Эндотелиальная и гемореологическая дисфункция при внебольничной пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Бедило Наталья Витальевна

• Бедило Наталья Витальевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Бедило Наталья Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и этиология внебольничной пневмонии в современном аспекте

1.2. Роль воспаления в формировании дисфункции эндотелия и развитии гемореологических нарушений

1.3. Влияние генетического полиморфизма системы гемостаза на

развитие коагуляционной и эндотелиальной дисфункции

1.4. Роль липопротеина(а) и С-реактивного белка в воспалительных и

коагуляционных процессах

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Клинические и лабораторные методы исследования

2.3. Характеристика пациентов

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика внебольничных пневмоний на примере многопрофильного стационара

3.2. Этиология внебольничной пневмонии в исследуемых группах

3.3. Результаты исследования системы гемостаза и маркёров эндотелиальной дисфункции на фоне внебольничной

пневмонии

3.4. Результаты анализа генетического полиморфизма в гене PAI-1 675 4G/5G и

гене фибриногена 455 G/A у пациентов с внебольничной пневмонией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиальная и гемореологическая дисфункция при внебольничной пневмонии»

Актуальность темы исследования

Пневмония остается одним из наиболее широко распространенных заболеваний. В северном полушарии заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) составляет около 12 случаев на 1000 человек в год. Наибольшая заболеваемость отмечается у детей раннего возраста — 30-50 случаев на 1000 человек в год, у лиц пожилого возраста она достигает 50 случаев на 1000 человек, среди военнослужащих — 29 на 1000 человек [4, 54]. Распространенность пневмонии среди взрослого населения России, по данным А.Г.Чучалина, в среднем составляет 5-8 случаев на 1000 человек [54]. Актуальность проблемы обусловлена и тем, что, несмотря на постоянно растущее количество новых антибактериальных препаратов, летальность при ВП остается достаточно высокой. В России, по данным В.П. Сильвестрова, летальность при тяжелых осложненных пневмониях в ОРИТ достигает 40-50%. Внебольничная пневмония занимает 4-е место среди причин смерти после сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний и злокачественных новообразований [4]. В 43% всех случаев первично-инфекционного диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) в ОАРИТ ГБУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска регистрировались как осложнения острых пневмоний. Пневмонии как причина первично-инфекционного ДВС - синдрома стоят на первом месте [11].

Тем значимее остается вопрос о лабораторных маркёрах воспаления и коагуляционной дисфункции, определение которых в динамике позволит оценить течение воспалительного процесса, предупредить развитие деструкции лёгочной ткани, сепсиса, острого респираторного дистресс - синдрома (ОРДС). Биохимические маркёры воспаления в ряде случаев опережают морфологические изменения в тканях и поэтому могут рассматриваться как ранние критерии развития заболевания и разрешения патологического процесса.

Как известно, изучение гемореологических и гемостазиологических нарушений при различных заболеваниях является актуальным аспектом в клинике внутренних болезней. Тем не менее, в современной российской медицинской литературе, на наш взгляд, недостаточно освещены вопросы состояния системы гемостаза при воспалительных заболеваниях, в частности - при внебольничных пневмониях. При этом, доказано влияние лёгких на состояние тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолитическую и антикоагуляционную системы у здоровых людей, а также у пациентов в критических состояниях, включая полиорганную недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром взрослых [26, 119].

Известно, что хемо- и цитокины, образующиеся при воспалении, а также снижение парциального давления кислорода являются факторами, провоцирующими рост синтеза эндотелина-1 (ЭТ-1). Это в свою очередь обуславливает спазм артериол и дальнейшее ухудшение вентиляционно-перфузионных соотношений. Кроме того, цитокины, повреждая эндотелий, способствуют выбросу биологических веществ, активирующих тромбоциты и факторы свертывания и приводящих к образованию микротромбов [178 - 180]. Тканевой фактор, стимулируя коагуляционный каскад, приводит к образованию большого количества тромбина, фибрина и появлению в плазме продуктов деградации фибрина - Д-димера. Известно, что гипертромбинемия приводит к увеличению концентрации ЭТ-1, а он, в свою очередь, увеличивает активность PAI-1.

Также доказано, что влияние С-реактивного белка (СРБ) на эндотелиальные клетки, культивированные in vitro, способствует усилению синтеза эндотелина-1 [183].

Противоречивые данные получены и о липопротеине(а) (ЛП(а)), состоящем из липопротеинов низкой плотности и белка - апопротеина А. Так одними исследователями показано, что он является позитивным острофазовым белком и его уровень положительно коррелирует с концентрациями трансформирующего фактора роста, альфа-1-антитрипсина и гаптоглобина, отрицательно коррелирует с

фактором некроза опухоли. Однако в других работах ЛП(а) отмечен как негативный реактант острофазового ответа. Помимо этого установлено, что ЛП(а) является одним из ингибиторов процессов фибринолиза, блокируя связывание плазминогена с фибрином, а также стимулируя синтез ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [7, 148, 162].

Таким образом, патогенетические изменения, характерные для острого воспаления, представляют собой комплекс взаимодействий медиаторов воспаления, компонентов свертывающей и фибринолитической систем, липопротеинов и веществ, синтезируемых эндотелиоцитами.

Современный уровень знаний о патогенезе воспаления, и воспаления лёгочной ткани в частности, позволяет проводить фармакологическую коррекцию данных изменений не только путем антибиотикотерапии (АБТ), но и путем оптимизации коагуляционных и микроциркуляторных нарушений. В то же время механизмы активации прокоагуляционных звеньев гемостаза при внебольничной пневмонии и их динамика в течение заболевания остаются до настоящего времени недостаточно выясненными. Это определяет научную и практическую значимость проблемы.

Степень разработанности темы

Большое количество работ в зарубежной медицинской литературе посвящено изменениям системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции при воспалительных процессах и при пневмонии в частности. Освещены вопросы активизации тканевого фактора и фактора Виллебранда при воздействии эндотоксинов и липополисахаридов бактерий (L. Nieuwenhuizen, 2009, G.J. Glas, 2013, R. D. Stapleton , 2010, O.Aras, 2004, Milbrand, 2009, G. M. Vail, 2009, Medkalf, 2007, J. A. Bastarache, 2007). Проведены исследования, подтверждающие

внутриальвеолярное отложение фибрина под воздействием активированного тканевым фактором каскада свертывания (R. G. Sitrin, 1998, A. Gunther , 2001, L. Nieuwenhuizen, 2009). Подтверждено стимулирующее влияние комплекса тканевой фактор-VII фактор свертывания на синтез интерлейкинов (H.Takahashi, 2005, M.

Levi, 1997, 1998, 2003, 2004, 2012). Опубликованы исследования, доказывающие возрастание риска венозного тромбоза в 5 раз в ближайший год после

перенесенной пневмонии (D. D. Ribeiro, 2012). Существуют и более прикладные исследования, касающиеся изменения уровня эндотелина-1 при пневмонии и пульмонарном сепсисе (P. Shuetz, 2008, Dupuis J., 1996, В.В.Кузьков, 2005, K. A. Fagan, 2001, M. Piechota, 2007, W. M. Victor, 2012), ингибитора активатора плазминогена 1 типа (P. Prabhakaran , 2007), а также изменения уровня Д-димера (Y. Shilon, 2003, A. Sulhattin, 2010, M. J. Ribelles, 2004, Howida. М, 2012), в которых Д-димер оценивался как прогностический показатель и доказана его связь со степенью тяжести пневмонии, объемом пораженной легочной ткани и летальными исходами.

Однако, мы не встретили работы, в которых оценка маркеров гемостаза и эндотелиальной дисфункции проводилась в динамике. В нашей стране тема взаимосвязи воспаления легочной ткани с коагуляционными нарушениями, к сожалению, отражена в единичных источниках. Лапшин С.П. (2007) анализировал изменение уровня фактора Виллебранда, антитромбина III и тромбоцитов в зависимости от течения и степени тяжести пневмонии. Кондратьев А.С. (2007) исследовал антитромбин III и агрегационную функцию тромбоцитов при ВП. Евдокимова Е.Ю., (1992) сравнивая изменение фибринолитической активности в зависимости от возбудителя ВП пришла к выводам, что вирусная и микоплазменная пневмонии протекают с более выраженным угнетением фибринолиза.

Таким образом, динамическая оценка ряда коагуляционных параметров и маркеров эндотелиальной дисфункции при внебольничной пневмонии легла в основу данного исследования.

Цель исследования

Оценить влияние воспаления на формирование эндотелиальной дисфункции и тромбофилического состояния при внебольничной пневмонии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности этиологии и клинического течения внебольничной пневмонии на примере многопрофильного стационара в период с 2010 по 2013 годы

2. Оценить динамику маркёров эндотелиальной и коагуляционной дисфункции у пациентов с внебольничной пневмонией

3. Изучить взаимосвязь коагуляционных маркёров и маркёров эндотелиальной дисфункции с клинической и рентгенологической картиной при внебольничной пневмонии

4. Оценить роль аллельного полиморфизма в генах PAI-1 и фибриногена в формировании гиперкоагуляционного синдрома при внебольничной пневмонии и тяжести системно-воспалительного ответа.

