Клинико-прогностическая ценность проадреномедуллина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Астаповский Александр Алексеевич

• Астаповский Александр Алексеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Астаповский Александр Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Новая коронавирусная инфекция и эндотелиальная дисфункция

1.2 Провоспалительные маркеры при новой коронавирусной инфекции

1.2.1 С-реактивный белок

1.2.2 Прокальцитонин

1.2.3 Интерлейкин-6

1.2.4 Адреномедуллин

1.3 Прогностическая ценность проадреномедуллина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая часть исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинические методы исследования

2.3.2 Лабораторные методы исследования

2.3.2.1 Клинический анализ крови

2.3.2.2 Биохимический анализ крови

2.3.2.3 Клинический анализ мочи

2.3.2.4 Исследование С-реактивного белка

2.3.2.5 Исследование прокальцитонина

2.3.2.6 Исследование концентрации проадреномедуллина

2.3.3 Инструментальные методы диагностики

2.3.3.1 Компьютерная томография легких

2.3.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исходы течения новой коронавирусной инфекции и клинические

особенности умерших пациентов

3.1.1 Зависимость исхода от клинической характеристики больных

3.1.2 Влияние степени поражения легочной ткани на исход заболевания

3.1.3 Влияние тяжести течения по шкале NEWS на исходы заболевания

3.2 Значение клинических и биохимических показателей крови в зависимости от исхода заболевания

3.3 Значение острофазовых маркеров в зависимости от исхода заболевания

3.4 Уровень проадреномедуллина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией и взаимосвязь с клинической тяжестью заболевания

3.5 Изменение уровня проадреномедуллина в зависимости от исхода новой коронавирусной инфекции

3.6 Прогностическое и диагностическое значение клинического течения новой коронавирусной инфекции

3.7 Прогностическое и диагностическое значение проадреномедуллина

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическая ценность проадреномедуллина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Клинические исследования патогенеза новой коронавирусной инфекции убедительно доказали, что ведущим звеном патогенеза данного заболевания является системная воспалительная реакция с различными вариантами клинического течения: от лёгкого самоограничивающегося заболевания дыхательных путей до тяжелой системной пневмонии, коагулопатии и полиорганной недостаточности [132]. В настоящий момент считается, что вирусные элементы совместно с клетками воспаления накапливаются в эндотелиальных клетках, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, приводящей к микро- и макротромбозам с последующей ишемией внутренних органов [29].

Последние эпидемиологические исследования подтверждают, что пациенты с СОУГО-19, у которых заболевание протекает в тяжелой, требующей госпитализации форме, чаще всего имеют сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертония, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность и сахарный диабет. Данные заболевания приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, которая ухудшает течение новой коронавирусной инфекции [104, 180].

В некоторых исследованиях сообщалось о биохимических доказательствах эндотелиальной дисфункции у больных с СОУГО-19, но применявшиеся методики невозможно было использовать в клинической практике в качестве быстрого лабораторного теста [58].

Поиск оптимального биомаркера, способного быстро и точно идентифицировать пациентов с высоким риском развития неблагоприятного исхода, всегда оставался сложной задачей. В условиях пандемии этот поиск стал особенно актуальным из-за того, что системы здравоохранения многих стран столкнулись с быстрым ростом госпитализируемых пациентов, которых

необходимо в ранние сроки стратифицировать по степени тяжести и группам риска.

В настоящий момент широкое распространение в качестве прогностического маркера получает проадреномедуллин. Он является многофункциональным пептидом, обнаруженным в феохромоцитоме человека [122]. Он синтезируется во многих органах и тканях организма, обладает рядом биологических свойств, среди которых поддержание целостности эндотелия сосудов. Его уровень достоверно повышается при различных заболеваниях, как инфекционных, так и не инфекционных, что дает возможность использовать его в качестве биомаркера с диагностическими и прогностическими целями [78, 144].

При изучении новой коронавирусной инфекции активно исследуются более традиционные маркеры воспаления, среди которых С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин. Однако накопленные данные демонстрируют, что по точности прогнозирования неблагоприятного исхода они значительно уступают проадреномедуллину [171].

Степень разработанности темы исследования

Основанием для диссертационного исследования явилось отсутствие оптимальных биомаркеров и общепринятых методик, с помощью которых можно было бы с высокой диагностической точностью стратифицировать пациентов с COVID-19 на группы по предполагаемым исходам.

Проведенные мировые исследования свидетельствуют о том, что проадреномедуллин у пациентов с бактериальными инфекциями различной локализации обладает лучшей прогностической точностью, чем традиционные биомаркеры воспаления [144]. Схожая тенденция прослеживается и у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, однако проведенных исследований недостаточно для того, чтобы установить оптимальные пороговые концентрации с наилучшей чувствительностью и специфичностью [176].

В России исследования, посвященные прогностической возможности проадреномедуллина у пациентов с COVID-19, также немногочисленны. Кроме того, в имеющихся работах исследовалось небольшое количество пациентов, а также не оценивалось изменение концентрации проадреномедуллина в динамике [11].

Учитывая то, как широко проадреномедуллин распространен в организме, как изменяется его концентрация и с какой точностью он может предсказывать развитие неблагоприятного исхода у пациентов с бактериальными инфекциями, результаты данного исследования направлены на изучение его динамики у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, а также на определение его чувствительности и специфичности в качестве раннего биомаркера для прогнозирования неблагоприятного исхода у больных с COVID-19. Именно поэтому данный биомаркер представляет особый интерес для исследователей.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение прогноза и диагностики новой коронавирусной инфекции за счет оценки прогностической значимости проадреномедуллина у пациентов с СОУГО-19.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:

1. Определить концентрации проадреномедуллина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

2. Изучить взаимосвязь между концентрацией проадреномедуллина в плазме крови и клиническими особенностями течения новой коронавирусной инфекции.

3. Изучить взаимосвязь между концентрацией проадреномедуллина в плазме крови и концентрацией других лабораторных маркеров (С-реактивного белка, прокальцитонина).

4. Определить прогностическое значение особенностей клинического течения и лабораторных маркеров воспаления на исходы новой коронавирусной инфекции.

5. Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение концентраций проадреномедуллина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

Научная новизна

Впервые изучено изменение уровня проадреномедуллина у больных с новой коронавирусной инфекцией в динамике. Доказано, что коронавирусная инфекция приводит к экспрессии синтеза проадреномедуллина, что способствует развитию органной недостаточности, определяет тяжесть течения и исход заболевания.

Доказано, что повышенная экспрессия проадреномедуллина является патогенетическим фактором неблагоприятного исхода заболевания.

Установлена взаимосвязь между повышением уровня проадреномедуллина, степенью поражения легких при коронавирусной инфекции и тяжестью течения заболевания по шкале NEWS (National Early Warning Score).

Установлено, что уровни С-реактивного белка и прокальцитонина не обладают высокой диагностической значимостью для прогноза исходов течения коронавирусной инфекции.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определены референсные значения концентрации проадреномедуллина в крови здоровых добровольцев.

