Клиническое значение показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (Covid-19) в первую волну тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Некаева Екатерина Сергеевна

• Некаева Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Некаева Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАРУШЕНИЯХ ГЕМОСТАЗА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ НОВУЮ КОРОНАВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ (СОУГО-19) (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Описание новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)

1.2 Нарушение гемостаза при СОУГО-19

1.3 Эндотелиальная дисфункция при СОУГО-19

1.4 Диагностические маркеры эндотелиальной дисфункции

1.5 Факторы, оказывающие влияние на развитие тромботических осложнений

1.6 Изучение отдаленных последствий СОУГО-19

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Этапы диссертационного исследования

2.2 Критерии включения в диссертационное исследование

2.3 Критерии исключения из диссертационного исследования

2.4 Дизайн диссертационного исследования

2.5 Клиническое обследование пациентов с СОУГО-19

2.6 Лабораторная диагностика пациентов с СОУГО-19

2.7 Инструментальная диагностика пациентов с СОУГО-19

2.8 Статистический анализ данных

глава 3 клинико-анамнестическая И ЛАБОРАТОРНАЯ

характеристика больных коронавирусной инфекцией (шУГО-

19) В ОСТРЫЙ ПЕРИОД БОЛЕЗНИ

3.1 Общая характеристика пациентов с СОУГО-19 в острый период заболевания

3.2 Характеристика лабораторных показателей у пациентов с СОУГО-19 в острый период заболевания

3.3 Изучение эндотелиальной дисфункции у пациентов с СОУГО-19 в

ОСТРЫЙ ПЕРИОД ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГЛАВА 4 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ (СОУГО-19) В ПЕРИОД РЕКОНВАЛЕСЦЕНЦИИ

4.1 Общая характеристика пациентов в период реконвалесценции

4.2 Факторы, влияющие на развитие коагуляционных изменений и

ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

4.3 ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

4.4 ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ОТРАЖАЮЩИХ НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, С ФАКТОРАМИ, ВЛИЯЮЩИМИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФОРМУЛЫ ДЛЯ РАСЧЕТА ИНДЕКСА ДОСТАВКИ КИСЛОРОДА К ТКАНЯМ В ПЕРИОД РЕКОНВАЛЕСЦЕНЦИИ ПО ЗНАЧЕНИЮ ФАКТОРА ФОН ВИЛЛЕБРАНДА В ОСТРЫЙ ПЕРИОД СОУГО-19

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Вспышка нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19), вызванного вирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), создала серьезную угрозу для общественного здравоохранения. На момент написания работы по данным ВОЗ в мире официально зафиксировано 505 817 953 заболевших COVID-19 в 225 странах, общее количество смертей от коронавируса составляет 6 213 876 человек. SARS-CoV-2 — единственный штамм РНК-вируса, проникающий в клетки посредством ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), который широко экспрессируется в легких, сердце, сосудистой системе (эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки), кишечнике, почках, яичках и головном мозге, обеспечивая механизм мультиорганной дисфункции у пациентов с COVID-19 [62, 220]. Сосудистый эндотелий участвует в рекрутировании воспалительных лейкоцитов — ключевых факторов острого респираторного дистресс-синдрома, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при COVID-19 [111]. Интенсивное воспаление сосудистой стенки приводит к обширному повреждению эндотелия, который инфильтрируется мононуклеарными клетками, приводя в свою очередь к эндотелииту, активации тромбоцитов с последующим нарушением процессов коагуляции [107, 113, 133, 157].

В последнее время наблюдается повышенный интерес к изучению эндотелия и его непосредственной роли в регуляции гемостаза при поражении бронхолегочной, сердечно-сосудистой систем [5]. При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ, что служит предиктором различных заболеваний [17, 32, 233]. Маркерами дисфункции эндотелия и протромбогенными факторами являются фактор свертывания крови VIII (FVIII:C), фактор фон Виллебранда (vWF),

эндотелин-1 (ЭТ-1) и др. [18, 52, 164]. Хронические заболевания, патогенетически связанные с эндотелиальной дисфункцией, такие как патология сердечнососудистой системы, сахарный диабет (СД), ожирение, а также пожилой возраст, обусловливают более тяжелое течение коронавирусной инфекции [75, 76, 82, 102, 247, 111, 184, 206, 205]. Важной для практического здравоохранения является оценка основных маркеров, связанных с коагулопатией при COVID-19, как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции.

Степень разработанности темы

Воздействие SARS-CoV-2 на сердечно-сосудистую систему до конца не изучено. Обсуждается роль прямого повреждающего воздействия SARS-CoV-2 на эндотелиальные клетки, не исключено непрямое воздействие в результате индуцированного цитокинового шторма, состояния гиперкоагуляции и гипоксии [214]. Практические рекомендации управления долгосрочными последствиями COVID-19, разработанные в Англии Национальным институтом здравоохранения и повышения квалификации (NICE), Шотландской межвузовской сетью рекомендаций (SIGN) и Королевским колледжем врачей общей практики (RCGP), не связывают вероятность развития долгосрочных последствий COVID-19 с тяжестью протекания заболевания в острый период [155]. Имеются ограниченные данные, демонстрирующие затяжной характер течения инфекции, связанный с устойчивой эндотелиопатией у выздоравливающих пациентов, в плазме которых значительно повышены биомаркеры эндотелиальных клеток, такие как антиген фактора фон Виллебранда (VWF:Ag), пропептид VWF (VWFpp), FVIII:C, уровни растворимого тромбомодулина (ТМ) [170], что может оказать влияние на развитие отдаленных тромботических осложнений. До настоящего времени нет единой системы прогнозирования риска развития гемодинамических нарушений и сердечно-сосудистых последствий в отдаленный период [177]. Изучение показателей гемостаза и маркеров эндотелиальной дисфункции как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции имеет важное значение для

разработки комплексного подхода по предотвращению и лечению осложнений СОУГО-19, что и определило актуальность данного исследования.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция, характерная для хронических заболеваний и вирусного поражения стенки сосуда, является общим патогенетическим звеном функциональных нарушений в организме пациентов, перенесших СОУГО-19. Своевременное выявление отклонения от нормы показателей гемостаза может повысить эффективность диагностики отдаленных гемодинамических нарушений и сердечно-сосудистых последствий.

Цель исследования — изучить показатели гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (СОУГО-19), в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции.

Задачи исследования:

1) провести клинико-анамнестический анализ у пациентов с СОУГО-19 в острый период заболевания и в период реконвалесценции;

2) оценить динамику показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов с СОУГО-19 в острый период и в период реконвалесценции;

3) определить факторы риска возникновения гемодинамических нарушений и эндотелиальной дисфункции в период реконвалесценции у пациентов, перенесших СОУГО-19;

4) разработать критерии диагностики и прогнозирования гемодинамических нарушений и эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших СОУГО-19, на основе выявленных нарушений системы гемостаза.

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная оценка функции эндотелия во взаимосвязи с нарушениями гемостаза в период реконвалесценции у пациентов, перенесших первую волну СОУГО-19.

Впервые показано диагностическое и прогностическое значение у'Р в развитии гемодинамических нарушений в период реконвалесценции у пациентов,

перенесших первую волну СОУГО-19.

Впервые установлены пороговые значения у'Б в острый период и в период реконвалесценции, определяющие повышение рисков развития гемодинамических нарушений в период реконвалесценции (патент №2770356 Российской Федерации на изобретение «Способ выбора тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции СОУГО-19 с целью профилактики отдаленных тромботических осложнений», МПК: G01N 33/50, А61В 5/00, А61Р 31/14, А61К 31/166. №2021125975 : заявл. 02.09.2021 : опубл. 15.04.2022).

Впервые определены факторы риска возникновения гемодинамических нарушений в период реконвалесценции у пациентов, перенесших первую волну СОУГО-19.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые данные, свидетельствующие о развитии гемодинамических нарушений и эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, которые определяют необходимость динамического мониторинга за состоянием системы гемостаза.

Для внедрения в клиническую практику предложены новые критерии диагностики и прогнозирования нарушений гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, посредством определения значения у'Р.

Показано, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), некардиоваскулярная коморбидность и возраст старше 55 лет выступают в качестве факторов риска гемодинамических нарушений и эндотелиальной дисфункции в период реконвалесценции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, и определяют необходимость выделения данной группы лиц для динамического наблюдения и гемостазиологического мониторинга.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов, имевших в острый период СОУГО-19 повышение фактора фон Виллебранда выше пороговых значений, ожидается сохранение клинических проявлений и нестабильность гемодинамики в период реконвалесценции.

2. В острый период СОУГО-19 у пациентов отмечаются выраженные изменения показателей гемостаза и маркеров эндотелиальной дисфункции. В период реконвалесценции сохраняется повышение уровня фактора фон Виллебранда, тромбомодулина и эндотелина-1.

3. Сердечно-сосудистые заболевания, некардиоваскулярная коморбидность и возраст пациентов старше 55 лет при СОУГО-19 являются основными факторами, оказывающими влияние на развитие эндотелиальной дисфункции и гемодинамических нарушений в период реконвалесценции. Высокое значение фактора фон Виллебранда можно рассматривать как отдельный фактор риска ухудшения течения периода реконвалесценции коронавирусной инфекции.

4. При высоком пороговом значении фактора фон Виллебранда в острый период заболевания в сочетании с другими факторами риска предлагается использовать формулу прогнозирования гемодинамических нарушений в период реконвалесценции и проводить профилактику развития осложнений.

Личный вклад автора

Совместно с научным руководителем определены цель и задачи, разработан дизайн исследования. Автор изучила литературные источники, самостоятельно провела сбор анамнеза, диагностику и лечение пациентов в острый период заболевания, а также комплексное обследование в период диспансерного наблюдения; контролировала сроки взятия анализов и проведения инструментальных исследований, анализировала и интерпретировала результаты клинических, лабораторных и инструментальных исследований, формировала электронные базы данных и проводила их статистическую обработку и анализ, подготовила публикации, выступление с докладами и написание диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Задачи и положения диссертации, выносимые на защиту, соответствуют паспорту научной специальности 3.1.18 — внутренние болезни.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность временного инфекционного госпиталя на базе ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России г. Нижнего Новгорода, консультативно-диагностического отделения с лучевой диагностикой и дневным стационаром Университетской клиники ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России г. Нижнего Новгорода, Городского центра лечения хронической сердечной недостаточности на базе ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №38» г. Нижнего Новгорода.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования определена достаточным количеством пациентов, использованием современных методов обследования и статистической обработки полученных данных. Выводы и практические рекомендации соответствуют полученным результатам. Проведено сопоставление собственных результатов с описанными в литературе современными данными отечественных и зарубежных исследователей по данной тематике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (Covid-19) в первую волну»

Апробация работы

Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на Международном конгрессе Европейского респираторного общества (ERS) «Clinical features and challenges of COVID-19» (Барселона, 2021 г.); на XXV международном форуме «Неделя здорового сердца» (Н. Новгород, 2021 г.); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиологическая безопасность медицинской деятельности в условиях пандемии COVID-19» (Севастополь, 2022 г.); на Межрегиональной научно-

практической конференции ПФО «Сердечно-сосудистые заболевания в эпоху COVID-19» (Н. Новгород, 2020 г.); на Межрегиональных научно-практических конференциях «Современные подходы к терапии коморбидных пациентов» (Белгород, 2021 г.) и «Пандемия COVID-19: подводя итоги» (Н. Новгород, 2021 г.); на республиканской научно-практической конференции «Кардиология и пульмонология — современные подходы к диагностике и лечению коморбидных пациентов» (Севастополь, 2021 г.); на межкафедральном совещании проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам при ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России (Н. Новгород, 2021 г.).

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) РФ при Министерстве науки и высшего образования для публикации материалов диссертационных исследований, из которых 4 статьи в изданиях, включенных в международные базы цитирования Scopus и Web of Science, получен 1 патент Российской Федерации на изобретение «Способ выбора тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 с целью профилактики отдаленных тромботических осложнений» (№2770356, МПК: G01N 33/50, A61B 5/00, A61P 31/14, A61K 31/166. №2021125975 : заявл. 02.09.2021 : опубл. 15.04.2022) [31].

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 34 работы отечественных и 213 — зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками, содержит 30 таблиц и 1 приложение.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАРУШЕНИЯХ ГЕМОСТАЗА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ НОВУЮ КОРОНАВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ (СОУГО-19) (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Описание новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)

8АЯ8-СоУ-2 — это новый коронавирус, который впервые был обнаружен в г. Ухань (Китай) в конце 2019 г. и за 2 месяца охватил весь мир, став причиной пандемии 2019-2022 гг. [88]. Тяжесть течения заболевания варьирует от легкой до крайне тяжелой степени. В одном из исследований, проведенном Китайским центром контроля заболеваний [69], в котором приняли участие 44 672 пациента с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, показано, что большинство случаев (81%) были классифицированы как легкое заболевание (легкая пневмония или отсутствие пневмонии), в то время как ~14% классифицировались как тяжелое заболевание с частотой дыхания >30 в минуту, сатурацией <93% и развитием диффузного поражения легких более 50%. 5% пациентов имели критическое течение заболевания с развитием дыхательной и полиорганной недостаточности. Кроме того, обнаружено, что у большинства пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 симптомы начинаются со слабых проявлений, а в течение недели болезнь прогрессирует до средней или тяжелой степени. Среднее время до развития одышки составляет 5 дней, до госпитализации — 7 дней, а до развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) — 8 дней от начала болезни [69]. В другом исследовании [71] среднее время до искусственной вентиляции легких составляло около 14,5 дней от начала заболевания.

Пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, жалуются на повышение температуры тела, кашель, заложенность носа, потерю обоняния и усталость, а по мере прогрессирования вирусной инфекции, в результате снижения насыщения

крови кислородом, часто испытывают одышку [160, 242]. Согласно исследованию, проведенному среди 1099 пациентов в Китае [70], наиболее распространены следующие клинические симптомы инфекции SARS-CoV-2: лихорадка — 88,7%; кашель сухой — 67,8%; усталость — 38,1%; кашель продуктивный — 33,7%; одышка — 18,7%; миалгия или артралгия — 14,9%; боль в горле — 13,9%; головная боль — 13,6%; озноб — 11,5%; тошнота или рвота — 5,0%; заложенность носа — 4,8%; понос — 3,8%.

Исходом описанного состояния является острое повреждение легких, называемое синдромом острого респираторного дистресса, или острым респираторным дистресс-синдромом, ОРДС [41]. В одном из исследований в Китае с участием 191 пациента показано, что частота ОРДС составляла 31% [71]. Патофизиологически ОРДС характеризуется острым диффузным воспалительным поражением альвеолярно-капиллярного барьера, которое связано с увеличением проницаемости сосудов, нарушением газообмена и гипоксемией [116]. По данным гистологического исследования, всем случаям инфицирования SARS-CoV-2 соответствует диффузное альвеолярное повреждение [147]. При нем развивается необратимое поражение эндотелиальных клеток капилляров и эпителиальных клеток альвеол с дальнейшим пропотеванием насыщенной белком жидкости в интерстициальное и альвеолярное пространство, что приводит к образованию гиалиновой мембраны и внутрикапиллярного тромбоза [56]. 8ЛЯ8-СоУ-2 — это единственный штамм РНК-вируса, который проникает в клетки человека посредством связывания между вирусным структурным белком и рецептором

АПФ2 [174]. Этот фермент широко экспрессируется в легких, сердце, сосудистой системе (эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки), кишечнике, почках, яичках и головном мозге, приводя к полиорганной дисфункции при поражении SARS-CoV-2 [62, 220]. После проникновения в клетку АПФ2 теряет активность, что впоследствии обусловливает снижение инактивации ангиотензина II и сужение сосудов, а также подавление выработки оксида азота, приводя к повышению тромбогенности [89] (рисунок 1).

Ангиотензиноген

Ренин

Анг I

/

У

Рисунок 1 — Эффекты, связанные с воздействием SARS-CoV-2 на клетку [89]

Здесь: АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; Анг I — ангиотензин I; Анг II — ангиотензин II; ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; АТ1Р — рецептор к ангиотензину II первого типа; АТ2Р — рецептор к ангиотензину II второго типа; ОЦК — объем циркулирующей крови

Проникновение вируса в дыхательные клетки вызывает системную воспалительную реакцию, при которой высвобождается высокий уровень провоспалительных цитокинов. Фактически, как указано С. Qin и соавт. [100], при

СОУГО-19 гипервоспаление, опосредованное интерлейкином-1 (ИЛ-1), фактором некроза опухоли а и ИЛ-6, приводит к увеличению плазменных концентраций фибриногена, лактатдегидрогеназы, ингибитора активатора плазминогена 1. ИЛ-1Р и ИЛ-6 вызывают активацию свертывания крови почти у всех пациентов с СОУГО-19. Избыточная продукция воспалительных цитокинов может вызвать гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, или синдром активации макрофагов, что приводит к нарушению тромботической коагуляции [196]. Таким образом, между воспалительными цитокинами и коагуляцией существует тесное молекулярное взаимодействие, приводящее к прокоагулянтному состоянию и способствующее активации тромбоцитов, эндотелиальных клеток и экспрессии тканевого фактора [55].

Коронавирусная инфекция 2019 г. (СОУГО-19) представляет собой системное заболевание, при котором не только поражается легочная ткань, но и отмечается множество внелегочных симптомов [72, 118, 119]. По результатам первичных вскрытий выявлено, что 8ЛЯ8-СоУ-2 поражает сосуды разных анатомических областей, вызывая некроз, атрофию и инфильтрацию воспалительных клеток в нескольких органах, таких как сердце, сосуды, печень, почки, селезенка, мозг и даже кожа [38, 161, 194, 202]. По данным электронной микроскопии, обнаружены частицы вирусных включений в эндотелиальных клетках, в то время как гистология показала скопление воспалительных клеток рядом с эндотелием [107], повреждение клеточных мембран, распространенный тромбоз сосудов с микроангиопатией, а также рост новых сосудов [197]. Интересно, что сердечные события, такие как застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аритмия и остановка сердца, чаще встречались у пациентов с ассоциированной пневмонией [71].

Ввиду тесной корреляции между гистопатологическими, клинико-лабораторными и инструментальными данными основными причинами дыхательной недостаточности и дисфункции органов являются тромбоз, воспаление и эндотелиальная дисфункция.

1.2 Нарушение гемостаза при COVID-19

Активация коагуляции при COVID-19 — это особенность, отличающая его от других респираторных заболеваний. Патофизиология коагулопатии, связанной с COVID-19, сложна и вызвана не только системной воспалительной реакцией, но также и непосредственным влиянием вируса на клетки. Клиническим проявлением коагулопатии, связанной с COVID-19, в первую очередь является дисфункция органов, в то время как геморрагические осложнения встречаются реже. Тромбоэмболические осложнения — отличительный признак COVID-19, который может привести к смерти даже при бессимптомном течении заболевания [150]. Новый коронавирус SARS-CoV-2 вызывает острый воспалительный ответ с гиперкоагуляцией, активацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией [73].

Активация системы свертывания крови приводит к повышенной экспрессии тканевого фактора, высвобождению нейтрофильных внеклеточных ловушек, гиперфибриногенемии и увеличению образования тромбина [24, 96]. С. Nougier и соавт. [137] также выявили повышенное образование тромбина у пациентов с COVID-19, несмотря на антикоагулянтную терапию. Коагулопатия при COVID-19 отличается от других тромботических коагулопатий, включая диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), которое, например, часто встречается при бактериальном сепсисе [85]. В то же время ДВС-синдром, вызванный сепсисом, в основном характеризуется низким количеством тромбоцитов, увеличенным протромбиновым временем (ПТВ) и снижением антитромбина [39, 167, 203, 238], а у пациентов с COVID-19 отмечаются более высокие уровни фибриногена и повышенное содержание D-димеров, при этом незначительно изменено количество тромбоцитов, ПТВ и антитромбин III (АТ III) [192]. D-димер как продукт деградации фибрина обычно служит биомаркером тромбоза [90]. Уровень D-димера быстро повышается по мере прогрессирования заболевания [90, 163, 210] и связан с плохим прогнозом. Четырехкратное увеличение D-димера при поступлении может эффективно прогнозировать внутрибольничную смертность у пациентов с COVID-19 [95]. Данные патологических исследований также подтверждают, что коагулопатия

характеризуется высоким уровнем D-димера, P-селектина, vWF и фибриногена [90, 113]. Параллельно с гиперкоагуляцией антикоагулянтные пути, связанные с эндотелиальными клетками, в частности система протеина C и

антитромбин, нарушаются [152], не выполняя необходимой защитной функции. Активированный PrC инактивирует фактор УШа и участвует в активации АПФ2, выполняя при этом двойную функцию — подавляет как свертывание, так и воспаление. Активированный PrC может также уменьшить повреждение легких, подавляя ответ макрофагов [239].

Эндотелий сосудов покрыт гликокаликсом, который регулирует кровоток в сосудах, обеспечивая антитромботическую защиту. Антитромбин является ингибитором сериновой протеазы множества факторов свертывания крови, защищая гликокаликс, связываясь с гепарансульфатом [190]. Несмотря на активацию защитных механизмов, уровень циркулирующего антитромбина при COVID-19 находится в пределах нормальных значений [131]. Развитие эндотелиальной дисфункции сопровождается изменением уровней циркулирующих биомаркеров, участвующих в свертывании крови.

1.3 Эндотелиальная дисфункция при СОУГО-19

Под эндотелиальной дисфункцией понимается патологическое состояние, в основном характеризуемое дисбалансом между веществами с сосудорасширяющими и антитромбогенными свойствами и сосудосуживающими и протромботическими веществами [120, 243]. Нормальная функция эндотелия относится к способности регулировать тонус сосудов, проницаемость, клеточную адгезию и антикоагуляцию. Здоровые эндотелиальные клетки синтезируют оксид азота (N0), который предотвращает адгезию лейкоцитов и тромбоцитов, миграцию воспалительных клеток в стенку сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и подавляет апоптоз и воспаление. При дисфункции изменяются тромботические и коагулянтные свойства эндотелия [65]. Так, снижение продукции антиагрегационного простациклина в эндотелиальных

клетках и повышенный синтез прогрегационного тромбоксана из активированных тромбоцитов [103] могут нарушать гомеостатическую ситуацию в сторону протромботического и провоспалительного направления. Эндотелиальная дисфункция может развиваться как вследствие прямого действия вируса SARS-CoV-2 на эндотелиальные клетки, так и в результате гипоксии, гипервоспалительной и иммунной дисрегуляции [82]. SARS-CoV-2 проникает в эндотелиальные клетки посредством эндоцитоза и опосредуется взаимодействием АПФ2 и трансмембранной протеазы серина 2, которая выделяет часть спайкового белка и помогает SARS-CoV-2 войти в эндотелиальную клетку. Кроме того, снижение экспрессии АПФ2 в свою очередь может косвенно активировать калликреин-кининовую систему, что в конечном итоге приводит к увеличению проницаемости сосудов [37, 91] и нарушению тромборезистентности эндотелиальных клеток [200, 211, 212]. Инфицированные эндотелиальные клетки теряют способность поддерживать вышеупомянутые физиологические функции. Впоследствии повреждение эндотелия приводит к прокоагулянтным изменениям просвета сосудов, формированию иммунотромбоза и нарушению кровообращения в органах.

Активация эндотелиальных клеток не уникальна для COVID-19. Было описано, что активация и дисфункция этих клеток играет важную роль в патогенезе других тяжелых вирусных заболеваний, включая грипп [49, 109]. Однако имеют место конкретные различия в сосудистых нарушениях между острым COVID-19 и гриппом. M. Ackermann и соавт. [197] показали, что при вскрытии микротромбы альвеолярных капилляров наблюдались в 9 раз чаще у пациентов с COVID-19, чем у пациентов с гриппом. Образование новых легочных сосудов также было значительно выше у пациентов с COVID-19. Кроме того, M. A. M. Stals и соавт. [207] сообщили, что тромботические осложнения были значительно выше у госпитализированных пациентов с острым COVID-19 по сравнению с гриппом. В совокупности эти данные указывают на некоторое сходство, но также и важные различия в отношении патогенеза, эндотелиопатии и

иммунотромбоза между острым СОУГО-19 и другими острыми вирусными инфекциями [170].

Таким образом, локальное эндотелиальное повреждение может способствовать формированию микрососудистых сгустков и ангиопатии в легких и других органах, в то время как гиперкоагуляция наряду с гиперфибриногенемией может привести к тромбозу более крупных сосудов. Когда же воспаление и активация коагуляции становятся системными, заболевание прогрессирует. При тяжелых формах СОУГО-19 развитие гипоксемии приводит к сужению сосудов, нарушая кровоток и способствуя тромбозу [127].

1.4 Диагностические маркеры эндотелиальной дисфункции

Эндотелиальная дисфункция характеризуется дисбалансом образования в эндотелии различных факторов: постоянно образующиеся в эндотелии — N0, простациклин; накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся в кровь при его активации и повреждении (vWF, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена); факторы, продукция которых усиливается при активации эндотелия (ЭТ-1, Е-селектин, ингибитор активатора плазминогена и др.); мембранные белки-рецепторы эндотелиальных клеток (ТМ, рецептор РгС) [34, 110, 115, 208, 241].

Секреция эндотелина является одной из важнейших функций эндотелия. Известно о четырех разновидностях эндотелина, наибольшее значение из которых отводится ЭТ-1 [175]. Его максимальное количество представлено в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудистой стенки. Известно, что он обладает выраженной вазоконстрикторной функцией, а также участвует в процессах роста тканей, регулирует клеточный апоптоз. В работе [112] показано, что ЭТ-1 вызывает системную, почечную и коронарную вазоконстрикцию и митогенный эффект, связываясь с рецепторами гладкомышечных клеток, приводя к ремоделированию сердечно-сосудистой системы. Высокие концентрации ЭТ-1 определяются в легких, усиливая бронхоконстрикцию, снижают способность легких к его утилизации и, как следствие, к повышению его уровня в

циркулирующей крови. Сверхэкспрессия и активация ЭТ-1 и ингибитора активатора плазминогена 1 при СОУГО-19, обусловленная высокой концентрацией антитромбина II, определяет его тромбогенную роль [46, 47]. Учитывая тот факт, что в легких синтезируется большое количество ЭТ-1, а также его протромбогенную активность, можно говорить о предпосылках для развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Данные о концентрации эндотелина в плазме крови крайне противоречивы. К примеру, в работе [221] показано, что концентрация ЭТ-1 в крови крайне мала (не превышает 0,1-1,0 фмоль/мл) или не определяется вовсе.