Научная новизна исследования

Установлена динамика нарушений системы гемостаза у пациентов с ВП. Определено, что уровень Д-димера повышается при ВП до значений, не позволяющих дифференцировать ВП и инфаркт-пневмонию. Установлено наличие состояния гиперкоагуляции к моменту клинической стабилизации состояния пациента, подтвержденного повышенным уровнем Д-димера, РКФМ, фактора Виллебранда, активностью PAI-1. Получены новые знания о кинетике времени самосборки фибрина (Тех-полимер-тест) при ВП и установлена возможность использования данного теста с целью более эффективного мониторинга состояния гиперкоагуляции в сравнении с растворимыми комплексами фибрин - мономера (РКФМ). Установлена степень риска развития тяжелого течения пневмонии по уровням Д-димера и СРБ, а также степень риска развития осложнений по уровню Д-димера. Впервые установлена взаимосвязь балльной оценки синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с уровнем Д-димера и СРБ при внебольничной пневмонии. Доказана связь уровней Д-димера и CРБ с объёмом поражения легких, как в остром периоде заболевания, так и в периоде разрешения пневмонии. Получено уравнение, позволяющее установить вероятность полного

рентгенологического разрешения пневмонии перед выпиской пациента из стационара. Изучена связь уровня фибриногена и активности РА1-1 у пациентов с ВП с наличием полиморфизма в генах фибриногена и РА1-1. Установлена возможность использования уровня ЛП(а) в качестве отрицательного острофазового маркёра при оценке тяжести течения внебольничной пневмонии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показана необходимость мониторинга состояния гиперкоагуляции на фоне воспаления при внебольничной пневмонии с помощью лабораторных тестов - Д-димера и Тех-полимер-теста. Предложено уравнение для вычисления вероятности рентгенологически не разрешившейся пневмонии с использованием в качестве переменных уровней Д-димера и количества лейкоцитов. Предложено использование уровня ЛП(а) в качестве отрицательного острофазового маркёра при оценке тяжести течения внебольничной пневмонии. Результаты исследования послужили основой для формирования рекомендаций для врачей «Эндотелиальная дисфункция и коагуляционная активность крови при пневмонии» и учебного пособия для студентов «Маркёры коагуляционной активности крови при воспалении».

Методология и методы исследования

Настоящая работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (ректор Л.Н. Горбатова), на базе 2-го терапевтического и реанимационного отделений ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» г. Архангельска (ПГКБ).

В соответствии с поставленными задачами работа проводилась в два этапа.

1 этап (ретроспективная часть) - ретроспективное нерандомизированное эпидемиологическое исследование по данным анализа статистических отчётов с включением пациентов с внебольничной пневмонией (форма №066/у-02). Была проведена сплошная выборка 430 историй болезни пациентов с внебольничной пневмонией (ВП) (код по МКБ - Кл.Х, Л2-Л8.9) в период 2010 - 2011 г.г. В данной

группе оценены рутинные показатели системы гемостаза, показатели общего анализа крови и СРБ на момент госпитализации пациентов в стационар.

Критерии включения пациентов в ретроспективную группу: подтвержденный диагноз внебольничной пневмонии, мужской и женский пол, возраст от 18 лет и старше, прохождение госпитального периода лечения ВП на базе ГБУЗ АО ПГКБ г. Архангельска.

Критерии исключения пациентов из ретроспективной группы: онкопатология.

На основании критериев включения и исключения из сплошной выборки была отобрана ретроспективная группа пациентов (n=411).

2 этап (проспективная часть) - проспективное обсервационное когортное исследование. В данное исследование включен 61 пациент с внебольничной пневмонией, госпитализированный в ГБУЗ АО ПГКБ в период с ноября 2011 по март 2013 года. Критерии включения в проспективную группу: клинически и рентгенологически подтвержденный диагноз «внебольничная пневмония»; возраст от 18 лет и старше; наличие добровольного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии исключения из проспективной группы: хроническая болезнь почек; злокачественные новообразования;

неудовлетворительный контроль уровня гликемии, отказ пациента от участия в исследовании.

Клиническое обследование пациентов с ВП представлено следующими методами - анализ историй болезни, сбор анамнеза, клинический осмотр пациентов проспективной группы, рентгенографию легких. Тяжелое течение пневмонии устанавливалось согласно критериям Чучалина А.Г. (2010). Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) оценивался согласно критериям American College of Chest Physicians (ACCP), Chicago (Bone R.C., 1992): гипертермия (более 38о) или гипотермия (менее 36о); тахипноэ (более 20) или гипокапния (менее 32 мм. рт. ст.); тахикардия более 90 в мин; лейкоцитоз более 12 х 109/л или лейкопения менее 4х109/л или палочкоядерный сдвиг более 10%. Каждый критерий оценивался на 1 балл, число баллов суммировалось.

Лабораторное исследование включало в себя следующие методы:

- исследование показателей плазменного звена гемостаза: фибриноген, АЧТВ, протромбиновое время, активность антитромбтна III, растворимые комплексы фибрин-мономера, определение времени полимеризации фибрин-мономера;

- исследование показателей эндотелиальной дисфункции: активность PAI-1, концентрация эндотелина-1, уровень антигена фактора Виллебранда.

- исследование уровня липопротина(а) и С-реактивного белка;

- общий анализ крови;

-молекулярно-генетическое исследование проведено с целью выявления полиморфизма генов фибриногена 455 G/А и PAI-1 675 4G/5G .

Лабораторные и рентгенологические исследования проводились в день поступления пациента в стационар до назначения гепаринотерапии и за день до выписки пациента. Молекулярно-генетические исследования проводились однократно при поступлении пациента в стационар.

Методы математической обработки полученных результатов исследования выполнялись с помощью программы SPSS-13. Ввиду отличного от нормального распределения большинства изучаемых показателей, они представлены в виде медианы (Ме) и квартилей (Q1 и Q3). Сравнение зависимых групп по количественным признакам проводилось по критерию знаковых рангов Вилкоксона. Для сравнения независимых групп применялся критерий Манна-Уитни (2 группы) или Краскелла-Уоллиса (3 и более группы). Использовался коэффициент корреляции Спирмена (р). Статистическая значимость различий устанавливалась при р<0,05. При множественных сравнениях проведена коррекция р по числу сравниваемых групп; статистически значимым считались р<0,01, р<0,017. Рассчитывался относительный риск (ОР) тяжёлого течения, а также неполного рентгенологического разрешения пневмонии в зависимости от уровня исследуемых показателей на момент поступления и выписки из стационара соответственно. Проводился регрессионный анализ с построением ROC-кривых, определением чувствительности и специфичности лабораторных маркеров и их связи с рентгенологическим разрешением ВП. Использовалась бинарная

логистическая регрессия для прогнозирования неполного рентгенологического разрешения пневмонии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Воспалительный процесс сопровождается ассоциированной коагуляционной и эндотелиальной дисфункцией, которая влияет на тяжесть клинического течения внебольничной пневмонии

2. Степень выраженности гемореологических нарушений в остром периоде внебольничной пневмонии зависит от возраста пациента, тяжести течения, распространенности воспалительного процесса, выраженности синдрома системной воспалительной реакции

3. Динамика клинической и рентгенологической картины внебольничной пневмонии взаимосвязана (однонаправлена) с динамикой коагуляционной и эндотелиальной дисфункции.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования получены при применении специальных научных методов, непротиворечат существующим положениям, сопоставимы с данными других исследований. Сформулированные научно-практические выводы и рекомендации подкреплены достоверными данными, представленными в таблицах и рисунках.

Положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практической межрегиональной конференции с международным участием «Стратегии адаптации системы здравоохранения в условиях изменения климата на Севере Российской Федерации - в действие» (Архангельск, 2012 г.), V Архангельской международной медицинской научной конференции молодых учёных и студентов, посвященной 80-летию Северного государственного медицинского университета (2012 г.), итоговой научной сессии СГМУ и Северного научного центра Северо-Западного отделения РАМН «Северная медицинская школа к 80-летию АГМИ - АГМА - СГМУ» (2012 г.), итоговой научной сессии СГМУ и Северного научного центра Северо-Западного отделения

РАМН «Северная хирургическая школа: к 100-летию со дня рождения Н.М.Амосова» (2013 г.), VI Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов, посвященной 100-летию со дня рождения Н.М.Амосова (2013 г.), VI Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2013 г.), Всероссийской конференции с международным участием «V Беломорский симпозиум» (Архангельск, 2013 г.), Первом международном молодёжном медицинском форуме «Медицина будущего - Арктике» (2014 г.). Втором международном молодежном медицинском форуме «Медицина будущего -Арктике» (2015 г.), итоговой научной сессии СГМУ (2015 г.).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК для диссертационных исследований, два из которых входят в базу данных Scopus.

Работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы СГМУ «Здоровье населения Европейского Севера России» (номер гос. регистрации 01201267433).

Работа поддержана грантом Министерства здравоохранения Архангельской области «Грант молодому специалисту на реализацию проекта в области здравоохранения» в июне 2012 года.

Личный вклад автора

Разработка дизайна исследования, изучение литературы по теме исследования, работа с медицинской документацией, сбор анамнеза, клиническое обследование пациентов, контроль своевременности взятия крови для лабораторных исследований, выполнение лабораторных исследований, формирование регистра обследуемых пациентов, статистическая обработка материалов исследования, написание глав диссертации, подготовка публикаций, выступления с докладами.

Внедрение результатов

В клинико-лабораторную практику в Первой городской клинической

больнице г. Архангельска внедрён метод мониторинга тромбинемии - время самосборки фибрина (Тех-полимер-тест). Акт внедрения от 12.05.2014.

Результаты исследования используются в учебно - педагогическом процессе на лечебном, педиатрическом, медико - биологическом факультетах Северного государственного медицинского университета в виде исходного материала при проведении практических занятий для ординаторов и курсантов факультета усовершенствования врачей СГМУ (акт внедрения от 5.05.2014).

