Особенности иммунологического подхода к неинвазивной диагностике фиброза печени у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Глазкова, Екатерина Яковлевна

• Глазкова, Екатерина Яковлевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Глазкова, Екатерина Яковлевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ФОРМИРОВАНИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С И ПРИНЦИПАХ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ СТАДИЙ ФИБРОЗНОГО ПРОЦЕССА

1.1. Роль вируса гепатита С в развитии фиброзного процесса в печени

1.2. Закономерности формирования иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С и фиброз печени

1.3. Стадии фиброза печени и «золотой стандарт» их выявления

1.4. Неинвазивная и малоинвазивная диагностика стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

1.5. Иммунологические методы диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

Резюме к главе 1 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Гистологический метод исследования

2.2.2. Общеклинические лабораторные методы исследования крови

2.2.3. Методы диагностики гепатита С

2.2.4. Иммунологические методы исследования

2.3. Статистическая и математическая обработка данных

Глава 3. ТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

3.1. Неинвазивная диагностика и прямые методы малоинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

3.2. Непрямые методы малоинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

3.3. Комбинированные методы малоинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

Резюме к главе 3 ГЛАВА 4. ИММУНОТЕСТЫ В НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

4.1. Лимфоциты, отвечающие за адаптивный иммунный ответ, у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза печени

4.2. Классы иммуноглобулинов у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза печени

4.3. Лимфоциты, отвечающие за врожденный иммунный ответ, у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза печени

4.4. Цитокиновый профиль у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза печени

Резюме к главе

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА

ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ МЕТОДОВ

НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ СТАДИЙ ФИБРОЗА

ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

5.1. Сравнительная оценка прямых, непрямых

и комбинированных методов традиционной неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

5.2. Сравнительная оценка иммунологических тестов для неинвазивной диагностики фиброза

печени у больных хроническим гепатитом С

5.3. Интегральная оценка диагностического значения иммунологических и традиционных тестов неинвазивной диагностики фиброза печени

у больных хроническим гепатитом С

Резюме к главе 5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ААС (ААЯ)

АЗКЦТ-

АлАТ-

АсАТ-

вгс-

вич-

воз-

ггт-

ди-

днк-

ЕК-ЕКТ-

ил-

ИПСА-

ИФА-

ИФН-

К0-

кИА-

МЕ-

МКАТ -

МНО-

ПТИ-

ПЦР-

РНК-

Т рег -

Тх-

Т цтл -

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

индекс оценки фиброза печени с учетом АсАТ/ АлАТ соотношения

антителозависимая клеточная цитотоксичность

аланинаминотрансфераза

аспартатаминотрансфераза

вирус гепатита С

вирус иммунодефицита человека

Всемирная организация здравоохранения

гамма-глутамилтранспептидаза

доверительный интервал

дезоксирибонуклеиновая кислота

естественные киллеры

субпопуляция Т-лимфоцитов, несущая маркеры

естественных киллеров

интерлейкин

индекс пульсации селезеночной артерии иммуноферментный анализ интерферон

коэффициент отклонения значений показателя от контроля килопаскаль международная единица моноклональные антитела международное нормализованное отношение протромбиновый индекс полимеразная цепная реакция рибонуклеиновая кислота регуляторные Т-клетки Т-хелперы

цитотоксические Т-клетки

«

ТФР-УЗИ-ФНО-

хгс-

ЩФ-

aSMA-

APRI-

ASPRI-

AUROC-

CD -CDbright -

CDdim -

DN-

E1,E2-

FO - F4 -FoxP3 -Fc-

FIB4-

GUCI -

трансформирующий фактор роста ультразвуковое исследование фактор некроза опухолей хронический гепатит С щелочная фосфатаза альфа-актин гладких мышц

индекс оценки фиброза печени с учетом АсАТ и числа тромбоцитов

индекс оценки фиброза печени с учетом возраста, размеров селезенки и числа тромбоцитов

площадь области под ROC кривой, используемая для оценки соотношения чувствительности и специфичности метода

кластеры дифференцировки

субпопуляция естественных киллеров с секреторной активностью

субпопуляция естественных киллеров с цитотоксической активностью

дважды негативные клетки (субпопуляция ЕКТ)

белки конверта (суперкапсида) - лиганды для рецепторов

клетки к вирусу гепатита С

стадии фиброза печени по шкале МЕТА VIR

маркер регуляторных Т-клеток

фрагмент молекулы иммуноглобулина, обеспечивающий взаимодействие этой молекулы с рецепторами клеток индекс оценки фиброза печени с учетом возраста, АсАТ, АлАТ, числа тромбоцитов

индекс оценки фиброза печени с учетом протромбинового индекса, АсАТ, числа тромбоцитов

б

НАЬТ-С -

НЬА-А,В,С -

НЬА-ОЯ -НЬА-Е -

18-ЖР-

К1Я-

кья-

МЭА-

МЕТАУЖ-

МНС-N01-NKG2D -ККрЗО,44,46 -N8-

яос-

тси.-

индекс оценки фиброза печени с учетом протромбинового индекса, АсАТ, АлАТ, числа тромбоцитов молекулы гистосовместимости (классические) I класса человека

молекулы гистосовместимости II класса человека молекулы гистосовместимости (неклассические) I класса человека иммуноглобулин

интерферон-реактивный фактор сигнального пути интерферона в клетке

киллингингибирующие иммуноглобулиновые рецепторы киллингингибирующие лектиновые рецепторы индекс оценки фиброза печени с учетом альбумина, щелочной фосфатазы, АсАТ, АлАТ, числа тромбоцитов система полуколичественной гистологической оценки фиброза печени

главный генный комплекс гистосовместимости комплекс рецепторов естественной цитотоксичности активирующий рецептор семейства С-лектинов рецепторы естестественной цитотоксичности неструктурный белок вируса гепатита С кривая, показывающая зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров

Т-клеточный специфический рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунологического подхода к неинвазивной диагностике фиброза печени у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ

Хронический гепатит С (ХГС) представляет собой серьезную проблему здравоохранения, затрагивающую около 200 миллионов людей во всем мире [16, 148, 155]. Большинство людей, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), а это около 3 миллионов человек ежегодно [63, 155] долгое время не имеют клинических проявлений инфекции, а острый вирусный гепатит С не так часто приводит к спонтанному излечению: около 80% инфицированных пополняют группу больных ХГС, что у 10-20% из них в течение 20-30 лет приводит к формированию цирроза печени [10]. У пациентов же с диагностированным циррозом печени в 5-7% случаев в течение ближайшего года развивается ГЦК [10, 227].

Развитию неблагоприятных исходов хронического гепатита С закономерно предшествуют фиброзные изменения в печени. Этот патологический процесс способствует развитию портальной гипертензии, таких осложнений как варикозное расширение вен пищевода и асцит, может привести к печеночной недостаточности и злокачественному перерождению печени [22]. Оценка степени фиброзных изменений в печени при ее поражении является очень важным диагностическим этапом, поскольку она определяет прогноз хронического заболевания печени, помогает произвести отбор пациентов для специфической (противофиброзной) терапии, позволяет контролировать эффективность лечения [14]. Выявление степени фиброза печени особенно актуально в контексте социальной значимости хронических гепатитов С, поскольку при широком распространении и высокой частоте неблагоприятных исходов это заболевание требует дорогостоящего лечения, а порой и пересадки печени [14, 22].

Важным этапом диагностики ХГС является определение стадии

фиброза печени. На протяжении многих лет стандартом диагностики

фиброза и цирроза печени у больных гепатитом С остается гистологическое

исследование биоптатов печени [22, 27, 167, 172]. Важность биопсии печени

при хронических гепатитах трудно переоценить, поскольку она является

8

единственным методом, позволяющим оценить выраженность некровоспалительных изменений органа и, кроме того, определить клеточный состав воспалительного инфильтрата, наличие или отсутствие аутоиммунного компонента воспаления, степень перестройки портальных трактов, изменения структуры внутрипеченочных сосудов и желчных протоков, степень жировой дистрофии печени [46, 143]. В то же время сама манипуляция забора биоптата печени (биопсия) является небезопасной, имеет множество осложнений и может представлять опасность для жизни пациентов. Кроме того, процедура патогистологического исследования биообразцов печени характеризуется рядом несовершенств, влияющих на точность воспроизведения результата [20, 22, 167, 172]. С этих позиций неинвазивные способы оценки стадии фиброза печени могут представлять существенный интерес для исследователей в качестве альтернативы биопсии печени [50, 70, 82, 172,216].

Всю совокупность неинвазивных методов диагностики фиброза можно условно разделить на три большие группы. Первая группа представлена «прямыми» методами, предусматривающими определение биомаркеров фиброза в сыворотке крови больных с хроническими заболеваниями печени. В эту же группу традиционно относят визуальные методы диагностики фиброза, в частности, эластографию печени. Вторая группа представлена совокупностью «непрямых» способов диагностики, в основе которых лежат расчетные индексы определения стадий фиброза печени на основе стандартных гематологических и биохимических параметров крови пациентов. Сочетанное определение различных прямых и непрямых биомаркеров фиброза в крови составило третью группу методов, названных «комбинированными» [9, 20, 51, 172]. Что касается иммунологических методов определения стадий фиброза печени, то их место в общей классификации диагностических тестов еще не определено, ввиду немногочисленности, и является весьма актуальной задачей в аспекте

повышения эффективности и точности неинвазивной диагностики фиброза печени у больных ХГС [13, 16, 32].

Оценивая современное состояние неинвазивной диагностики фиброза и цирроза печени у больных хроническим гепатитом С, следует подчеркнуть, что несмотря на попытки системных обзоров и мета-анализа неинвазивных методов [16, 23], необходимость их систематизации по эффективности на отдельных стадиях фиброзного процесса в печени до сих пор остается актуальной клинической задачей.

Цель исследования

Совершенствование неинвазивной диагностики стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С на основе интеграции традиционных методов с приемами иммунодиагностики.

Задачи исследования

1. Выполнить гематологические, биохимические, эластографические и демографические исследования и рассчитать индексы неинвазивной диагностики фиброза печени.

2. Использовать традиционные методы неинвазивной диагностики для сравнительной оценки фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

3. Охарактеризовать фенотипы лимфоцитов, отвечающих за адаптивный иммунный ответ, и содержание отдельных классов иммуноглобулинов в крови больных хроническим гепатитом С в соответствии со степенью выраженности фиброза печени.

4. Определить фенотипы лимфоцитов, отвечающих за врожденный иммунный ответ, в крови больных хроническим гепатитом С в соответствии со степенью выраженности фиброза печени.

5. Установить содержание цитокинов, причастных к развитию фиброза печени, в крови больных хроническим гепатитом С в соответствии со степенью выраженности фиброза печени.

6. Сформировать комплексы эффективных методов неинвазивной диагностики стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С, предназначенные для первичного обследования пациента и его лабораторного мониторинга.

Научная новизна

При выполнении работы впервые установлено:

• Иммунологические показатели как неинвазивные критерии перехода из одной стадии фиброза печени в другую можно широко использовать как для мониторинга больного хроническим гепатитом С, так и для первичного определения стадии фиброза печени.