С высокой прогностической точностью установлены критические значения уровня проадреномедуллина в крови на 1 -й и 3-й дни заболевания, позволяющие сделать достоверный прогноз эффективности терапии и риска неблагоприятного исхода коронавирусной инфекции.

Обосновано включение определения уровня проадреномедуллина в план обследования больного и необходимость динамического наблюдения за его уровнем, что позволяет оценить эффективность проводимой терапии и прогнозировать исход заболевания.

Показано, что повышение уровня проадреномедуллина на 3-й день терапии является диагностически значимым фактором неблагоприятного течения заболевания.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа была выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины. В работе использовались клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. В исследовании приняли участие 140 пациентов в возрасте от 18 лет мужского и женского пола, которым согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021)» был поставлен диагноз новая коронавирусная инфекция.

Исследовательская работа проведена согласно Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), выписка из протокола № 15-22 от 21.07.2022 г.

Основные положения, выносимые на защиту

• У больных новой коронавирусной инфекцией отмечается повышение уровня проадреномедуллина по сравнению с референсными значениями.

• Уровень проадреномедуллина отражает тяжесть течения новой коронавирусной инфекции.

• Уровень проадреномедуллина не коррелирует с другими маркерами системного воспаления (С-реактивный белок и прокальцитонин).

• Тяжелая степень поражения легких и высокий индекс по шкале NEWS являются клиническими факторами риска неблагоприятного исхода у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

• Уровень проадреномедуллина обладает лучшим прогностическим значением в оценке исходов новой коронавирусной инфекции.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Необходимая степень достоверности представленных результатов обусловлена достаточной выборкой больных и объемом их клинического, инструментального и лабораторного обследования. Для инструментального и лабораторного обследования были применены современные методы обследования и диагностики, соответствующие актуальным клиническим рекомендациям по обследованию и лечению больных с новой коронавирусной инфекцией. Полученные результаты исследования были обработаны в соответствии с рекомендуемыми методами статистического анализа медико-биологических исследований. Использованные методы научного анализа отвечают поставленным задачам. Практические рекомендации и выводы соответствуют полученным результатам, цели и задачам диссертационного исследования.

Апробация работы состоялась на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической

медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 11.10.2022 г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль в выполнении данной работы на всех этапах: определение направления исследования, анализ литературы по изучаемой теме, включение больных в исследование и ведение их на всех этапах исследования, сбор образцов крови, формирование базы данных. Исследование концентрации проадреномедуллина в плазме крови автором производилась лично путем иммуноферментного анализа. На основе полученных результатов исследования автор провел статистическую обработку результатов и сформулировал основные научные положения диссертации, выводы и рекомендации. Автор подготовил и опубликовал основные результаты работы в научных публикациях и внедрил их в клиническую практику.

Связь диссертации с основными научными темами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно-исследовательской программой кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Утверждение темы диссертации осуществлено на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) протокол №2 от 18.09.2020 г.

Внедрение результатов в практику

Основные результаты диссертационного исследования нашли практическое применение в научной и учебной деятельности кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и внедрены в лечебно-диагностическую работу ГБУЗ «ГВВ № 3 ДЗМ».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствует паспорту научной специальности 3.1.18. Внутренние болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей в соответствии с п 2. - изучение клинических и патофизиологических проявлений патологии внутренних органов с использованием клинических лабораторных, лучевых, иммунологических, генетических, патоморфологических, биохимических и других методов исследований; п. 3 - совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов; п. 5 - совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения заболеваний внутренних органов.

Публикации

По результатам диссертационного исследования автором опубликовано 4 печатные работы, из них 1 научная статья в журнале, включенном в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные

результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 2 статьи в изданиях, индексируемых в международной базе Scopus; 1 обзорная статья.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 103 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, которые содержат актуальный обзор литературы, сведения о пациентах и методы исследования, результаты проведенных исследований и обсуждение полученного материала, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 181 работу, из них на русском языке 13 источников и 168 работ на английском языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Новая коронавирусная инфекция и эндотелиальная дисфункция

Термин «эндотелий» был предложен еще в 1865 г. и обозначал выстилку кровеносных и лимфатических сосудов, сердца, респираторных путей, серозных, синовиальных и мозговых оболочек. До недавнего времени считалось, что эндотелий выполняет лишь «полировку» сосудов изнутри для лучшего тока крови [13].

С 1980-х годов стало очевидно, что эндотелий является не просто монослоем между кровью и подлежащей тканью, а представляет собой эндокринный орган, вырабатывающий и выделяющий различные метаболически активные вещества [10]. Термин «эндотелиальная дисфункция» впервые был употреблен в середине 1980-х годов после того, как в одной работе авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных механизмов. Главная заслуга в этом была отведена эндотелиальным клеткам, которые были описаны авторами как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий взаимосвязь между кровью и тканями при критических ситуациях» [50]. Основная задача эндотелия сосудов - препятствовать агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов путем синтеза группы активных веществ: оксида азота, простациклина, антитромбина III и др. Он также образует тромбмодулин, который блокирует активные коагулянты, синтезированные печенью и находящиеся в плазме крови [6]. Биосинтез оксида азота эндотелиальными клетками является наиболее важным фактором для поддержания сосудистого гемостаза. Основным источником циркулирующего NO является эндотелиальная синтаза оксида азота-3 (eNOS3), экспрессируемая в эндотелиальных клетках и тромбоцитах [57]. Повышенный окислительный стресс способствует окислению тетрагидробиоптерина (BH4), который необходим для образования стабильного NOS3 [98]. В результате истощается запас BH4 и вместо

NO образуется супероксид [25]. Основные факторы, синтезируемые эндотелием, представлены в Таблице 1.

Таблица 1 - Факторы, синтезируемые эндотелием и определяющие его функции [12]

Факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры сосудов

Вазоконстрикторы Вазодилататоры

Эндотелин, ангиотензин II, тромбоксан А2, простагландин Н2 Оксид азота, простациклин, эндотелиновый фактор деполяризации, адреномедуллин

Факторы гемостаза

Протромбогенные Антитромбогенные

Тромбоцитарный фактор роста, ингибитор тканевого активатора плазминогена, фактор Виллебранда (VIII фактор свёртывания), ангиотензин IV, эндотелин I, фибронектин, тромбоспондин, фактор активации тромбоцитов (ФАТ) Оксид азота, тканевой активатор плазминогена, простациклин, тромбомодулин

Факторы, влияющие на рост и пролиферацию

Стимуляторы Ингибиторы

Эндотелин I, ангиотензин II, супероксидные радикалы, эндотелиальный фактор роста Оксид азота, простациклин, натрийуретический пептид С-типа, гепариноподобные ингибиторы роста

Факторы, влияющие на воспаление

Провоспалительные Противовоспалительные

Фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, супероксидные радикалы, С-реактивный белок Оксид азота

Эндотелиальная дисфункция представляет собой патологическое состояние эндотелия, при котором нарушается синтез эндотелиальных факторов, в результате чего эндотелий не способен адекватно регулировать гемореологический баланс крови, нарушение которого приводит к поражению внутренних органов с развитием их недостаточности [5]. В норме эндотелий поддерживает баланс между синтезом про- и противовоспалительных цитокинов, вазодилятирующих и вазоконстрикторных веществ, про- и антикоагулянтов, факторов пролиферации и

ингибиторов роста. При развитии его дисфункции этот баланс нарушается, что приводит к вазоконстрикции, активации тромбоцитов, митогенезу и воспалению [5].