По результатам исследования получен приоритет на изобретение «Способ прогнозирования неполного рентгенологического разрешения внебольничной пневмонии с использованием лабораторного мониторинга», авторы Н.В.Бедило, Н.А.Воробьева (регистрационный номер 2014134961 от 29.08.2014); внесено рационализаторское предложение «Способ прогнозирования неполного разрешения пневмонии» (№ 13/14 от 23.09.2014)

Структура и объём диссертации

Работа выполнена на 130 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 4 глав (обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), а также выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, который включает в себя работы 54 отечественных и 140 зарубежных авторов. Работа содержит 31 таблицу и 18 рисунков. В Приложении 1 представлены клинические примеры.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология и этиология внебольничной пневмонии в современном аспекте

Внебольничная пневмония (ВП) является одним из наиболее частых инфекционных заболеваний человека. По данным ВОЗ, более 10% всех госпитализаций с острой патологией системы дыхания обусловлены пневмониями [18]. Так, в 2006 году в России было зарегистрировано 591 493 случая заболеваний ВП, что составило 4,14%о, при этом у лиц старше 18 лет заболеваемость составила 3,44%о, в 2008 году зарегистрировано 424 457 пациентов (3,36%о), в 2009 г. -449 673 (3,88%о). Наиболее высокая заболеваемость ВП отмечается в Чеченской республике и Ингушетии (12,55%о и 6,44%о соответственно), в Амурской области -7,66%о, Северо-Западном федеральном округе - 3,69%о, наименьшая - в Центральном Федеральном округе - 3,07%о, в г. Москва - 2,27%о [44,54]. Среди лиц старше 18 лет в целом по Российской Федерации в 2010 году заболело 414 на 100 тыс., в Центральном федеральном округе - 512 на 100 тыс., в Сибирском федеральном округе 401 на 100 тыс., в Дальневосточном федеральном округе - 412 на 100 тыс. населения [44]. В Архангельской области в 2009 году диагноз «внебольничная пневмония» был поставлен 8564 пациентам (7,3%о), в 2010 - 8356 (6,9%о), в 2011 - 9374 пациентам (7,9%о). Число госпитализаций на 1000 заболевших соответственно по годам составило 742, 710 и 646 человек. Анализ эпидемиологической ситуации по внебольничной пневмонии показал, что заболеваемость ВП в Архангельской области за период 2009 - 2011 годы возросла при снижении числа госпитализаций с 74% до 64%. При этом снижение числа госпитализаций при росте заболеваемости внебольничной пневмонией обусловлено изменением подхода к лечению данной патологии на амбулаторном этапе, а именно - адекватной антибиотикотерапией, использованием эффективных комбинаций антибактериальных препаратов, бронхолитиков, физиотерапии, а также более жёсткими критериями отбора пациентов, нуждающихся в госпитализации. Тем не менее, в США аналогичный показатель составляет 24%, что значительно ниже среднероссийского, превышающего 60% [54, 152].

У отдельных категорий пациентов показатель заболеваемости ВП значительно выше среднего показателя по России. Так, например, у военнослужащих-срочников, по данным 2008 г., заболеваемость ВП составила 29,6%о [54]. Наиболее острой проблема ВП остается в педиатрии, геронтологии, а также практике интенсивной терапии. Так, у детей в возрасте до 5 лет и лиц пожилого/старческого возраста заболеваемость ВП составляет 30 - 44 случая на 1000 населения в год, при этом у пациентов старше 60 лет данный показатель достигает 31 - 60%о [13]. Очевидно, что приведенные статистические показатели не отражают истинной заболеваемости ВП в России. По мнению Чучалина А.Г. и соавт., расчётное число пациентов с ВП достигает 1,5 млн. ежегодно [54]. Это подтверждают и значительно более высокие показатели заболеваемости ВП в Европе и США. Так, в 5-ти европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) ежегодное число взрослых пациентов, заболевших ВП, превышает 3 млн. человек. В США ежегодно регистрируется до 5 млн. случаев ВП [155], где около 1,3 млн. пациентов госпитализируется. Средняя продолжительность стационарного лечения ВП составляет 6 суток, при этом средняя стоимость лечения одного случая ВП в Великобритании оценивается в 100 фунтов стерлингов в сравнении с 1700-5100 фунтов стерлингов в случае госпитализации пациента с тяжелой пневмонией. Стоимость стационарного лечения составляет 87% от общих ежегодных затрат на лечение пациентов с ВП [125, 156]. В США затраты на лечение пациентов с ВП составляют 17 млрд долларов ежегодно [89]. Исследования затрат на госпитализацию пациентов с внебольничной пневмонией в Китае, проведенные с января 2000 по декабрь 2006 гг., показали, что средняя продолжительность пребывания в больнице составляла 12 дней, а средняя продолжительность лечения антибиотиками - 10 дней. Средняя полная стоимость госпитализации составила 705,6 долларов США, из которых 48,9 % составили затраты на лекарства, 21,9 % -на лабораторные исследования, 8,6 % - на рентгенологические исследования, 6,5 % - на медицинский штат, 6,3 % - на затраты, связанные с нахождением больного в стационаре (стоимость койко-дня), и 5,3 % - на экспертизу (Zhou Q.T., He B., Zhu H., 2009).

В России затраты, связанные с госпитальным этапом терапии ВП, достигают 89 - 96% в общей структуре затрат на лечение, при этом до 64% пациентов с диагнозом ВП требуют госпитализации, а длительность нахождения в стационаре достигает 21 - 27 суток [1]. Средняя продолжительность временной нетрудоспособности при ВП составляет в среднем 25,6 суток, находясь в пределах 12,8 - 45 суток [53].

Важно отметить, что от пневмонии в России ежегодно умирает около 30 000 пациентов, что составляет 20,1 случая на 100 000 населения [19]. Чучалин А.Г. с соавт., ссылаясь на данные Минздравсоцразвития 2006 года, приводят данные о 38 970 умерших пациентов с диагнозом ВП, что в указанный период составило 27,3 на 100 000 населения. Подобные данные приводятся и мировой статистикой. Так, в США от ВП ежегодно погибает до 60 000 пациентов, при этом среди госпитализированных пациентов тяжелая ВП составляет 6,6 - 16,7% [155]. Тем не менее существуют данные о снижении смертности с 8,9 до 4,1% в период с 1993 по 2005 гг [161]. В структуре причин смертности от инфекционных заболеваний в США внебольничная пневмония занимает шестое место [50, 109], а госпитальная летальность составляет 5% [54]. По данным российских авторов, смертность при тяжелых осложненных пневмониях в ОРИТ достигает 40-50% [53].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бедило Наталья Витальевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Тяжелая внебольничная пневмония / С.Н.Авдеев, А.Г.Чучалин // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.9, № 5. - С.177-181.

2. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений системы гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот. - М.: Ньюдиамед, 2001. -280 с.

3. Батурин, В.А. Региональные особенности этиологии внебольничных пневмоний / В.А.Батурин, Е.В.Щетинин // Медицинский вестник Сев. Кавказа. - 2006. - № 2, - С. 11-15.

4. Березняков, И.Г. Внебольничные пневмонии / И.Г.Березняков. Донецк: издатель Заславский А.Ю., 2009. - 160 с.

5. Блюменталь, И.Я. Внебольничная пневмония: актуальная проблема или рутинная патология? / И.Я.Блюменталь // Вестник современной клинической медицины. — 2011.— Т. 4, № 1. — С. 52-55.

6. Ватутин, Н.Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология [Электронный ресурс] / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, А. Л. Демидова -Режим доступа: ,^№^щ1/сот.иа/сагёю_)/2006/1

7. Вельков, В. В. Липопротеин(а): новые перспективы для лабораторной диагностики / В.В.Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. - 2008. -№ 2. - С. 27-38.

8. Верткин, А.Л. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста /А.Л.Верткин, Е.А.Прохорович, Л.С.Намазова // Русский медицинский журнал. - 2002. -№ 16, - С. 708-713.

9. Верткина, Н.В. Организационные и клинические аспекты досуточной летальности в многопрофильной больнице скорой медицинской помощи: автореф.дис. ... канд.мед.наук: 14.00.04 / Н. В. Верткина. - М., 2005. - 22 с.

10. Витковский, Ю.А. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8. - № 5-6. - С.745-753.

11. Воробьева, Н.А. ДВС-синдром - что нового в старой проблеме? / Н. А. Воробьева. -Архангельск, 2006. - 170 с.

12. Воробьева, Н.А. Избранные вопросы клинической лабораторной гемостазиологии / Н.А.Воробьева. - Архангельск, 2012. - 188 с.

13. Дворецкий, Л.И. Пневмонии в пожилом и старческом возрасте: диагностика и лечение / Л. И. Дворецкий // Consilium medicum. - 2003. -Т. 12, № 5. - С. 691-695.

14. Дементьева, И.И. Патология системы гемостаза / И.И.Дементьева, М.А.Чарная, Ю.А.Морозов. - М. - 2011. - 283 с.

15. Десятовская, Ф.С. Этиологическая структура возбудителей внебольничной пневмонии / Ф. С. Десятовская, О. П. Цветкова // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. -2012. - № 1. - С.139-140.

16. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В. Долгов, П. В. Свирин. - М., - 2005. - 221 с.

17. Доценко, Э.А. Холестерин и липопротеины низкой плотности, как эндогенные иммуномодуляторы / Э. А. Доценко, Г. И. Юпатов, А. А. Чиркин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2001. - № 3. -С. 6-15.

