Клинико-патогенетическое значение иммунного статуса в формировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Маннанова Ирина Владимировна

• Маннанова Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Маннанова Ирина Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности течения ХГС на современном этапе

1.2 Особенности иммунопатогенеза ХГС

1.3 Современные представления о формировании фиброза печени и его методы диагностики у больных ХГС

1.4 Современные подходы к терапии ХГС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объект исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Общая клинико-лабораторная характеристика больных ХГС

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ХГС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ХГС

4.1 Сравнительный анализ иммунологических показателей в зависимости от клинико-лабораторных данных у больных ХГС

4.2 Сравнительный анализ иммунологических данных в зависимости от

стадии фиброза печени у больных ХГС

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ИНТЕРФЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

ГЛАВА 6. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХГС НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО

ДЕЙСТВИЯ

6.1 Оценка иммунологической эффективности ПВТ больных ХГС

6.2 Многофакторный дисперсионный анализ иммунологических параметров

в динамике у больных ХГС на фоне ПВТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ВГС - вирус гепатита С

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ДК - диагностический коэффициент ЗК - звёздчатые клетки

ИГА - индекс гистологической активности ИЛ - интерлейкин ИФА - иммуноферментный анализ кПа - килопаскаль

ММП - матриксные металлопротеиназы

ПБП - пункционная биопсия печени

ПВТ - противовирусная терапия

ПИФН - пегилированный интерферон

ПППД - препараты прямого противовирусного действия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ТИМП - тканевые ингибиторы металлопротеиназ

УВО - устойчивый вирусологический ответ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФП - фиброз печени

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГС - хронический гепатит С

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

ЦП - цирроз печени

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

НВУ - вирус гепатита В

НСУ - вирус гепатита С

F0 - фиброз отсутствует

F1 - слабый фиброз

F2 - умеренный фиброз

F3 - тяжелый фиброз

F4 - цирроз

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение иммунного статуса в формировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность проблемы.

Хронические болезни печени занимают одно из ведущих мест в структуре патологий с неуклонно растущей заболеваемостью и смертностью. Медико-социальная значимость данной проблемы также связана с широким спектром этиологических факторов их возникновения и тяжелой клинической симптоматикой. При этом наиболее частой причиной развития хронических диффузных заболеваний печени является ее поражение вирусом гепатита С.

Хронический гепатит С (ХГС) продолжает оставаться актуальной проблемой в мире и в Российской Федерации. Достигнуты значительные успехи в лечении ИСУ-инфекции, однако продолжает расти заболеваемость ХГС, остается высоким риск развития отдаленных неблагоприятных исходов заболевания, таких как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). При этом подавляющее большинство пациентов по всему миру ограничено в доступе к противовирусному лечению.

По данным отчета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2018 году в мире живут 71 миллион человек с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С [187,188]. Россия занимает 5-ое место в мире по числу инфицированных вирусом гепатита С [174], при этом из 5,7 млн. инфицированных лечение получают 29,6 тыс. человек (около 5%) [15].

Учитывая, что ХГС сопровождается неуклонным прогрессирующим развитием фиброза печени, увеличивается число случаев цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Смертность от цирроза печени занимает 9-е место в мире среди всех причин смерти и 6-е среди лиц наиболее трудоспособного возраста, составив от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения [174]. В России эти показатели значительно выше и, по разным источникам, достигают 60,5 случая на 100 тыс. населения [39]. Крайне неблагоприятным фактором является наличие высокого риска развития гепатоцеллюлярной карциномы - в 30 раз чаще у пациентов с фиброзом

печени [174]. По данным ВОЗ в мире ежегодно умирает около 399 тыс. человек в результате развития ЦП и ГЦК в исходе ХГС [187].