В конце 2019 г. власти КНР официально объявили об эпидемии, вызванной новой неизвестной на тот момент инфекцией. По прошествии времени было обнаружено, что возбудителем заболевания является РНК-геномный вирус, получивший название Sever acute respiratory syndromerelated Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) из-за его высокого сродства с SARS-CoV, который вызывал острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и высокую летальность в 2002-2003 годах. Примерно через год ВОЗ объявила о пандемии COVID-19, затронувшей практически все страны [178].

COVID-19 представляет собой острую респираторную вирусную инфекцию. Начальные симптомы неспецифичны и аналогичны другим вирусным заболеваниям: утомляемость, миалгии, сухой кашель и субфебрильная лихорадка [127]. Патогенез заболевания во многом объясняется входными воротами вируса. Основным путем проникновения вируса в организм является рецептор АПФ 2. SARS-CoV-2 заражает клетки человека, связываясь с рецептором посредством рецептор-связывающего домена его шиповидного S-белка [67]. АПФ 2 является одним из основных компонентов

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая поддерживает водно-солевой баланс, а также гомеостаз артериального давления. Именно АПФ 2 уменьшает воздействие ангиотензина II на организм путем его превращения в ангиотензин (1-7), который обладает собственной активностью благодаря взаимодействию с Mas-рецептором, что приводит к эффектам, противоположным эффектам ангиотензина II [90]. АПФ 2 в большей степени экспрессируется на клетках альвеолярного эпителия, особенно на альвеолоцитах 2-го типа. Кроме того, рецепторы к АПФ 2 представлены в бронхах, в кардиомиоцитах, в клетках эпителия слизистой оболочки носа, ротовой полости, носоглотки, эпителия желудка, эпителия почек и даже в клетках некоторых структур мозга. А с учетом

того, что АПФ 2 экспрессируется на эндотелиальных клетках, можно считать, что он широко представлен и в других тканях и органах [28, 177].

Наличие на эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов рецепторов к АПФ 2 - основная причина вовлечения сердечно-сосудистой системы в системное повреждение, которое отмечается практически у каждого больного с СОУШ-19. Первоначально считалось, что COVID-19 вызывает вирусную пневмонию, ведущую к развитию острой дыхательной недостаточности. Однако накапливающиеся клинические, лабораторные и патологоанатомические данные свидетельствуют о решающей роли измененной функции эндотелия, приводящей к полиорганной дисфункции [14]. Полиорганная дисфункция развивается в результате ишемии, которая вызвана повышенной сосудистой проницаемостью и развитием прокоагулянтного состояния, приводящего к возникновению тромбозов [15].

Внутрисосудистые нарушения свертывания при коронавирусной инфекции представлены тремя взаимосвязанными процессами, образующими порочный круг [4]. Первый путь - это прямое цитопатическое повреждающее действие вируса на эндотелиальные клетки. Так в одном исследовании было продемонстрировано повреждение эндотелия с цитоплазматической вакуолизацией и отслоением клеток в легочных артериях малого и среднего калибра при исследовании посмертных биопсийных материалов легких [38]. В другом исследовании наблюдалась пенистая деградация клеток почечного эндотелия с фибриновыми тромбами в клубочках [147]. В небольшом исследовании в аутопсийных материалах были обнаружены вирусные включения и лимфоцитарный эндотелиит у умерших пациентов с СОУГО-19 с полиорганной недостаточностью, поражающей легкие, сердце, почки, печень [159]. Все эти результаты указывают на дисрегуляцию эндотелиальных клеток с потерей целостности эндотелиального барьера, что впоследствии приводит к прокоагулянтному состоянию. Когда вирус проникает в клетки хозяина через рецептор к АПФ 2, происходит подавление действия АПФ 2, что приводит к ослаблению оси АПФ 2-ангиотензин П-ангиотензин (1-7)-Мав-рецептор и

усилению оси АПФ 2-ангиотензин II-АТ1-рецептор. Как было сказано выше, АПФ 2 снижает эффект ангиотензина II, разрушая его, а также противодействуя его эффектам, генерируя ангиотензин (1-7). При COVID-19 повышенная активность ангиотензина II приводит к увеличенной продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), трансформирующий фактор роста-p. Также он оказывает протромботическое действие за счет снижения высвобождения NO и простациклина. Сам по себе ангиотензин II оказывает мощное сосудосуживающее действие и способствует высвобождению альдостерона, а также вызывает окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию, гипертрофию миокарда и интерстициальный фиброз [160]. Уменьшение активности АПФ 2, увеличение ангиотензина II и его воздействие на рецепторы 1 -го типа усиливают повреждение легких в эксперименте и способствуют развитию острого респираторного дистресс-синдрома [72]. Как известно, ОРДС является основной причиной наиболее тяжелых осложнений и летальности при COVID-19. Прямое вирусное повреждение эндотелия сосудов легких с нарушением его функции является важнейшим звеном патогенеза повреждения легких при COVID-19. При развитии ОРДС на фоне COVID-19 возникает гипоксемия, связанная со снижением вентиляционного/перфузионного соотношения, что по мнению некоторых авторов, связано с вазоплегией и неспособностью к гипоксической вазоконстрикции [53]. Некоторые авторы рассматривают эндотелиоциты в качестве главной мишени SARS-CoV-2, что приводит в итоге к основным проявлениям заболевания [33].