18. Зайцев, А.А. Ведение больных внебольничной пневмонией в стационарах Московской области (фармакоэпидемиологические, фармакотерапевтические и фармакоэкономические аспекты) : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.04 / А. А. Зайцев. - Москва. - 2011. - 25 с.

19. Зайратьянц, О.В. Медико-демографические показатели: Россия, Москва, Санкт-Петербург. / О. В. Зайратьянц, Г. Б. Ковальский, М. Г. Рыбакова. -М., - 2006, - 81 с.

20. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д. М. Зубаиров. - Казань: ФЭН, 2000. - 367 с.

21. Зубков, М.Н. Этиология и патогенез внебольничных пневмоний у взрослых / Н. М. Зубков // Пульмонология. - 2006. - № 4. - С. 53-60.

22. Карапетян, Т.А. Внебольничная пневмония (обзор литературы) / Т. А. Карапетян // Вестник С.-Петербургского ун-та. - 2008, - Вып.1.- С. 3-13.

23. Карпов, Р.С. Роль иммунной системы в развитии гиперлипопротеидемий / Р. С. Карпов, Н. В. Канская, С. Г. Осипов. - Томск: Издательство Томского университета, 1990. - 166 с.

24. Колосов, В.П. Внебольничная пневмония (клиническое течение, прогнозирование исходов) / В.П.Колосов, Е.Ю.Кочегарова, С.В.Нарышкина // Амурская государственная медицинская академия. Благовещенск, -2012. - 124 с.

25. Крылов, А.А. Анализ летальных исходов и пути улучшения диагностики и лечения острых пневмоний / А. А. Крылов, Е. Г. Шацкая // Клиническая медицина. - 1995. - № 2. - С. 26-29.

26. Кузьков, В.В. Эндотелин-1 при сепсисе и остром повреждении легких. / В.В.Кузьков, М.Ю.Киров, М.А.Совершаев // Экология человека. - 2005. -№ 8. - С.32-35.

27. Куколь, Л.В. Биомаркеры воспаления как критерии оценки тяжести заболевания на амбулаторном этапе у пациентов с внебольничной пневмонией / Л. В. Куколь, Б. И. Гельцер, А. В. Пупышев // Бюллетень Владивостокского государственного медицинского университета. - 2004. - Вып.17. - С. 79-85.

28. Лапшин, С.П. Эндотоксемия и гемостазиологические нарушения у больных с деструктивными осложнениями внебольничной пневмонии / С. П. Лапшин, В. Т. Долгих, К. К. Козлов // Бюллетень СО РАМ. - 2007. - № 6. - С. 5-11.

29. Мазаев, А.А. Фактор Виллебранда и растворимый Р-селектин у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ при

лечении эптифибатидом / А. А. Мазаев, Я. А. Наймушин, С. Г. Хаспекова, и др. // Кардиология. - 2007. - Т. 47. - № 6. - С. 4-9.

30. Мазур, Е. С. Пневмонии / Е. С. Мазур. - М., 2000. - 106 с.

31. Мазуров, А.В. Физиология и патология тромбоцитов / А.В.Мазуров. -М.: Литтерра. 2011. - С. 175-176.

32. Молчанова, О.В. Этиология внебольничной пневмонии у взрослых госпитализированных больных в Хабаровском крае / О. В. Молчанова, А. И. Хамидулина, Н. Л. Моргунова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С.8-9.

33. Момот, А.П. Перспективные направления в диагностике и лечении критических нарушений гемостаза / А. М. Момот // Тромбоз, гемостаз, реология. - 2010. - № 1. - С.11-16.

34. Момот, А.П. А. с. №1371219, 1987. СССР Способ определения количества растворимых комплексов фибрин-мономера в плазме крови / А. П. Момот, В. А. Елыкомов, З. С. Баркаган (СССР). - №1371219, заявл. 26.11.1986.

35. Момот, А.П. Заявка 2007128488 Российская Федерация, МПК 00Ш33/49. Способ определения времени самосборки фибрин-мономера / А. П. Момот, И. А.Тараненко. - 2007128488/15; заявл. 27.01.09; опубл. 10.09.09.

36. Морозова, В.Т. Коагулологические синдромы. Лабораторная диагностика / В. Т. Морозова, Н. А. Авдеева. - М.: РМАПО, 2006. - 130 с.

37. Никонова, Е. В. Пневмонии: эпидемиология, классификация, клинико-диагностические аспекты / Е. В. Никонова, А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. - 1997. - Т. 5. - № 17. - С.1095-1099.

38. Новиков, Ю. К. Грамотрицательные пневмонии / Ю. К. Новиков // Русский медицинский журнал - 2004. - Т. 12. - № 2. - С. 251-254.

39. Ноников, В. Е. Диагностика и лечение микоплазменных пневмоний / В. Е. Ноников, М. Г. Воробьева // Consilium medicum. - 2005. - № 12. -С.569-574.

40. Папаян, Л. П. Д-димер в клинической практике. Пособие для врачей / Л. П. Папаян, Е. С. Князева. - М.: Инсайт-полиграфик, - 2002. - 20 с.

41. Поникаровская, Л. А. Значение Str.pneumoniae в этиологическом спектре амбулаторных внебольничных пневмоний и его чувствительность к антибактериальным препаратам / Л.А.Поникаровская // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 4. - С. 164-167.

42. Раковская, И. В. Микоплазмы и микоплазмозы / И. В. Раковская. - М. -1999. - 35 с.

43. Романова, Е. Л. Маркеры повреждения эндотелия и провоспалительные цитокины при пневмониях у больных гриппом A/H1N1 / Е. Л. Романова, А. В. Говорин, В. В. Горбунов, С. А. Лукьянов // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 1. - С. 83-87.

44. Социально-значимые заболевания, заболеваемость населения (Электронный ресурс) режим доступа: http://mednet.ru/index.php?option=com_user&view.

45. Свистунов, В.В. Этиология, особенности эпидемиологии, некоторые факторы риска и характеристика внелегочных осложнений при крупозной пневмонии по материалам аутопсий / В. В. Свистунов, В. А. Цинзерлинг // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 8. - С. 94-97.

46. Сивакова, О.Д. Внебольничная пневмония: клинические особенности, фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические аспекты в Самарской области. Автореф. дисс. к.м.н.: 14.01.25, 14.03.06 // Самара. -2014. - 24 с.

47. Соболева, И.В. Циркуляция растворимого фибрин-мономера в организме / И. В. Соболева Ф. Б. Субханкулова, М. М. Миннебаев, Д. М.Зубаиров // Вопросы медицинской химии. - 1978. - Т. 24.- № 3. - С. 358-361.

48. Фадеева, Н.И. Фактор Виллебранда — как маркер эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с гестозом и родившихся у них новорожденных / Н. И. Фадеева, О. М. Малюга, А. В. Суворова // Сибирский медицинский журнал. - 2001. - Т.24. - № 1. - С. 28 - 32.

49. Фурман, Н.В. Повышенный уровень D-Димера в плазме крови как маркер высокого риска артериальных тромбозов / Н. В. Фурман // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - Т. 4, № 4. - С. 80-84.

50. Ходош, Э.М. Внебольничная пневмония: ключи к пониманию тактики ведения и безуспешной антибактериальной терапии / Э. М. Ходош // Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. - 2010. - № 8. -С. 13-15.

51. Чазова, И.Е.. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров эндотелиального повреждения при нормальном состоянии и при первичной легочной гипертензии / И. Е. Чазова, Т. В. Мартынюк, И. П. Мазенко // Кардиология. -2000. - №8. -С. 13-15.

52. Чижман, М. М. Этиология внебольничной пневмонии и резистентность к антимикробным препаратам основных возбудителей инфекции дыхательных путей: европейский взгляд / М. М. Чижман // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. - Т. 5. - Прил. 3. -С. 3-8.

53. Чучалин, А. Г. Пневмония / А. Г. Чучалин, А. И. Синопальников, Л. С. Страчунский. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 460 с.

54. Чучалин, А. Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников, Р.С.Козлов (и др.) - М., - 2010, - 82 с.

55. Abboud, N. Assotiation of PAI-1 4G/4G and -844G/A gene polymorphisms and changes in PAI-1/tissue plasminogen activator levels in myocardial infarction: a case control study/ N. Abboud, L. Ghazouani, S. Saadi [et al.] //Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2010. - Vol. 14. № 1. - Р. 23-27.

56. Abraham, E. Urokinase-type plasminogen activator potentiates lipopolysaccharide-induced neutrophil activation / E. Abraham, M. R .Gyetko, K. Kuhn // J. Immunol. -2003. - Vol. 170. - P. 5644-5651.

57. Abraham, E. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis / E. Abraham // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2000. - Vol. 22. - P. 401-404.

58. Agirbasli, M. The effects of TNF alpha inhibition on plasma fibrinolytic balance in patients with chronic inflammatory rheumatical disorders / M. Agirbasli, N. Inanc , O.A. Baykan , H. Direskeneli // Clin. Exp. Rheumatol. -2006. - № 24. - P. 580-583.

59. Angus, D. C. Severe CAP: use of intensive care services and evaluation of American and British Thoracic Society Diagnosis criteria / D. C. Angus, T. J. Marrie, D. S. Obrosky [et al.) // Am. J. Public Health. - 2000. - № 90. - P. 223-229.

60. Aras, O. Induction of microparticle- and cell-associated intravascular tissue factor in human endotoxemia /O. Aras, A. Shey , R.R.Bash // Blood. - 2004. -Vol. 103. - P. 4545-4553.