• При иммунологической оценке стадий фиброзного процесса у больных хроническим гепатитом С наиболее высокой информативностью обладают такие показатели, как число CD3+CD25+ клеток среди лимфоцитов крови, относительное число CD16+/CD56+ клеток среди лимфоцитов крови, доля CD4+ и CD8+ клеток среди CD3+/CD56+ лимфоцитов крови, доля CD94+ и CD107a+ клеток среди CD56+ лимфоцитов крови, уровень ТФРр в крови в соответствующем диапазоне значений.

• Эффективность неинвазивной иммунологической диагностики фиброза печени на заключительных этапах фиброзного процесса у больных хроническим гепатитом С значительно повышается при интегральной оценке иммунологических данных в виде уравнения регрессии, полученного на базе информативных показателей и названного Иммунофибротестом.

• Трактовка результатов и набор традиционных методов неинвазивной диагностики фиброза печени на каждой стадии фиброзного процесса имеет некоторые особенности у больных хроническим гепатитом С.

• При первичном обследовании больного стадия F0 по шкале МЕТ А VIR эффективнее всего выявляется с помощью процента CD107a+ клеток среди CD56+ лимфоцитов крови при значениях <80%; стадия Fl - при использовании процента активированных Т-лимфоцитов <15% и процента

СЭ8+ ЕКТ >65%; стадия ¥2 - процента С094+ ЕК в крови <37%, уровня ТФРр <6 пг/л и содержания ЕК среди лимфоцитов крови >11%; стадия РЗ — на основе индексов АРШ >1,0 и РОШМБ >4,2, числа СЭ4+ ЕКТ <35%, Иммунофибротеста < -5 (А1Л10С=0,912); стадия 4 - комплекса неинвазивных методов, включающего транзиентную эластографию >23 кПа, уровень гиалуроновой кислоты >100 мкг/л, РЛгс^еБ! в диапазоне 0,75-1,0, Иммунофибротест >5.

• При лабораторном мониторинге больных хроническим гепатитом С высоко эффективен Иммунофибротест в рекомендуемых диапазонах значений, который позволяет с высокой долей вероятности (АШЮС > 0,91) определять заключительные стадии фиброза печени.

Практическая значимость работы

Было установлено, что эффективность традиционных методов неинвазивной диагностики фиброза печени значительно возрастает, если пользоваться не одним диагностическим приемом, а использовать целый комплекс тестов, информативность которых зависит от стадии фиброзного процесса.

Было показано, что в число методов неинвазивной диагностики фиброза печени целесообразно включать иммунологические показатели, эффективность которых при первичном обследовании больного хроническим гепатитом С превышает таковую у рутинных методов, в то время как последние были более информативны при мониторинге заболевания. Для идентификации стадий предцирротических изменений и цирроза печени был предложен интегральный показатель — Иммунофибротест, который проявляет наибольшую диагностическую значимость даже при сравнении с таким высокоэффективным методом как транзиентная эластография.

Была подтверждена ведущая роль лимфоцитов врожденного иммунитета - естественных киллеров и ЕКТ - при фиброзе печени, особенно на заключительных этапах его развития, что позволило включить отдельные

показатели их активности в состав Иммунофибротеста.

12

Положения, выносимые на защиту

1. Традиционные методы неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С создают определенную альтернативу биопсии печени при условии их выборочного использования с целью идентификации конкретных стадий фиброзного процесса.

2. Иммунологические параметры у больных хроническим гепатитом С неодинаково отражают фиброзный процесс, могут использоваться при лабораторном мониторинге фиброза печени у пациентов и формируют комплекс наиболее информативных показателей, пригодный для идентификации перехода от одной стадии фиброза к другой.

3. Интегральный подход к оценке иммунологических данных позволяет разработать Иммунофибротест, который в значительной мере повышает эффективность неинвазивной диагностики фиброза печени на его заключительных этапах у больных хроническим гепатитом С, дополняя традиционные способы тестирования.

Внедрение результатов работы в практику

Сведения, полученные при выполнении исследований, используются в учебном процессе на кафедре клинической медицины медицинского института «РЕАВИЗ».

Комплекс традиционных методов неинвазивной диагностики фиброза печени в сочетании с отдельными иммунологическими показателями, а также с интегральным Иммунофибротестом, используется в ходе лечебно-консультативной деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ (г.Москва) и медицинской компании «Гепатолог» (г. Самара) при обследовании больных хроническим гепатитом С.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертационной работы проведена на научном заседании кафедры клинической медицины НОУ ВПО Медицинского института «РЕАВИЗ».

Результаты работы доложены на:

• XI Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня», 2006 (Москва);

• Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, 2006 (Санкт-Петербург);

• XVIII Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня»,

2013 (Москва);

• V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, 2013 (Москва).

• XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», 2013 (Казань).

• XIX Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня»,

2014 (Москва).

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 104 рисунками, 4 клиническими примерами. Список литературы содержит 265 источников, из которых 53 отечественных и 212 зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ФОРМИРОВАНИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С И ПРИНЦИПАХ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ СТАДИЙ ФИБРОЗНОГО ПРОЦЕССА

Вирусный гепатит С относится к социально значимым заболеваниям в силу своей широкой и повсеместной распространенности, связью с такими социально значимыми проблемами как безопасность медицинских процедур, наркомания, потребность больных в дорогостоящем лечении и трансплантации печени [155]. В России число инфицированных ВГС составляет не менее 2 миллионов человек [16, 36].

Хронический гепатит С (ХГС) - наиболее частое проявление инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), и хронических заболеваний печени в целом, конечной стадией которых является цирроз печени или гепатоклеточная карцинома [137, 156, 164]. При этом цирроз печени развивается примерно у 20% хронически инфицированных пациентов и примерно у 5-10% из них цирроз прогрессирует в гепатоклеточную карциному [179]. Оба эти состояния этиологически и патогенетически взаимосвязаны, а вероятность их развития зависит от степени нарастания фиброзных изменений в печени [72, 107, 239]. В связи с этим мониторинг больных хроническим гепатитом С с позиций определения этапов (стадий) фиброзного процесса является важнейшей задачей современной клинической медицины [5].

1.1. Роль вируса гепатита С в развитии фиброзного процесса в печени

Вирус гепатита С относится к категории РНК-содержащих вирусов, имеет малые размеры, положительно заряжен и принадлежит к роду НерасмгиБ семейства Р1ауКчпс1ае. В состав вируса входит одноцепочечная РНК, содержащая кодирующие и некодирующие сайты. С помощью некодирующих сайтов РНК присоединяется к рибосомам, а кодирующая

15

часть отвечает за синтез полипептидной цепи. Полипептидная цепь включает компоненты трех структурных вирусных белков (С, El, Е2) и семи неструктурных белков (р7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) [90, 212, 234, 241].

С-белок, или белок кора ВГС, является наиболее консервативным, входит в состав нуклеокаписида вируса и играет ведущую роль в патогенезе инфекции [140]. El и Е2 - высоко гликолизированные белки, участвующие в проникновении вируса в клетку [102], при этом Е2 содержит 3 гиперварибельные области [243], непрерывный селективный отбор структур которых происходит под влиянием иммунной системы организма-хозяина.

Неструктурные белки выполняют регуляторные функции. Р7 -полипептид, служащий сигналом для перемещения NS2 в просвет эндоплазматического ретикулума для дальнейшего расщепления, а также способствует высвобождению вирионов из клетки [237, 238]. NS2 является трансмембранным белком, необходимым для репликации вируса, a NS3 - это протеаза и геликаза вируса [109, 235]. Вирусная протеаза имеет огромное значение в нарушении сигнальных путей рецепторов к интеферонам (ИФН) и То11-подобных рецепторов 3-го типа, препятствует индукции ИФНр [161, 163, 183]. Не исключена критическая роль ЫБЗ-белка ВГС в злокачественной трансформации гепатоцитов, а также в ингибировании клеточного роста при взаимодействии с NS4A [252]. NS4A действует как кофактор NS3-npoTea3bi, а NS4B - малый гидрофобный белок, необходимый для участия в трансляции других вирусных белков [116, 188] . Есть сведения о способности белка NS4B ВГС повреждать мембрану эндоплазматической сети клеток организма хозяина, способствуя высвобождению вирионов [119]. NS5A участвует в вирусной репликации через регуляцию клеточных тирозинкиназ [173, 213]. Известно также, что Ы55А-белок ВГС негативно действует на сигнальные пути интерферона в пораженных клетках, что способствует дальнейшей персистенции вируса [103, 174]. Наконец, NS5B - это РНК-зависимая РНК-

полимераза [71], с которой во многом связаны ошибки репликации и высокая изменчивость вируса [185].

Белки ВГС обладают способностью оказывать непосредственное влияние на внутрипеченочные сигнальные и метаболические пути, а также опосредованно индуцировать противовирусные иммунные реакции, приводящие к хроническому воспалению. Вместе эти факторы определяют активации фиброгенеза в печени [107, 241].

Основной мишенью вируса гепатита С в организме человека служат гепатоциты. Это связаны с высокой экспрессией этими клетками тетраспанина - молекул CD81, способных вступать во взаимодействие с El и Е2 белками ВГС [6, 55]. Помимо CD81, проникновение вируса в клетку обеспечивает его взаимодействие с широким репертуаром других рецепторов - рецепторами для апоптотических телец (для «мусора») В-типа [224], клаудином-1 [104], окклюдином [208], рецепторами к эпидермальному фактору роста [171], холестеролу [219] и др. После присоединения происходит проникновение ВГС в клетку рН-зависимым механизмом или путем эндоцитоза [74, 124], а затем из нуклекапсида в цитоплазму высвобождается вирусный геном и сразу подвергается трансляции в рибосомах. Репликация генома происходит с участием NS4B. После самосборки вирионов они высвобождаются из клетки в составе секреторных везикул [90, 185].

При наличии широкого спектра воспринимающих рецепторов, ВГС может быть ориентирован и на другие типы клеток, экспрессирующие CD81 и прочие рецепторы, в том числе моноциты, лимфоциты, дендритные клетки, естественные киллеры, и тем самым модулирует клеточную пролиферацию, апоптоз, окислительный стресс и реакции врожденного иммунитета [166]. В последние годы получены данные о наличии рецептора CD81 на мембранах звездчатых клеток [226].

Последнее обстоятельство имеет прямое отношение к инициации фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С, поскольку

17

звездчатые клетки печени являются одним из важнейших компонентов развития фиброзных процессов [157].

Выяснение механизмов, лежащих в основе фиброгенеза при ХГС, имеет первостепенное значение для предотвращения развития терминальной стадии заболевания и лечения больных с неблагоприятными исходами инфекции. Фиброз печени формируется вследствие чрезмерного накопления в ткани печени белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген, фибронектин, эластин и других, и в настоящее время рассматривается как регенеративная реакция печени в ответ на ее хроническое повреждение [67].