Второй путь - это возникновение такого феномена, как «цитокиновый шторм». Этот синдром представляет собой массивное высвобождение провоспалительных цитокинов вследствие неконтролируемой активации клеток иммунной системы [33]. После инфицирования клеток вирус вызывает пироптоз, высвобождение патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP), которыми являются непосредственно РНК вируса и молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMP), которыми являются нуклеиновые кислоты, АТФ и др. [153]. Распознавание этих паттернов происходит через

рецепторы семейства PRRs, которые экспрессируют моноциты, макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки. Сигнальный процесс приводит к экспрессии транскрипционного фактора, который индуцирует синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов и молекул, стимулирующих презентацию антигена. DAMP также распознаются эндотелиальными клетками и альвеолярными макрофагами, которые начинают продуцировать цитокины, в частности ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1а и 1р [119,137] В свою очередь, ИЛ-6 и другие медиаторы воспаления повреждают эндотелиальные клетки, что приводит к еще большей выработке провоспалительных цитокинов, повышению проницаемости эндотелия, экспрессии адгезивных молекул и активации системы комплемента [70]. Повышенный уровень цитокинов также вызывает активацию тромбоцитов и рекрутирование лейкоцитов в микроциркуляторное русло [70]. Гиперцитокинемия при COVID-19 приводит к многочисленным процессам, как прямо, так и опосредованно влияющим на эндотелий [93]. При нормальном иммунном ответе вирус-специфические Т-лимфоциты поступают в очаг воспаления и элиминируют пораженные клетки до распространения вируса. В случае COVID-19 у некоторых пациентов развивается неадекватный иммунный ответ, а именно так называемый «цитокиновый шторм». В легких продолжается аккумуляция иммунных клеток, сопровождающаяся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и повреждением легких. Повреждение легочного эндотелия провоспалительными цитокинами вызывает его воспаление, повышенную проницаемость, что впоследствии приводит к отеку легкого с уменьшением газообменной поверхности с развитием ОРДС [149]. Поскольку, как было сказано выше, медиаторы воспаления повреждают эндотелиальные клетки с нарушением целостности эндотелия, а эндотелий широко представлен во многих тканях и органах, происходит развитие полиорганной недостаточности. Кроме того, нейтрализующие антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, могут усилить повреждающее действие вируса на эндотелиальные клетки через феномен антителозависимого усиления инфекции, что приводит к еще большему органному повреждению [153, 94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Астаповский Александр Алексеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Астаповский А. А. и др. Адреномедуллин: биологические функции и перспективы использования как биомаркера в клинической практике // Терапия. 2022. Т.56. № 4. С. 81-90.

2. Астаповский А. А. и др. Уровень проадреномедуллина и клинические особенности течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2: проспективное клиническое исследование // Фарматека. 2022. Т. 29. № 5. С. 26-32.

3. Астаповский А. А. и др. Прогностическое значение проадреномедуллина у больных с СОУГО-19 // Медицинский Совет. 2022. Т. 16. № 14. С. 200-205.

4. Воробьев П. А. и др. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при инфекции СОУГО-19 // Терапия. 2020. Т. 6. № 5 (39).

5. Дмитриевна М. С. и др. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казанский медицинский журнал. 2009. Т. 90. № 1. С. 32-37.

6. Лупинская, З. А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2003. № 3 (7). С. 107-114.

7. Матвеев И. А., Матвеева Т. А. Диагностическая точность лабораторных тестов в прогнозе тяжести течения СОУГО-19 // Медицинская Наука И Образование Урала. 2021. Т. 22. № 4 (108).

8. Петрищев Н. Н. и др. СОУГО-19 и сосудистые нарушения (обзор литературы) // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2020. Т. 19.

№ 3. С. 90-98.

9. Морозов С. П. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (СОУГО-19): организация, методология, интерпретация результатов // Методические рекомендации № 72. 2020.

10. Пизов А. В. и др. Эндотелиальная функция в норме и при патологии // Медицинский совет. 2019. № 6. С. 154-159.

11. Попов Д. А. и др. Прогностическая ценность проадреномедуллина при COVID-19 // Анестезиология И Реаниматология (медиа Сфера). 2020. № 6-2.

12. Сергеевна М. Ю., Петровна М. Т. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал. 2015. Т. 96. № 4. С. 659-665.

13. Чернеховская, Н.Е. и др. Коррекция микроциркуляции в клинической практике. Монография. Москва 2013.

14. Ackermann M. и др. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 // New England Journal of Medicine. 2020. Т. 383.

№ 2. С. 120-128.

15. Aimes R. и др. Endothelial cell serine proteases expressed during vascular morphogenesis and angiogenesis // Thrombosis and Haemostasis. 2003. Т. 89.

№ 03. С. 561-572.

16. Aird W. Endothelial cells in health and disease. Boco Raton, FL: Taylor & Francis, 2005.

17. Allaker R. и др. Mechanisms of adrenomedullin antimicrobial action // Peptides. 2006. Т. 27. № 4. С. 661-666.

18. Allison J. и др. The construction and partial characterization of plasmids containing complementary DNA sequences to human calcitonin precursor polyprotein // Biochemical Journal. 1981. Т. 199. № 3. С. 725-731.

19. Ambrosino P. и др. Endothelial Dysfunction in COVID-19: A Unifying Mechanism and a Potential Therapeutic Target // Biomedicines. 2022. Т. 10. № 4. С. 812.

20. Andersen S. и др. The prognostic value of consecutive C-reactive protein measurements in community acquired pneumonia // 10.1 Respiratory Infections. 2015.

21. Astapovskii A. A. и др. Prognostic value of proadrenomedullin in patients with COVID-19 pneumonia // Frontiers in Medicine. 2022. Т. 9.

22. Assicot M. и др. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection // The Lancet. 1993. Т. 341. № 8844. С. 515-518.

23. Baker K. h gp. National Early Warning Score 2 (NEWS2) to identify inpatient COVID-19 deterioration: a retrospective analysis // Clinical Medicine. 2021. T. 21. № 2. C. 84-89.

24. Bermejo-Martin J. h gp. COVID-19 as a cardiovascular disease: the potential role of chronic endothelial dysfunction // Cardiovascular Research. 2020. T. 116. № 10. C. e132-e133.

25. Bevers L. h gp. Tetrahydrobiopterin, but Not l -Arginine, Decreases NO Synthase Uncoupling in Cells Expressing High Levels of Endothelial NO Synthase // Hypertension. 2006. T. 47. № 1. C. 87-94.

26. Bhutani N. h gp. Hematological findings and complications in covid 19 patients: a review. // International Journal of Scientific Research. 2020. C. 1-3.

27. Bloos F., Reinhart K. Rapid diagnosis of sepsis // Virulence. 2013. T. 5. № 1. C. 154-160.

28. Bombardini T., Picano E. Angiotensin-Converting Enzyme 2 as the Molecular Bridge Between Epidemiologic and Clinical Features of COVID-19 // Canadian Journal of Cardiology. 2020. T. 36. № 5. C. 784.e1-784.e2.

29. Bonaventura A. h gp. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19 // Nature Reviews Immunology. 2021. T. 21. № 5. C. 319-329.

30. Boras E. h gp. Monomeric C-reactive protein and Notch-3 co-operatively increase angiogenesis through PI3K signalling pathway // Cytokine. 2014. T. 69.

№ 2. C. 165-179.

31. Carbonell R. h gp. Prognostic Value of Procalcitonin and C-Reactive Protein in 1608 Critically Ill Patients with Severe Influenza Pneumonia // Antibiotics. 2021. T. 10. № 4. C. 350.

32. Casey K. h gp. COVID-19 pneumonia with hemoptysis: Acute segmental pulmonary emboli associated with novel coronavirus infection // The American Journal of Emergency Medicine. 2020. T. 38. № 7. C. 1544.e1-1544.e3.