61. Aslam, R. Platelet Toll-like receptor expression modulates lipopolysacaride-induced thrombocytopenia and tumor necrosis factor-alpha production in vivo / R. Aslam , E. R. Speck, M. Kim // Blood. - 2006. -Vol. 107. - P.637-641.

62. Attia, J. The PAI-1 4G/5G Gene Polymorphism and Ischemic Stroke: An Association Study and Meta-Analysis / J. Attia , A. Thakkinstian , Y. Wang et al. // J. Stroke & Cerebrovascular Diseases.- 2007. - Vol.16. - P.173-179.

63. Bastarache, J. A. The alveolar epithelium can initiate the extrinsic coagulation cascade through expression of tissue factor / J. A. Bastarache, L. Wang, T. Geiser et al. // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 608-616 .

64. Basterache, J. A. Intra alveolar tissue factor pathway inhibitor is not sufficient to block tissue factor procoagulant activity / J.A.Basterache, L.Wang , Z. Wang, K.H. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2008. -Vol. 294. -P. 18874-18881.

65. Bernardo, A. Effects ofinflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow / A. Bernardo, C. Ball, L. Nolasco // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 100106.

66. Biemond, B. J. Plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor I release during experimental endotoxaemia in chimpanzees: effect of interventions in the cytokine and coagulation cascades./ B. M. Biemond, M. Levi, H. Ten Cate et al. // Clin. Sci. (Lond). - 1995. - Vol. 88. - P. 587-594.

67. Bone, R. C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine / R. C. Bone , R. A Balk, F. B Cerra et al. // Chest. - 1992. - Vol. 101, № 6. - P. 1644-1655.

68. Borovac, N. New markers in prognosis of severe community-acquired pneumonia / N. Borovac, T. Pejcic, T. Radenovic Petrovic et al // Scientific journal of the faculty of medicine in Nis. - 2011. - Vol. 28, № 3. - P. 147-154.

69. Bozza, F. A. Amicus or adversary: platelets in lung biology acute injury and inflammation / F. A. Bozza , A. M. Shan, A. S. Weyrich // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2009. - Vol. 40, № 2. - P. 123-134.

70. Brass, E. P. Fibrin formation: the role of the fibrinogen-fibrin complex / E. P. Brass, W. B. Forman, R. V. Edwards // Thromb. Haemost. - 1996. - Vol.36, - P. 37-48.

71. Camerer, E. Binding of factor VIIa to tissue factor on keratinocytes induces gene expression / E. Camerer, E. Gjernes, M. Wiiger, S. Pringle, H. Prydz / J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 6580-6585.

72. Camerer, E. Coagulation factors Vila and Xa induce cell signaling leading to up-regulation of the egr-1 gene. / E. Camerer, J.A. Rottingen , E. Gjernes E, et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 32225-32233.

73. Cesarman-Maus, G. Molecular mechanisms of fibrinolysis / G. Cesarman-Maus , K.A. Hajjar. // Br. J. Haematology, - 2005. - Vol.129. - P. 307-321

74. Chapman, H.A. Plasminogen activators, integrins, and the coordinated regulation of cell adhesion and migration / H. A. Chapman / / Curr. Opin. Cell Biol./ - 1997.- Vol. 9. - P. 714-724.

75. Choi, G. Natural anticoagulants limit lipopolysaccharide-induced pulmonary coagulation but not inflammation. / G. Choi , A. P.Vlaar, M. Schouten et al. // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 30. - P. 423-428.

76. Choi, G. Mechanical ventilation with lower tidal volumes and positive end-expiratory pressure prevents alveolar coagulation in patients without lung injuri / G. Choi, E.K. Woithuis, P.Bresser, M. Levi et al. / Anesthesiology // - 2006.

- Vol. 105. - P. 689-695.

77. Conway, E.M. The lectin-like domain of thrombomodulin confers protection from neutrophil-mediated tissue damage by suppressing adhesion molecule expression via nuclear factor kB and mitogen-activated protein kinase pathways / E. M. Conway, M. Van de Wouwer , S. Pollefeyt // J. Exp. Med. -2002. - Vol. 196. - P. 565-577.

78. Cunningham, M.E. Endothelin-1 and endothelun-4 stimulate monocyte production of cytokines / M. E. Cunningham et al. // Crit. Care Med. - 1997.

- Vol. 25. - P. 958-964.

79. Danesh, J. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronaryheart disease / J. Danesh, J. G.Wheeler, G. M. Hirschfield // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1387-1397.

80. Deforche, L. ADAMTS-13-induced unfolding of the von Willebrand factor A2 domain / L. Deforche, H.B.Feys, K.D.Ceunynck et al. // J. Thromb. Haemost. -2015. - Vol. 13. - P.64-66.

81. Dupuis, J. Human Pulmonary Circulation Is an Important Site for Both Clearance and Production of Endothelin-1. / J. Dupuis, J. D. Stewart, P. Cernacek // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 1578-1584.

82. Eisele, B. Antithrombin III in patients with severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials with antithrombin III in

severe sepsis / B. Eisele, M. Lamy, L.G. Thijs et al. // Intensive Care Med. -1998. - Vol. 24. - P. 663-672.

83. Enkhbaatar, P. Recombinant tissue factor pathway inhibitor reduces lipopolysaccharide-induced pulmonary vascular injury by inhibiting leukocyte activation. / P. Enkhbaatar, K. Okajima, K. Murakami et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 1752-1759.

84. Fagan, K. A. Role of endothelin-1 in lung disease / K. A. Fagan, I. F. McMurty, D. M. Rodman // Respir. Res. - 2001. - Vol. 2 - P. 90-101.

85. Farm, M. Evaluation of different assaya of D-Dimer and soluble fibrin in emergency department patients with suspected venous thromboembolism / M. Farm, A. Suddiqui et al. // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13. - P. 333340.

86. Feric, N. T. Apolipoprotein(a) inhibits the conversion of Glu-plasminogen to Lys-plasminogen: a novel mechanism for lipoprotein(a)-mediated inhibition of plasminogen activation / N. T. Feric, M. B. Boffa, S. M. Jonston, M. L. Koschinsky // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 12. - P. 2113-2120.

87. Fernandez, M. Community acquired pneumonia in hospitalized community: etiological study / M. Fernandez , M. Zagolin, M. Rulz // Rev. Med. Chil. -2003. -Vol. 131, № 5. - P. 498-504.

88. Fields, B. S. Legionella and legionnaire's disease: 25 years of investigation / B. S. Fields, R. F. Benson // Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - № 15. - P. 506-526.

89. File, T.M. Burden of community-acquired pneumonia in North American adults / T.M. File, T.J. Marrie // Postgrad Med. - 2010. - № 122(2). - P. 130141.

90. Fine, M.J. Prognosis and outcome of patients with community acquired pneumonia: a meta-analysis / M. J. Fine, M. A. Smith , C. A.Carson et al. // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 134-141.

91. Gando, S. Imbalances between the levels of tissue factor and tissue factor pathway inhibitor in ARDS patients. / S. Gando, T. Kameue, N. Matsuda et al. // Thromb. Res. - 2003. - Vol. 109. - P. 119-124.

92. Garcia, E. V. C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia / E. V. Garcia, J. A. Martinez, J. Mensa et al. // Eur.Resp. J. - 2003. - Vol. 20. -P. 702-705.

93. Garcia-Vidal, C. Early mortality in patients with community acquired pneumonia: causes and risk factors. / C. Garcia-Vidal, N. Ferna'ndez-Sabe, J. Carratala, V. Diaz, R. Verdaguer, J. Dorca, F. Manresa, F. Gudiol // Eur. Respir. J. - 2008. -Vol. 32. - P. 733-739.

94. Glas, G. J. . Bronchoalveolar hemostasis in lung injury and acute respiratory distress syndrome / G.J. Glas, K. F. Van Der Shlujis, M. J. Schultz, J.-J. H. Hofstra, T. Van Der Poll, M. Levi // JTH. - 2013. - Vol. 11. - P. 17-25.

95. Grainger, D. J. Activation of transforming growth factor-beta is inhibited in transgenic apolipiprotein[a] mice / D. J. Grainger, P. R. Kemp, A. C. Liu et al. // Nature. - 1994. - Vol. 370. - P. 460-462.

96. Gunther, A. Alveolar fibrin formation caused by enhanced procoagulant and depressed fibrinolytic capacities in severe pneumonia. Comparison with the acute respiratory distress syndrome / A. Gunther, P. Mosavi, S. Heinemann et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - P. 454-462.

97. Hager, K. Fibrin generation product concentrations (D-Dimers) in the course of ageing / K. Hager, D. Platt // Gerontology. - 1995. - Vol. 4. - P. 159-165.

98. Heidi, R. F. Early elevation of plasma von Willebrand factor antigen in pediatric acute lung injury is associated with an increased risk of death and prolonged mechanical ventilation / R. F. Heidi, L. B. Ware, M. Milet, M. A. Matthay // Pediatr. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 8, № 2. - P. 96-101.

99. Hoekstra, T. 4G/4G genotype of PAI-1 gene is associated with reduced risk of stroke in elderly / T. Hoekstra, J. M. Geleijnse, C. Kluft et al. // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - N 12. - P. 2822-2828.

100. Horie, S. Heparin-like glycosaminoglycan is a receptor for AT-III-dependent but not thrombin-dependent prostacyclin production in human endothelial cells / S. Horie, H. Ichii, M. Kazama // Thromb. Res. - 1990. - Vol. 59. - P. 899904.