Методы определения стадии фиброза печени, как АктиФиброТест, фиброэластометрия и пункционная биопсия печени, являются лишь диагностическими, но не прогностическими, а также имеют ряд существенных недостатков. Пункционная биопсия печени, как золотой стандарт диагностики на ранних стадиях фиброза печени, имеет нежелательные явления и противопоказана при циррозах печени, к тому же, являясь инвазивным методом, имеет ряд осложнений. Другие методы, такие как фиброэластометрия и лабораторные тесты, не являются достоверными при стадии фиброза Б <2 [59].

Доказана существенная роль иммунной системы в хронизации вирусного гепатита С. Остается непререкаемым значение интерферонов в естественной защите организма при НСУ-инфекции, так как интерфероны обладают не только антивирусным действием, но также стимулируют адаптивные и врожденные противовирусные реакции [2,10]. Роль клеточного иммунитета в иммунопатогенезе ХГС и его участие в прогрессировании фиброза печени недостаточно изучена, а имеющиеся данные противоречивы [6,14,18,60]. Известно, что от экспрессии рецепторов ИФН I и II типов на лимфоцитах зависит способность этих клеток сопротивляться инфицированию вирусом. Заметную роль ИФН-Х играет в защите от инфицирования НСУ и предотвращении ассоциированных с этим патогеном угрожающих жизни заболеваний (цирроз печени, ГЦК) [29]. При этом ранее не изучалось значение циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих цепи рецепторов ИФН-а/р и ИФН-у (CD118, CD119) в иммунопатогенезе ХГС и прогнозировании фиброза печени [16,62].

Актуальность исследования обусловлена широким распространением вирусного гепатита С, высокой частотой формирования хронического течения с исходом в цирроз печени и/или гепатоцеллюлярную карциному. Несмотря на достигнутые успехи в лечении хронической НСУ-инфекции и

создании новых препаратов прямого противовирусного действия, позволяющих достичь устойчивого вирусологического ответа до 90-100%, остается нерешенной проблемой выявление и устранение факторов, определяющих прогрессию фиброза печени до стадии цирроза. Формирование и прогрессирование фиброза печени у больных ХГС зависит от преморбидного фона и иммунореактивности организма. Прогнозирование течения и исходов хронического гепатита С - чрезвычайно сложная и необходимая задача, решение которой определит выбор адекватной тактики ведения больного. Таким образом, изучение клинико-иммунопатогенетических аспектов ХГС остается актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения данного исследования является актуальность и значимость хронического гепатита С в общей структуре инфекционной патологии. Данные о результатах исследования иммунного статуса у больных ХГС в зависимости от вирусологического ответа после противовирусной терапии противоречивы [34,67], а динамика регресса фиброза печени не всегда определяется эффективностью противовирусной терапии [16,45].

Результаты исследований отечественных и зарубежных авторов о значении клеточного иммунитета и системы интерферонов в патогенезе ХГС и их роли в формировании фиброза печени у больных ХГС противоречивы [6,57,60,92,102]. Отсутствие единого взгляда на роль клеточного иммунитета и ИФН-а, -у, -X в иммунопатогенезе ХГС в зависимости от стадии фиброза печени создает необходимость дальнейшего исследования [18,29,41,90,99].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение взаимосвязей между показателями иммунного статуса и системой интерферонов у больных хроническим гепатитом С.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить у больных ХГС без отягощенного преморбидного фона состояние иммунного статуса в зависимости от клинико-лабораторных показателей.

2. Исследовать взаимосвязи показателей системы интерферонов с клинико-вирусологическими данными и стадией фиброза печени при хронической НСУ-инфекции.

3. Определить у больных ХГС без отягощенного преморбидного фона патогенетическое значение взаимосвязей между показателями клеточного иммунитета и интерфероновой системы в прогрессировании фиброза печени.

4. Оценить влияние препаратов прямого противовирусного действия на статистически значимые прогностические иммунологические параметры у больных ХГС.

Научная новизна исследования

У больных ХГС без отягощенного преморбидного фона проведен комплексный анализ клеточного иммунитета и интерфероновой системы в зависимости от клинико-лабораторных показателей и впервые определены значимые прогностические критерии прогрессирования фиброза печени.