Звездчатые (ретинол-содержащие, стеллатоциты) клетки, находящиеся в перисинусоидальном пространстве Диссе, являются ключевыми фиброгенетическими элементами печени. Находясь в состоянии покоя в отсутствие воспалительных стимулов, эти клетки в ответ на повреждение ткани печени под влиянием ВГС трансформируются в пролиферирующие сократительные миофибробласты, являющиеся основным источником белков внеклеточного матрикса [157]. Активация звездчатых клеток опосредуется паракринными стимулами, поступающими от соседних клеток, активных кислородных радикалов, липополисахаридов или апоптозных тел. Хемокины усиливают фиброгенез через хемотаксис клеток, продуцирующих элементы внутриклеточного матрикса, и усиление местных воспалительных реакций. Звездчатые клетки экспрессируют многочисленные рецепторы, секретируют цитокины [218] и осуществляют свою деятельность в ответ на различные (фиброгенетические, пролиферативные, хемотактические, воспалительные) сигналы. Тем самым нарушается равновесие между осаждением и растворением белков внеклеточного матрикса, что приводит к формированию фиброзной ткани, фиброзных рубцов и, в конечном итоге, к циррозу печени [72, 107, 239].

В последние годы в научной литературе активно обсуждается вопрос не только об опосредованном, но и о прямом воздействии ВГС на звездчатые клетки и, следовательно, речь идет об углублении наших представлений о

18

роли этого вируса в патофизиологии фиброгепеза печени.

Экспериментальные исследования подтверждают, что структурные и неструктурные белки ВГС, действительно, могут вызывать прямую активацию звездчатых клеток и, таким образом, инициировать фиброгенез.

Так, белок кора (С-белок) преимущественно активирует промитогенные внутриклеточные пути звездчатых клеток, в то время как белки N83 и N85 специфически стимулируют провоспалительные эффекты этих клеток через сигнальные молекулы №кВ и ЖК [68]. Установлено, в частности, что киназа ЖК может либо индуцировать апоптоз мононуклеаров периферической крови, либо выполнять антиапоптатическую функцию, что зависит от характера поступающих в клетку стрессовых сигналов, вариантов путей их передачи и типов клеток [48, 49]. Другая сигнальная молекула ЫПсВ является ключевым транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию генов при ответе клетки на различные экзо- и эндогенные сигналы, в том числе, вирусы, медиаторы воспаления, стресс или физические повреждения [84].

Е2 гликопротеин оболочки ВГС — еще один потенциальный фиброгенетический фактор. Он способствует активации матриксной металлопротеиназы 2 при связывании с С081 звездчатых клеток, что приводит к деградации нормального внеклеточного матрикса в участках скопления ВГС и инфильтрации ткани печени воспалительными клетками [177].

Следует отметить, что С-белок, N83 и №5А индуцируют оксидативный стресс в гепатоцитах и моноцитах путем воздействия на окислительные системы этих клеток [54]. Кроме того, С-белок и N83 через активацию остеопонтина способствуют увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция (Са2+) и активных кислородных радикалов, влияющих на эпителиально-мезенхимальную трансформацию гепатоцитов [127].

Таким образом, длительная персистенция вируса гепатита С, наблюдаемая у больных ХГС, через прямые и опосредованные воздействия вирусного возбудителя на гепатоциты, звездчатые и другие клетки

19

способствует появлению в печени воспалительных изменений и запуску процесса фиброгенеза, который в конечном итоге приводит к циррозу печени и, нередко, к гепатоклеточной карциноме.

1.2. Закономерности формирования иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С и фиброз печени

Иммунный ответ на ВГС в условиях персистенции этого вирусного возбудителя играет ключевую роль в активации фиброгенеза в печени. При этом противовирусный иммунный ответ требует скоординированных действий врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы организма-хозяина [114].

Первым этапом взаимодействия вируса с организмом человека сразу после его попадания в кровеносное русло при наиболее частом инъекционном пути передачи служит его контакт с антигенпрезентирующими клетками - дендритными клетками, моноцитами. Существуют два механизма такого контакта - через СЭ81 и другие молекулы, тканеспецифичные именно для ВГС [6, 55, 212], и через То11-подобные рецепторы 7-9 типов (ТЬЯ7,8,9), неспецифически реагирующие на вирусные нуклеиновые кислоты [122, 133]. Оба механизма реализуются последовательно, поскольку рецепторы, тканеспецифичные для ВГС, располагаются на поверхности клеток [212], а То11-подобные рецепторы 7-9 типов локализуются внутриклеточно в эндосомах клетки [15, 53]. Помимо этого, отдельные вирусные антигены, в частности, С-белок и N83 действуют через То11-подобные рецепторы 2-го типа (ТЫ12) моноцитов, что оказывает модулирующее влияние на воспалительные реакции с участием этих клеток как одно из проявлений врожденного иммунитета [100].

Антигенпрезентирующие клетки подвергают вирусы процессингу и представляют его антигены наивным Т-хелперам в комплексе с молекулами гистосовместимости II класса (НЬА-П)) [15, 47, 53]. Поскольку антигенпрезентирующие клетки крови принадлежат преимущественно к категории плазмоцитоидных дендритных клеток, то их цитокины в момент

презентации поляризуют наивные Т-хелперы в сторону Т-хелперов 2-го типа, обеспечивающих преобладание при виремии гуморального иммунного ответа и выработку ВГС-специфических антител [245].

По мере локализации ВГС в ткани печени характер иммунного ответа на вирус коренным образом меняется, как меняется и способ восприятия вируса антигенпрезентирующими клетками, у которых начинают преобладать сигнальные пути, связанные с активацией эндосомальных То11-рецепторов 3-го типа [153]. Презентацию антигена наивным С04+ Т-хелперам здесь осуществляют преимущественно миелоидные дендритные клетки и макрофаги печени, которые поглощают вирусные антигены, подвергают их процессиигу и презентируют их Т-хелперам с помощью молекул гистосовместимости II класса. При этом через секрецию дендритными клетками и макрофагами соответствующих цитокинов в печени индуцируются, в первую очередь, Т-хелперы 1-го типа [66, 189].

Функции антигенпрезентирующих клеток выполняют и гепатоциты, только в этом случае презентация антигенов ВГС идет с участием молекул гистосовместимости I класса (НЬА-А,В,С). Клетки, воспринимающие такие специфические сигналы, относятся к категории СБ8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) [134]. ЦТЛ вызывают киллинг вирусинфицированных клеток и препятствуют таким образом репликации вируса, а пролиферация и накопление специфических клонов цитотоксических Т-лимфоцитов происходит под влиянием цитокинов, секретируемых Т-хелперами 1-го типа [15,53,54].

Большинство исследователей отводит С04+ Т-хелперам печени значительную регуляторную роль в контроле ВГС-инфекции, поскольку именно от эффективности их функционирования зависит успешность участия С08+ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) в эрадикации ВГС [117, 137, 246, 194]. Дело в том, что при хроническом гепатите С отмечено повреждение функции и неустойчивая активность ВГС-специфических СЭ4+ клеток, что составляло выраженный контраст с реконвалесцентами после

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глазкова, Екатерина Яковлевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Базарный, В.В. Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С [Текст] / В.В.Базарный, Н.Б.Крохина, Е.А.Карбовничая, Е.Н.Бессонова // Патент РФ 2307354. - 2007.

2. Бакулин, И.Р. Тромбоцитопения у больных хроническим гепатитом С [Текст] / И.Г.Бакулин, А.С.Шарабанов, Е.В.Моляренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2010; - №5. - С. 52-58.

3. Балмасова, И.П. Иммунофенотип и генотип в патогенезе и лечении хронического гепатита С [Текст] / И.П.Балмасова, Н.Д.Ющук, Н.Х.Сафиуллина, др. // Российский иммунологический журнал, 2014. - Т. 8 (17), №3.-С. 772-775.

4. Балмасова, И.П. Трансформирующий фактор роста р и цитотоксичность СЭ56+ клеток при фиброзе и циррозе печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С [Текст] / И.П.Балмасова, Е.С.Малова, Е.В.Шмелева, др. // Российский аллергологический журнал, 2010;-№5, вып. 1.-С. 21-22.

5. ВОЗ, Информационный бюллетень [Текст] - 2014. - № 64.

6. Галимова, С.Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени [Текст] / С.Ф.Галимова, М.Ю.Надинская, М.В.Маевская, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001.-Т.П.-N4.-0.22-28.

7. Глушенков, Д.В. Чувствительность и специфичность фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени [Текст] / Д.В.Глушенков, Ч.С.Павлов, В.Б.Золотаревский, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2008. - Т. 18, №1 (прил. 31). - С. 25.

8. Глушенков, Д.В. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени [Текст] / Д.В.Глушенков, Ч.С.Павлов, М.В.Маевская, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. Т. 18, №1 (прил. 3-1). - С. 9.

188

9. Детлеф, Ш. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение [Текст] / Ш. Детлеф // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. 11. - N4. - С.72-74.

10. Егоров, В.Б. Хронические вирусные гепатиты [Текст] / В.Б.Егоров, Д.А.Валишин, Ф.Х.Камилов, Р.Ш. Магазов.// - Уфа: Гилем, 2005. - С 164.

11. Ершова, О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции [Текст] / О. Н. Ершова // Автореф. дис.... докт. мед. наук. Москва. - 2006. - С. 42.

12. Знойко, О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания [Текст] / О.О. Знойко // Автореф. дисс.... докт. мед. наук. Москва. - 2008. - С. 44.

13. Ивашкин, В. Т. Диагностика, лечение и ведение пациентов с гепатитом С [Текст] / В.Т.Ивашкин // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 102-129.

14. Исаков, В. А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? [Текст] / В.А.Исаков // Клин, гастроэнтерол. гепатол. Русское издание. - 2008. - Т. 1, № 2. - С. 72-75.

15. Ковальчук, JI.B. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии [Текст] / JT.B.Ковальчук, Л.В.Еанковская, Р.Я.Мешкова - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. 640 с.

16. Козлов, В.К. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения [Текст] / В.К.Козлов, В.В.Стельмах, В.Г.Радченко // Руководство для врачей. Санкт-Петербург: Альтер Эго. - 2009. - С. 172.

17. Коновалова, О.Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С [Текст] / О.Н.Коновалова // Автореф. дисс.... канд. мед. наук, М., 2010; -24 с.

18. Лазебник, Л.Б. Способ дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени [Текст] / Л.Б.Лазебник, Е.В.Ткаченко, Л.Ю.Ильченко, др. // Патент РФ 2254577. - 2005.

19. Лазебник, Л.Б. Способ прогнозирования течения хронического гепатита С [Текст] / Л.Б.Лазебник, Т.Ф.Федотова, Т.М.Царегородцева, др. // Патент РФ 2256925. - 2003.

20. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение [Текст] / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин, Д.А.Гусев // - Санкт-Петербург: Фолиант. - 2003. - С. 192.

21. Лобзин, Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания [Текст] / Ю.В.Лобзин, В.Ю.Никитин, И.А.Сухина, др. // ЖМЭИ. - 2007. - Т. 6. - Р.75-84.

22. Майер, К.П. Гепатит и последствия гепатита [Текст] / К.П. Майер

- Москва: ГЭОТАР-МЕДИА, 2004. - 720с.