101. Howida, M. Coagulopathy in different respiratory diseases / M. Howida, Abd Elsalam, V.A. Mohamed, M. Sobh // Z.U.M.J. - 2012. - Vol.18. № 4. - P.668-678.

102. http://lib.znate.ru/docs/index-178197.html. Лабораторная экспресс-диагностика неотложных состояний в практике анестезиолога-реаниматолога (Электронный ресурс). - Режим доступа: http://lib.znate.ru/docs/index-178197.html.

103. Isordia-Salas, I. Assotiation of the plasminogen activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorphism with ST elevation acute myocardial infarction in young patient. / I. Isordia-Salas, M. A. Leanos, I. M. Sainz // Rev. Esp. Cardiol. -2009. - Vol. 62, № 4. - P. 365-372.

104. Jesmin, S. Temporal changes in pulmonary expression of key procoagulant molecules in rabbits with endotoxin-induced acute lung injury: elevated expression levels of protease-activated receptors / S. Jesmin, S. Gando, N. Matsuda et al. // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 92. - P. 966-979.

105. Joyce, D. E. Recombinant human activated protein C attenuates the inflammatory response in endothelium and monocytes by modulating nuclear factor-kappaB / D. E. Joyce, B. W. Grinnell // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30. - P. 288-293.

106. Kaplan, V. Pneumonia: still the old man's friend?/ V. Kaplan, G. Clermont, M. F.Griffin, J. Kasal, R.S.Watson , W.T. Linde-Zwirble, D. C.Angus. // Arch. Intern. Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 317 -323.

107. Kastl, S. P. The complement component C5a induces the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in human macrophages via NF-kappaB activation / S. P. Kastl, W. S. Speidl, C. Kaun, G. Rega, A. Assadian, T.W. Weiss, P. Valent, G. W. Hagmueller, G. Maurer, K. Huber, J. Wojta. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 1790-1797.

108. Kerschen, E. J. Endotoxemia and sepsis mortality reduction by non-anticoagulant-activated protein C. / E. J. Kerschen, J. A. Fernandez, B. C.

Cooley, X.V. Yang, R. Sood, L. O. Mosnier, F. J. Castellino, N. Mackman , J. H. Griffin, H. J. Weiler // Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P. 2439-2448.

109. Komadina, Kevin X. Pneumonia, community-origin-outpatient patients aged 16 years and older / X. Kevin Komadina, M. Gill, M.A. Kish, S. Kolar, M. Nyman, J. Rotsafer, S. Sendell, J. Gendron, T. Rogsad //Международный медицинский журнал. - 2000. - № 6. - Режим доступа: http://medi.ru/doc/7700612.htm.

110. Kjoller, L. Plasminogen activator inhibitor-1 represses integrin- and vitronectin-mediated cell migration independently of its function as an inhibitor of plasminogen activation / L. Kjoller, S. M. Kanse, T. Kirkegaard et al. // Exp. Cell. Res. - 1997. - Vol. 232. - P. 420-429.

111. Kun-hwa, H. Trombin interaction with fibrin polymerization sites / H. Kun-Hwa // Tromb. Res. - 1997. -Vol. 86, № 4. - P. 301-315.

112. Lacquemant, C. Association between high von Willebrand factor levels and theThr789Ala vWFgene polymorphism but not with nephropathy in type I diabetes. The GENEDIAB Study Group and the DESIR StudyGroup. / C. Lacquemant, C. Gaucher, C. Delorme, G. Chatellier, Y. Gallois, M. Rodier, P. Passa, B. Balkau, C. Mazurier, M. Marre, P. Froguel // Kidney Int. - 2000. -Vol. 57. - P. 1437-1443.

113. Lane, D.A. ADAMTS-13: dynamic interactions with VWF / D.A.Lane // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13. - P. 63-64.

114. Laterre, P. F. Anticoagulant therapy in acute lung injury / P. F. Laterre, X. Wittebole, J. F. Dhainaut // Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 31. - P. 329-336.

115. Levi, M. Bidirectional relation between inflammation and coagulation. /M. Levi, T. Van der Poll, H. R. Buller // Circulation. - 2004. - Vol. 8. - № 22. -P. 2698-2704.

116. Levi, M. New insights into pathways that determine the link between infection and thrombosis. / M. Levi, T. Van der Poll, M. Schultz // Neth. J. Med. -2012. - Vol. 70. - P. 114-120.

117. Levi, M. Differential effects of anti-cytokine treatment on bronchoalveolar hemostasis in endotoxemic chimpanzees / M. Levi, T. Van Der Poll, H.Ten Cate et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol.158. -P. 92-98.

118. Levi, M. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia / M. Levi , T.Van Der Poll , H. Ten Cate, S. J. Van Deventer // Eur. J. Clin. Invest. -1997. - Vol. 27. - P. 3-9.

119. Levi, M. Bronchoalveolar coagulation and fibrinolysis in endotoxemia and pneumonia. / M. Levi, M. J. Shcultz, A.W. Rijneveld, T. Van Der Poll. // Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 31. - P. 238-242.

120. Levi, M. Coagulopathy and platelet disorders in critically ill patients / M. Levi, M. Schultz // Minerva Anestesiol. - 2010. - Vol. 76, № 10. - P. 851-859.

121. Li, R. Ingibition of PAI-1 accelerates venous thrombosis resolution in type II diabetic mice / R. Li, X. Deng, M. Ren et al. //J. Thromb. Haemost. - 2015. -Vol. 13. - P. 53-61.

122. Libby, P. Inflammation and Atherosclerosis / P. Libby, P. M.Ridker , A. Maseri. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

123. Lindmark, E. Role of platelet P-selectin and CD40 ligand in the induction of monocytic tissue factor expression./E. Lindmark, T. Tenno, A. Siegbahn // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2322-2328.

124. Luscher, T. F. Endothelium-dependent regulation of the ophthalmic microcirculation in the perfused porcine eye: role of nitric oxide and endothelins / T. F. Luscher, P. Meyer, J. Flammer // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1993 - Vol. 34, № 13. - P. 3614-3621.

125. MacFarlane, J. T. 2004 update of BTS pneumonia guidelines: what is new? / J. T. MacFarlane, D. Boldy // Torax. - 2004. - Vol. 59. -P. 364-366.

126. Margaglione, M. The PAI-1 Gene Locus 4G/5G Polymorphism Is Associated With a Family History of Coronary Artery Disease / M. Margaglione, G. Cappucci, D. Colaizzo, N. Giuliani, G. Vecchione, E. Grandone, O. Pennelli,

G. Di Minno// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1998. - Vol. 18. - P.152-156.

127. Maris, N. A. Activation of coagulation and inhibition of fibrinolysis in the lung after inhalation of lipopolysaccaride by healthy volunteers. / N. A. Maris, A. F. de Vos, P. Bresser, L. S. Zee, J. S. Maijers et al // Tromb. Haemost. - 2005. -Vol. 93. -P. 1036-1040.

128. Martiskainen, M. Fibrinogen Gene Promoter -455 A allele as risk factor for lacunar stroke / M. Martiskainen , T. Pohjasvaara, J. Mikkelson et al // Stroke.

- 2003. - Vol. 34. - P. 886-891.

129. Matsuda, M. Structure and functions of fibrinogen: insights from Dysfibrinogens / M. Matsuda, T. Sugo, N. Yoshiba et al // Tromb.&Haemost.

- 1999. -Vol. 82. -P. 283-290.

130. Matsunari, Y. Functional link between von Willebrand factor and tissue factor in flow-dependent thrombus formation: augmentation of intra-trombus fibrin generation by catepsin G on VWF-TF complex /Y. Matsunari, H Matsui, M. Kawaguchi, M. Sugimoto // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13. - P. 506510.

131. Medcalf, R. L. Fybrinolysis, inflammation and regulation of the plasminogen activating system./ R. L. Medcalf // J. of Trombosis and haemostais. - 2007.-Vol. 5. - P. 132-141.

132. Medcalf, R. L. Plasminogen activator inhibitor 1 and 2 are tumor necrosis factor/cachectin-responsive genes / R. L. Medcalf, E. K. Kruithof, W. D. Schleuning // J. Exp. Med. - 1988. - Vol. 168. - P. 751-759.

133. Mezouar, S. Tissue Factor-dependent platelet activation supports neutrofhil recruitment, rolling and transmigration during inflammation / S.Mesouar, R.Darbousset, P.Lenting, C.Denis et al. // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13. - P. 378-381.

134. Milbrandt, E. B. GenIMS Investigators. Prevalence and significance of coagulation abnormalities in CAP/ E. B. Milbrandt, M. C. Reade, M. Lee, S.

L. Shook, D. C. Angus, L. Kong, M. Carter, D. M. Yealy, J. A. Kellum // Mol. Med. - 2009. - Vol. 15, № 11-12. - P. 438-445.

135. Miller, D. L. Extrinsic coagulation blockade attenuates lung injury and proinflammatory cytokine release after intratracheal lipopolysaccharide / D. L.Miller, K. Welty-Wolf , M. S.Carraway, et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 26. - P. 650-658.

136. Millo, J. L. Compartmentalisation of cytokines and cytokine inhibitors in ventilator-associated pneumonia / J. L. Millo, M. J. Schultz, C. Williams, G. J. Weverling, T. Ringrose, C. I. Mackinlay , T.Van der Poll, C. S. Garrard // Intensive Care Med. - 2004. - Vol. 30. - P. 68-74.

137. Morgandon, N. Epidemiology and outcome of severe pneumococcal pneumonia admitted to intensive care unit: a multicenter study / N. Morgandon, A. Bougle, F. Pene, et al. // Crit. Care. - 2012. - Vol. 16. - R155.