В ответ на гиперкоагуляцию и цитокиновую атаку срабатывает естественная антикоагулянтная защита — активация РгС, которая происходит под действием комплекса тромбин-ТМ [149]. В зоне нарушения микроциркуляции эндотелиальные клетки экспрессируют ТМ, который является рецептором для тромбина. В ходе этого взаимодействия тромбин теряет свои коагуляционные свойства, перестает активировать тромбоциты и превращать фибриноген в фибрин [8]. Активированный РгС образует комплекс с протеином S, который инактивирует факторы Уа и У111а. Нарушения антикоагулянтной защиты являются причиной увеличения уровня тромбина и риска развития тромбоэмболических осложнений. В одном из исследований, проведенных в Вашингтонском университете [141], показана роль активации комплемента, которая вовлечена в патогенез тяжелой инфекции SARS-CoV-2. Циркулирующие маркеры активации комплемента повышены у пациентов с СОУГО-19 по сравнению с пациентами с гриппом и пациентами с респираторной недостаточностью, не связанной с СОУГО-19. Результаты помогают дифференцировать тех, кто подвержен более высокому риску худших исходов — перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и смерть. Более того, результаты показывают, что усиленная активация альтернативного пути комплемента наиболее распространена у пациентов с тяжелой формой СОУГО-19 и связана с маркерами эндотелиального повреждения (например, ангиопоэтин-2), а также гиперкоагуляцией (например, ТМ и у'Р). Установлено, что активация

комплемента является отличительной чертой COVID-19 [141]. Система комплемента — одна из первых линий врожденного иммунного ответа, активно участвующая в патогенезе тяжелой COVID-19 [77, 223, 226]. Система может быть активирована по трем направлениям: классическому, лектиновому или альтернативному пути [227]. Основная гипотеза состоит в том, что N-белок коронавирусов запускает MASP-2-опосредованную (MASP-2 (mannan-binding lectin (MBL)-associated serine protease-2) — маннан-связывающая лектин (MBL)-ассоциированная сериновая протеаза) активацию комплемента и таким образом определяет тяжесть заболевания через лектиновый путь [132], при этом исследования in vitro показали, что спайковые белки (субъединицы S1 и S2) SARS-CoV-2 активируют альтернативный путь [97]. Компоненты альтернативного пути связаны с маркерами повреждения эндотелия и повышенной коагуляции, которые являются клинико-физиологическими признаками тяжелой коагулопатии при COVID-19 [141].

Одной из уникальных особенностей инфекции, вызванной SARS-CoV-2, является увеличение уровня vWF и FVIII:C. vWF представляет собой мультимерный гликопротеин, присутствующий в плазме и субэндотелиальном матриксе [151]. Производство данного фактора происходит в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах [166]. Он хранится в форме сверхбольших мультимеров vWF в тельцах Вайбеля-Паладе и а-гранулах тромбоцитов для секреции при стимуляции. Инфицированные эндотелиальные клетки высвобождают оба фактора из телец Вайбеля-Паладе, тем самым ускоряя коагуляцию. vWF играет важную роль в первичном гемостазе, опосредуя адгезию и агрегацию тромбоцитов в местах повреждения сосудов [209]. Этот фактор участвует в воспалении, связывая тромбоз и воспаление: воспаление может спровоцировать тромбоз через vWF-зависимый путь, при котором происходит активация эндотелия, секреция vWF в кровоток, активация vWF и взаимодействие с тромбоцитами и последующая адгезия тромбоцитов к стенке сосуда [64, 148, 193]. Кроме того, участвуя в коагуляционном гемостазе, vWF образует комплекс с фактором VIII [145] и защищает его от разрушения активированным PrC [173].

Из-за важной роли в воспалении vWF относится как к тромботическим маркерам [244], так и к маркерам острой фазы [234].

Фактор фон Виллебранда играет важную роль при ССЗ. Уровни его резко повышаются в ответ на стресс при остром инфаркте миокарда [217]. Уровни vWF в плазме крови у здоровых людей и пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) различаются [217]. В исследовании A.-G. Xu и соавт. [80] у 110 пациентов с ИБС (средний возраст — 58±20 лет) уровень vWF в плазме составлял 141,78±20,53 МЕ/дл, тогда как в группе здоровых добровольцев он был 111,95±17,15 МЕ/дл. В многоцентровом проспективном исследовании с участием 3043 пациентов, перенесших инфаркт миокарда или имеющих стабильную стенокардию [129], было показано, что высокие уровни vWF в плазме коррелировали с увеличением частоты инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти на 8,5%. В работе [146] у123 пациентов, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 70 лет, уровни vWF в плазме были измерены через 3 мес после инфаркта. Наблюдение через 4,9 года показало, что более высокие концентрации vWF были независимо связаны с рецидивом инфаркта миокарда и смертностью. Проспективное исследование PRIME [108] с участием почти 10 000 здоровых мужчин, из которых 296 человек заболели ИБС в течение 5 лет наблюдения (158 человек с инфарктом миокарда и 142 человека со стабильной и нестабильной стенокардией), показало, что исходные уровни vWF в плазме были значительно выше у мужчин с развившимся инфарктом миокарда (129,2±53,1 МЕ/дл) по сравнению со здоровыми исследуемыми из группы контроля (115,9±41,8 МЕ/дл).

Показано [201], что уровни vWF в плазме были значительно выше в группе пациентов с гипертонической болезнью, чем в контрольной (в среднем 113 МЕ/дл против 98 МЕ/дл соответственно), у пациентов с СД 2-го типа, осложненным ССЗ [176].

В нескольких ретроспективных исследованиях сообщалось о повышенных уровнях vWF у пациентов с COVID-19, причем самые высокие уровни были обнаружены у пациентов в критическом состоянии [113, 136, 138, 191]. Кроме того, A. Philippe и соавт. [66] продемонстрировали, что пороговое значение vWF,

равное 423% (при норме 50-150%), можно расценивать как предиктор внутрибольничной смертности.

На сегодняшний день неясно, влияют ли высокие уровни vWF на прогрессирование СОУГО-19 и какие пороговые значения можно расценивать как прогностически неблагоприятные в отношении риска развития отдаленных последствий.

1.5 Факторы, оказывающие влияние на развитие тромботических

осложнений

Характер течения СОУГО-19 определялся наличием сопутствующих заболеваний, таких как хронические воспалительные заболевания кишечника, СД, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), заболевания печени [30].

Метаанализ 46 248 случаев [183] показал, что гипертония, СД и глобальные ССЗ являются наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями, ассоциированными с тяжестью СОУГО-19. Другой метаанализ китайских исследований [229] указывал на увеличение показателей летальности среди госпитализированных пациентов с ССЗ (10,5%), СД (7,3%) или гипертонией (6%) по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний (0,9%). При изучении когорты пациентов из Италии и США также показано, что гипертония, СД и ожирение — частые сопутствующие заболевания [182].

Риск развития ОРДС, ДВС-синдрома, сепсиса и смерти выше в группе пациентов с СД [1, 179].

Метаанализ 30 исследований [134], описывающий исходы пневмонии СОУГО-19, подтверждает, что у больных СД отмечаются более высокие риски тяжелого течения заболевания (RR=2,45; 95% доверительный интервал (ДИ) (1,79-3,35); р<0,001), более частое развитие ОРДС ^=4,64; 95% ДИ (1,8611,58); р=0,001) и более высокая смертность ^=2,12; 95% ДИ (1,44-3,11); р<0,001), чем у лиц без СД.

Пациенты с заболеваниями легких относятся к группе риска при СОУГО-19 [98], поскольку уровни АПФ2 у этих пациентов повышены [154]. Метаанализы, проведенные у пациентов с ХОБЛ, демонстрируют, что риск тяжелого течения

СОУГО-19 составляет у них 4,38, 95% ДИ (2,34-8,20) [126] и ОЯ=5,69; 95% ДИ (2,49-13,00) [153].

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы имеют наиболее высокий риск развития тромботических осложнений и более высокую смертность [11]. Обсуждается роль повышения АПФ2 в развитии осложнений [21]. Ключевой функцией этого фермента является деградация ангиотензина I и ангиотензина II до ангиотензина 1-9 и ангиотензина 1-7 соответственно [135]. Эти пептиды деградации обладают рядом дисрегуляторных эффектов в отношении ангиотензина II [232], приводя к его накоплению [142]. Ангиотензин II вызывает дисфункцию синтазы N0 эндотелия, что ведет к снижению уровней N0 [48], вызывая спазм сосудов и подъем АД. Более чем у 30% пациентов с СОУГО-19 диагностируется артериальная гипертензия [6]. Ее наличие ухудшает прогноз для таких пациентов и повышает риск летального исхода более чем в 2 раза [156]. Хроническая ИБС значительно утяжеляет течение СОУГО-19, приводя к декоменсации заболевания и летальному исходу [126]. Нарушения сердечного ритма диагностированы у 6,9% пациентов при легком течении заболевания и у 44% — при тяжелом [6]. Причинами развития аритмии при СОУГО-19 являются нарушения метаболизма, гипокалиемия, гипоксия, вирусный миокардит [154], а также проводимая противовирусная и биологическая терапия [27]. Коморбидность является предрасполагающим фактором неблагоприятных исходов при СОУГО-19. Тяжелое течение данного заболевания имеют около 80% пациентов с коморбидностью [60]. Коморбидные состояния подразумевают наличие хронической эндотелиальной дисфункции, которая усиливается под прямым воздействием вирусной инфекции на эндотелиальные клетки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Некаева Екатерина Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. COVID-19 и сахарный диабет: особенности нарушений гемокоагуляции и метаболизма при сочетанной патологии / Д. В. Беликина, Т. А. Некрасова, Е. С. Малышева [и др.] // Медицинский альманах. - 2021. - № 4. - С. 27-33.

2. COVID-19 и сахарный диабет: особенности течения, исходы, роль воспалительных и гликемических нарушений / Д. В. Беликина, Т. А. Некрасова, Е. С. Малышева [и др.] // Медицинский альманах. - 2021. -№ 2. - С. 33-40.

3. COVID-19 при сопутствующем сахарном диабете: особенности клинического течения, метаболизма, воспалительных и коагуляционных нарушений / Д. В. Беликина, Е. С. Малышева, А. В. Петров [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2020. - Т. 12, № 5. - С. 6-18.

4. Анализ ведения больных с новой инфекцией COVID-19: опыт первых 5 мес. / А. А. Визель, Д. И. Абдулганиева, А. Д. Баялиева [и др.] // Практическая пульмонология. - 2020. - №. 3. - С. 61-72.

5. Биомаркеры ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции у детей и подростков с хроническим вирусным гепатитом / А. С. Батырова, Е. М. Васильева, М. И. Баканов, А. Н. Сурков // Клиническая лаблоратоная диагностика. - 2019. - Т. 64, № 10. - С. 588-593.

6. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (03.06.2020) / Министерство здравоохранения Российской Федерации. -URL: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_% D0%9CR_C0VID-19_v7.pdf (дата обращения: 02.03.2022).

7. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020) / Министерство здравоохранения Российской Федерации. -URL: https://static-

1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_% D0%9CR_COVID-19_v6.pdf (дата обращения: 02.03.2022).

8. Гематология : национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицына. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 784 с. - ISBN 978-5-9704-5270-7.

9. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей и подростков: патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика : монография / Б. И. Кузник, В. Г. Стуров, Н. Ю. Левшин [и др.] ; под общ. ред. Б. И. Кузника. - 2-е изд., перераб. и доп. - Новосибирск : Наука, 2018. -524 с. - ISBN 978-5-02-038708-9.

10.Гендерные особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у лиц зрелого возраста / Е. С. Некаева, А. Е. Большакова, Е. С. Малышева [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2021. - Т. 13, № 4. - С. 1626.

11.Елисеева, Л. Ю. Дискуссионные вопросы этиологии, патогенеза и лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией / Л. Ю. Елисеева, Н. Ю. Боровкова, А. В. Грехов // Актуальные проблемы медицины. - 2021. - Т. 44, № 2. -С. 139-153.

12. Естественное движение населения в разрезе субъектов Российской Федерации за ноябрь 2021 года. - URL: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/2021_edn11.htm (дата обращения: 02.03.2022).

13. Изучение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у пациентов с COVID-19 / Е. С. Некаева, А. Е. Большакова, Е. С. Малышева [и др.]. // Современные проблемы науки и образования : электронный научный журнал. - 2021. - № 6. - С. 1-9. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31221. - Дата публикации: 18.11.2021.

14.Ильченко, Л. Ю. COVID-19 и поражение печени / Л. Ю. Ильченко, И. Г. Никитин, И. Г. Федоров // Архивъ внутренней медицины. - 2020. -Т. 10, № 3. - С. 188-197.

15. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. К. Баранская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27, № 5. -С. 76-93.

16.Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции при подозрении на новую коронавирусную (2019-nCoV) инфекцию : временные рекомендации / Всемирная организация здравоохранения. - URL: https: //www. euro. who. int/ru/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/publications-and-technical-guidance/clinical-management/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-2019-ncov-infection-is-suspected-interim-guidance,-28-january-2020 (дата обращения: 02.03.2022).