33. Chen G. h gp. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019 // Journal of Clinical Investigation. 2020. T. 130.

№ 5. C. 2620-2629.

34. Chen L. h gp. Confronting the controversy: interleukin-6 and the COVID-19 cytokine storm syndrome // European Respiratory Journal. 2020. T. 56. №2 4. C. 2003006.

35. Chen Y. h gp. Aging in COVID-19: Vulnerability, immunity and intervention // Ageing Research Reviews. 2021. T. 65. C. 101205.

36. Chow N. h gp. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 — United States, February 12 - March 28, 2020 // MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020. T. 69. № 13. C. 382-386.

37. Colling M., Kanthi Y. COVID-19-associated coagulopathy: An exploration of mechanisms // Vascular Medicine. 2020. T. 25. № 5. C. 471-478.

38. Copin M. h gp. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patients with COVID-19 infection // Intensive Care Medicine. 2020. T. 46. № 6. C. 1124-1126.

39. Danesh J. h gp. Long-Term Interleukin-6 Levels and Subsequent Risk of Coronary Heart Disease: Two New Prospective Studies and a Systematic Review // PLoS Medicine. 2008. T. 5. № 4. C. e78.

40. Dinarello C. Historical insights into cytokines // European Journal of Immunology. 2007. T. 37. № S1. C. S34-S45.

41. Domingo P. h gp. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19 // JAMA. 2021. T. 326. № 6. C. 499.

42. Eastin C., Eastin T. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China // The Journal of Emergency Medicine. 2020. T. 58. № 4. C. 713-714.

43. Elke G. h gp. The use of mid-regional proadrenomedullin to identify disease severity and treatment response to sepsis - a secondary analysis of a large randomised controlled trial // Critical Care. 2018. T. 22. № 1.

44. Escher R., Breakey N., Lammle B. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation // Thrombosis Research. 2020. T. 190. C. 62-42.

45. Eskandari V. h gp. Gene expression and levels of IL-6 and TNFa in PBMCs correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure // Irish Journal of Medical Science (1971 -). 2017. T. 187. № 2. C. 359-368.

46. España P. h gp. Performance of pro-adrenomedullin for identifying adverse outcomes in community-acquired pneumonia // Journal of Infection. 2015. T. 70. № 5. C. 457-466.

47. Fabris M. h gp. Cytokines from Bench to Bedside: A Retrospective Study Identifies a Definite Panel of Biomarkers to Early Assess the Risk of Negative Outcome in COVID-19 Patients // International Journal of Molecular Sciences. 2022. T. 23. № 9. C. 4830.

48. Febres A. h gp. Is the activity of CGRP and Adrenomedullin regulated by RAMP (-2) and (-3) in Trypanosomatidae? An in-silico approach // Infection, Genetics and Evolution. 2018. T. 61. C. 197-206.

49. Fischer J., Els-Heindl S., Beck-Sickinger A. Adrenomedullin - Current perspective on a peptide hormone with significant therapeutic potential // Peptides. 2020. T. 131. C. 170347.

50. Furchgott R., Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. T. 288. № 5789. C. 373-376.

51. García de Guadiana-Romualdo L. h gp. Circulating MR-proADM levels, as an indicator of endothelial dysfunction, for early risk stratification of mid-term mortality in COVID-19 patients // International Journal of Infectious Diseases. 2021. T. 111.

C. 211-218.

52. García de Guadiana-Romualdo L. h gp. MR-proADM as marker of endotheliitis predicts COVID-19 severity // European Journal of Clinical Investigation. 2021. T. 51. № 5.

53. Gattinoni L. h gp. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? // Intensive Care Medicine. 2020. T. 46. № 6. C. 1099-1102.

54. Giannitsi S. h gp. Endothelial dysfunction and heart failure: A review of the existing bibliography with emphasis on flow mediated dilation // JRSM Cardiovascular Disease. 2019. T. 8. C. 204800401984304.

55. Gibbons C. h gp. Receptor Activity-Modifying Proteins: RAMPing up Adrenomedullin Signaling // Molecular Endocrinology. 2007. T. 21. № 4. C. 783-796.

56. Giovanella L. h gp. Comparison of serum calcitonin and procalcitonin in detecting medullary thyroid carcinoma among patients with thyroid nodules // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2013. T. 51. № 7.

57. Gkaliagkousi E., Ritter J., Ferro A. Platelet-Derived Nitric Oxide Signaling and Regulation // Circulation Research. 2007. T. 101. № 7. C. 654-662.

58. Goshua G. h gp. Endotheliopathy in COVID- 19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study // The Lancet Haematology. 2020. T. 7. № 8. C. e575-e582.

59. Gregoriano C. h gp. The vasoactive peptide MR-pro-adrenomedullin in COVID-19 patients: an observational study // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2021. T. 59. № 5. C. 995-1004.

60. Hariyanto T. h gp. Inflammatory and hematologic markers as predictors of severe outcomes in COVID-19 infection: A systematic review and meta-analysis // The American Journal of Emergency Medicine. 2021. T. 41. C. 110-119.

61. Heidari-Beni F. h gp. The Level of Procalcitonin in Severe COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis // Clinical, Biological and Molecular Aspects of COVID-19. 2021. C. 277-286.

62. Hendrikse E. h gp. Molecular studies of CGRP and the CGRP family of peptides in the central nervous system // Cephalalgia. 2018. T. 39. № 3. C. 403-419.

63. Hibi M. h gp. Molecular cloning and expression of an IL-6 signal transducer, gp130 // Cell. 1990. T. 63. № 6. C. 1149-1157.

64. Hippenstiel S. h gp. Adrenomedullin Reduces Endothelial Hyperpermeability // Circulation Research. 2002. T. 91. № 7. C. 618-625.

65. Hirano T. h gp. Complementary DNA for a novel human interleukin (BSF-2) that induces B lymphocytes to produce immunoglobulin // Nature. 1986. T. 324. № 6092. C. 73-76.

66. Hofer F. h gp. Comparison of high-sensitivity C-reactive protein vs. C-reactive protein for diagnostic accuracy and prediction of mortality in patients with acute

myocardial infarction // Annals of Clinical Biochemistry: International Journal of Laboratory Medicine. 2021. C. 000456322110046.

67. Hoffmann M. h gp. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor // Cell. 2020. T. 181. № 2. C. 271-280.e8.

68. Hu R. h gp. Procalcitonin levels in COVID-19 patients // International Journal of Antimicrobial Agents. 2020. T. 56. № 2. C. 106051.

69. Huespe I. h gp. COVID-19 Severity Index: A predictive score for hospitalized patients // Medicina Intensiva. 2022. T. 46. № 2. C. 98-101.

70. Hunter C., Jones S. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease // Nature Immunology. 2015. T. 16. № 5. C. 448-457.