23. Малова, Е.С. Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени [Текст] : дис... докт. мед. наук : 14.03.09, 14.01.09 / Малова Елена Сергеевна. - М., 2011. - 290 с.

24. Малова, Е.С. CD56+ лимфоциты и иммунопатогенез хронического гепатита С [Текст] / Е.С.Малова, Н.Д.Югцук, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева // Иммунология,-2010.-Т. 31, № 6. - С. 310-315.

25. Малова, Е.С. Связь между экспрессией рецепторов лектинового типа нормальными киллерами и выраженностью фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С [Текст] / Е.С.Малова, И.П. Балмасова, Н.Д.Ющук, др. // Журнал микробилогии, эпидемиологии и иммунологии, 2010.

- № 6. - С. 48-52.

26. Мамаев, С.Н. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С [Текст] / С.Н.Мамаев, Е.А.Лукина, Ю.О.Шульпекова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002. - Т. 12. - № 2. - С. 55-60.

27. Непомнящих, Д.Л. Биопсия печени: Патоморфогенез хронического гепатита и цирроза [Текст] / Д.Л.Непомнящих, С.В.Айдагулова, Г.И.Непомнящих // Москва: Издательство РАМН. - 2006. -368 с.

28. Онищенко, Г.Г. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2013 году: Государственный доклад [Текст] / Г.Г.Онищенко // Москва: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. - 2013.

29. Павлов, Ч.С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени [Текст] / Ч.С.Павлов, Д.В.Глушенков, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18. -N4. - С. 43-52.

30. Павлов, Ч.С. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре [Текст] / Ч.С.Павлов, Д.В.Глушенков, О.Н.Коновалова, В.Т.Ивашкин // Клиническая медицина. - 2009. - Т.87. -N11.-С. 40-45.

31. Павлов, Ч.С. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста [Текст] / Ч.С.Павлов, М.М.Котович //Клиническая медицина. - 2007. - Т.85. - № 9. -С.72-77.

32. Павлов, Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечеиии фиброза печени [Текст] / Ч.С.Павлов, Ю.О.Шульпекова, В.Б.Золотаревский, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т. 15. - №2. - С. 13-20.

33. Петри, А. Наглядная медицинская статистика. 2-е издание [Текст] / А.Петри, К.Сэбин // Москва, «ГЭОТАР-МЕДИА». - 2009. - 168 с.

34. Пинцани, М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу. [Текст]// М.Пинцани. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002. - Т. 12. — №5. - С. 4-9.

35. Пирогова, И. Ю. Диагностические возможности методов неинвазивной оценки фиброза при диффузных заболеваниях печени [Текст] / И.Ю .Пирогова, С.А.Пышкин, Е.В.Ефремова, др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. - N4. - С. 48-54.

36. Покровский, В.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск [Текст] / В.И.Покровский, А.Б.Жербун // СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера; 2011.

37. Самоходская, J1.M. Способ прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита С (развития цирроза печени) путем анализа комбинации полиморфизмов генов цитокинов [Текст] / Л.М.Самоходская, С.М.Абдуллаев, Ю.И.Целищева, др. // Патент РФ 2317335. - 2008.

38. Сафиуллина, Н. X. Диагностическая роль коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в оценке степени воспаления и стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С [Текст] / Н. X Сафиуллина // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва. - 2004. - 60 с.

39. Сафиуллина, Н.Х. Полиморфизм гена ИЛ-28В и фиброз печени у больных хроническим гепатитом С [Текст] / Н.Х.Сафиуллина, Е.С.Малова, И.П.Балмасова // Труды Международного форума «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы». Казань, 2014. - С.233-234.

40. Сепиашвили, Р.И. Физиология естественных киллеров [Текст] / Р.И.Сепиашвили, И.П.Балмасова // Москва: Медицина-Здоровье. - 2005. - С. 456.

41. Сепиашвили, Р.И. Физиологические основы функционирования новой субпопуляции лимфоцитов - ЕКТ [Текст] / Р.И.Сепиашвили, И.П. Балмасова // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6. - № 1. - С. 14-22.

42. Сепиашвили, Р.И. Вирус гепатита С: биология, иммунопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенции [Текст] / Р.И.Сепиашвили, И.П.Балмасова, Е.В.Кабанова, др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 7. - С. 109-116.

43. Серов, В. В. Хронические вирусные гепатиты [Текст] / В.В.Серов, З.Е.Апросина, Т.М.Игнатова, др. // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2003. - Т. 4. - С. 34-38.

44. Скляр, Л.Ф. Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС) [Текст] / Л.Ф.Скляр, Е.В.Маркелова, О.Е.Полушин, Е.В.Алейникова // Патент РФ 2309406. - 2007.

45. Стаурина, Л.Н. Иммунологическая оценка фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С [Текст] / Л.Н.Стаурина // Автореф. дисс.... канд. мед. наук. Москва. -2013.-24 с.

46. Учайкин, В.Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей [Текст] / В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.В.Чередниченко // Москва: Новая Волна. - 2003. -С. 432.

47. Хаитов, P.M. Иммунология [Текст] / Р.М.Хаитов, Е.А.Игнатьева, И.Е.Сидорович // Москва: Медицина. - 2000. - 432 с.

48. Часовских, НЛО. Роль протеинкиназ JNK и р38 в регуляции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при окислительном стрессе [Текст] / Н.Ю.Часовских // Бюллетень сибирской медицины. №3. 2008. с. 3843.

49. Часовских, Н.Ю. Состояние системы МАР-киназ JNK и р38 в мононуклеарных лейкоцитах крови при воспалении [Текст] / Н.Ю.Часовских, Н.В.Рязанцева, Е.В.Кайгородова, др. // Медицинская Иммунология. 2009, Т. 11, №6, стр. 515-522.

50. Шмелева, Е.В. Иммунопрогностические критерии развития цирроза печени как исхода хронического вирусного гепатита С [Текст] / Е.В.Шмелева // Автореф. дисс.... канд. мед. наук. Москва. - 2009. - С. 24.

51. Ющук, Н.Д. Диагностическая роль выявления коллагена TV типа и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С для определения стадии фиброза печени [Текст] / Н.Д.Ющук, О.О.Знойко,

H.Х.Сафиуллина, др. // Терапевтический архив. - 2005. - № 4. - С.50-55.

52. Ющук, Н.Д. Способ оценки фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С [Текст] / Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, О.О.Знойко, др. // Патент РФ № 2416794, 2011.

53. Ярилин, А.А. Иммунология [Текст] / А.А.Ярилин // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 752 с.

54. Abdalla, M.Y. Reduced heme oxygenase-1 expression in steatotic livers infected with hepatitis С virus [Text] / M.Y.Abdalla, M.M.Mathahs,

I.M.Ahmad. // Eur J Intern Med. - 2012. - Vol. 23, N7. - P. 649-655.

55. Abdo, A.A. Validation of three noninvasive laboratory variables to predict significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С in Saudi Arabia [Text] / A.A.Abdo, K.Al.Swat, N.Azzam et al. // Ann. Saudi Med. - 2007. -Vol.27,N2.-P. 89-93.

56. Abenavoli, L. Elastography in hepatology [Text] / L.Abenavoli, C.Corpechot, R.Poupon // Can. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 21, N12. - P. 839842.

57. Agrati, C. Lymphocyte distribution and intrahepatic compartmentalization during HCV infection: a main role for МНС-unrestricted T cells [Text] / C.Agrati., C.Nisii, A.Oliva et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2002. - Vol. 50, №5. - P. 307-316.

58. Ahlenstiel, G. Natural killer cells are polarized toward cytotoxicity in chronic hepatitis С in an interferon-alfa-dependent manner [Text] / G.Ahlenstiel, R.H.Titerence, C. Koh et al. // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, N1. - P. 325335.

59. Ahmad, A. Understanding the mechanism of hepatic fibrosis and potential therapeutic approaches [Text] / A.Ahmad, R.Ahmad // Saudi J Gastroenterol.-2012.-Vol. 18, N3.-P. 155-167.

194

60. Alatrakchi, N. Regulatory T cells and viral liver disease [Text] / N.Alatrakchi, M.Koziel // J. Viral. Hepat. - 2009. - Vol.16, N4. - P. 223-229.

61. Alberti , A. Natural history of initially mild chronic hepatitis C [Text] / A.Alberti, L.Benvegnü, S.Boccato et al. // Dig. Liver Dis. - 2004. - Vol. 36, N10. -P. 646-654.

62. Alswat, K.A. Liver biopsy for histological assessment: The case in favor [Text] / K.A. Alswat, K.M umtaz, W.Jafri // Saudi J. Gastroenterol. - 2010. -Vol.16, N2.-P. 133-139.

63. Alter, M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection [Text] / M.J.Alter. // World J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, N17. - P. 2436-2441.

64. Altman, D.G. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity [Text] / D.G.Altman, J.M.Bland // BMJ. - 1994. - Vol. 308, N6043. -P. 1552.

65. Attallah, A. M. A discriminant score based on four routine laboratory blood tests for accurate diagnosis of severe fibrosis and/or liver cirrhosis in Egyptian patients with chronic hepatitis C [Text] / A.M.Attallah, G.F.Shina, M.M.Omran, K.R.Zalata // Hepatol. Res. 2006. - Vol. 34, N 3. - P. 163-169.

66. Banchereau, J. Immunobiology of dendritic cells [Text] / J.Banchereau, F.Briere, C.Caux et al. // Annu Rev Immunol. - 2000. - Vol. 18. -P. 767-811.

67. Bataller, R. Liver fibrosis [Text] / R.Bataller, D.A.Brenner. // J Clin Invest. -2005. - Vol. 115, N2. - P. 209-218.

68. Bataller, R. Hepatitis C virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells [Text] / R.Bataller, Y.H.Paik, J.N.Lindquist et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, N2. - P. 529-540.

69. Becker, L. Validation of hepascore, compared with simple indices of fibrosis, in patients with chronic hepatitis C virus infection in United States [Text] / L.Becker, W.Salameh, A.Sferruzza et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. -Vol. 7, N6.-P. 696-701.

70. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C [Text] / P.Bedossa, T.Poynard. The METAVIR Cooperative Study Group // Plepatology. - 1996. - Vol. 24, N2. - P. 289-293.

71. Behrens, S.E. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus [Text] / S.E.Behrens, L.Tomei, R.De Francesco. // EMBO J. - 1996. - Vol. 15, N1.-P. 12-22.

72. Billerbeck, E. Animal models for hepatitis C [Text] / E.Billerbeck, Y.de Jong, M.Dorner et al. // Curr Top Microbiol Immunol. - 2013. - Vol. 369. -P. 49-86.

73. Billerbeck, E. Regulatory T cells in viral hepatitis [Text] / E.Billerbeck, T.Bottler, R.Thimme // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, N36.-P. 4858-4864.

74. Blanchard, E. Hepatitis C virus entry depends on clathrin-mediated endocytosis [Text] / E.Blanchard, S.Belouzard, L.Goueslain et al. // J Virol. 2006; 80(14): 6964-6972.