При хронической НСУ-инфекции изучена и впервые установлена взаимосвязь между уровнем Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к а/р-, у - интерферонам, состоянием интерферонового статуса, концентрацией сывороточных интерферонов (ИФН - а, -у, -Х) и выраженностью фиброза печени у больных ХГС.

Определены патогенетические значимые взаимосвязи между показателями интерфероновой системы и активацией цитотоксических лимфоцитов при хронической НСУ-инфекции.

У больных ХГС без отягощенного преморбидного фона впервые проанализировано влияние препаратов прямого противовирусного действия на динамику клинико-иммунологических показателей. Выявлены основные иммунологические критерии прогноза фиброза печени.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные новые сведения дополняют знания об иммунопатегенезе хронической НСУ- инфекции и о взаимосвязях показателей Т-клеточного иммунитета с прогрессированием заболевания.

Впервые дана оценка роли иммунологических параметров интерфероногенеза в прогнозе течения хронической НСУ-инфекции без отягощенного фона.

Корреляционный анализ клинико-лабораторных данных с иммунологическими показателями позволил выявить неблагоприятные прогностические критерии тяжелого фиброза и прогноз регресса ФП у больных ХГС.

На основании комплексного анализа клинико-иммунологических параметров и оценки эффективности терапии препаратов прямого противовирусного действия разработан алгоритм диагностики и тактики ведения больных ХГС без отягощенного преморбидного фона.

Методология и методы исследования

Методологической основой для диссертационной работы послужили труды отечественных и зарубежных авторов по теме исследования. В работе применена общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Исследование представляет собой когортный проспективный анализ течения ХВГ с применением методов эмпирического уровня с последующей математической обработкой данных. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с применением клинических, лабораторных, вирусологических, генетических, инструментальных, статистических методов. Использованы методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.

Сформулированы выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы.

Положения, выносимые на защиту

1. У всех больных ХГС без отягощенного преморбидного фона выявлены изменения в клеточном звене иммунитета: увеличение числа CD3+, CD4+, CD118+ и CD4+CD119+ на фоне снижения количества активированных цитотоксических лимфоцитов (CD38+).

2. Выявлена патогенетическая значимость иммунологических параметров у больных ХГС в прогнозе фиброза печени: начальная стадия характеризуется нарушением соотношения Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов и их функциональной активности на фоне увеличения числа CD118+ CD119+. Иммунологическими критериями прогрессирования фиброза печени у больных ХГС являются: нарастание уровней CD118+, CD45+CD4+CD119+ и CD4+CD119+.

3. У всех пациентов, независимо от стадии фиброза печени, выявлено угнетение ИФН-статуса различной степени и снижение количества сывороточных ИФН-а, -у, -X. Корреляционный анализ между показателями ИФН-системы и иммунного статуса позволил определить прогностические критерии прогрессирования фиброза печени (F-4).

4. У больных ХГС без отягощенного преморбидного фона подтверждена высокая вирусологическая эффективность препаратов прямого противовирусного действия независимо от стадии фиброза печени при незначительном антифибротическом действии. Отсутствие регресса фиброза печени характеризуется сохранением депрессии ИФН-статуса, нарастанием количества CD45+CD4+CD119+, CD4+CD119 и снижением уровня ИФН-у.

Личное участие автора в получении результатов

Автор принимала непосредственное участие на всех этапах исследования: разработка дизайна исследования, анкетирование, выборка группы наблюдения в соответствии с критериями включения, осмотр и ведение больных ХГС на весь период наблюдения; сама осуществляла забор и определение концентрации сывороточных интерферонов (ИФН -а, -у, -X).