71. Iankova I. h gp. Efficacy and Safety of Procalcitonin Guidance in Patients With Suspected or Confirmed Sepsis // Critical Care Medicine. 2018. T. 46. № 5. C. 691-698.

72. Imai Y. h gp. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure // Nature. 2005. T. 436. № 7047. C. 112-116.

73. Ishimitsu T. h gp. Genomic Structure of Human Adrenomedullin Gene // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1994. T. 203.

№ 1. C. 631-639.

74. Julian-Villaverde F. h gp. Adrenomedullin Is a Diagnostic and Prognostic Biomarker for Acute Intracerebral Hemorrhage // Current Issues in Molecular Biology. 2021. T. 43. № 1. C. 324-334.

75. Kamoi H. h gp. Adrenomedullin Inhibits the Secretion of Cytokine-Induced Neutrophil Chemoattractant, a Member of the Interleukin-8 Family, from Rat Alveolar Macrophages // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1995. T. 211. № 3. C. 1031-1035.

76. Kano H. h gp. Adrenomedullin as a novel antiproliferative factor of vascular smooth muscle cells // Journal of Hypertension. 1996. T. 14. № 2. C. 209-213.

77. Kaptoge S. h gp. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis // European Heart Journal. 2013. T. 35. № 9. C. 578-589.

78. Kato J. h gp. Plasma adrenomedullin concentration in patients with heart failure. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1996. T. 81.

№ 1. C. 180-183.

79. Keller T. Infections and endothelial cells // Cardiovascular Research. 2003. T. 60. № 1. C. 40-48.

80. Kimura A., Kishimoto T. IL-6: Regulator of Treg/Th17 balance // European Journal of Immunology. 2010. T. 40. № 7. C. 1830-1835.

81. Kiriyama Y., Nomura Y., Tokumitsu Y. Calcitonin gene expression induced by lipopolysaccharide in the rat pituitary // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2002. T. 282. № 6. C. E1380-E1384.

82. Kishimoto T., Ishizaka K. Regulation of antibody response in vitro. X. Biphasic effect of cyclic AMP on the secondary anti-hapten antibody response to anti-immunoglobulin and enhancing soluble factor // J Immunol. 1976. T. 116 (2). C. 534-41.

83. Kita T., Kitamura K. Translational studies of adrenomedullin and related peptides regarding cardiovascular diseases // Hypertension Research. 2022. T. 45.

№ 3. C. 389-400.

84. Kitamura K. h gp. Complete amino acid sequence of porcine adrenomedullin and cloning of cDNA encoding its precursor // FEBS Letters. 1994. T. 338. №№ 3. C. 306-310.

85. Kobayashi K. h gp. Increased plasma adrenomedullin in acute myocardial infarction // American Heart Journal. 1996. T. 131. № 4. C. 676-680.

86. Kohno M. h gp. An accelerated increase of plasma adrenomedullin in acute asthma // Metabolism. 1996. T. 45. № 11. C. 1323-1325.

87. Koozi H., Lengquist M., Frigyesi A. C-reactive protein as a prognostic factor in intensive care admissions for sepsis: A Swedish multicenter study // Journal of Critical Care. 2020. T. 56. C. 73-79.

88. Korn T. h gp. IL-17 and Th17 Cells // Annual Review of Immunology. 2009. T. 27. № 1. C. 485-517.

89. Koyama T. h gp. Mid-regional pro-adrenomedullin is a novel biomarker for arterial stiffness as the criterion for vascular failure in a cross-sectional study // Scientific Reports. 2021. T. 11. № 1.

90. Kuba K, Imai Y, Penninger J. Angiotensin-converting enzyme 2 in lung diseases // Current Opinion in Pharmacology. 2006. T. 6. № 3. C. 271-276.

91. Kumar N. h gp. Fibrinolytic activity of endothelial cells from different venous beds // Journal of Surgical Research. 2015. T. 194. № 1. C. 297-303.

92. Lakhani I. h gp. Diagnostic and prognostic value of serum C-reactive protein in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis // Heart Failure Reviews. 2020. T. 26. № 5. C. 1141-1150.

93. Li H. h gp. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses // The Lancet. 2020. T. 395. № 10235. C. 1517-1520.

94. Li X. h gp. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19 // Journal of Pharmaceutical Analysis. 2020. T. 10. № 2. C. 102-108.

95. Linscheid P. h gp. In Vitro and in Vivo Calcitonin I Gene Expression in Parenchymal Cells: A Novel Product of Human Adipose Tissue // Endocrinology. 2003. T. 144. № 12. C. 5578-5584.

96. Lippi G., Plebani M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2020. T. 58. № 7. C. 1131-1134.

97. Lippi G., Sanchis-Gomar F. Procalcitonin in inflammatory bowel disease: Drawbacks and opportunities // World Journal of Gastroenterology. 2017. T. 23. № 47. C. 8283-8290.

98. List B. h gp. Characterization of bovine endothelial nitric oxide synthase as a homodimer with down-regulated uncoupled NADPH oxidase activity: tetrahydrobiopterin binding kinetics and role of haem in dimerization // Biochemical Journal. 1997. T. 323. № 1. C. 159-165.

99. Liu T. h gp. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019 // 2020.

100. Lo Sasso B. h gp. Clinical Utility of Midregional Proadrenomedullin in Patients with COVID-19 // Laboratory Medicine. 2021. T. 52. № 5. C. 493-498.

101. Lordan R., Tsoupras A., Zabetakis I. Platelet activation and prothrombotic mediators at the nexus of inflammation and atherosclerosis: Potential role of antiplatelet agents // Blood Reviews. 2021. T. 45. C. 100694.

102. Lucyk S. h gp. NMR conformational analysis of proadrenomedullin N-terminal 20 peptide, a proangiogenic factor involved in tumor growth // Biopolymers. 2006. T. 81. № 4. C. 295-308.

103. Maggio M. h gp. Interleukin-6 in Aging and Chronic Disease: A Magnificent Pathway // The Journals of Gerontology: Series A. 2006. T. 61. № 6. C. 575-584.

104. Maguire D. h gp. The systemic inflammatory response and clinicopathological characteristics in patients admitted to hospital with COVID-19 infection: Comparison of 2 consecutive cohorts // PLOS ONE. 2021. T. 16. № 5. C. e0251924.

105. Maio R. h gp. Endothelial dysfunction and C-reactive protein predict the incidence of heart failure in hypertensive patients // ESC Heart Failure. 2020. T. 8.

№ 1. C. 399-407.

106. Maisel A. h gp. Mid-Region Pro-Hormone Markers for Diagnosis and Prognosis in Acute Dyspnea // Journal of the American College of Cardiology. 2010. T. 55. № 19. C. 2062-2076.

107. Mebazaa A. h gp. Circulating adrenomedullin estimates survival and reversibility of organ failure in sepsis: the prospective observational multinational Adrenomedullin and Outcome in Sepsis and Septic Shock-1 (AdrenOSS-1) study // Critical Care. 2018. T. 22. № 1.