75. Bode, J. G. Hepatitis C virus (HCV) employs multiple strategies to subvert the host innate antiviral response [Text] / J.G.Bode, E.D.Brenndörfer, D.Häussinger // Biol. Chem. - 2008. - Vol. 389, N10. - P. 1283-1298.

76. Boettler, T. T cells with a CD4+CD25+ regulatory phenotype suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8+ T cells during chronic hepatitis C virus infection [Text] / T.Boettler, H.C.Spangenberg, C.Neumann-Haefelin et al. // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N12. - P. 7860-7867.

77. Bolacchi, F. Increased hepatitis C virus (HCV)-specific CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes and reduced HCV-specific CD4+ T cell response in HCV-infected patients with normal versus abnormal alanine aminotransferase levels [Text] / F.Bolacchi, A.Sinistra, C.Ciaprini et al. // Clin. Exp. Immunol. -2006.-Vol. 144, N2.-P. 188-196.

78. Bonacini, M. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection [Text] /

M.Bonacini, G.Hadi, S.Govindarajan, K.L.Lindsay // Am. J. Gastroenterol. - 1997. -Vol. 92, N8.-P. 1302-1304.

79. Bonorino, P. Fine characterization of intrahepatic NK cells expressing natural killer receptors in chronic hepatitis B and C [Text] / P.Bonorino, M.Ramzan, X.Camous et al.// J. Hepatol. - 2009. - Vol. 51, N3. - P. 458-467.

80. Bourliere, M. Validation and comparison of indexes for fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis C patients: proposal for a pragmatic approach classification without liver biopsies [Text] / M.Bourliere, G.Penaranda, C.Renou et al. // J. Viral Hepat. - 2006. - Vol. 13, N10. - P. 659-670.

81. Boursier, J. Combination of blood tests for significant fibrosis and cirrhosis improves the assessment of liver-prognosis in chronic hepatitis C [Text] / J.Boursier, C.Brochard, S.Bertrais et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2014; 40(2): 178-188.

82. Boursier, J. A new combination of blood test and fibroscan for accurate non-invasive diagnosis of liver fibrosis stages in chronic hepatitis C [Text] / J.Boursier, V.de Ledinghen, J.P.Zarski et al. // Am J Gastroenterol. - 2011. -Vol.106, N 7. - P. 1255-1263.

83. Boursier, J. Acoustic radiation force impulse: a new ultrasonographic technology for the widespread noninvasive diagnosis of liver fibrosis [Text] / J.Boursier, G.Isselin, I.Fouchard-Hubert et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. -2010.-Vol. 22, N9.-P. 1074-1084.

84. Cabal-Hierro, L. TRAF-mediated modulation of NF-kB AND JNK Activation by TNFR2 [Text] / L.Cabal-Hierro, M.Rodriguez, N.Artime et al. // Cell Signal. - 2014. - Vol. 26, N12. - P. 2658-2666.

85. Cales, P. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis [Text] / P.Cales, F.Oberti, S.Michalak et al. // Hepatology. - 2005. - Vol 42, N6. - P. 1373-1381.

86. Carson, W.E. CD56bright natural killer cell subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand [Text] /

W.E.Carson, T.A.Fehniger, M.A.Caligiuri // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27, N2.-P. 354-360.

87. Castera, L. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations [Text] / L.Castera, J.Foucher, P.H.Bernard // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, N3. - P. 828-835.

88. Castera, L. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C [Text] / L.Castera, J.M.Pawlotsky // Med. Gen. Med. - 2005. -Vol. 7,N4.-P. 39.

89. Castera, L. Prospective comparison of two algorithms combining noninvasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / L.Castera, G.Sebastiani, B.LeBail et al.//J. Hepatol.-2010. - Vol. 52,N2.-P. 191-198.

90. Chevaliez, S. HCV Genome and Life Cycle [Text] / S.Chevaliez, J.M.Pawlotsky. In: Tan SL., editors. // Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology. UK: Norfolk; 2006.

91. Chou, R. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: a systematic review [Text] / R.Chou, N.Wasson //Ann Intern Med. 2013; 158(11): 807-820.

92. Claassen, M.A. Abundant numbers of regulatory T cells localize to the liver of chronic hepatitis C infected patients and limit the extent of fibrosis [Text] / M.A.Claassen, R.J.de Knegt, H.W. Tilanus et al. // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 52, N3. -P. 315-321.

93. Colli, A. Accuracy of a predictive model for severe hepatic fibrosis or cirrhosis in chronic hepatitis C [Text] / A.Colli, A.Colucci, S.Paggi et al. // World J Gastroenterol. 2005; 11(46): 7318-7322.

94. Colloredo, G. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease [Text] / G.Colloredo, M.Guido, A.Sonzogni, G.Leandro // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. -P. 239-244.

95. Cooper, M.A. The biology of human natural killer-cell subsets [Text] / M.A.Cooper, T.A.Fehniger, M.A.Caligiuri // Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22, N11.-P. 633-640.

96. Cooper, M.A. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset [Text] / M.A.Cooper, T.A.Fehniger, S.C.Turner et al. // Blood. - 2001. - Vol. 97, N10. - P. 3146-3151.

97. Dascalu, D. N. Non-invasive methods for hepatic fibrosis evaluation [Text] / D.N.Dascalu, M.Deac // Acta Medica Transilvanica. - 2010. - Vol. 2, N3. - P. 244-246.

98. De Maria, A. Increased natural cytotoxicity receptor expression and relevant IL-10 production in NK cells from chronically infected viremic HCV patients [Text] / A.De Maria, M.Fogli, S.Mazza et al. // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37, N2.-P. 445-455.

99. Desmet, V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging [Text] / V.J.Desmet, M.Gerber, J.H.Hoofnagle et al. // Hepatology. -1994.-Vol. 19,N6.-P. 1513-1520.

100. Dolganiuc, A. Hepatitis C core and nonstructural 3 proteins trigger toll-like receptor 2-mediated pathways and inflammatory activation [Text] / A.Dolganiuc, S.Oak, K.Kodys et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127, N5. -P. 1513-1524.

101. Dolganiuc, A. T cells with regulatory activity in hepatitis C virus infection: what we know and what we don't [Text] / A.Dolganiuc, G.Szabo // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 84, N3. - P. 614-622.

102. Drummer, H.E. Cell surface expression of functional hepatitis C virus El and E2 glycoproteins [Text] / H.E.Drummer, A.Maerz, P.Poumbourios. // FEBS Lett. - 2003. - Vol. 546, N2-3. - P. 385-390.

103. Eisen-Vandervelde, A.L. The molecular basis of HCV-mediated immune dysregulation [Text] / A.L.Eisen-Vandervelde, Z.Q.Yao, Y.S.Hahn. // Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 111, N1. - P. 16-21.

104. Evans, M.J. Claudin-1 is a hepatitis C virus co-receptor required for a late step in entry [Text] / M.J.Evans, T. von Hahn, D.M.Tscherne et al. // Nature. -2007. - Vol. 446, N7137. - P. 801-805.

105. Forestier, J. Noninvasive diagnosis and prognosis of liver cirrhosis: a comparison of biological scores, elastometry, and metabolic liver function tests [Text] / J.Forestier, J.Dumortier, O.Guillaud et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.

- 2010. - Vol. 22, N5. - P. 532-540.

106. Forns, X. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model [Text] / X.Forns, S.Ampurdanes, J.M.Llovet et al. // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, N4, Pt 1. - P. 986-992.

107. Friedman, S.L. Evolving challenges in hepatic fibrosis [Text] / S.L.Friedman. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 7, N8. - P. 425436.

108. Fung, J. Hepatitis B and C virus-related carcinogenesis [Text] / J. Fung , C. L. Lai, M.F. Yuen // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. - Vol. 15, N11. - P. 964-970.

109. Gallinari, P. Multiple enzymatic activities associated with recombinant NS3 protein of hepatitis C virus [Text] /P.Gallinari, D.Brennan, C.Nardi et al. // J Virol. - 1998. - Vol. 72, N8. - P. 6758-6769.

110. Gangadharan, B. Novel serum biomarker candidates for liver fibrosis in hepatitis C patients [Text] / B.Gangadharan, R.Antrobus, R.A.Dwek, N.Zitzmann. // Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53, N10. - P. 1792-1799.

111. Gebo, K.A. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review [Text] / K.A.Gebo, H.F.Herlong, M.S.Torbenson et al. // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, N5, Suppl. l.-P. 161-172.

112. Giannini, E. Thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options [Text] / E.Giannini. // Aliment. Pharmacol. Ther.

- 2006. - Vol. 23. - P. 1055-65.

113. Giannini, E.G. A simple approach to noninvasively identifying significant fibrosis in chronic hepatitis C patients in clinical practice [Text] /

E.G.Giannini, A.Zaman, P.Ceppa et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 40, N6.-P. 521-527.

114. Golden-Mason, L. Natural killer cells: primary target for hepatitis C virus immune evasion strategies? [Text] / L.Golden-Mason, H.R.Rosen. // Liver Transpl. - 2006. - Vol. 12, N3. - P. 363-372.

115. Gon9ales, E.S. Noninvasive means of diagnosing liver fibrosis in hepatitis C [Text] / E.S.Gonfales, A.F,Angerami, J.F.L.Gon9ales. // Braz. J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 11, N6. - P. 530-534.

116. Gouttenoire, J. Hepatitis C virus nonstructural protein 4B: a journey into unexplored territory [Text] / J.Gouttenoire, F.Penin, D.Moradpour. // Rev Med Virol.-2010.-Vol. 20, N2.-P. 117-129.

117. Grakoui, A. HCV persistence and immune evasion in the absence of memory T cell help [Text] / A.Grakoui, N.H.Shoukry, D.J.Woollard et al. // Science. - 2003. - Vol. 302, N5645. - P. 659-662.

118. Gressner, A.M. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis [Text] / A.M.Gressner, R.Weiskirchen, K.Breitkopf, S.Dooley // Front Biosci. - 2002. -Vol. 7.-P. 793-807.

119. Gretton, S.N. Mobility of the hepatitis C virus NS4B protein on the endoplasmic reticulum membrane and membrane-associated foci [Text] / S.N.Gretton, A.I.Taylor, J.McLauchlan. // J.Gen.Virol. - 2005. - Vol. 86, Pt5. - P. 1415-1421.

120. Halfon, P. Comparison of test performance profile for blood tests of liver fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / P.Halfon, Y.Bacq, A.De Muret et al. // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46. - P. 395-402.

121. Hammond, K.J. NKT cells are phenotypically and functionally diverse [Text] / K.J.Hammond, S.B.Pelikan, N.Y.Crowe et al. // Eur. J. Immunol. - 1999. -Vol. 29,N11.-P. 3768-3781.

122. Heil, F. The Toll-like receptor 7 (TLR7) -specific stimulus loxoribine uncovers a strong relationship within the TLR7, 8 and 9 subfamily [Text] / F.Heil,

P.Ahmad-Nejad, H.Hemmi et al. // Eur J Immunol. - 2003. - Vol. 33, N11. - P. 2987-2997.