17.Кравчун, Н. А. Эндотелиальная дисфункция при сахарном диабете: теоретические и практические аспекты / Н. А. Кравчун, И. В. Чернявская // Дiабетологiя, Тиреощолопя, Метаболiчнi розлади. - 2016. - Т. 33, № 1. -С. 15-17.

18.Маркеры эндотелиальной дисфункции: патогенетическая роль и диагностическое значение (обзор литературы) / Т. В. Степанова, А. Н. Иванов, Н. Е. Терешкина [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. - Т. 64, № 1. - С. 34-41.

19. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения / В. Т. Ивашкин, А. А. Шептулин, О. Ю. Зольникова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2020. - Т. 30, № 3. - С. 7-13.

20.Области клинического применения аппарата СИМОНА111. - URL: http://symona.ru/wp-content/uploads/2018/05/0BLASTI-KLINICHESK0G0-PRIMENENIYA-APPARATA-SIMONA 111-.pdf (дата обращения: 02.03.2022).

21. Особенности ведения больных с гастроэнтерологической патологией в условиях пандемии COVID-19 / В. Б. Гриневич, Ю. А. Кравчук, Е. И. Ткаченко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 176, № 4. - С. 3-18.

22.Оценка клинических симптомов и качества жизни у реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции COVID-19 / М. Ю. Милютина, Н. А. Любавина, Е. В. Макарова [и др.] // Эпидемиологический надзор за актуальными инфекциями: новые угрозы и вызовы : cборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию акад. И. Н. Блохиной (Нижний Новгород, 26-27 апреля 2021 г.) / под ред. Н. Н. Зайцевой. -Н. Новгород : Медиаль, 2021. - С. 65-69.

23.Оценка напряженности специфического гуморального иммунного ответа при новой коронавирусной инфекции в динамике до 150 дня от дня манифестации болезни / Н. А. Любавина, М. Ю. Милютина, Е. В. Макарова [и др.] // Эпидемиологический надзор за актуальными инфекциями: новые угрозы и вызовы : cборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию акад. И. Н. Блохиной (Нижний Новгород, 26-27 апр. 2021 г.) / под ред. Н. Н. Зайцевой. - Н. Новгород : Медиаль, 2021. - С. 61-65.

24.Патогенетические основы венозных тромбоэмболических осложнений на фоне COVID-19 / С. А. Федоров, А. П. Медведев, Н. Ю. Боровкова, Е. В. Таранов // Клиническая медицина. - 2020. - Т. 96, № 7. - С. 485-490.

25.Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36 (результаты многоцентрового исследования качества жизни «Мираж») /

В. Н. Амирджанова, Д. В. Горячев, Н. И. Коршунов, [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 1. - С. 36-48.

26.Преснякова, М. В. Роль нарушений системы гемостаза при развитии пневмонии в острый период ожоговой болезни / М. В. Преснякова // Экология человека. - 2012. - № 5. - С. 41-50.

27. Причины брадикардии при COVID-19: цитокиновый шторм или противовоспалительная терапия? / Е. В. Жарикова, Э. А. Куклина,

B. И. Загреков [и др.] // Трудный пациент. - 2021. - Т. 19, № 7. - С. 35-39.

28. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при инфекции COVID-19 / П. А. Воробьев, А. П. Момот, А. А. Зайцев [и др.] // Терапия. - 2020. - Т. 6, № 5. - С. 25-34.

29.Соболева, Е. А. COVID-19: возможности для реабилитации пациентов / Е. А. Соболева, Р. Ф. Хамитов // Астма и аллергия. - 2020. - № 3. - С. 3-6.

30. Согласованная позиция экспертов Евразийской ассоциации терапевтов по вопросам тактики ведения пациентов с коморбидной патологией, инфицированных SARS-CoV-2 / Г. П. Арутюнов, Е. И. Тарловская, Н. А. Козиолова [и др.] // Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92, № 9. -

C. 108-124.

31. Способ выбора тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 с целью профилактики отдаленных тромботических осложнений : патент №2770356 Российской Федерации на изобретение, МПК: G01N 33/50, A61B 5/00, A61P 31/14, A61K 31/166. №2021125975 : заявл. 02.09.2021 : опубл. 15.04.2022 / Некаева Е.С., Большакова А.Е., Преснякова М.В., Малышева Е.С., Галова Е.А. ; заявитель ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России // Федеральный институт промышленной собственности : [сайт]. - URL: https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2770356&TypeFile=html (дата обращения: 25.04.2022).

32. Физиологические функции сосудистого эндотелия / А. Х. Каде, С. А. Занин, Е. А. Губарева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11, ч. 3. - С. 611-617.

33.Хамитов, Р. Ф. Тромбоцитопении и другие проявления коагулопатии: возможности диагностики и лечения при новой коронавирусной инфекции COVID-19 / Р. Ф. Хамитов, А. Ф. Молоствова, Л. М. Салимова // Вестник современной клинической медицины. - 2021. - Т. 14, № 3. - С. 76-83.

34.Эндотелиальная функция в норме и при патологии / А. В. Пизов, Н. А. Пизов, О. А. Скачкова [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - № 6. -С. 154-159.

35.6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study / C. Huang, L. Huang, Y. Wang [et al.] // Lancet. - 2021. - Vol. 397, № 10270. - P. 220-232.

36.«Long-COVID»: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalization for COVID-19 / S. Mandal, J. Barnett, S. E. Brill [et al.] // Thorax. - 2021. - Vol. 76, № 4. - P. 396-398.

37.A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm / M. R. Garvin, C. Alvarez, J. I. Miller [et al.] // eLife : electronic journal. - 2020. - Vol. 9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7410499/. - Дата публикации: 07.07.2020.

38.A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies / X. H. Yao, T. Y. Li, Z. C. He [et al.] // Zhonghua bing li xue za zhi. - 2020. -Vol. 49, № 5. - P. 411-417.

39.A randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2b study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin, ART-123, in patients with sepsis and suspected disseminated intravascular coagulation / J.-L. Vincentx, M. K. Ramesh, D. Ernest [et al.] // Critical care medicine. - 2013. -Vol. 41, № 9. - P. 2069-2079.

40.Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge / X. Mo, W. Jian, Z. Su [et al.] // European respiratory journal : electronic journal. - 2020. - Vol. 55, № 6. - URL: https://erj.ersjournals.eom/content/55/6/2001217.long. - Дата публикации: 18.06.2020.

41.Acute respiratory distress syndrome / M. A. Matthay, R. L. Zemans,

G. A. Zimmerman [et al.] // Nature reviews disease primers : electronic journal. -2019. - Vol. 5, № 1. - URL: https://www.nature.com/articles/s41572-019-0069-0. - Дата публикации: 14.03.2019.

42.ADAMTS13 regulation of VWF multimer distribution in severe COVID-19 / S. E. Ward, H. Fogarty, E. Karampini [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2021. - Vol. 19, № 8. - P. 1914-1921.

43.Admission hyperglycemia and radiological findings of SARS-CoV-2 in patients with and without diabetes / G. Iacobellis, C. A. Penaherrera, L. E. Bermudez, E. B. Mizrachi // Diabetes research and clinical practice. - 2020. - Vol. 164. -URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01688227203043567via%3Di hub (дата обращения: 02.03.2022).

44.An assessment on impact of COVID-19 infection in a gender specific manner /

H. Agrawal, N. Das, S. Nathani [et al.] // Stem cell reviews and reports. - 2021. -Vol. 17, № 1. - P. 94-112.

45.Analysis of coagulation parameters in patients with COVID-19 in Shanghai, China / Y. Zou, H. Guo, Y. Zhang [et al.] // Bioscience trends. - 2020. - Vol. 14, № 4. - P. 285-289.

46.Angiotensin II enhances endothelin-1-induced vasoconstriction through upregulating endothelin type A receptor / Y.-J. Lin, C.-F. Kwok, C.-C. Juan [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2014. -Vol. 451, № 2. - P. 263-269.

47.Angiotensin II induces endothelin-1 gene expression via extracellular signalregulated kinase pathway in rat aortic smooth muscle cells / H.-J. Hong, P. Chan, J.-C. Liu [et al.] // Cardiovascular research. - 2004. - Vol. 61, № 1. - P. 159-168.

48.Angiotensin II type 1 receptor blocker ameliorates uncoupled endothelial nitric oxide synthase in rats with experimental diabetic nephropathy / M. Satoh, S. Fujimoto, S. Arakawa [et al.] // Nephrology dialysis transplantation. - 2008. -Vol. 23, № 12. - P. 3806-3813.

49.Armstrong, S. M. Endothelial activation and dysfunction in the pathogenesis of influenza A virus infection / S. M. Armstrong, I. Darwish, W. L. Lee // Virulence. - 2013. - Vol. 4, № 6. - P. 537-542.

50.Assessment and characterisation of post-COVID-19 manifestations / M. Kamal, M. Abo Omirah, A. Hussein [et al.] // International journal of clinical practice : electronic journal. - 2021. - Vol. 75, № 3. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ijcp.13746. - Дата публикации: 29.09.2020.

51.Association between markers of immune response at hospital admission and COVID-19 disease severity and mortality: а meta-analysis and meta-regression / J. Khinda, N. Z. Janjua, S. Cheng [et al.] // Journal of medical virology. - 2021. -Vol. 93, № 2. - P. 1078-1098.

52.Balta, S. Endothelial dysfunction and inflammatory markers of vascular disease / S. Balta // Current vascular pharmacology. - 2021. - Vol. 19, № 3. - P. 243-249.

53.Beyond the clot: perfusion imaging of the pulmonary vasculature after COVID-19 / R. T. Dhawan, D. Gopalan, L. Howard [et al.] // The Lancet. Respiratory medicine. - 2021. - Vol. 9, № 1. - P. 107-116.

54.Bour, J. Impedance cardiography: a rapid and cost-effective screening tool for cardiac disease / J. Bour, J. Kellett // European journal of internal medicine. -2008. - Vol. 19, № 6. - P. 399-405.

55.Branchford, B. R. The role of inflammation in venous thromboembolism / B. R. Branchford, S. L. Carpenter // Frontiers in pediatrics : electronic journal. -2018. - № 6. - P. 142. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5974100/. - Дата публикации: 23.05.2018.

56.Brigham, K. L. Pulmonary edema and acute lung injury research / K. L. Brigham, N. C. Staub // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1998.

- Vol. 157, № 4. - P. S109-S113.

57.Cardiac complications during the active phase of COVID-19: review of the current evidence / M. S. Ramadan, L. Bertolino, T. Marrazzo [et al.] // Internal and emergency medicine. - 2021. - Vol. 16, № 8. - P. 2051-2061.

58.Cardiac involvement in patients recovered from C0VID-2019 identified using magnetic resonance imaging / L. Huang, P. Zhao, D. Tang [et al.] // JACC: cardiovascular imaging. - 2020. - Vol. 13, № 11. - P. 2330-2339.

59.Cardiac sequelae after coronavirus disease 2019 recovery: a systematic review / M. S. Ramadan, L. Bertolino, R. Zampino [et al.] // Clinical microbiology and infection. - 2021. - Vol. 27, № 9. - P. 1250-1261.

60.Cardiovascular complications in COVID-19 / B. Long, W. J. Brady, A. Koyfman, M. Gottlieb // American journal of emergency medicine. - 2020. - Vol. 38, № 7.

- P. 1504-1507.

61.Cardiovascular magnetic resonance findings in competitive athletes recovering from COVID-19 infection / S. Rajpal, M. S. Tong, J. Borchers [et al.] // JAMA cardiology. - 2021. - Vol. 6, № 1. - P. 116-118.

62.Cell type-specific expression of the putative SARS-CoV-2 receptor ACE2 in human hearts / L. Nicin, W. T. Abplanalp, H. Mellentin [et al.] // European heart journal. - 2020. - Vol. 41, № 19. - P. 1804-1806.

63.Checklist for Analytical Cross Sectional Studies. Critical appraisal tools for use in JBI systematic reviews // The Joanna Briggs Institute : [site]. - URL: https://jbi.global/sites/default/files/202008/Checklist_for_Analytical_Cross_Secti onal_Studies.pdf (дата обращения: 02.03.2022).

64.Chen, J. Inflammation, von Willebrand factor, and ADAMTS13 / J. Chen, D. W. Chung // Blood. - 2018. - Vol. 132, № 2. - P. 141-147.

65.Chousterman, B. G. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis / B. G. Chousterman, F. K. Swirski, G. F. Weber // Seminars in immunopathology.

- 2017. - Vol. 39, № 5. - P. 517-528.

66.Circulating von Willebrand factor and high molecular weight multimers as markers of endothelial injury predict COVID-19 in-hospital mortality / A. Philippe, R. Chocron, N. Gendron [et al.] // Angiogenesis. - 2021. - Vol. 24, № 3. - P. 505-517.

67.Clinical and computed tomography characteristics of COVID-19 associated acute pulmonary embolism: a different phenotype of thrombotic disease? / L. F. van Dam, L. J. M. Kroft, L. I. van der Wal [et al.] // Thrombosis research. - 2020. -Vol. 193. - P. 86-89.