Автором лично проведена оценка клинико-биохимических, иммунологических показателей; подготовлен аналитический обзор зарубежной и отечественной литературы, осуществлена с ее участием статистическая обработка полученных результатов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные автором в диссертации, основаны на изучении достаточного объема клинического материала. В работе использованы современные методы исследования, полностью соответствующие поставленным цели и задачам. Выводы аргументированы и вытекают из проведенных автором исследований. Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов, аспирантов в рамках образовательного центра Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора, в практической деятельности клинического отдела инфекционной патологии и лечебных учреждениях.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и научно-практических конференциях: VIII - XI Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2016-2019 гг.); участие в конкурсе молодых ученых с постерной сессией в рамках XI Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2019 г.); научно-практическая

юбилейная конференция КБГУ им. Х.М. Бербекова (Нальчик, 2017-2019гг.); I Всероссийский конгресс клинической медицины с международным участием им. С.С. Зимницкого (Казань, 2018г.); ХХ1У международный конгресс «Гепатология сегодня» (Москва, 2019г.); 12 международная конференция «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2019г.); XXII Национальный конгресс с международным участием «Тромбозы, кровоточивость и постоянное внутрисосудистое свертывание крови» (Санкт-Петербург, 2019г.); XXIV Ежегодная Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием (Махачкала, 2019г.).

Основные положения диссертационной работы доложены на заседании клинического отдела инфекционной патологии 22.10.2019г., заслушаны и одобрены на заседании апробационной комиссии (протокол №29 от 29.10.2019г.).

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.09 - «Инфекционные болезни». Результаты проведенного исследования соответствуют областям исследований: пунктам 1, 2, 3, 4 паспорта специальности «инфекционные болезни»

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 5 работ, в зарубежных научных изданиях -1.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, 5 глав результатов собственных исследований, заключения и обсуждения результатов исследования, списка литературы, содержащего 80 отечественных и 115

зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 43 таблицами, содержит 2 клинических примера и 2 алгоритма.

Глава 1. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности течения хронического гепатита С на современном этапе

Хронический гепатит С - диффузное воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, продолжающееся более 6 месяцев, проявляющееся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией печеночной паренхимы, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, а также приводящее в своем исходе к формированию фиброза, а затем и цирроза печени и гепатицеллюлярной карциномы [19,38].

Для понимания особенностей иммунопатогенеза ХГС следует учитывать некоторые характерные черты вируса гепатита С как патогена. Одной из них является гетерогенность HCV, обусловленная высокой репликативной активностью и способностью к репликации без коррекции ошибок считывания. Таким образом, образующиеся антитела не способны нейтрализовать вновь появляющиеся вирусные квазивиды, что обуславливает «иммунологическое ускользание» HCV [20,128].

Вирус гепатита С относится к семейству Flaviviridae роду Нерасшгш, имеет несколько генотипов, подразделяемых на подтипы [4,116]. Генотипы оказывают некоторое влияние на развитие инфекционного процесса: так они соответствуют географическому распространению вируса, влияют на способности вируса к персистенции и реактивации латентных форм инфекции [30,35]. В России преимущественно регистрируются четыре генотипа: 1Ь, 3a, 2a [39,79].

Вирус состоит из оболочки и внутренней части. В состав оболочки входят гликопротеины и липиды, внутренняя часть содержит геном вируса гепатита С - одноцепочечную РНК, неспособную к встраиванию в геном клетки-мишени [140,172]. Участки генома вируса участвуют в синтезе структурных и неструктурных белков. К ним в организме человека

вырабатываются антитела, но они не обладают способностью к нейтрализации вируса в силу низкой специфичности [18].

Неструктурные белки - РНК-полимераза, Ш2, Ш3, NS4А, NS4В, NS5А, №5В непосредственно участвуют в процессах репликации генома, а белок p7 в формировании вирусных частиц [125]. Роль неструктурных белков вируса гепатита С изучена не до конца. Доказано, что NS5A-белок способен формировать резистентность к интерферону путем ингибирования индуцированной а-ИФН протеинкиназы [127,141].