123. Hsieh, Y.Y. FibroQ: an easy and useful noninvasive test for predicting liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis [Text] / Y.Y.Hsieh, S.Y.Tung, I.L.Lee et al. // Chang Gung Med. J. - 2009. - Vol. 32, N6. - P. 614-622.

124. Hsu, M. Hepatitis C virus glycoproteins mediate pH-dependent cell entry of pseudotyped retroviral particles [Text] / M.Hsu, J.Zhang, M.Flint et al. // Proc Natl Acad Sei USA. - 2003. - Vol. 100, N12. - P. 7271-7276.

125. Imbert-Bismut, F. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study [Text] / F.Imbert-Bismut, V.Ratziu, L.Pieroni et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 1069-1075.

126. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C [Text] / The French METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 15-20.

127. Iqbal, J. Mechanism of hepatitis C virus (HCV)-induced osteopontin and its role in epithelial to mesenchymal transition of hepatocytes [Text] / J.Iqbal, S.McRae, K.Banaudha et al. // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288, N52. - P. 3699437009.

128. Ishak, K. Histological grading and staging of chronic hepatitis [Text] / K.Ishak, A.Baptista, L.Bianchi et al. // J. Hepatol. - 1995. - Vol. 22, N6. - P. 696699.

129. Islam, S. Cirrhosis in hepatitis C virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers [Text] / S.Islam, L.Antonsson, J.Westin, M.Lagging. // Scand J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 40, N7.-P. 867-872.

130. Itsui Y. Expressional screening of interferon-stimulated genes for antiviral activity against hepatitis C virus replication [Text] / Y.Itsui, N.Sakamoto, M.Kurosaki et al. // J. Viral. Hepat. - 2006. - Vol. 13, N10. - P. 690-700.

131. Jinushi, M. Negative regulation of NK cell activities by inhibitory receptor CD94/NKG2A leads to altered NK cell-induced modulation of dendritic cell

functions in chronic hepatitis C virus infection [Text] / M.Jinushi, T.Takehara, T.Tatsumi et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, N10. - P. 6072-6081.

132. Jinushi, M. Natural killer cell and hepatic cell interaction via NKG2A leads to dendritic cell-mediated induction of CD4+ CD25+ T cells with PD-1-dependent regulatory activities [Text] / M. Jinushi, T.Takehara, T. Tatsumi et al. // Immunology. - 2007. - Vol. 120, N1. - P. 73-82.

133. Kadowaki, N. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens [Text] / N.Kadowaki, S.Ho, S.Antonenko et al. // J Exp Med. - 2001. - Vol. 194, N6. - P. 863-869.

0 134. Kafrouni, M.I. Virally infected hepatocytes are resistant to perforin-

dependent CTL effector mechanisms [Text] / M.I.Kafrouni, G.R.Brown, D.L. Thiele //J. Immunol.-2001.-Vol. 167,N3.-P. 1566-1574.

135. Kalantari, H. Validation of hepascore as a predictor of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection [Text] / H.Kalantari, H.Hoseini, A.Babak, M.Yaran. // Hepat Res Treat. - 2011. - 972759-972764.

136. Kanto T. Virus associated innate immunity in liver [Text] / T.Kanto // Front. Biosci. - 2008. - Vol. 13. - P. 6183-6192.

137. Kanto, T. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection: multifaceted strategies subverting innate and adaptive immunity [Text] / T.Kanto,

• N.Hayashi. // Intern Med. - 2006. - Vol. 45, N4. - P. 183-191.

138. Kanto T. Innate immunity in hepatitis C virus infection: Interplay among dendritic cells, natural killer cells and natural killer T cells [Text] / T.Kanto, N.Hayashi // Hepatol. Res. - 2007. - Vol. 37, N 3. - P. 319-326.

139. Kenna, T. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells [Text] / T.Kenna, L.Golden-Mason., S.A.Porcelli et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 17751779.

140. Khaliq, S. Sequence variability of HCV Core region: important predictors of HCV induced pathogenesis and viral production [Text] / S.Khaliq, S.Jahan, A.Pervaiz. // Infect Genet Evol. - 2011. - Vol. 11, N3. - P. 543-556.

141. Kim, S. U. Liver stiffness measurement in combination with noninvasive markers for the improved diagnosis of B-viral liver cirrhosis [Text] / S.U. Kim, S.H. Ahn, J.Y. Park et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 43, N3.-P. 267-271.

142. Kim, B.K. Validation of FIB-4 and comparison with other simple noninvasive indices for predicting liver fibrosis and cirrhosis in hepatitis B virus-infected patients [Text] / B.K.Kim, Y.Kim do, J.Y.Park et al. // Liver Int. - 2010. -Vol. 30,N4.-P. 546-553.

143. Kim, S.U. How can we enhance the performance of liver stiffness measurement using FibroScan in diagnosing liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B? [Text] / S.U.Kim, Y.Kim do, J.Y.Park et al. // J. Clin. Gastroenterol. -2010.-Vol. 44, N1,-P. 66-71.

144. Koda, M. Fibrolndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C [Text] / M.Koda, Y.Matunaga, M.Kawakami et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 45, N2. - P. 297-306.

145. Kovalenko, E. Validation of connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) and its gene polymorphisms as noninvasive biomarkers for the assessment of liver fibrosis [Text] / E.Kovalenko, F.Tacke, O.A.Gressner et al. // J. Viral. Hepat. - 2009. - Vol. 16, N9. - P. 612-620.

146. Koziel, M.J. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection [Text] / M.J.Koziel, B.D. Walker // Springer Semin. Immunopathol. - 1997. - Vol. 19, N1. - P. 69-83.

147. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis [Text] / R.G.Knodell, K.G.Ishak, W.C.Black et al. // Hepatology. - 1981. - Vol. 1. -P. 431-435.

148. Kula, M. Hepatobiliary function assessed by 99mTc-mebrofenin cholescintigraphy in the evaluation of fibrosis in chronic hepatitis: histopathological correlation [Text] / M.Kula, S.Karacavus, M.Baskol et al. // Nucl. Med. Commun. - 2010. - Vol. 31, N4. - P. 280-285.

149. Lackner, C. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / C.Lackner, G.Struber, B.Liegl et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, N6. - P. 1376-1382.

150. Ladero, J.M. Non-invasive evaluation of the fibrosis stage in chronic hepatitis C: a comparative analysis of nine scoring methods [Text] / J.M.Ladero, J.Delkader, L.Ortega et al. // Scand J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 45, N1. - P. 5159.

151. Lalazar, G. A continuous 13C methacetin breath test for noninvasive assessment of intrahepatic inflammation and fibrosis in patients with chronic HCV infection and normal ALT [Text] / G.Lalazar, O.Pappo, T.Hershcovici. // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, N10. - P. 716-728.

152. Lambert, J. How to measure the diagnostic accuracy of noninvasive liver fibrosis indices: the area under the ROC curve revisited [Text] / J.Lambert, P.Halfon, G.Penaranda et al. // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54, N8. - P. 1372-1378.

153. Lang, K.S. Immunoprivileged status of the liver is controlled by Tolllike receptor 3 signaling [Text] / K.S.Lang, P.Georgiev, M.Recher et al. // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116, N9. - P. 2456-2463.

154. Lanier, L.L. NK cell receptors [Text] / L.L. Lanier // Annu. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 16. - P. 359-393.

155. Lavanchy, D. The global burden of hepatitis C [Text] / D.Lavanchy. // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, Suppl. 1. - P. 74-81.

156. Lauer, G.M. Hepatitis C virus infection [Text] / G.M.Lauer, B.D.Walker. // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345, N1. - P. 41-52.

157. Lee, U.E. Mechanisms of hepatic fibrogenesis [Text] / U.E.Lee, S.L.Friedman. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, N2. - P. 195-206.

158. Lee, J.H. Complete blood count reflects the degree of oesophageal varices and liver fibrosis in virus-related chronic liver disease patients [Text] / J.H.Lee, J.H.Yoon, C.H.Lee et al. // J. Viral. Hepat. - 2009. - Vol. 16, N6. - P. 444-452.

159. Leroy, V. Phenotypic and functional characterization of intrahepatic T lymphocytes during chronic hepatitis C [Text] / V.Leroy, I.Vigan, J.F.Mosnier et al. // Hepatology. - 2003. - Vol. 38, N4. - P. 829-841.

160. Lewin, M. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / M.Lewin, A.Poujol-Robert, P.Y. Boelle et al. // Hepatology, 2007. - Vol. 46, N 3. - P. 658-665.

161. Li, K. Immune evasion by hepatitis C virus NS3/4A protease-mediated cleavage of the Toll-like receptor 3 adaptor protein TRIF [Text] / K.Li, E.Foy, J.C.Ferreon et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102, N8. - P. 2992-2997.

162. Li, S. Defining target antigens for CD25+ FOXP3 + IFN-gamma-regulatory T cells in chronic hepatitis C virus infection [Text] / S.Li, K.L.Jones, D.J. Woollard et al. // Immunol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 85, N3. - P. 197-204.

163. Li, X.D. Hepatitis C virus protease NS3/4A cleaves mitochondrial antiviral signaling protein off the mitochondria to evade innate immunity [Text] / X.D.Li, L.Sun, R.B.Seth et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102, N49.-P. 17717-17722.

164. Liang, T.J. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C [Text] / T.J.Liang, B.Rehermann, L.B.Seeff, J.H.Hoofnagle. // Ann Intern Med. - 2000. - Vol. 132, N4. - P. 296-305.

165. Lin, A.W. CD56+dim and CD56+bright cell activation and apoptosis in hepatitis C virus infection [Text] / A.W.Lin., S.A.Gonzalez, S.Cunningham-Rundles et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 137, N2. - P. 408-416.

166. Lin, W. Hepatitis C virus regulates transforming growth factor betal production through the generation of reactive oxygen species in a nuclear factor

kappaB-dependent manner [Text] / W.Lin, W.L.Tsai, R.X.Shao et al. // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, N7. - P. 2509-2518.

167. Liu, W.P. The prediction and validation of liver fibrosis by a noninvasive model and validation in patients with chronic hepatitis B [Text] / W.P.Liu, D.J.Xu, L.R.Zhao et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2008. - Vol. 47, N4.-P. 308-312.

168. Lok, A.S. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: results of the HALT-C cohort [Text] / A.S.Lok, M.G.Ghany, Z.D.Goodman et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, N2. - P. 282292.

169. Long, E.R. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach [Text] / E.R.Long, D.M.De Long, D.L.Clarke-Pearson // Biometrics. - 1988. - Vol. 44, N 3. - P. 837845.

170. Luo, J.W. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis [Text] / J.W.Luo, J.H.Shao, J.Bai et al. // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. - 2006. - Vol. 14, N5. - P. 395-397.

171. Lupberger, J. EGFR and EphA2 are host factors for hepatitis C virus entry and possible targets for antiviral therapy [Text] / J.Lupberger, M.B.Zeisel, F.Xiao et al. // Nat Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 589-595.

172. Lutz, H.H. Doppler ultrasound of hepatic blood flow for noninvasive evaluation of liver fibrosis compared with liver biopsy and transient elastography [Text] // H.FI.Lutz, N.Gassler, F.W.Tischendorf et al.// Dig Dis Sci. - 2012 - Vol. 57N8.-P. 2222-2230.