68.Clinical and high-resolution CT features of the COVID-19 infection: comparison of the initial and follow-up changes / Y. Xiong, D. Sun, Y. Liu [et al.] // Investigative radiology. - 2020. - Vol. 55, № 6. - P. 332-339.

69.Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China / D. Wang, B. Hu, C. Hu [et al.] // JAMA. -2020. - Vol. 323, № 11. - P. 1061-1069.

70.Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China / W.-J. Guan, Z.-Y. Ni, Y. Hu [et al.] // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382, № 18. - P. 1708-1720.

71.Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study / F. Zhou, T. Yu, R. Du [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10229. - P. 1054-1062.

72.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10223.

- P. 497-506.

73.Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19 / M. Levi, J. Thachil, T. Iba, J. H. Levy // The Lancet. Haematology : electronic journal. -2020. - Vol. 7, № 6. - P. e438-e440. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7213964/. - Дата публикации:

11.05.2020.

74.Coagulation biomarkers are independent predictors of increased oxygen requirements in COVID-19 / A. Rauch, J. Labreuche, F. Lassalle [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 11. - P. 2942-2953.

75.Coagulopathy in COVID-19 / T. Iba, J. H. Levy, M. Levi, J. Thachil // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 9. - P. 2103-2109.

76.Comorbidity and its impact on patients with COVID-19 / A. Sanyaolu, C. Okorie, A. Marinkovic [et al.] // SN comprehensive clinical medicine. - 2020. - Vol. 2, № 8. - P. 1069-1076.

77.Complement and tissue factor-enriched neutrophil extracellular traps are key drivers in COVID-19 immunothrombosis / P. Skendros, A. Mitsios, A. Chrysanthopoulou [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2020. -Vol. 130, № 11. - P. 6151-6157.

78.Convalescent COVID-19 patients are susceptible to endothelial dysfunction due to persistent immune activation / F. W. Chioh, S.-W. Fong, B. E. Young [et al.] // eLife : electronic journal. - 2021. - Vol. 10 - P. e64909. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7987341/. - Дата публикации:

23.03.2021.

79.Conway, E. M. Reincarnation of ancient links between coagulation and complement / E. M. Conway // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2015. -Vol. 13. Suppl. 1. - P. S121-S132.

80.Correlation of von Willebrand factor gene polymorphism and coronary heart disease / A.-G. Xu, R.-M. Xu, C.-Q. Lu [et al.] // Molecular medicine reports. -2012. - Vol. 6, № 5. - P. 1107-1110.

81.COVID-19 (coronavirus): long-term effects / M. C. Staff // Mayo Clinic : [site]. -URL: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/coronavirus-long-term-effects/art-20490351 (дата обращения: 02.03.2022).

82.COVID-19 and cardiovascular consequences: is the endothelial dysfunction the hardest challenge? / S. Del Turco, A. Vianello, R. Ragusa [et al.] // Thrombosis research. - 2020. - Vol. 196. - P. 143-151.

83.COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives / M. Nishiga, D. W. Wang, Y. Han [et al.] // Nature reviews. Cardiology. - 2020. - Vol. 17, № 9. - P. 543-558.

84.COVID-19 and liver dysfunction: a systematic review and meta-analysis of retrospective studies / M. Youssef, M. H. Hussein, A. S. Attia [et al.] // Journal of medical virology. - 2020. - Vol. 92, № 10. - P. 1825-1833.

85.COVID-19 is a systemic vascular hemopathy: insight for mechanistic and clinical aspects / D. M. Smadja, S. J. Mentzer, M. Fontenay [et al.] // Angiogenesis. -2021. - Vol. 24, № 4. - P. 755-788.

86.COVID-19 pathophysiology: looking beyond acute disease / The Lancet Respiratory Medicine // The Lancet. Respiratory medicine. - 2021. - Vol. 9, № 6. - P. 545.

87.COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19 // NICE : [site]. - URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng188 (дата обращения: 02.03.2022).

88.COVID-19: a multidisciplinary review / N. Chams, S. Chams, R. Badran [et al.] // Frontiers in public health : electronic journal. - 2020. - № 8. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7403483/. - Дата публикации: 29.07.2020.

89.COVID-19: ACE2centric infective disease? / P. Verdecchia, C. Cavallini, A. Spanevello, F. Angeli // Hypertension. - 2020. - Vol. 76, № 2. - P. 294-299.

90.COVID-19: the rollercoaster of fibrin(ogen), D-dimer, von Willebrand factor, P-selectin and their interactions with endothelial cells, platelets and erythrocytes / C. Grobler, S. C. Maphumulo, L. M. Grobbelaar [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 14. - URL: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7403995/ (дата обращения: 02.03.2022).

91.C0VID-19: the vasculature unleashed / L.-A. Teuwen, V. Geldhof, A. Pasut, P. Carmeliet // Nature reviews. Immunology. - 2020. - Vol. 20, № 7. - P. 389-391.

92.C-reactive protein as a novel risk factor for cardiovascular: is it ready for prime time? / B. Willcox, R. Abbott, K. Yano [et al.] // Cardiovascular reviews and reports : electronic journal. - 2004. - Vol. 25, № 2. - URL: https://www.medscape.com/viewarticle/473115. - Дата публикации: 01.03.2004.

93.Curative anticoagulation prevents endothelial lesion in COVID-19 patients / L. Khider, N. Gendron, G. Goudot [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 9. - P. 2391-2399.

94.D-dimer at hospital admission for COVID-19 are associated with in-hospital mortality, independent of venous thromboembolism: insights from a French multicenter cohort study / R. Chocron, B. Duceau, N. Gendron [et al.] // Archives of cardiovascular diseases. -2021. - Vol. 114, № 5. - P. 381-393.

95.D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19 / L. Zhang, X. Yan, Q. Fan [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 6. - P. 1324-1329.

96.Delabranche, X. Immunohaemostasis: a new view on haemostasis during sepsis / X. Delabranche, J. Helms, F. Meziani // Annals of intensive care : electronic journal. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 117. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5712298/. - Дата публикации: 02.12.2017.

97.Direct activation of the alternative complement pathway by SARS-CoV-2 spike proteins is blocked by factor D inhibition / J. Yu, X. Yuan, H. Chen [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136, № 18. - P. 2080-2089.

98.Does comorbidity increase the risk of patients with COVID-19: evidence from meta-analysis / B. Wang, R. Li, Z. Lu, Y. Huang // Aging : electronic journal. -2020. - Vol. 12, № 7. - P. 6049-6057. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7185114/. - Дата публикации: 08.04.2020.

99.Does deficiency of von Willebrand factor protect against cardiovascular disease? Analysis of a national discharge register / C. D. Seaman, J. Yabes, D. M. Comer, M. V. Ragni // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2015. - Vol. 13, № 11. -P. 1999-2003.

100. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China / C. Qin, L. Zhou, Z. Hu [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2020. - Vol. 71, № 15. - P. 762-768.

101. Dyussenbayev, A. Age periods of human life / A. Dyussenbayev // Advances in social sciences research journal. - 2017. - Vol. 4, № 6. - P. 258-263.

102. Ebrahimi, M. COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis of laboratory findings, comorbidities, and clinical outcomes comparing medical staff versus the general population / M. Ebrahimi, A. S. Malehi, F. Rahim // Osong public health and research perspectives. - 2020. - Vol. 11, № 5. - P. 269-279.

103. Effects of the dual TP receptor antagonist and thromboxane synthase inhibitor EV-077 on human endothelial and vascular smooth muscle cells / M. H. Petri, C. Tellier, C. Michiels [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2013. - Vol. 441, № 2. - P. 393-398.

104. Encephalopathy as the sentinel sign of a cortical stroke in a patient infected with coronavirus disease-19 (COVID-19) / S. Deliwala, S. Abdulhamid, M. F. Abusalih [et al.] // Cureus : electronic journal. - 2020. - Vol. 12, № 5. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7228791/. - Дата публикации: 14.05.2020.

105. Endothelial activation and dysfunction in COVID-19: from basic mechanisms to potential therapeutic approaches / Y. Jin, W. Ji, H. Yang [et al.] // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. - Vol. 5, № 1. - P. 293.

106. Endothelial aldehyde dehydrogenase 2 as a target to maintain vascular wellness and function in ageing / G. Nannelli, M. Ziche, S. Donnini, L. Morbidelli // Biomedicines : electronic journal. - 2020. - Vol. 8, № 1. - URL: https://www.mdpi.com/2227-9059/8/1/4. - Дата публикации: 03.01.2020.

107. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, A. J. Flammer, P. Steiger [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10234. -P. 1417-1418.

108. Endothelial cell markers and the risk of coronary heart disease: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) study / P. E. Morange, C. Simon, M. C. Alessi [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 11. - P. 1343-1348.

109. Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection / J. R. Teijaro, K. B. Walsh, S. Cahalan [et al.] // Cell. -2011. - Vol. 146, № 6. - P. 980-991.

110. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease / D. Versari, E. Daghini, A. Virdis [et al.] // Diabetes care. - 2009. - Vol. 32. -Suppl 2. - P. S314-S321.

111. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science / P. C. Evans, G. E. Rainger, J. C. Mason [et al.] // Cardiovascular research. - 2020. - Vol. 116, № 14. - P. 2177-2184.

112. Endothelin-1 and -2: two amino acids matter / M. G. Compeer, D. P. L. Suylen, T. M. Hackeng, J. De Mey // Life sciences. - 2012. - Vol. 91, № 13/14. - P. 607-612.

113. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study / G. Goshua, A. B. Pine, M. L. Meizlish [et al.] // The Lancet. Haematology : electronic journal. - 2020. - Vol. 7, № 8. -P. e575-e582. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7326446/. - Дата публикации: 30.06.2020.

114. Endotheliopathy marked by high von Willebrand Factor (vWF) antigen in COVID-19 is associated with poor outcome: a systematic review and metaanalysis / A. Wibowo, R. Pranata, M. A. Lim [et al.] // International journal of infectious diseases : electronic journal. - 2021. - Vol. 117. - P. 267-273. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971221005403?via%3Di hub. - Дата публикации: 27.06.2021.

115. Endothelium-dependent contractions and endothelial dysfunction in human hypertension / D. Versari, E. Daghini, A. Virdis [et al.] // British journal of pharmacology. - 2009. - Vol. 157, № 4. - P. 527-536.

116. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries / G. Bellani, J. G. Laffey, T. Pham [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 8. - P. 788-800.

117. Escher, R. ADAMTS13 activity, von Willebrand factor, factor VIII and D-dimers in COVID-19 inpatients / R. Escher, N. Breakey, B. Lämmle // Thrombosis research. - 2020. - Vol. 11, № 192. - P. 174-175.

118. Extrapulmonary manifestations of COVID-19 / A. Gupta, M. V. Madhavan, K. Sehgal [et al.] // Nature medicine. - 2020. - Vol. 26, № 7. - P. 1017-1032.

119. Extra-respiratory manifestations of COVID-19 / C.-C. Lai, W.-C. Ko, P.-I. Lee [et al.] // International journal of antimicrobial agents. - 2020. - Vol. 56, № 2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243791/ (дата обращения: 01.03.2022).

120. Flammer, A. J. Human endothelial dysfunction: EDRFs / A. J. Flammer, T. F. Lüscher // Pflügers archiv: european journal of physiology. - 2010. - Vol. 459, № 6. - P. 1005-1013.

121. Follow up of patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): pulmonary and extrapulmonary disease sequelae / A. Daher, P. Balfanz, C. Cornelissen [et al.] // Respiratory medicine. - 2020. - Vol. 174. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7573668/ (дата обращения: 01.03.2022).

122. Follow-up analysis of pulmonary function, exercise capacity, radiological changes, and quality of life two months after recovery from SARS-CoV-2 pneumonia / E. Strumiliene, I. Zeleckiene, R. Bliudzius [et al.] // Medicina. -2021. - Vol. 57, № 6. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8229364/ (дата обращения: 01.03.2022).

123. Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset / C. Carvalho-Schneider, E. Laurent, A. Lemaignen [et al.] // Clinical microbiology and infection. - 2021. - Vol. 27, № 2. - P. 258-263.

124. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery / Y.-M. Zhao, Y.-M. Shang, W.-B. Song [et al.] // eClinicalMedicine : electronic journal. -2020. - Vol. 25. - URL: https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(20)30207-8/fulltext. - Дата публикации: 14.07.2020.

125. Froldi, G. Endothelial dysfunction in Coronavirus disease 2019 (COVID-19): gender and age influences / G. Froldi, P. Dorigo // Medical hypotheses. -2020. - Vol. 144. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7305765/ (дата обращения: 02.03.2022).

126. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection / L. Lin, X. Jiang, Z. Zhang [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 6. - P. 997-1001.

127. Grimmer, B. The endothelium in hypoxic pulmonary vasoconstriction /

B. Grimmer, W. M. Kuebler // Journal of applied physiology. - 2017. - Vol. 123, № 6 - P. 1635-1646.

128. Hemostatic alterations in COVID-19 / F. Peyvandi, A. Artoni,

C. Novembrino [et al.] // Haematologica. - 2021. - Vol. 106, № 5. - P. 14721475.

129. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris / S. G. Thompson, J. Kienast, S. D. Pyke [et al.] // The New England journal of medicine. - 1995. - Vol. 332, № 10. - P. 635-641.