138. Mortensen, E. M. Assessment of mortality after long-term follow-up of patients with community-acquired pneumonia / E. M. Mortensen, W. N. Kapur, C. C. Chang // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 37. - P. 1617 -1624.

139. Myles, T. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: a potential regulator of vascular inflammation / T. Myles, T. Nishimura , T. H. Yun, M. Nagashima, J. Morser, A. J. Patterson, R. G. Pearl , L. K. Leung // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278. - P. 1059-1067.

140. Nachman, R. L. Thrombosis and atherosclerosis: molecular connections / R. L.Nachman // Blood. - 1992. - Vol. 79, № 8. - P. 1987-1996.

141. Nagamine, Y. Transcriptional and posttranscriptional regulation of the plasminogen activator syste / Y. Nagamine, R. L. Medcalf, P. Munoz-Canoves // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 93. - P. 661-675.

142. Nicholson, A. C. Effector cell protease receptor-1 is a vascular receptor for coagulation factor Xa./ A. C. Nicholson, R. L. Nachman, D. C. Altieri et al. // J. Biol. Chem. - 1996. -Vol. 271. - P. 28407-28413.

143. Nieuwenhuizen, L. A review of pulmonary coagulopathy in acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and pneumonia / L. Nieuwenhuizen, G. P.

De Groot2, J. C. Gratters3, D. H. Biesma // European Journal of Haematology. - 2009. - Vol. 82, № 6,_- P. 413-425.

144. Nordt, T. K. Independence of growth factor induced plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) expression from the 4 G/5 G polymorphism of the PAI-1 gene / T, K. Nordt, E. Eschenfelder, K. Peter, B. E. Sobel, C. Bode. // Thromb. Haemost. - 2003. -Vol. 90. - P. 36-42.

145. Ochoa, C.D. New developments in lung endothelial heterogeneity: von Willebrand factor, P-selectin and Weibel-Palade Body / C. D. Ochoa, W. Songwei, T. Stevens // Thromb. Hemost. - 2010. - Vol. 36, №3. -P. 301-308.

146. Ollivier, V. Tissue factor-dependent vascular endothelial growth factor production by human fibroblasts in response to activated factor VII / V. Ollivier, S. Bentolila, J. Chabbat, J. Hakim, P. D. De // Blood. - 1998. - Vol. 91. - P. 2698-2703.

147. Omura, T. Role of c-Jun NH2-terminal kinase in G-protein-coupled receptor agonist-induced cardiac plasminogen activator inhibitor-1 expression / T. Omura , M. Yoshiyama, R. Matsumoto et al. // J. Mol. Cell. Cardiology. -2005. - Vol. 38. - P. 583-592.

148. Orli, R. Etingin. Lipoprotein [a] regulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells. A potential mechanism in thrombogenesis / O. R. Etingin, D. P. Hajjarf, K. A. Hajjar et al // J. of Biological Chemistry. -1990. -Vol. 4. - P. 2459-2465.

149. Osmand, A. P. Characterization of C-reactive protein and the complement subcomponent C1t as homologus proteins displaying cyclic pentameric symmetry / A. P. Osmand, B. Friedenson, H. Gewurtz, R. H. Painter, T. Hoffmann, E. Shelton // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1977. - Vol. 74. - P. 739-743.

150. Piechota, M. Plasma endothelin-1 levels in septic patients / M. Piechota, M. Banach, R. Irzmanski, M. Barylski, M. Piechota-Urbanska, J. Kowalski, L.Pawlicki // J. Intensive Care Med. - 2007. -Vol. 22, № 4. - P. 232-239.

151. Prabhakaran, P. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in pulmonary edema fluid are associated with mortality in acute lung injury / P. Prabhakaran, L. B. Ware, K. E. White, M. T. Cross, M. A. Matthay, M. A. Olman // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2003. -Vol. 285, - P. 2028.

152. Rallidis, L. S. Reduced carriership of 4G allele of PAI-1 4G/5G polymorphism in very young survivors of myocardial infarction / L. S. Rallidis, A. Gialeraki, E. Mercouri, et al. // J. Thromb. Thrombolysis. - 2010. - Vol. 29, № 4. - P. 497-502.

153. Reechapichitrul, W. Etiologies and treatment outcomes in patients hospitalized with community-acquired pneumonia [CAP] at Sprinagaring Hospital, Khon Kaen, Thailand / W. Reechapichitrul, V. Lulitanond , P. Tanti-wong et al. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health, - 2005.- Vol. 36. - P. 156-161.

154. Reiner, A. P. Association between patterns of nucleotide variation across the three fibrinogen genes and plasma fibrinogen levels: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study / A. P. Reiner, C. L. Carty, C. S. Carlson, J. Y. Wan et al. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4, - P. 12791287.

155. Rello, J. Demographics, guidelines and clinical experience in severe CAP. / J. Rello // Crit. Care. - 2008. - Vol.12. Suppl.6. - S. 2. (doi;10/1186/cc7025).

156. Respero, M. I. The role of new therapies for severe community-acquired pneumonia / M. I. Respero, Z. Anzueto // Curr. Opin. Infect. dis. - 2006. -Vol. 163. - P. 317-323.

157. Ribeiro, D. D. Pneumonia and risk of venous thrombosis: results from the MEGA study / D. D. Ribeiro, W. M. Lijfering, A. Van Hylckama, F. R. Rosendaal, S. C. Cannegieter // J.Tromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10. - P. 1179-1182.

158. Ribelles, M. J. Plasma D-dimer levels correlate with outcomes in patients with community acquired pneumonia / M. J. Ribelles, J. M, Tenias, G. E.

Borras, J. R.Climent, et al. // Chest. - 2004. - Vol. 124. - P. 1087-1092.

159. Righini, M. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later / M. Righini, A. Perrier, P. De Moerloose et al. // J. Thromb. Haemost. - 2008. -Vol. 6, № 7. - P. 1059-1067.

160. Righini, M. Effect of agt on the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism / M. Righini , C. Gohering, H. Bounameaux, F. Perrier // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 109. - P. 357-361.

161. Ruhnke, G.W., Coca-Perraillon M., Kitch B.T. et al. Trends in mortality and medical spending in patients hospitalized for community-acquired pneumonia: 1993-2005 // Med. Care. - 2010. - Vol. 48(12). - P. 1111-1116.

162. Runlin, H. Plasma lipoproteins are important components of the immune system / H.Runlin // Microbiology and immunology. - 2010. - Vol. 54 (4). - P. 246-253.

163. Salluh, J. I. The impact of coagulation parameters on the outcomes of patients with severe community-acquired pneumonia requiring intensive care unit admission / J. I. Salluh, L. S. Rabello, M. M. Rosolem, M. Soares, F. A. Bozza, J. C. Verdeal, G. W. Mello, F. Castro // J. Crit. Care. - 2011. - Vol. 26, № 5.

- P. 496-501.

164. Sawdey, M. S. Regulation of murine type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in vivo. Tissue specificity and induction by lipopolysaccharide, tumor necrosis factor-alpha, and transforming growth factor-beta / M. S. Sawdey, D. J. Loskutoff // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88.

- P. 1346-1353.

165. Schultz, M. J. Local activation of coagulation and inhibition of fibrinolysis in the lung during ventilator associated pneumonia / M. J. Schultz, J. Millo, M. Levi, C. E. Hack, G. J. Weverling, C. S. Garrard, T.Van der Poll // Thorax. -2004. - Vol. 59. - P. 130-135.

166. Shilon, Y. A rapid quantitative D-dimer assay at admission correlates with the severity of community acquired pneumonia / Y. Shilon, A. B. Shitrit, B. Rudensky et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2003. - Vol. 14, № 8. - P. 745-748.

167. Shuetz, P. Endothelin precursor peptides correlate with severity of disease and outcome in patients with community acquired pneumonia / P. Shuetz, D. Stolz, B. Mueller , N. G. Morgenthaler, J. Struck, C. Mueller, R. Bingisser, M. Tamm, M. Crist Crain // BMC Infect. Dis. - 2008. - Vol. 8. - P. 22. Doi: 10/1186/1471-2334-8-22.

168. Shuetz, P. Circulating precursor levels of endothelin-1 and adrenomedullin, two endothelium-derived, counteracting substances, in sepsis / P. Shuetz, M. Christ-Crain, N.G. Morgenthaler, J. Struck, A. Bergmann, B. Muller // Endothelium. - 2007. - Vol. 14. - P. 345-351.

169. Silasi-Mansat, R. Complement inhibition decreases the procoagulant response and confers organ protection in a baboon model of Escherichia coli sepsis / R. Silasi-Mansat, H. Zhu, N.I. Popescu, G. Peer, G. Sfyroera, P. Magotti, L. Ivanciu, C. Lupu, T. E. Mollnes, F. B. Taylor, G. Kinasewitz, J. D. Lambris, F. Lupu // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P. 1002-1010.

170. Sitrin, R.G. Fibrinogen activates NF-kappa B transcription factors in mononuclear phagocytes / R. G. Sitrin, P. M. Pan , S. Srikanth , R. F. Todd // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 1462-1470.

171. Smith, R. P. C-reactive protein in simple CAP / R. P. Smith, B. J. Lipworth // Chest. - 1995. - Vol. 107. -P. 1028-1031.

172. Stapleton, R. D. The association between BMI and plasma Cytokine levels in patients with acute lung injury / R. D. Stapleton, A. E. Dixon et al. // Chest. -2010. - Vol. 138, № 3. - P. 568-577.