173. Macdonald, A. The hepatitis C virus NS5A protein binds to members of the Src family of tyrosine kinases and regulates kinase activity [Text] / A.Macdonald, K.Crowder, A.Street et al. // J Gen Virol. - 2004. - Vol. 85, Pt3. -P. 721-729.

174. Macdonald, A. Hepatitis C virus NS5A: tales of a promkicuous protein [Text] / A.Macdonald, M.Harris. // J. Gen. Virol. - 2004. - Vol. 85, Pt9. -P. 2485-2502.

175. Maida, I. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs [Text] / I.Maida, M.Nunez, M.Jose Rios et al. // J Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2006. - Vol. 42, N2. - P. 177-182.

176. Marin Gabriel, J. C. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Serum markers and transient elastography (FibroScan) [Text] / J. C. Marin Gabriel, J. A. Solis Herruzo // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2009. - Vol. 101, N11. - P. 787-799.

177. Mazzocca, A. Binding of hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 up-regulates matrix metalloproteinase-2 in human hepatic stellate cells [Text] / A.Mazzocca, S.C.Sciammetta, V.Carloni et al. // J Biol Chem. - 2005. -Vol. 280,N12.-P. 11329-11339.

178. McHutchison, J.G. Efficacy and safety of eltrombopag, an oral platelet growth factor, in subjects with HCV associated thrombocytopenia: preliminary results from a phase II dose-ranging study [Text] / J.G.McHutchison, N.Afdhal, M.L.Shiffman et al. // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, Suppl.2. - P. 745.

179. McHutchison, J.G. Chronic hepatitis C: an age wave of disease burden [Text] / J.G.McHutchison, B.R.Bacon. // Am J Manag Care. - 2005. - Vol. 11, N10.-P. 286-295.

180. McHutchison, J. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C [Text] / J.McHutchison, M.Manns, K.Patel et al // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. -P. 1061-1069.

181. Mee, C.J. Hepatitis C virus infection reduces hepatocellular polarity in a vascular endothelial growth factor-dependent manner [Text] / C.J.Mee, M.J.Farquhar, H.J.Harris et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 183, N3. - P. 1134-1142.

182. Mehta, P. Diagnostic accuracy of serum hyaluronic acid, FIBROSpect II, and YKL-40 for discriminating fibrosis stages in chronic hepatitis C [Text] /

P.Mehta, R.Ploutz-Snyder, J.Nandi et al.// Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103,N4.-P. 928-936.

183. Meylan, E. Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral pathway and is targeted by hepatitis C virus [Text] / E.Meylan, J.Curran, K.Hofmann et al. //Nature. - 2005. - Vol. 437, N7062. - P. 1167-1172.

184. Miyaaki, H. Study of liver-targeted regulatory T cells in hepatitis B and C virus in chronically infected patients [Text] / H.Miyaaki, H.Zhou, T. Ichikawa et al. // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, N5. - P. 702-707.

185. Moradpour, D. Replication of hepatitis C virus [Text] / D.Moradpour, F.Penin, C.M.Rice. // Nat Rev Microbiol. - 2007. - Vol. 5, N6. - P. 453-463.

186. Morgan, M. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: 2009 update [Text] / M.Morgan, E.B.Keeffe. // Minerva Gastroenterol Dietol. - 2009. -Vol. 55, N1.-P. 5-22.

187. Morgan, M. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: an update [Text] / M.Morgan, W.Park, E.B.Keeffe. // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2007. -Vol. 53,N1.-P. 25-41.

188. Morikawa, K. Nonstructural protein 3-4A: the Swiss army knife of hepatitis C virus [Text] / K.Morikawa, C.M.Lange, J.Gouttenoire et al. // J Viral Hepat. - 2011. - Vol. 18, N5. - P. 305-315.

189. Murakami, H. Decreased interferon-a production and impaired T helper 1 polarization by dendritic cells from patients with chronic hepatitis C [Text] / PI.Murakami, S.M.F., H.Akbar Matsui et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 137, N3.-P. 559-565.

190. Nair, V. Non-viral-related pathologic findings in liver needle biopsy specimens from patients with chronic viral hepatitis [Text] / V.Nair, S.E.Fischer, O.A.Adeyi // Am. J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 133, N1. - P. 127-132.

191. Natarajan, K. Structure and function of natural killer cell receptors: multiple molecular solutions to self, nonself discrimination [Text] / K.Natarajan, N.Dimasi, J.Wang et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 853-885.

192. Nattermann, J. Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C [Text] / J.Nattermann,

G.Feldmann, G.Ahlenstiel et al. // Gut. - 2006. - Vol. 55, N6. - P. 869-877.

193. Negrier, C. A method for the prognosis of the evolution of a hepatitis C viral infection towards an aggressive chronic condition [Text] / C.Negrier, J.-

C.Tardy // Patent WO 9637783. - 1996.

194. Neumann-Haefelin, C. Host and viral factors contributing to CD8+ T cell failure in hepatitis C virus infection [Text] / C.Neumann-Haefelin,

H.C.Spangenberg, H.E.Blum., R.Thimme // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13,N36.-P. 4839-4847.

195. Ngo, Y. A prospective analysis of the prognostic value of biomarkers (FibroTest) in patients with chronic hepatitis C [Text] / Y.Ngo, M.Munteanu,

D.Messous et al.//Clin. Chem.-2006.-Vol. 52, N10.-P. 1887-1896.

196. Nguyen, K.B. Coordinated and distinct roles for IFN-alpha beta, IL-12, and IL-15 regulation of NK cell responses to viral infection [Text] / K.B.Nguyen, T.P.Salazar-Mather, M.Y.Dalod et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169, N8. - P. 4279-4287.

197. Nitkiewicz, J. Chronic hepatitis C infection - mechanisms of virus "immune escape" [Text] / J.Nitkiewicz // Przegl. Epidemiol. - 2004. - Vol. 58, N3. -P. 423-433.

198. Oldroyd, S.D. Interferon-y inhibits experimental renal fibrosis [Text] / S.D.Oldroyd, G.L.Thomas, G.Gabbiani, A.M. El Nahas // Kidney Int. - 1999. -Vol. 56,N6.-P. 2116-2127.

199. Oliviero, B. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections [Text] / B.Oliviero, S.Varchetta, E.Paudice et al. // Natural Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137, N3. -P. 1151-1160.

200. Pachiadakis, I. Is hepatitis C virus infection of dendritic cells a mechanism facilitating viral persistence? [Text] / I.Pachiadakis, G.Pollara, B.M. Chain et al. // Lancet Infect. Dis. - 2005. - Vol. 5, N5. - P. 296-304.

201. Paladino, N. increased frequencies of activating natural killer receptors are associated with liver injury in individuals who do not eliminate hepatitis C virus [Text] / N.Paladino, A.C.Flores, C.Y.Marcos et al. // Tissue Antigens.- 2007.-Vol. 69, N1.-P. 109-111.

202. Panasiuk, A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C [Text] / A.Panasiuk, D.Prokopowicz, J.Zak, J.Wysocka //1 lepatogastroenterology. - 2003. - Vol. 50,N49.-P. 178-182.

203. Parise, E.R. Noninvasive serum markers in the diagnosis of structural liver damage in chronic hepatitis C virus infection [Text] / E.R.Parise, A.C.Oliveira, C.Figueiredo-Mendes et al. // Liver Int. - 2006. - Vol. 26. - P. 10951099.

204. Parsian, II. Serum hyaluronic acid and laminin as biomarkers in liver fibrosis [Text] / H.Parsian, A.Rahimipour, M.Nouri et al. // J. Gastrointestin Liver Dis. -2010.-Vol. 19, N2.-P. 169-174.

205. Patel, K. An independent and prospective comparison of two commercial fibrosis marker panels (HCV FibroSURE and FIBROSpect II) during albinterferon alfa-2b combination therapy for chronic hepatitis C [Text] / K.Patel, Y.Benhamou, E.M.Yoshida et al. // J Viral Hepat. - 2009. - Vol. 16, N3. - P. 178186.

206. Peck-Radosavljevic, M. Thrombocytopenia in liver disease [Text] / M.Peck-Radosavljevic. // Can. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 14, Suppl.D. - P. 60-66.

207. Pernollet, M. Simultaneous evaluation of lymphocyte subpopulations in the liver and in peripheral blood mononuclear cells of HCV-infected patients: relationship with histological lesions [Text] / M.Pernollet, E.Jouvin-Marche,V.Leroy et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2002. - Vol. 130, N3. - P. 518-

208. Ploss, A. Human occludin is a hepatitis C virus entry factor required for infection of mouse cells [Text] / A.Ploss, M.J.Evans, V.A.Gaysinskaya et al. // Nature. - 2009. - Vol. 457, N7231. - P. 882-886.

209. Poynard, T. Assessment of liver fibrosis: noninvasive means [Text] / T.Poynard, R.Morra, P.Ingiliz et al. // Saudi J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N4.-P. 163-173.

210. Poynard, T. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C [Text] / T.Poynard, M.Munteanu, F.Imbert-Bismut et al. // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50, N8.-P. 1344-1355.

211. Poynard, T. Meta-analyses of Fibrotest diagnostic value in chronic liver disease [Text] / T. Poynard, R. Morra, P. Halfon et al. // BMC Gastroenterol. -2007.-Vol. 7.-P. 40-63.

212. Preciado, M.V. Hepatitis C virus molecular evolution: Transmission, disease progression and antiviral therapy [Text] / M.V.Preciado, P.Valva, A.Escobar-Gutierrez et al. // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N43. - P. 15992-16013.

213. Reed, K.E. Phosphorylation of the hepatitis C virus NS5A protein in vitro and in vivo: properties of the NS5A-associated kinase [Text] / K.E.Reed, J.Xu, C.M.Rice. // J Virol. - 1997. - Vol. 71, N10. - P. 7187-7197.

214. Regev, A. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection [Text] / A.Regev, M.Berho, L.J.Jeffers et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 2614-2618.

215. Rosenberg, W.M. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study [Text] / W.M.Rosenberg, M.Voelker, R.Thiel et al. // Gastroenterology, 2004. - Vol. 127, N 6. - C. 1704-1713.

216. Rossi, E. High biological variation of serum hyaluronic acid and Flepascore, a biochemical marker model for the prediction of liver fibrosis [Text] / E.Rossi, L.A.Adams, H.L.Ching et al. // Clin Chem Lab Med. - 2013. - Vol. 51, N5.-P. 1107-1114.

217. Ryder, S.D. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study [Text] / S.D.Ryder, W.L.Irving, D.A.Jones et al.// Gut. - 2004. - Vol. 53, N3. - P. 451-455.

218. Sahin, H. Functional role of chemokines in liver disease models [Text] / H.Sahin, C.Trautwein, H.E.Wasmuth. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2010. -Vol. 7, N12. P. 682-690.

219. Sainz, B. Identification of the Niemann-Pick Cl-like 1 cholesterol absorption receptor as a new hepatitis C virus entry factor [Text] / B.Sainz, N.Barretto, D.N.Martin et al. // Nat Med. -2012. - Vol. 18, N2. - P. 281-285.