108. Minciullo P. h gp. Inflammaging and Anti-Inflammaging: The Role of Cytokines in Extreme Longevity // Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2015. T. 64. № 2. C. 111-126.

109. Mitchell J. h gp. Role of nitric oxide and prostacyclin as vasoactive hormones released by the endothelium // Experimental Physiology. 2007. T. 93. № 1. C. 141-147.

110. Mohanan S. h gp. Baseline C-reactive protein levels and prognosis in patients with infective endocarditis: A prospective cohort study // Indian Heart Journal. 2018. T. 70. C. S43-S49.

111. Monneret G. h gp. Procalcitonin and calcitonin gene-related peptide decrease lps-induced tnf production by human circulating blood cells // Cytokine. 2000. T. 12. № 6. C. 762-764.

112. Montrucchio G. h gp. Effectiveness of mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM) as prognostic marker in COVID-19 critically ill patients: An observational prospective study // PLOS ONE. 2021. T. 16. № 2. C. e0246771.

113. Moore N. h gp. Mid-regional proadrenomedullin (MR-proADM), C-reactive protein (CRP) and other biomarkers in the early identification of disease progression in patients with COVID-19 in the acute NHS setting // Journal of Clinical Pathology. 2022.

114. Morgenthaler N. h gp. Measurement of Midregional Proadrenomedullin in Plasma with an Immunoluminometric Assay // Clinical Chemistry. 2005. T. 51.

№ 10. C. 1823-1829.

115. Moya F., Nieto A., R-candela J. Calcitonin Biosynthesis: Evidence for a Precursor // European Journal of Biochemistry. 1975. T. 55. № 2. C. 407-413.

116. Nägele M. h gp. Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications // Atherosclerosis. 2020. T. 314. C. 58-62.

117. National Early Warning Score (NEWS): Standardising the assessment of acuteillness severity in the NHS. Report of a working party. Royal College of Physicians. London: RCP, 2012. [Electronic resource]. Accessed September 02, 2020. https://www.rcplondon.ac.uk/file/32/download?token=5NwjEyTq

118. Nemeth E. h gp. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin // Journal of Clinical Investigation. 2004. T. 113. № 9. C. 1271-1276.

119. Netea M. h gp. A guiding map for inflammation // Nature Immunology. 2017. T. 18. № 8. C. 826-831.

120. Nishida H. h gp. Plasma adrenomedullin as an independent predictor of future cardiovascular events in high-risk patients: Comparison with C-reactive protein and adiponectin // Peptides. 2008. T. 29. № 4. C. 599-605.

121. Nishikimi T. Adrenomedullin in the Kidney-Renal Physiological and Pathophysiological Roles // Current Medicinal Chemistry. 2007. T. 14.

№ 15. C. 1689-1699.

122. Nishikimi T. h gp. Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with heart failure // Journal of the American College of Cardiology. 1995. T. 26.

№ 6. C. 1424-1431.

123. Nylen E. h gp. Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis // Critical Care Medicine. 1998. T. 26. № 6. C. 1001-1006.

124. Oblitas C. h gp. Mid-Regional Pro-Adrenomedullin, Methemoglobin and Carboxyhemoglobin as Prognosis Biomarkers in Critically Ill Patients with COVID-19: An Observational Prospective Study // Viruses. 2021. T. 13. № 12. C. 2445.

125. Okumura H. h gp. Adrenomedullin Infusion Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury Through the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt-Dependent Pathway // Circulation. 2004. T. 109. № 2. C. 242-248.

126. Otifi H., Adiga B. Endothelial Dysfunction in Covid-19 Infection // The American Journal of the Medical Sciences. 2022. T. 363. № 4. C. 281-287.

127. Ozcelik F. h gp. Adrenomedullin as a Protein with Multifunctional Behavior and Effects in Various Organs and Tissues // International Journal of Negative Results. 2019. T. 1. № 2. C. 12-29.

128. Parasher A. COVID-19: Current understanding of its Pathophysiology, Clinical presentation and Treatment // Postgraduate Medical Journal. 2020. T. 97. № 1147. C. 312-320.

129. Paudel R. h gp. Procalcitonin: A promising tool or just another overhyped test? // International Journal of Medical Sciences. 2020. T. 17. № 3. C. 332-337.

130. Pepper D. h gp. Procalcitonin-Guided Antibiotic Discontinuation and Mortality in Critically Ill Adults // Chest. 2019. T. 155. № 6. C. 1109-1118.

131. Pereira J. h gp. Mid-regional proadrenomedullin: An early marker of response in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia? // Revista Portuguesa de Pneumologia (English Edition). 2016. T. 22. № 6. C. 308-314.

132. Poston J., Patel B., Davis A. Management of Critically 1ll Adults With COVID-19 // JAMA. 2020.

133. Póvoa P. h gp. C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients // Clinical Microbiology and Infection. 2005. T. 11. № 2. C. 101-108.

134. Ruan Q. h gp. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Medicine. 2020. T. 46. № 5. C. 846-848.

135. Sadeghi-Haddad-Zavareh M. h gp. C-Reactive Protein as a Prognostic Indicator in COVID-19 Patients // Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases. 2021. T. 2021. C. 1-5.

136. Schalkwijk C. h gp. Plasma concentration of C-reactive protein is increased in Type I diabetic patients without clinical macroangiopathy and correlates with markers of endothelial dysfunction: evidence for chronic inflammation // Diabetologia. 1999. T. 42. № 3. C. 351-357.

137. Schnappauf O. h gp. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease // Frontiers in Immunology. 2019. T. 10.

138. Schönauer R., Els-Heindl S., Beck-Sickinger A. Adrenomedullin - new perspectives of a potent peptide hormone // Journal of Peptide Science. 2017. T. 23.

№ 7-8. C. 472-485.

139. Shindo T. h gp. Vascular Abnormalities and Elevated Blood Pressure in Mice Lacking Adrenomedullin Gene // Circulation. 2001. T. 104. № 16. C. 1964-1971.

140. Shinohara T. Interleukin-6 as an Independent Predictor of Future Cardiovascular Events in Patients with Type-2 Diabetes without Structural Heart Disease // Journal of Clinical & Experimental Cardiology. 2012. T. 03. № 09.

141. Simon L. h gp. Serum Procalcitonin and C-Reactive Protein Levels as Markers of Bacterial Infection: A Systematic Review and Meta-analysis // Clinical Infectious Diseases. 2004. T. 39. № 2. C. 206-217.

142. Soraya G., Ulhaq Z. Crucial laboratory parameters in COVID-19 diagnosis and prognosis: An updated meta-analysis // Medicina Clinica. 2020. T. 155. №2 4. C. 143-151.

143. Sozio E. h gp. MR-proADM as prognostic factor of outcome in COVID-19 patients // Scientific Reports. 2021. T. 11. № 1.