130. High postdischarge mortality in hospitalized COVID-19 patients with cardiovascular comorbidities / M. G^sior, J. Jaroszewicz, K. Wita [et al.] // Polish archives of internal medicine. - 2021. - Vol. 131, № 7/8. - P. 749-751.

131. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study / J. Helms, C. Tacquard, F. Severac [et al.] // Intensive care medicine. - 2020. - Vol. 46, № 6. - P. 1089-1098.

132. Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation / T. Gao, M. Hu, X. Zhang [et al.] // MedRxiv : the preprint server for health sciences : [site]. - 2020. - URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3 (дата обращения: 01.03.2022).

133. Histopathology and ultrastructural findings of fatal COVID-19 infections in Washington State: a case series / B. T. Bradley, H. Maioli, R. Johnston [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 396, № 10247. - P. 320-332.

134. Huang, I. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia - а systematic review, meta-analysis, and meta-regression / I. Huang, M. A. Lim, R. Pranata // Diabetes and metabolic syndrome. - 2020. - Vol. 14, № 4. - P. 395-403.

135. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase / C. Vickers, P. Hales, V. Kaushik [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2002. - Vol. 277, № 17. - P. 14838-14843.

136. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: а report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis / M. Panigada, N. Bottino, P. Tagliabue [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 7. - P. 1738-1742.

137. Hypofibrinolytic state and high thrombin generation may play a major role in SARS-CoV-2 associated thrombosis / C. Nougier, R. Benoit, M. Simon [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 9. - P. 22152219.

138. ICU admission levels of endothelial biomarkers as predictors of mortality in critically Ill COVID-19 patients / A. G. Vassiliou, C. Keskinidou, E. Jahaj [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 1. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7832393/ (дата обращения: 01.03.2022) .

139. Immediate psychological responses and associated factors during the initial stage of the 2019 coronavirus disease (COVID-19) epidemic among the general population in China / C. Wang, R. Pan, X. Wan [et al.] // International journal of environmental research and public health : electronic journal. - 2020. - Vol. 17, № 5. - P. E1729. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7084952/. - Дата публикации:

06.03.2020.

140. Impact of coronavirus disease 2019 on pulmonary function in early convalescence phase / Y. Huang, C. Tan, J. Wu [et al.] // Respiratory research : electronic journal. - 2020. - Vol. 21, № 1. - URL: https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-020-01429-6. - Дата публикации: 29.06.2020.

141. Increased complement activation is a distinctive feature of severe SARS-CoV-2 infection / L. Ma, S. K. Sahu, M. Cano [et al.] // Science immunology : electronic journal. - 2021. - Vol. 6, № 59. - URL: https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abh2259. - Дата публикации:

28.05.2021.

142. Induced dysregulation of ACE2 by SARS-CoV-2 plays a key role in COVID-19 severity / M. E. Mehrabadi, R. Hemmati, A. Tashakor [et al.] // Biomedicine and pharmacotherapy : electronic journal. - 2021. - Vol. 137. -URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221001487?via%3Di hub. - Дата публикации: 01.05.2021.

143. Inpatient and outpatient infection as a trigger of cardiovascular disease: the ARIC study / L. T. Cowan, P. L. Lutsey, J. S. Pankow [et al.] // Journal of the American Heart Association : electronic journal. - 2018. - Vol. 7, № 22. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.118.009683. - Дата публикации: 20.11.2018.

144. Insights into the use of C-reactive protein as a diagnostic index of disease severity in COVID-19 infections / L. A. Potempa, I. M. Rajab, P. C. Hart [et al.] // The American journal of tropical medicine and hygiene. - 2020. - Vol. 103, № 2. - P. 561-563.

145. Integrin alpha(v)beta(3) on human endothelial cells binds von Willebrand factor strings under fluid shear stress / J. Huang, R. Roth, J. E. Heuser, J. E. Sadler // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 7. - P. 1589-1597.

146. Jansson, J. H. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death / J. H. Jansson, T. K. Nilsson, O. Johnson // British heart journal. - 1991. - Vol. 66, № 5. - P. 351-355.

147. Katzenstein, A. L. Diffuse alveolar damage - the role of oxygen, shock, and related factors / A. L. Katzenstein, C. M. Bloor, A. A. Leibow // The American journal of pathology. - 1976. - Vol. 85, № 1. - P. 209-228.

148. Kawecki, C. Von Willebrand factor and inflammation / C. Kawecki, P. J. Lenting, C. V. Denis // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2017. -Vol. 15, № 7. - P. 1285-1294.

149. Koutsi, A. Thrombomodulin: from haemostasis to inflammation and tumourigenesis / A. Koutsi, A. Papapanagiotou, A. G. Papavassiliou // The international journal of biochemistry and cell biology. - 2008. - Vol. 40, № 9. -P. 1669-1673.

150. Large-vessel stroke as a presenting feature of COVID-19 in the young / T. J. Oxley, J. Mocco, S. Majidi [et al.] // The new england journal of medicine. -2020. - Vol. 382, № 20. - P. e60.

151. Lenting, P. J. Von Willebrand factor biosynthesis, secretion, and clearance: connecting the far ends / P. J. Lenting, O. D. Christophe, C. V. Denis // Blood. -2015. - Vol. 125, № 13. - P. 2019-2028.

152. Levi, M. Coagulation and sepsis / M. Levi, T. van der Poll // Thrombosis research. - 2017. - Vol. 149. - P. 38-44.

153. Lippi, G. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) / G. Lippi, B. M. Henry // Respiratory medicine. - 2020. - Vol. 167. - P. 105941.

154. Ma, C. COVID-19 and the digestive system / C. Ma, Y. Cong, H. Zhang // The American journal of gastroenterology. - 2020. - Vol. 115, № 7. - P. 10031006.

155. Managing the long term effects of covid-19: summary of NICE, SIGN, and RCGP rapid guideline / W. Shah, T. Hillman, E. D. Playford, L. Hishmeh // BMJ : British medical journal/British Medical Association. - 2021. - Vol. 372. -P. n136.

156. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis / R. Mao, Y. Qiu, J.-S. He [et al.] // Lancet gastroenterology and hepatology : electronic journal. - 2020. - Vol. 5, № 7. - P. 667-678. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7217643/. - Дата публикации: 12.05.2020.

157. Mentzer, S. J. Intussusceptive angiogenesis: expansion and remodeling of microvascular networks / S. J. Mentzer, M. A. Konerding // Angiogenesis. -2014. - Vol. 17, № 3. - P. 499-509.

158. miR-98 regulates TMPRSS2 expression in human endothelial cells: key implications for COVID-19 / A. Matarese, J. Gambardella, C. Sardu, G. Santulli // Biomedicines : electronic journal. - 2020. - Vol. 8, № 11. - P. 462. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7693865/. - Дата публикации: 30.10.2020.

159. Multiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based study / A. Dennis, M. Wamil, J. Alberts [et al.] // BMJ open : electronic journal. - 2021. - Vol. 11, № 3. - P. e048391. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8727683/. -Дата публикации: 30.03.2021.

160. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS / J. Gu, E. Gong,

B. Zhang [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2005. - Vol. 202, № 3. - P. 415-424.

161. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock / G. Tavazzi, C. Pellegrini, M. Maurelli [et al.] // European journal of heart failure. - 2020. - Vol. 22, № 5. - P. 911-915.

162. Naito, Y. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities / Y. Naito, T. Yoshikawa // Expert review of gastroenterology and hepatology. - 2010. - Vol. 4, № 3. - P. 261-270.

163. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China / L. Mao, H. Jin, M. Wang [et al.] // JAMA Neurology. -2020. - Vol. 77, № 6. - P. 683-690.

164. Novel biomarkers for evaluation of endothelial dysfunction / A. R. Leite, M. Borges-Canha, R. Cardoso [et al.] // Angiology. - 2020. - Vol. 71, № 5. -P. 397-410.

165. Novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia progression course in 17 discharged patients: comparison of clinical and thin-section computed tomography features during recovery / X. Han, Y. Cao, N. Jiang [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2020. - Vol. 71, № 15. - P. 723-731.

166. Of von Willebrand factor and platelets / M. Bryckaert, J.-P. Rosa,

C. V. Denis, P. J. Lenting // Cellular and molecular life sciences. - 2015. - Vol. 72, № 2. - P. 307-326.

167. Performances of disseminated intravascular coagulation scoring systems in septic shock patients / J. Helms, F. Severac, H. Merdji [et al.] // Annals of intensive care : electronic journal. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 92. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7352012/. - Дата публикации: 10.07.2020.

168. Pericarditis and myocarditis long after SARS-CoV-2 infection: a cross-sectional descriptive study in health-care workers / R. Eiros, M. Barreiro-Perez, A. Martin-Garcia // medRxiv : electronic resource. - 2020. - URL:

https: //www. medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.12.20151316v1. - Дата публикации: 14.07.2020.

169. Peripheral monocytosis as a predictive factor for adverse outcome in the emergency department: survey based on a register study / M. Hensel, L. Gradel, A. Kutz [et al.] // Medicine : electronic journal. - 2017. - Vol. 96, № 28. - URL: https: //j ournals.lww.com/md-

j ournal/Fulltext/2017/07140/Peripheral_monocytosis_as_a_predictive_factor_for. 14.aspx. - Дата публикации: 01.07.2017.

170. Persistent endotheliopathy in the pathogenesis of long COVID syndrome /

H. Fogarty, L. Townsend, H. Morrin [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2021. - Vol. 19, № 10. - P. 2546-2553.

171. Persistent symptoms and quality of life after novel coronavirus infection (COVID-19) [International ERS congress «Clinical features and challenges of COVID-19». Virtual congress, session 83 «Prediction of exacerbations in patients with COPD» (5-7 Sept. 2021)] / N. Lyubavina, M. Milyutina, E. Makarova [et al.] // The European respiratory journal. - 2021. - Vol. 58. - Suppl. 65. - PA296. - URL: https://erj.ersjournals.com/content/58/suppl_65/PA296 (дата обращения: 02.03.2022).

172. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19 / A. Carfi, R. Bernabei, F. Landi [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 324, № 6. - P. 603-605.

173. Peyvandi, F. Role of von Willebrand factor in the haemostasis / F. Peyvandi,

I. Garagiola, L. Baronciani // Blood transfusion. - 2011. - Vol. 9. - Suppl. 2. -P. s3-s8.

174. Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review / J. M. Sanders, M. L. Monogue, T. Z. Jodlowski, J. B. Cutrell // JAMA. -2020. - Vol. 323, № 18. - P. 1824-1836.

175. Plasma C-terminal proendothelin-1 (CTproET-1) is affected by age, renal function, left atrial size and diastolic blood pressure in healthy subjects / S. S. Bhandari, J. E. Davies, J. Struck, L. L. Ng // Peptides. - 2014. - Vol. 52. -P. 53-57.

176. Plasma levels of von Willebrand factor in type 2 diabetes patients with and without cardiovascular diseases: а meta-analysis / X. Peng, X. Wang, M. Fan [et al.] // Diabetes/metabolism research and reviews : electronic journal. - 2020. -Vol. 36, № 1. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmrr.3193. -Дата публикации: 30.05.2019.

177. Post-COVID-19 complications: multisystemic approach / T. K. Suvvari, L. V. S. Kutikuppala, C. Tsagkaris [et al.] // Journal of medical virology. - 2021. -Vol. 93, № 12. - P. 6451-6455.

17S. Post-COVID-19 follow-up clinic: depicting chronicity of a new disease / P. Rovere Querini, R. De Lorenzo, C. Conte [et al.] // Acta bio-medica. - 2020. - Vol. 91. - Suppl. № 9. - P. 22-2S.

179. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19 / S. R. Bornstein, F. Rubino, K. Khunti [et al.] // The lancet. Diabetes and endocrinology. - 2020. - Vol. S, № 6. - P. 546-550.

150. Predictive factor for COVID-19 worsening: insights for high-sensitivity troponin and D-dimer and correlation with right ventricular afterload / G. Goudot, R. Chocron, J.-L. Augy [et al.] // Frontiers in medicine : electronic journal. -2020. - Vol. 7. - P. 5S6307. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC76S9153/. - Дата публикации: 12.11.2020.

151. Predictive values of blood urea nitrogen/creatinine ratio and other routine blood parameters on disease severity and survival of COVID-19 patients / F. Ok, O. Erdogan, E. Durmus [et al.] // Journal of medical virology. - 2021. - Vol. 93, № 2. - P. 7S6-793.

152. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area / S. Richardson, J. S. Hirsch, M. Narasimhan [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 20. -P. 2052-2059.

183. Prevalence and severity of corona virus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis / Y. Hu, J. Sun, Z. Dai [et al.] // Journal of clinical virology. - 2020. - Vol. 127. - P. 104371.

184. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis / J. Yang, Y. Zheng, X. Gou [et al.] // International journal of infectious diseases. - 2020. - Vol. 94. - P. 9195.

185. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia / S. Cui, S. Chen, X. Li [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 6. - P. 1421-1424.

186. Prevention of thrombotic risk in hospitalized patients with COVID-19 and hemostasis monitoring / S. Susen, C. A. Tacquard, A. Godon [et al.] // Critical care. - 2020. - Vol. 24, № 1. - URL: https : //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7303590/ (дата обращения : 01.03.2022).

187. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19 / F. Liu, L. Li, M. Xu [et al.] // Journal of clinical virology. - 2020. - Vol. 127. - P. 104370.

188. Prognostic value of liver biochemical parameters for COVID-19 mortality / L. Ye, B. Chen, Y. Wang [et al.] // Annals of hepatology. - 2021. - Vol. 21. - P. 100279.

189. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response / L. Townsend, H. Fogarty, A. Dyer [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2021. - Vol. 19, № 4. - P. 1064-1070.

190. Protection of the endothelial glycocalyx by antithrombin in an endotoxin-induced rat model of sepsis / T. Iba, J. H. Levy, T. Hirota [et al.] // Thrombosis research. - 2018. - Vol. 171. - P. 1-6.

191. Prothrombotic changes in patients with COVID-19 are associated with disease severity and mortality / F. A. von Meijenfeldt, S. Havervall, J. Adelmeijer

[et al.] // Research and practice in thrombosis and haemostasis : electronic journal. - 2021. - Vol. 5, № 1. - P. 132-141. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7845083/. - Дата публикации: 06.12.2020.

192. Prothrombotic phenotype in COVID-19 severe patients / J. Helms, F. Severac, H. Merdji [et al.] // Intensive care medicine. - 2020. - Vol. 46, № 7. -P. 1502-1503.

193. P-selectin glycoprotein ligand 1 and beta2-integrins cooperate in the adhesion of leukocytes to von Willebrand factor / R. Pendu, V. Terraube, O. D. Christophe [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108, № 12. - P. 3746-3752.

194. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans / S. E. Fox, A. Akmatbekov, J. L. Harbert [et al.] // The Lancet. Respiratory medicine. - 2020. - Vol. 8, № 7. -P. 681-686.

195. Pulmonary function and health-related quality of life after COVID-19 pneumonia / S. van der Sar-van der Brugge, S. Talman, L. Boonman-de Winter [et al.] // Respiratory medicine. - 2021. - Vol. 176. - P. 106272.

196. Pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia - аШ^ге' reply / D. McGonagle, J. S. O'Donnell, K. Sharif [et al.] // The Lancet. Rheumatology : electronic journal. - 2020. - Vol. 2, № 8. - P. e460-e461. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7324112/. - Дата публикации: 29.06.2020.

197. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19 / M. Ackermann, S. E. Verleden, M. Kuehnel [et al.] // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 383, № 2. - P. 120-128.

198. Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme / D. Harmer, M. Gilbert, R. Borman, K. L. Clark // FEBS letters. - 2002. - Vol. 532, № 1/2. - P. 107-110.

199. Recombinant ADAMTS13 reduces abnormally up-regulated von Willebrand factor in plasma from patients with severe COVID-19 / P. L. Turecek, R. C. Peck, S. Rangarajan [et al.] // Thrombosis research. - 2021. - Vol. 201. - P. 100-112.

200. Reduced thrombosis in Klkb1-/- mice is mediated by increased Mas receptor, prostacyclin, Sirt1, and KLF4 and decreased tissue factor / E. X. Stavrou, C. Fang, A. Merkulova [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 125, № 4. -P. 710-719.

201. Relation of endothelium, thrombogenesis, and hemorheology in systemic hypertension to ethnicity and left ventricular hypertrophy / G. Y. Lip, A. D. Blann, A. F. Jones [et al.] // The American journal of cardiology. - 1997. -Vol. 80, № 12. - P. 1566-1571.

202. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China / H. Su, M. Yang, C. Wan [et al.] // Kidney international. -2020. - Vol. 98, № 1. - P. 219-227.

203. Revision of the Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) disseminated intravascular coagulation (DIC) diagnostic criteria using antithrombin activity / T. Iba, M. Di Nisio, J. Thachil [et al.] // Critical care : electronic journal. - 2016. - № 20. - URL: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-016-1468-1. - Дата публикации: 14.09.2016.

204. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China / C. Wu, X. Chen, Y. Cai [et al.] // JAMA internal medicine. - 2020. - Vol. 180, № 7. -P. 934-943.

205. Risk factors for adverse clinical outcomes with COVID-19 in China: a multicenter, retrospective, observational study / P. P. Xu, R. H. Tian, S. Luo [et al.] // Theranostics : electronic journal. - 2020. - Vol. 10, № 14. - P. 6372-6383. - URL: https://www.thno.org/v10p6372.htm. - Дата публикации: 15.05.2020.

206. Risk factors for severe COVID-19 in middle-aged patients without comorbidities: a multicentre retrospective study / P. Wang, J. Sha, M. Meng

[et al.] // Journal of translational medicine : electronic journal. - 2020. - Vol. 18, № 1. - URL: https://translational-

medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-020-02655-8. - Дата публикации: 07.12.2020.

207. Risk of thrombotic complications in influenza versus COVID-19 hospitalized patients / M. Stals, M. Grootenboers, C. van Guldener [et al.] // Research and practice in thrombosis and haemostasis : electronic journal. - 2021. - Vol. 5, № 3. - P. 412-420. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/rth2.12496. - Дата публикации: 17.02.2021.

208. Rizvi, A. A. Cytokine biomarkers, endothelial inflammation, and atherosclerosis in the metabolic syndrome: emerging concepts / A. A. Rizvi // The American journal of the medical sciences. - 2009. - Vol. 338, № 4. - P. 310318.

209. Ruggeri, Z. M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interactions / Z. M. Ruggeri // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. -2003. - Vol. 1, № 7. - P. 1335-1342.

210. SARS-CoV-2 and stroke in a New York healthcare system / S. Yaghi, K. Ishida, J. Torres [et al.] // Stroke. - 2020. - Vol. 51, № 7. - P. 2002-2011.

211. Schmaier, A. H. A novel antithrombotic mechanism mediated by the receptors of the kallikrein/kinin and renin-angiotensin systems / A. H. Schmaier // Frontiers in medicine : electronic journal. - 2016. - Vol. 3. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2016.00061/full. - Дата публикации: 28.11.2016.

212. Schmaier, A. H. The contact activation and kallikrein/kinin systems: pathophysiologic and physiologic activities / A. H. Schmaier // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. - 2016. - Vol. 14, № 1. - P. 28-39.

213. Schwartz, B. S. Differential regulation of tissue factor and plasminogen activator inhibitor by human mononuclear cells / B. S. Schwartz, J. D. Bradshaw // Blood. - 1989. - Vol. 74, № 5. - P. 1644-1650.

214. Semeraro, N. The prothrombotic state associated with SARS-CoV-2 infection: pathophysiological aspects / N. Semeraro, M. Colucci // Mediterranean journal of hematology and infectious diseases : electronic journal. - 2021. -Vol. 13, № 1. - URL: https://www.mjhid.org/index.php/mjhid/article/view/4657.

- Дата публикации: 28.06.21.

215. Severe COVID-19 infection associated with endothelial dysfunction induces multiple organ dysfunction: a review of therapeutic interventions / Y. Matsuishi, B. J. Mathis, N. Shimojo [et al.] // Biomedicines : electronic journal. - 2021. -Vol. 9, № 3. - URL: https://www.mdpi.com/2227-9059/9/3/279. - Дата публикации: 10.03.2021.

216. Shah, W. UK guidelines for managing long-term effects of COVID-19 / W. Shah, M. Heightman, S. O'Brien // Lancet. - 2021. - Vol. 397. - P. 1706.

217. Shear stress-induced activation of von Willebrand factor and cardiovascular pathology / S. Okhota, I. Melnikov, Y. Avtaeva [et al.] // International journal of molecular sciences : electronic journal. - 2020. - Vol. 21, № 20. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/20/7804. - Дата публикации: 21.10.2020.

218. Short Form 36 (SF-36) Health Survey questionnaire: which normative data should be used? Comparisons between the norms provided by the Omnibus Survey in Britain, the Health Survey for England and the Oxford Healthy Life Survey / A. Bowling, M. Bond, C. Jenkinson, D. L. Lamping // Journal of public health medicine. - 1999. - Vol. 21, № 3. - P. 255-270.

219. Short-term outcomes of COVID-19 and risk factors for progression / L. Long, X. Zeng, X. Zhang [et al.] // The European respiratory journal. - 2020.

- Vol. 55, № 5. - URL: https://erj.ersjournals.com/content/55/5/2000990.long (дата обращения: 03.03.2022).

220. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection / X. Zou, K. Chen, J. Zou [et al.] // Frontiers in medicine : electronic journal. -2020. - Vol. 14, № 2. - P. 185-192. - URL:

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-020-0754-0. - Дата публикации: 12.03.2020.

221. Stauffer, B. L. Endothelin-1, aging and hypertension / B. L. Stauffer, C. M. Westby, C. A. DeSouza // Current opinion in cardiology. - 2008. - Vol. 23, № 4. - P. 350-355.

222. Sustained prothrombotic changes in COVID-19 patients 4 months after hospital discharge / F. A. von Meijenfeldt, S. Havervall, J. Adelmeijer [et al.] // Blood advances. - 2021. - Vol. 5, № 3. - P. 756-759.

223. Systemic complement activation is associated with respiratory failure in COVID-19 hospitalized patients / J. C. Holter, S. E. Pischke, E. de Boer [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2020. - Vol. 117, № 40. - P. 25018-25025.

224. Temporal changes of CT findings in 90 patients with COVID-19 pneumonia: a longitudinal study / Y. Wang, C. Dong, Y. Hu [et al.] // Radiology. - 2020. -Vol. 296, № 2. - P. E55-E64.

225. Thachil, J. Understanding the COVID-19 coagulopathy spectrum / J. Thachil, S. Agarwal // Anaesthesia. - 2020. - Vol. 75, № 11. - P. 1432-1436.

226. The complement system in COVID-19: friend and foe? / A. Java, A. J. Apicelli, M. K. Liszewski [et al.] // JCI insight : electronic journal. - 2020. - Vol. 5, № 15. - URL: https://insight.jci.org/articles/view/140711. - Дата публикации: 18.06.2020.

227. The complement system in the airway epithelium: аn overlooked host defense mechanism and therapeutic target? / H. S. Kulkarni, M. K. Liszewski, S. L. Brody, J. P. Atkinson // The journal of allergy and clinical immunology. -2018. - Vol. 141, № 5. - P. 1582-1586.e1.

228. The effects of hepatocyte stimulating factor on fibrinogen biosynthesis in hepatocyte monolayers / G. M. Fuller, J. M. Otto, B. M. Woloski [et al.] // The Journal of cell biology. - 1985. - Vol. 101, № 4. - P. 1481-1486.

229. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China / Epidemiology working group for

NCIP epidemic response, Chinese center for disease control and prevention // Chinese journal of epidemiology. - 2020. - Vol. 41, № 2. - P. 145-151.

230. The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroid therapy in patients with COVID-19 / J. Cai, H. Li, C. Zhang [et al.] // Cell metabolism. - 2021. - Vol. 33, № 2. - P. 258-269.e3.

231. The novel coronavirus disease (COVID-19) and its impact on cardiovascular disease / I. G. Minga, L. Golemi, A. Tafur, A. Pursnani // Cardiology in review : electronic journal. - 2020. - Vol. 28, № 4. - P. 163-176. - URL: https://journals.lww.com/cardiologyinreview/Abstract/2020/07000/The_Novel_C

oronavirus_Disease_COVID_19_and_Its.2.aspx. - Дата публикации:

01.07.2020.

232. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection / P. Verdecchia, C. Cavallini, A. Spanevello, F. Angeli // European journal of internal medicine. - 2020. - Vol. 76. - P. 14-20.

233. The role of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) in shaping the endothelial inflammatory response / M. Wojtala, D. Rybaczek, E. Wielgus [et al.] // Cellular physiology and biochemistry : electronic journal. - 2021. - Vol. 55, № 5. -P. 569-589. - URL: https://www.cellphysiolbiochem.com/Articles/000436/. -Дата публикации: 06.10.2021.

234. The role of von Willebrand factor in vascular inflammation: from pathogenesis to targeted therapy / F. Gragnano, S. Sperlongano, E. Golia [et al.] // Mediators of inflammation. - 2017. - Vol. 2017. - URL: https://www.hindawi.com/journals/mi/2017/5620314/ (дата обращения: 03.03.2022).

235. Three-month follow-up study of survivors of coronavirus disease 2019 after discharge / L. Liang, B. Yang, N. Jiang [et al.] // Journal of Korean medical science : electronic journal. - 2020. - Vol. 35, № 47. - URL: https://jkms.org/DOIx.php?id=10.3346/jkms.2020.35.e418. - Дата публикации: 25.11.2020.

236. Thrombomodulin is essential for maintaining quiescence in vascular endothelial cells / H. Giri, S. R. Panicker, X. Cai [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2021. - Vol. 118, № 11. - URL: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2022248118?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 03.03.2022).

237. Toward understanding COVID-19 recovery: national institutes of health workshop on postacute COVID-19 / A. M. Lerner, D. A. Robinson, L. Yang [et al.] // Annals of internal medicine. - 2021. - Vol. 174, № 7. - P. 999-1003.

238. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation / F. B. Taylor Jr, C. H. Toh, W. K. Hoots [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2001. - Vol. 86, № 5. - P. 1327-1330.

239. Treatment of sepsis-induced acquired protein C deficiency reverses angiotensin-converting enzyme-2 inhibition and decreases pulmonary inflammatory response / M. A. Richardson, A. Gupta, L. A. O'Brien [et al.] // Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2008. - Vol. 325, № 1. - P. 17-26.

