory tract infections / M. Woodhead, F. Blasi, S. Ewig et al. // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol.26. -P.1138-1180.

127. Yan, S.B. Low levels of protein C are associated with poor outcome in severe sepsis / S.B. Yan, J.D. Helterbramd, D.L. Hartman et al. // Chest. - 2001. - Vol.120. -P.915-922.

128. Yende, S. Inflammatory markers at hospital discharge predict subsequent mortality after pneumonia and sepsis / S. Yende, G. D'Angelo, J.A. Kellum et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2008. - Vol.177. - P. 1242-1247.

129. Zacharowski, K. Thrombelastography for the monitoring of lipopolysaccharide induced activation of coagulation / K. Zacharowski, C. Sucker, P. Zacharowski et al. // Thromb. Haemost. - 2006. - Vol.95. - P.557-561.

130. Zeerleder, S. Disseminated intravascular coagulation in sepsis / S. Zeerleder, C.E. Hack, W.K. Wuillemin et al. // Chest. - 2005. - Vol.128. - P.2864-2875.

131. Zingarelli, B. Nuclear factor-kB / B. Zingarelli // Crit. Care Med. - 2005. - Vol.33. - p. 414-S416.