220. Sanai, F.M. Liver biopsy for histological assessment: The case against 0 [Text] / F.M.Sanai, E.B.Keeffe. // Saudi J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, N2. -

P. 124-132.

221. Sandrin, L. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis [Text] / L.Sandrin, B.Fourquet, J.M.Hasquenoph et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. - 2003. - Vol. 29, N12. - P. 1705-1713.

222. Santamaría, E. Toward the discovery of new biomarkers of hepatocellular carcinoma by proteomics [Text] / E.Santamaría, J.Muñoz, J.Fernández-Irigoyen et al. // Liver Int. - 2007. - Vol. 27, N2. - P. 163-73.

223. Sato, K. Antiviral response by natural killer cells through TRAIL gene induction by IFN-alpha/beta [Text] / K.Sato, S.Hida, H.Takayanagi et al. // Eur. J.

# Immunol. - 2001. - Vol. 31, N11. - P. 3138-3146.

224. Scarselli, E. The human scavenger receptor class B type I is a novel candidate receptor for the hepatitis C virus [Text] / E.Scarselli, H.Ansuini, R.Cerino et al. // EMBO J. - 2002. - Vol. 21, N19. - P. 5017-5025.

225. Schofski, P. Thrombopoietin serum levels are elevated in patients with hepatitis B/C infection compared to other causes of chronic liver disease [Text] / P.Schofski, F.Tacke, C.Trautwein et al. // Liver. - 2002. - Vol. 22, N2. - P. 11420.

226. Schulze-Krebs, A. Hepatitis C virus-replicating hepatocytes induce fibrogenic activation of hepatic stellate cells [Text] / A.Schulze-Krebs, D.Preimel, Y.Popov et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, N1. - P. 246-258.

227. Sebastiani, G. Chronic hepatitis C and liver fibrosis [Text] / G.Sebastiani, K.Gkouvatsos, K.Pantopoulos. // World J Gastroenterol. - 2014. -Vol. 20, N.32. - P. 11033-11053.

228. Sebastiani, G. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / Sebastiani G., FTalfon P., Castera L. et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, N6. - P. 1821-1827.

229. Sebastiani, G. Performance of noninvasive markers for liver fibrosis is reduced in chronic hepatitis C with normal transaminases [Text] / G.Sebastiani, A.Vario, M.Guido, A.Alberti // J. Viral. Hepat. - 2008. - Vol. 15, N3. - P. 212218.

230. Shaheen, A.A. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy [Text] / . -A.A.Shaheen, A.F.Wan, R.P.Myers // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102, N11.-P. 2589-2600.

231. Sitia, G.J. MMPs are required for recruitment of antigen-nonspecific mononuclear cells into the liver by CTLs [Text] / G. Sitia, M.Tsogawa, M.J.Iannacone et al. // Clin Invest. - 2004. - Vol. 113, N8. - P. 1158-1167.

232. Sporea, I. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases [Text] / I.Sporea, A.Popescu, R.Sirli. // World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, N21. - P. 3396-3402.

233. Sporea, I. Acoustic radiation force impulse elastography as compared to transient elastography and liver biopsy in patients with chronic hepatopathies [Text] / I. Sporea, R. L. Sirli, A. Deleanu et al. // Ultraschall. Med. - 2011. - Vol. 32, suppl. l.-P. 46-52.

234. Stanley, M.L. Hepatitis C Virus [Text] / M.L.Stanley, C.Walker, M.J.Alter, M.Yi. In: Knipe DM, Howley PM., editors. // Fields Virology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; - 2007. - 1280 p.

235. Stapleford, K.A. Hepatitis C virus NS2 coordinates virus particle assembly through physical interactions with the E1-E2 glycoprotein and NS3-NS4A enzyme complexes [Text] / K.A.Stapleford, B.D.Lindenbach. // J Virol. -2011,-Vol. 85, N4. - P. 1706-1717.

236. Stauber, R.E. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / R.E.Stauber, C.Lackner. // World J. Gastroenterol. - 2007. -Vol. 13, N32.-P. 4287-4294.

237. Steinmann, E. Hepatitis C virus p7 protein is crucial for assembly and release of infectious virions [Text] / E.Steinmann, F.Penin, S.Kallis et al. // PLoS Pathog. - 2007. - Vol. 3, N7. - el03.

238. Steinmann, E. Hepatitis C virus p7-a viroporin crucial for virus assembly and an emerging target for antiviral therapy [Text] / E.Steinmann, T.Pietschmann. // Viruses. - 2010. - Vol. 2, N9. - P. 2078-2095.

239. Steinmann, E. Cell culture systems for hepatitis C virus [Text] / E.Steinmann, T.Pietschmann. // Curr Top Microbiol Immunol. - 2013. - Vol. 369. -P. 17^18.

240. Takeda, T. Usefulness of noninvasive transient elastography for assessment of liver fibrosis stage in chronic hepatitis C [Text] / T.Takeda, T.Yasuda, Y.Nakayama et al. // World J Gastroenterol, 2006. - Vol. 12, N 48. - P. 7768-7773.

241. Tang, H. Cellular and molecular biology of HCV infection and hepatitis [Text] / H.Tang, H.Grise // Clin. Sei. (Lond). - 2009. - Vol. 117, N2. - P. 49-65.

242. Testa, R. Noninvasive ratio indexes to evaluate fibrosis staging in chronic hepatitis C: role of platelet count / spleen diameter ratio index [Text] / R. Testa, E. Testa, F. Giannini et al. // J. Intern. Med. - 2006. - Vol. 260, N 2. - P. 142-150.

243. Troesch, M. Study of a novel hypervariable region in hepatitis C virus (HCV) E2 envelope glycoprotein [Text] / M.Troesch, I.Meunier, P.Lapierre et al. // Virology. - 2006. - Vol. 352, N2. - P. 357-367.

215

244. Tu, X.L.A noninvasive model to predict histological liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B [Text] / X.L.Tu, Y.Q.Xiao, F.Chen. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2009. - Vol. 17, N1. - P. 28-32.

245. Ueno, H. Dendritic cell subsets in health and disease [Text] / H.Ueno, E.Klechevsky, R.Morita et al. // Immunol Rev. - 2007. - Vol. 219. - P. 118-142.

246. Ulsenheimer, A. Detection of functionally altered hepatitis C virus-specific CD4 T cells in acute and chronic hepatitis C [Text] / A.Ulsenheimer, J.T.Gerlach, N.H.Gruener et al. // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, N5. - P. 11891198.

247. Vallet-Pichard, A. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection, comparison with liver biopsy and fibrotest [Text] / A.Vallet-Pichard A., V.Mallet, B.Nalpas et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, Nl.-P. 32-36.

248. Vardar, R. Is there any non-invasive marker replace the needle liver biopsy predictive for liver fibrosis, in patients with chronic hepatitis? [Text] / R.Vardar, E.Vardar, S.Demiri et al. // Hepatogastroenterology. - 2009. - Vol. 56, N94-95.-P. 1459-1465.

249. Wai, C.T. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C [Text] / C.T.Wai, J.K.Greenson, R.J.Fontana et al. // Hepatology. - 2003. - Vol. 38, N2. - P. 518526.

250. Wang, S.H. Natural killer cells suppress full cycle FICV infection of human hepatocytes [Text] / S.H.Wang, C.X.Huang, L.Ye et al. // J. Viral. Hepat. -2008.-Vol. 15, N12.-P. 855-864.

251. Wedemeyer, H. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection [Text] / H.Wedemeyer, X.S.He, M.Nascimbeni et al. // J Immunol. - 2002. - Vol. 169, N6. - P. 3447-3458.

252. Wolk, B. Stable human lymphoblastoid cell lines constitutively expressing hepatitis C virus proteins [Text] / B.Wolk, C.Grenon, N.Ivashkina et al. // J. Gen. Virol. - 2005. - Vol.86, N6. - P. 1737-1746.

253. Wu, S.-D. Staging of liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with a composite predictive model: A comparative study / S.-D. Wu, J.-Y. Wang, L. Li // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, N 4. - P. 501-507.

254. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis [Text] / T.A.Wynn // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, N2. - P. 199-210.

255. Xu, D. Circulating and liver resident CD4+CD25+ regulatory T cells actively influence the antiviral immune response and disease progression in patients with hepatitis B [Text] / D.Xu, J.Fu, L. Jin et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, Nl.-P. 739-747.

256. Yang, J.H. CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress CD4+ T cell responses in patients with persistent hepatitis C virus infection [Text] / J.H.Yang, Y.X.Zhang, R.B.Yu et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2006. - Vol. 45, N1. - P. 29-33.

257. Yee, L.J. Inducible nitric oxide synthase gene (NOS2A) haplotypes and the outcome of hepatitis C virus infection [Text] / L.J.Yee, S.Knapp, D.Burgner et al. // Genes Immun. - 2004. - Vol.5, N3. - P.183-187.

258. Yoshizawa, K. Expansion of CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) regulatory T cells in hepatitis C virus-related chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma [Text] / K.Yoshizawa, H.Abe, Y.Kubo et al. // Hepatol. Res. - 2010. -Vol. 40, N2. - P. 179-187.

259. Zarski, J.P. Noninvasive markers using for the assessment of fibrosis in hepatitis C [Text] / J.P.Zarski, P.Bedossa, J.P.Bronowicki et al. // Gastroenterol Clin Biol. - 2007. - Vol. 31, N3. - P. 34-39.

260. Zarski, J.P. Independent validation of the Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score in the ANRS HC EP 23 Fibrostar cohort of patients with chronic hepatitis C [Text] / J.P.Zarski, M.Vaubourdolle, J.P.Bronowicki et al. / Clin Chem Lab Med. - 2012. - Vol. 50, N 4. - P. 693-699.

261. Zeng D.W. A new model for predicting liver cirrhosis in chronic hepatitis B virus carriers with low serum alanine transaminase activity [Text] /

D.W.Zeng, J.M.Zhang, Y.R.Liu et al. I I Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2014. -Vol. 38, N6.-P. 727-34.

262. Zhang, M. Lymphocyte subsets in hemophilic patients with hepatitis C virus infection with or without human immunodeficiency virus co-infection: a nested cross-sectional study [Text] / M.Zhang, T.R.O'brien, W.C. Kopp et al. // BMC Blood Disord. - 2005. - Vol. 5, N1. - P. 2.

263. Zhangi Y.X. Noninvasive assessment of liver fibrosis with combined serum aminotransferase/platelet ratio index and hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis B [Text] / Y.X.Zhang, W.J.Wu, Y.Z.Zhang et al. // World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, N46. - P. 7117-7121.

264. Zhou, K. Simpler score of routine laboratory tests predicts liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B [Text] / K.Zhou, C.F.Gao, Y.P.Zhao et al. //J. Gastroenterol. Hepatol.-2010.-Vol. 25, N9.-P. 1569-1577.

265. Zhou, X. Statistical Methods in Diagnostic Medicine [Text] / X.Zhou, N.Obuchowski, D.McClish. // John Wiley & Sons, New York. - 2002.

0