Структурные белки представлены С-белком (тоге-белок) и гликопротеинами оболочки Е1и Е2. С-белок выполняет регуляторные функции, описано его значение в формировании гепатоцеллюлярной карциномы и стеатоза печени [106,192], а также участие в клеточном апоптозе путем индукции Fas-опосредованного механизма активации митохондриального апоптического сигнального пути [96]. Есть данные о том, что С-белок может подавлять функции Т-лимфоцитов [98,191] и транскрипцию генов интерферона а [60,164], что тем самым ведет к нарушению основных механизмов противовирусного иммунитета. ^протеин модулирует транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов, соответственно может запускать фенотипические изменения гепатоцитов, вызывая их жировую дистрофию. Доказан онкогенный потенциал С-протеина, связанный с действием на гены-супрессоры опухолевого роста [35,56,172].

Гликопротеины Е1 и Е2 обеспечивают прикрепление вируса к рецепторам на гепатоцитах [87,113,181]. За индукцию апоптоза отвечает вирусный гликопротеин - Е1. Белок Е2 отвечает за проникновение вируса в клетку-мишень [117,172,173], а также при взаимодействии с рецептором CD81 тиреоидных клеток, может способствовать развитию аутоиммунного воспаления щитовидной железы [82,183].

Особенностью НСУ-инфекции является слабая выраженность гуморального иммунного ответа, это приводит к тому, что антитела к вирусу

появляются поздно и в невысокой концентрации, при этом они лишены вируснейтрализующих свойств [34,46].

Гепатоциты - основные клетки-мишени для вируса гепатита С. Проникновение вируса в клетку связано с взаимодействием Е1 и Е2 белков с рецептором СЭ8 [82]. При этом следует учитывать способность вируса гепатита С к размножению, кроме клеток печени, в тромбоцитах, мононуклеарах периферической крови, нейтрофилах, костном мозге. Размножение НСУ в иммунокомпетентных клетках приводит к нарушению их иммунологической функции [22,60,182]. А репликация вируса в клетках костного мозга, селезенке и лимфатических узлах также обеспечивает «иммунологическое ускользание» [45,46], что является одной из причин хронизации инфекции (до 80% перехода инфекции в хроническую форму) [35,144,178,184].

Персистирование вируса гепатита С способно нарушать нормальное функционирование иммунной системы. Такие нарушения приводят к образованию неспецифических или органоспецифических аутоантител, что способствует возникновению аутоиммунных поражений различных органов [36,39].

В литературе описаны три основных пути реализации патогенных свойств вируса [2,39]. Первый механизм - прямой цитопатический эффект -повреждающее действие НСУ на структуру гепатоцита. Второй механизм -действие цитотоксических Т-лимфоцитов на клетку-мишень, а также взаимодействие, опосредованное цитокинами. И третьим является аутоиммунный механизм повреждения, индуцированный вирусом.

Прямой цитопатический эффект НСУ обеспечивается основным структурным белком вируса - С - белком, формирующим нуклеокапсид вириона.

Иммуноопосредованный механизм реализации патогенных свойств вируса гепатита С имеет ведущее значение в процессе повреждения печеночной паренхимы. При этом основными звеньями иммунопатогенеза

являются общая иммунодепрессия клеточного иммунитета, субпопуляционный дисбаланс Т-хелперов, поликлональная активация гуморального звена иммунной системы, дисбаланс цитокинов, аутосенсибилизация, а также дисфункция мононуклеарных фагоцитов синусоидов печени [22,56,57].

Клеточный иммунный ответ развивается в ходе формирования популяций антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) и антигенспецифических ^1-хелперов.

Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги и дендритные клетки) участвуют в презентации антигена Т-хелперам. Вирусные антигены, находящиеся на поверхности инфицированных клеток, распознают цитотоксические лимфоциты и атакуют их [60].

Участие иммунных механизмов лежит в основе формирования фиброза печени при HCV-инфекции. Хронический воспалительный процесс в паренхиме печени, приводящий к фиброзированию, поддерживается не только постоянной персистенцией вируса в гепатоцитах, но еще и факторами иммунной системы [4,56].