240. Urgent need for studies of the late effects of SARS-CoV-2 on the cardiovascular system / J. J. Maleszewski, P. M. Young, M. J. Ackerman, M. K. Halushka // Circulation. - 2021. - Vol. 143, № 13. - P. 1271-1273.

241. Vanhoutte, P. M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis / P. M. Vanhoutte // Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. - 2009. - Vol. 73, № 4. - P. 595-601.

242. Velavan, T. P. The COVID-19 epidemic / T. P. Velavan, C. G. Meyer // Tropical medicine and international health. - 2020. - Vol. 25, № 3. - P. 278-280.

243. Virdis, A. Human endothelial dysfunction: EDCFs / A. Virdis, L. Ghiadoni, S. Taddei // Pflugers archiv: european journal of physiology. - 2010. - Vol. 459, № 6. - P. 1015-1023.

244. Von Willebrand factor (VWF) as a risk factor for bleeding and thrombosis / M. A. Lazzari, A. Sanchez-Luceros, A. I. Woods [et al.] // Hematology. - 2012.

- Vol. 17. - Suppl 1. - P. S150-S152.

245. WHO coronavirus (COVID-19) dashboard // World Health Organization : [site]. - URL: https://covid19.who.int (дата обращения: 25.04.2022).

246. Zhang, C. Liver injury in COVID-19: management and challenges / C. Zhang, L. Shi, F.-S. Wang // The Lancet. Gastroenterology & hepatology : electronic journal. - 2020. - Vol. 5, № 5. - P. 428-430. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S24681253203005717via%3Di hub. - Дата публикации: 01.05.2020.

247. Zhang, J. Endothelial dysfunction contributes to COVID-19-associated vascular inflammation and coagulopathy / J. Zhang, K. M. Tecson, P. A. McCullough // Reviews in cardiovascular medicine. - 2020. - Vol. 21, № 3.

- P. 315-319.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 — Эффекты, связанные с воздействием SARS-CoV-2 на клетку.......13

Таблица 1 — Значения некоторых лабораторных и инструментальных

показателей в контрольной группе, Ме [Q25; Q75]....................................30

Рисунок 2 — Дизайн исследования........................................................33

Таблица 2 — Референсные значения лабораторных показателей...................36

Рисунок 3 — Расположение датчиков для неинвазивного мониторинга

центральной и периферической гемодинамики.........................................39

Рисунок 4 — Распределение участников исследования по возрасту...............42

Таблица 3 — Возрастно-половой состав пациентов в группах по степени тяжести

COVID-19 (Меап [min; тах]).................................................................44

Рисунок 5 — Частота поражения легочной паренхимы по данным компьютерной томографии органов грудной клетки у пациентов с COVID-19 при поступлении,

%......................................................................................................................................45

Рисунок 6 — Частота выявления основных клинических симптомов у пациентов в

острый период COVID-19, %.......................................................................................46

Рисунок 7 — Частота назначения противовирусных препаратов и их комбинаций

пациентам в зависимости от тяжести течения COVID-19, %...................................47

Рисунок 8 — Частота назначения упреждающей терапии пациентам в зависимости

от тяжести течения COVID-19, %................................................................................49

Рисунок 9 — Частота применения антибиотиков пациентами в зависимости от

тяжести течения COVID-19, %.....................................................................................50

Таблица 4 — Показатели общего анализа крови у пациентов в группах по тяжести

состояния в острый период COVID-19, Ме [Q25; Q75]................................51

Таблица 5 — Взаимосвязь моноцитов с отдельными лабораторными и инструментальными показателями у пациентов в острый период COVID-

19..................................................................................................52

Таблица 6 — Взаимосвязь индекса Кребса с отдельными показателями осложненного течения COVID-19.........................................................53

Таблица 7 — Показатели биохимического анализа крови у пациентов в группах по

тяжести состояния в острый период СОУГО-19, Ме [025; 075]......................53

Таблица 8 — Показатели коагулограммы у пациентов в группах по тяжести

течения заболевания в острый период СОУГО-19, Ме [025; 075]..................55

Таблица 9 — Значения Э-димера и фибриногена у пациентов в острый период СОУГО-19 в зависимости от объема поражения легочной ткани, Ме ^25;

075]...............................................................................................56

Таблица 10 — Показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов в группах по тяжести течения заболевания в острый период СОУГО-19, Ме [025;

075]...............................................................................................58

Таблица 11 — Показатели гемостаза и эндотелиальной дисфункции у умерших и

выживших пациентов с СОУГО-19, Ме ^25; Q75].....................................60

Таблица 12 — Взаимосвязь фактора фон Виллебранда с некоторыми

лабораторными показателями у пациентов с СОУГО-19..............................62

Рисунок 10 — Гендерная характеристика пациентов в группах по у'Р в острый

период СОУГО-19, %.....................................................................................................63

Таблица 13 — Характеристика пациентов в группах по у'Р в острый период

СОУГО-19, Ме [025; 075]......................................................................63

Таблица 14 — Показатели гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов в

группах по уТО в острый период СОУГО-19, Ме [025; 075]........................64

Таблица 15 — Показатели общего анализа крови у пациентов в группах по у'Р в

острый период СОУГО-19, Ме ^25; Q75]................................................65

Таблица 16 — Показатели биохимического анализа крови у пациентов в группах

по уТО в острый период СОУГО-19, Ме ^25; Q75]...........................................66

Рисунок 11 — Частота выявления основных клинических симптомов у пациентов в группах по уТО в период реконвалесценции после СОУГО-19,

%...................................................................................................69

Таблица 17 — Частота применения дополнительной лекарственной терапии пациентами в группах по у'Р в период реконвалесценции после СОУГО-19, абс. число/%...........................................................................................................................70

Таблица 18 — Показатели трансформированных 8 шкал ББ-36 у пациентов в группах по vWF в период реконвалесценции после СОУГО-19, Ме [025;

075]...............................................................................................71

Рисунок 12 — Степень поражения легочной паренхимы по данным компьютерной томографии органов грудной клетки у пациентов в группах по vWF в разные периоды течения СОУГО-19, %: а — в острый период; б — в период

реконвалесценции..............................................................................72

Таблица 19 — Объем поражения легочной паренхимы у пациентов в группах по vWF в острый период СОУГО-19 и в период реконвалесценции, абс.

число/%...........................................................................................................................73

Рисунок 13 — Динамика объема поражения легочной паренхимы у пациентов в группах по vWF в острый период СОУГО-19 и в период

реконвалесценции..............................................................................74

Таблица 20 — Показатели общего анализа крови у пациентов в группах по vWF в

период реконвалесценции после СОУГО-19, Ме ^25; Q75].........................74

Таблица 21 — Показатели биохимического анализа крови у пациентов в группах по vWF в период реконвалесценции после СОУГО-19, Ме ^25;

075]...............................................................................................75

Таблица 22 — Сравнение показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов в группах по vWF в острый период СОУГО-19 и в период

реконвалесценции, Ме ^25; Q75].........................................................76

Рисунок 14 — Частота сопутствующей патологии у пациентов с СОУГО-19 (п=71),

%......................................................................................................................................79

Таблица 23 — Частота сопутствующих заболеваний у пациентов с СОУГО-19 в

группах по vWF, абс. число/%.....................................................................................79

Таблица 24 — Показатели коагуляции и эндотелиальной дисфункции у пациентов в период реконвалесценции после СОУГО-19 в зависимости от наличия у них сердечно-сосудистых заболеваний, Ме ^25; Q75]....................................81

Таблица 25 — Показатели коагуляции и эндотелиальной дисфункции у пациентов в период реконвалесценции после COVID-19 в зависимости от наличия у них

некардиоваскулярной коморбидности, Ме [Q25; Q75].................................82

Таблица 26 — Показатели коагуляции и эндотелиальной дисфункции у пациентов в период реконвалесценции после COVID-19 в зависимости от возраста, Ме [Q25;

Q75]...............................................................................................83

Таблица 27 — Гемодинамические показатели у пациентов в группах по vWF в

период реконвалесценции после COVID-19, Ме [Q25; Q75].........................85

Рисунок 15 — Частота выявления факторов риска у пациентов в подгруппах по

показателю DO2I в период реконвалесценции, %................................................87

Таблица 28 — Влияние сопутствующих заболеваний на риск снижения DO2I у

пациентов в период реконвалесценции после COVID-19.............................90

Таблица 29 — Влияние лабораторных показателей на риск снижения DO2I у

пациентов в период реконвалесценции после COVID-19.............................91

Таблица 30 — Отношение шансов и вероятность снижения DO2I при повышении vWF у пациентов в период реконвалесценции COVID-19............................92

Приложение 1 Клинические примеры использования формулы для расчета индекса доставки кислорода к тканям в период реконвалесценции по значению фактора фон Виллебранда в острый период СОУГО-19

Клинический пример 1

Пациент А., 41 год, с 18.06.2020 по 06.07.2020 г. находился в клиническом отделении инфекционного стационара с диагнозом: «и07.1 коронавирусная инфекция, вызванная вирусом СОУЮ-19, вирус идентифицирован, тяжелого течения. Осложнения: внебольничная двусторонняя пневмония, С0У10-19-ассоциированная, КТ-3 (52%), ДН-1-2. Сопутствующие заболевания: К76.0 неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит; Я73.9 нарушение толерантности к глюкозе; 110 гипертоническая болезнь II степени, неосложненная, риск 2».

Результаты лабораторного и инструментального исследования

Показатель Референсные значения При поступлении (18.06.2020 г.) Контрольный осмотр (11.08.2020 г.)

0-димер, мг/мл 0,2-0,5 0,521 0,241

Фибриноген, г/л 2-4 5,26 3,61

АЧТВ, с 26-40 30,5 35,5

ПТВ, с 9,1-12,1 12,7 10,1

уже, % 50-150 365 259,3

С использованием формулы (1) рассчитан индекс доставки кислорода к тканям (0021) в период реконвалесценции по значению активности уЖЕ в острый период СО^-19: 0021 = 584 - 0,38 х уЖЕ (%) = 445,30мл/мин/м2.

Контрольный осмотр проведен 11.08.2020 г. В ходе осмотра отмечены сохраняющийся редкий малопродуктивный кашель, одышка при незначительной физической нагрузке, повышение АД до 160/110 мм рт. ст. преимущественно во второй половине дня, слабость, потливость.

По данным КТ ОГК от 11.08.2020 г. наблюдалась КТ-картина двусторонней вирусной пневмонии, ассоциированной с COVID-19, степень тяжести — КТ-2 (44%). Отмечена умеренная положительная динамика.

Данные гемодинамического мониторинга от 11.08.2020 г.: DO2I — 420,0 мл/мин/м2, снижение оксигенации тканей, значение приближено к прогнозируемому.

Данные клинико-лабораторных и инструментальных исследований указывали на отсутствие нормализации общего состояния: сохранялись жалобы; АД не поддавалось контролю подобранной схемой гипотензивных средств; сохранялись изменения в легких по данным КТ ОГК, соответствующие КТ-2. Несмотря на то, что большинство лабораторных показателей пришли в норму, значение vWF оставалось повышенным, DO2I снижен. Пациенту было предложено прохождение курса реабилитации.

Клинический пример 2

Пациентка П., 48 лет, с 16.06.2020 г. по 29.06.2020 г. находилась в клиническом отделении Инфекционного стационара с диагнозом: «U07.1 коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, средней степени тяжести. Осложнения: внебольничная двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, ДН I, КТ-2 (48%). Сопутствующие заболевания: I10 гипертоническая болезнь II степени, риск 2; К 21.0 грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; рефлюкс-эзофагит; E 66.9 ожирение III степени алиментарно-конституционального генеза».

Результаты лабораторного и инструментального исследования

Показатель Референсные значения При поступлении (16.06.2020 г.) Контрольный осмотр (28.07.2020 г.)

D-димер, мг/мл 0,2-0,5 0,46 0,181

Фибриноген, г/л 2-4 5,72 3,49

АЧТВ, с 26-40 28,5 32,7

ПГВ, с 9,1-12,1 10,6 10,1

vWF, % 50-150 150,7 165,0%

С использованием формулы (1) был рассчитан индекс доставки кислорода к тканям (DO2I) в период реконвалесценции по значению активности vWF в острый период СО^-19: DO2I = 584 - 0,38 х vWF (%) = 526,7мл/мин/м2.

Контрольный осмотр был проведен 28.07.2020 г. Пациентка жалоб не предъявляла.

По данным КТ ОГК от 28.07.2020 наблюдалась КТ-картина двусторонней вирусной пневмонии, по всей вероятности, ассоциированной с COVID-19, в стадии разрешения. Степень тяжести — КТ-1 (12%), положительная динамика.

Данные гемодинамического мониторинга от 28.07.2020 г.: DO2I — 550,0 мл/мин/м , нормальная оксигенация тканей, значение приближено к прогнозируемому.

Результаты полученных клинико-лабораторных и инструментальных исследований указывали на нормализацию общего состояния пациентки. Жалобы отсутствовали. По данным лабораторных исследований показатели гемостаза пришли в норму. Объем поражения легочной ткани по данным КТ ОГК существенно уменьшился (КТ-1). Данные гемодинамического мониторинга