173. Stojkovic, S. Tissue factor is induced by interleukin 33 in human endothelial cells: a new link between coagulation and inflammation / S. Stojkovic , C.Kaun, J.Basilio et al. // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13. - P. 464-470.

174. Sulhattin, A. The assotiation between plasma D-dimer levels and CAP / A. Sulhattin, S. Ugurlu, G. Bulut et al. // Clinic. - 2010. - Vol. 65, № 6. - P. 593597.

175. Takahashi, H. The vascular endothelial growth factor (VEGF) /VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions /

H.Takahashi, M. Shibuya // Clin. Sci (Lond). - 2005. - Vol. 109. - P. 227241.

176. Uchiba, M. Attenuation of endotoxin-induced pulmonary vascular injury by antithrombin III / M. Uchiba // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 270. - P. L 921-L930.

177. Vail, G. M. Biomarkers of thrombosis, fibrinolysis, and inflammation in patients with severe sepsis due to community-acquired pneumonia with and without Streptococcus pneumonia / G. M. Vail, Y. J. Xie, D. J. Haney, C. J. Barnes // Infection. - 2009. - Vol. 37, № 4. -P. 358-364.

178. Van Der Poll, T. Fibrinolytic response to tumor necrosis factor in healthy subjects / T. Van Der Poll, M. Levi, H. R. Buller et al // J. Exp. Med. -1991. -Vol. 174. - P. 729-732.

179. Van Der Poll, T. Elimination of interleukin 6 attenuates coagulation activation in experimental endotoxemia in chimpanzees / T. Van Der Poll, M. Levi, C. E. Hack et al. // J. Exp. Med. - 1994, - Vol. 179. - P. 1253-1259.

180. Van Der Poll, T. Differential effects of anti-tumor necrosis factor monoclonal antibodies on systemic inflammatory responses in experimental endotoxemia in chimpanzees / T. Van Der Poll, M. Levi, S. J. Van Deventer et al. // Blood. -1994. - Vol. 83. - P. 446-451.

181. Van Til, J.V. Early prokoagulant shift in the bronchalveolar compartment patients with secondary peritonitis / J.V. Van Til, M. Levi, P. Bressar, M. J. Shcultz, D. J. Gouma , M. A. Boermeester // J. Infect Dis. - 2006. - Vol. 194. -P. 1331-1339.

182. Velmahos, G. C. Pulmonary embolism and deep venous thrombosis in trauma: are they related? / G. C.Velmahos, K. Spaniolas, M. Tabbara, et al. // Arch Surg. - 2009. - Vol. 144, № 10. -P. 928-932.

183. Verma, S. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein / S. Verma, S. H. Li, M. V. Badiwala et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1890-1896.

184. Victor, W. M. Endothelium - role in regulation of coagulation and inflammation / W. M. Victor // Semin. Immunophathol. - 2012. -Vol. 34, №1. -P. 93-106.

185. Vischer, U. M. Von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease / U. M. Vischer // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. -P. 1186-1193.

186. Ware, L. B. Protein C and thrombomodulin in human acute lung injury / L. B. Ware, X. Fang, M. A. Matthay // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2003. - Vol. 285. - P. 514-521 .

187. Wattanathum, A. Community-acquired pneumonia in southeast Asia: the microbial differences between ambulatory and hospitalized patients / A. Wattanathum , C. Chaoprasong , P. Nunthapisud , S. Chantaratchada , N. Limpairojn , A. Jatakanon , N. Chanthadisai // Chest. 2003. - Vol. 123, №5. -P. 1512-1519.

188. Weyrich, A. S. Platelets: signaling cells in the immune continuum / A. S. Weyrich, G. A. Zimmerman // Trends Immunol. - 2004. - Vol. 25. - P. 489495.

189. Woodward, A. Associations of plasma pro-inflammatory cytokines, fibrinogen, viscosity and C-reactive protein with cardiovascular risk factors and social deprivation: the fourth Glasgow MONICA study / A. Woodward, A. Rumley, P. Welsh // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 141, № 6. - P. 852-861.

190. Woodward, R. N. Identification of intracellular pathways through which TGF-beta1 upregulates PAI-1 expression in endothelial cells. Atherosclerosis / R. N.Woodward, A. V. Finn, D. A. Dichek. - 2006. - Vol. 186. - P. 92-100.

191. Wunderink, R.C. Update in pulmonary infections 2010 / R. C.Wunderink G. W. Wacerer // Am. J. Respir Crit Care Med. - 2011. - Vol. 184, № 2. - P. 186-190.

192. Yamaguchi, T. Antitrombin III stimulates prostacyclin production by cultured aortic endothelial cells / Yamaguchi T. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1989. - Vol. 163. - P. 1404-1411.

193. Zarbock, A. Complete reversal of acid-induced acute lung injury by blocking of platelet-neutrophil aggregation / A. Zarbock, K. Singbartl, K. Ley. // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 3211-3219.

194. Zhou, Q.T. Potential for cost-savings in the care of hospitalized low-risk community-acquired pneumonia patients in China / Q.T. Zhou, B. He, H. Zhu // Value Health. - 2009. - Vol. 12(1). - P. 40-46.

Приложение 1

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1

Пациентка Т., 72 лет, поступила в ПКГБ 17.03.2012 с жалобами на повышение температуры тела до 39о, кашель, одышку. При осмотре: температура 380, частота дыханий 20 в мин, ЧСС 90 в мин, мелкопузырчатые хрипы и ослабление дыхания слева в нижних отделах. На ретгенограмме: инфильтрация нижней доли левого легкого с явлениями деструкции. Пациентка госпитализирована с диагнозом: внебольничная левосторонняя нижнедолевая деструктивная пневмония средней степени тяжести, дыхательная недостаточность 2 ст.

Бактериологическое исследование мокроты не проводилось ввиду сухого кашля. С учетом того, что пациентка не принимала антибиотики на догоспитальном этапе, ей была назначена антибактериальная терапия: ципрофлоксацин, амоксиклав, сумамед, муколитики.

Результаты лабораторного исследования

Показатель Результаты на момент Результаты перед

поступления выпиской из стационара

Лейкоциты х 109/л 25,0 8,5

Тромбоциты х 109/л 279 220

СОЭ, мм/час 71 72

СРБ, мг/л 123 1,4

Фибриноген, г/л 7,44 3,27

АЧТВ, сек 27,9 28,6

Протромбин по Квику 107 117

РКФМ, мг/дл 25,0 4,5

ТП-тест 0,68 1,15

Д-димер, мкг/мл 2,61 1,89

уТО, % 279 220

РА1-1, Ед/л 11,0 19,0

ЛП (а), г/л 0,14 0,14

ЭТ-1, фмоль/л 0,42 0,48

Полученные результаты свидетельсвуют о наличии у пациентки воспалительного процесса (высокий уровень СРБ), гиперкоагуляционного состояния при поступлении (повышенные уровни Д-димера, РКФМ, низкий уровень отношения в ТП-тесте), дисфункции эндотелия (повышенная активность РА1-1 и ЭТ-1). В завершении госпитального периода произошло снижение уровня Д-димера, РКФМ и фибриногена, нормализация результатов ТП-теста и СРБ. Маркёры эндотелиальной дисфункции оставались повышенными. Следует отметить, что количество лейкоцитов и рутинные тесты, характеризующие гемостаз (АЧТВ, протромбин по Квику), не выходили за пределы референтных интервалов.

05.04.2012 на фоне улучшения клинического состояния и положительной рентгенологической динамики (данные рентгенограммы от 04.04.2012 -уменьшение инфильтрата в нижней доле слева) пациентка была выписана из стационара.

Результаты расчета прогноза рентгенологического разрешения пневмонии при контрольном рентгенологическом исследовании:

Р= 1 / (1 + 2,7180,93) = 0,28

Таким образом, в только в 28 случаях из 100 при данных результатах лабораторных показателей пневмония должна ретгенологически разрешиться. В остальных 72% следует ожидать остаточных изменений на рентгенограмме, что и наблюдалось у данной пациентки.

2,072 - 0,529 х 1,89 - 0,237 х 8,5 = -0,93

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 2

Пациентка М., 40 лет, поступила 30.12.2012 в ПГКБ с диагнозом очаговая внебольничная пневмония в нижней доле левого легкого, плеврит.

Результаты лабораторного исследования

Показатель Результаты на момент Результаты перед

поступления выпиской из стационара

Лейкоциты х 109/л 11,6 6,5

Тромбоциты х 109/л 265 281

СОЭ, мм/час 32 30

СРБ, мг/л 37,2 1,39

Фибриноген, г/л 4,62 4,16

АЧТВ, сек 41,3 38

Протромбин по Квику 90 89

РКФМ, мг/дл 25,0 16,0

ТП-тест 0,68 0,87

Д-димер, мкг/мл 0,65 0,45

уТО, % 165 163

РА1-1, Ед/л 18,5 14,0

ЛП (а), г/л 0,29 0,23

ЭТ-1, фмоль/л 0,256 0,143

На фоне улучшения клинического состояния и рентгенологического разрешения пневмонии пациентка была выписана.

Результаты расчета прогноза рентгенологического разрешения пневмонии при контрольном рентгенологическом исследовании:

2,072 - 0,529 х 0,45 - 0,237 х 6,5= 0,342

Р= 1 / (1 + 2,718-0,342) = 0,58

Вероятность полного рентгенологического разрешения пневмонии у данной пациентки составляет 58%, что и было подтверждено рентгенологически.