Течение инфекционного процесса в большинстве случаев малосимптомно, при этом крайне редко происходит самопроизвольное разрешение [12,17]. Описано, что репликации вируса также способствует устойчивость клеток печени к апоптозу с участием белка p53 и серинпротеаз [101,136]. Исходы HCV-инфекции в популяции различны: у некоторых больных происходит скоротечное прогрессирование фиброза печени с трансформацией в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному, у других длительно протекающий воспалительный процесс с минимальной активностью [111,167,172]. В литературе нет достаточно точных данных о том, какие именно иммуннопатогенетические механизмы при ХГС свидетельствуют о скорости прогрессирования фиброзирования, и какие иммунологические маркеры можно использовать как прогностические критерии формирования фиброза печени.

Течение ХГС характеризуется длительно протекающей латентной фазой. Такие пациенты (по разным данным их доля составляет 20-35%) часто не знают о своей болезни, не получают терапию и затем переходят в фазу реактивации с прогрессирующим формированием фиброза печени [4,12]. У основной доли этих пациентов отсутствуют клинические и лабораторные изменения, наблюдается низкая репликативная активность.

Реактивация хронической НСУ-инфекции сопровождается повышением вирусной нагрузки, у пациентов появляются жалобы, клинические проявления заболевания. Выделяют астеноневротический, диспептический синдромы, жалобы на дискомфорт и боль в правом подреберье, геморрагический синдром. У части пациентов реактивация характеризуется только повышением печеночных трансаминаз при отсутствии клинических проявлений [33,39,92].

Бессимптомное течение ХГС (в 50-80% случаев) с формированием сначала фиброза, а затем и цирроза печени у 10-20% пациентов в сроки от 15 до 20 лет с момента заражения - главная опасность ХГС. При этом частота хронизации острого гепатита С достигает по разным данным до 80-85%. А развитие гепатицеллюлярной карциномы на фоне ХГС наблюдается примерно у 10% больных. Все это ставить ХГС определяет лидирующее место ХГС в структуре всех хронических диффузных заболеваний печени [6,7,11,33,35,39].

Установлен ряд факторов, отягощающих течение ХГС и способствующих прогрессированию формирования фиброза печени. К ним относят длительность инфицирования, возраст старше 40 лет, мужской пол, генотип вируса [4,34], злоупотребление алкоголем, повышенное содержание сывороточного железа, высокий уровень репликации вируса, ко-инфекция с вирусами гепатита В и ВИЧ [4,72,85].

Прогрессирование фиброза печени и отсутствие ответа на лечение ХГС также связывают с метаболическим синдромом и синдромом инсулинорезистентности [72,145,157]. Популяционное исследование с

участием 10833 человек, проведенное М^а^Ьееп и соавт. (2007г.) установила взаимосвязи наличия ХГС и инсулинорезистентности, однако не выявило связи с метаболическим синдромом [171].

Ткаченко Л.И. (2016г.) в своей работе показала сопряженность высокой репликативной активности вируса и развитие стеатоза у больных ХГС, а также выявила влияние высокой вирусной нагрузки у больных с 1 генотипом на формирование атерогенной дислипидемии, а у больных с 3 генотипом на формирование гипертриглицеридемии и абдоминального ожирения [72].

Многочисленные исследования связывают скорость прогрессирования фиброза печени и исход в ЦП с 3 генотипом вируса, причем значимость этого фактора превышает пол и возраст в момент заражения [72,159].

Роль вируса гепатита С в развитии ГЦК была доказана с обнаружением генома вируса в опухолевых клетках в 100% случаев. Развитие ГЦК как исхода хронической HCV-инфекции может наступить по данным разных авторов через 20-30 лет, при этом увеличивают риск ее возникновения возраст старше 60 лет, мужской пол, 1 и 2 генотипы вируса, низкая репликативная активность, повышение уровня а-фетопротеина и АЛТ [12,93].