144. Spoto S. h gp. Procalcitonin and MR-proAdrenomedullin combination in the etiological diagnosis and prognosis of sepsis and septic shock // Microbial Pathogenesis. 2019. T. 137. C. 103763.

145. Stringer D. h gp. The role of C-reactive protein as a prognostic marker in COVID-19 // International Journal of Epidemiology. 2021. T. 50. № 2. C. 420-429.

146. Su D. h gp. Association between Serum Interleukin-6 Concentration and Mortality in Patients with Coronary Artery Disease // Mediators of Inflammation. 2013.

T. 2013. C. 1-7.

147. Su H. h gp. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China // Kidney International. 2020. T. 98. № 1. C. 219-227.

148. Suberviola B. h gp. Prognostic value of procalcitonin, C-reactive protein and leukocytes in septic shock // Medicina Intensiva (English Edition). 2012. T. 36. № 3. C. 177-184.

149. Sukriti S. h gp. Mechanisms Regulating Endothelial Permeability // Pulmonary Circulation. 2014. T. 4. № 4. C. 535-551.

150. Takahashi K. h gp. The renin-angiotensin system, adrenomedullins and urotensin II in the kidney: Possible renoprotection via the kidney peptide systems // Peptides. 2009. T. 30. № 8. C. 1575-1585.

151. Takahashi W. h gp. Interleukin-6 Levels Act as a Diagnostic Marker for Infection and a Prognostic Marker in Patients with Organ Dysfunction in Intensive Care Units // Shock. 2016. T. 46. № 3. C. 254-260.

152. Tan C. h gp. C-reactive protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID-19 early // Journal of Medical Virology. 2020. T. 92. № 7. C. 856-862.

153. Tay M. h gp. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention // Nature Reviews Immunology. 2020. T. 20. № 6. C. 363-374.

154. Tehrani D. h gp. Impact of inflammatory biomarkers on relation of high density lipoprotein-cholesterol with incident coronary heart disease: Cardiovascular Health Study // Atherosclerosis. 2013. T. 231. № 2. C. 246-251.

155. Tillett W., Francis T. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus // Journal of Experimental Medicine. 1930. T. 52. № 4. C. 561-571.

156. Tsuruda T. h gp. Adrenomedullin: Continuing to explore cardioprotection // Peptides. 2019. T. 111. C. 47-54.

157. Van der Does Y. h gp. Procalcitonin-guided antibiotic therapy in patients with fever in a general emergency department population: a multicentre non-inferiority randomized clinical trial (HiTEMP study) // Clinical Microbiology and Infection. 2018. T. 24. № 12. C. 1282-1289.

158. Van Hinsbergh V. Endothelium—role in regulation of coagulation and inflammation // Seminars in Immunopathology. 2011. T. 34. № 1. C. 93-106.

159. Varga Z. h gp. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 // The Lancet. 2020. T. 395. № 10234. C. 1417-1418.

160. Verdecchia P. h gp. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection // European Journal of Internal Medicine. 2020. T. 76. C. 14-20.

161. Vincent J. h gp. Assessment of the worldwide burden of critical illness: the Intensive Care Over Nations (ICON) audit // The Lancet Respiratory Medicine. 2014. T. 2. № 5. C. 380-386.

162. Vivas M. h gp. Plasma interleukin-6 levels correlate with survival in patients with bacterial sepsis and septic shock // Interventional Medicine and Applied Science. 2021. T. 11. № 4. C. 224-230.

163. Volanakis J. Human C-reactive protein: expression, structure, and function // Molecular Immunology. 2001. T. 38. № 2-3. C. 189-197.

164. Wagner N. h gp. Procalcitonin Impairs Endothelial Cell Function and Viability // Anesthesia & Analgesia. 2017. T. 124. № 3. C. 836-845.

165. Wang D., Li F., Zheng S. Adrenomedullin: an important participant in neurological diseases // Neural Regeneration Research. 2020. T. 15. № 7. C. 1199.

166. Wiedermann F. h gp. Migration of human monocytes in response to procalcitonin // Critical Care Medicine. 2002. T. 30. № 5. C. 1112-1117.

167. Wong L. h gp. Adrenomedullin Is Both Proinflammatory and Antiinflammatory: Its Effects on Gene Expression and Secretion of Cytokines and Macrophage Migration Inhibitory Factor in NR8383 Macrophage Cell Line // Endocrinology. 2005. T. 146. № 3. C. 1321-1327.

168. Xue Y. h gp. Mid-region pro-adrenomedullin adds predictive value to clinical predictors and Framingham risk score for long-term mortality in stable outpatients with heart failure // European Journal of Heart Failure. 2013. T. 15. № 12. C. 1343-1349.

169. Yamada T. h gp. Value of leukocytosis and elevated C-reactive protein in predicting severe coronavirus 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis // Clinica Chimica Acta. 2020. T. 509. C. 235-243.

170. Yan H. h gp. Pro-adrenomedullin in acute decompensation of liver cirrhosis: relationship with acute-on-chronic liver failure and short-term survival // Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2020. T. 55. № 5. C. 606-614.

171. Yan L. h gp. Procalcitonin as a prognostic marker of patients with acute ischemic stroke // Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2020. T. 34. № 7.

172. Yan S. h gp. Procalcitonin levels in bloodstream infections caused by different sources and species of bacteria // The American Journal of Emergency Medicine. 2017. T. 35. № 4. C. 579-583.

173. Yang Z. h gp. The prognostic value of the SOFA score in patients with COVID-19 // Medicine. 2021. T. 100. № 32. C. e26900.

174. Yau J., Teoh H., Verma S. Endothelial cell control of thrombosis // BMC Cardiovascular Disorders. 2015. T. 15. № 1.

175. Yu B. h gp. C-reactive protein for predicting all-cause mortality in patients with acute ischemic stroke: a meta-analysis // Bioscience Reports. 2019. T. 39. № 2.

176. Zaninotto M. h gp. Endothelial dysfunction and Mid-Regional proAdrenomedullin: What role in SARS-CoV-2 infected Patients? // Clinica Chimica Acta. 2021. T. 523. C. 185-190.

177. Zhang J., Xie B., Hashimoto K. Current status of potential therapeutic candidates for the COVID-19 crisis // Brain, Behavior, and Immunity. 2020. T. 87. C. 59-73.

178. Zheng M. h gp. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients // Cellular & Molecular Immunology. 2020. T. 17. № 5. C. 533-535.

179. Zhou F. h gp. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // The Lancet. 2020. T. 395. № 10229. C. 1054-1062.

180. Zhou Y. h gp. Comorbidities and the risk of severe or fatal outcomes associated with coronavirus disease 2019: A systematic review and meta-analysis // International Journal of Infectious Diseases. 2020. T. 99. C. 47-56.

181. Zhu J. h gp. Elevated interleukin-6 is associated with severity of COVID-19: A meta-analysis // Journal of Medical Virology. 2020. T. 93. № 1. C. 35-37.