При оценке естественного течения ХГС было выявлено преобладание пациентов молодого возраста в 68,9% случаев, без биохимической активности у 48,9% больных, со стадией фиброза печени F0-F1 76% пациентов, с высокой степенью вирусной нагрузки только при 1 генотипе (68%) [34].

В работе Палтусова Е.П. была показана умеренная корреляционная связь прогрессирования фиброза печени при возрастании ИМТ, срока инфицирования, при этом не определялась взаимосвязь с полом, вирусной нагрузкой и генотипом вируса. Также была доказана корреляционная связь между активностью АЛТ и ИГА, при этом уровень АЛТ был существенно выше у мужчин, чем у женщин и не зависел от генотипа HCV-инфекции [58].

1.2 Особенности иммунопатогенеза ХГС

Хронический гепатит С, как длительно протекающий инфекционный процесс, приводит к закономерным нарушениям в одном или нескольких компонентах иммунной системы. Иммунная система человека обеспечивает защиту организма от инфекции последовательным включением врожденного, а затем приобретенного иммунитета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маннанова Ирина Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бондарева, К.С. Совершенствование диагностики хронического гепатита и цирроза печени с учетом определения антител класса G к ламинину-1: автореф. ... канд. мед. наук. / К.С. Бондарева. Ростов-на-Дону, 2013. 130 с.

2. Бычков, В.А. Молекулярно-генетическая оценка роли системы интерферона в патогенезе хронического вирусного гепатита С: дис. ... канд. мед. наук / В.А. Бычков - Томск, 2011. 104 с.

3. Винницкая, Е. В. Диагностическая значимость сывороточных маркеров фиброза при хронических болезнях печени./ Терархив. 2013. - Т. 85, №2. - С. 27-31.

4. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. / Н.Д. Ющук и др. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 368 с.

5. Воробьев, А.А Иммунология и аллергология / А.А. Воробьев, А.С. Быков, А.В. Караулов. - Практическая медицина. Москва. 2006. - С. 8183.

6. Вышеславцева М.В Особенности иммунопатогенеза хронического гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией: дис. ... канд. мед. наук / М.В. Вышеславцева - Москва, 2015. 146 с.

7. Глазкова, Е.Р. Особенности иммунологического подхода к неинвазивной диагностике фиброза печени у больных хроническим гепатитом С: дис. ... канд. мед. наук / Е.Р. Глазкова - Москва, 2015. 187 с.

8. Глушенков, Д.В. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени / Д.В. Глушенков, Ч.С. Павлов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. 18. №1 (прил. 3-1). С. 9.

9. Глушенков, Д.В. Чувствительность и специфичность фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени / Д.В. Глушенков, Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, В.Т. Ивашкин //

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2008. Т. 18, №1 (прил. 31). С. 25.

10. Голованова, Е. В. Фиброз при хронических заболеваниях печени. Возможности антифибротической терапии: учебно.- методич. пособие для врачей // Е.В. Голованова, А.Ф. Логинов. - М.: ФГУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 2012. С.30.

11. Григорян, С.С. Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови. / С.С. Григорян, И.А. Майоров, А.М. Иванова, Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. 1988; 4: 433-436.

12. Громова, Н.И. Спонтанное выздоровление и неблагоприятные исходы при естественном течении инфекции вирусом гепатита С / Н.И. Громова // Клиническая медицина. 2012. № 4. С. 52-56.

13. Губургриц, Н. Б. Фиброз печени: от фатализма к оптимизму. / Н.Б. Губергриц, Г.М. Лукашевич, П.Г. Фоменко, Н.В. Беляева // М.: Прима Принт. 2015. С.18.

14. Давидович, Н.В. Функциональные взаимосвязи параметров иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С на фоне интерферонотерапии: дис. ...канд. мед. наук. / Н.В. Давидович, Санкт-Петербург, 2017. 144 с.

15. Данные Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора, 2018.

16. Донцов, Д.В. Метод альтернативного анализа Вальда как способ прогноза прогрессирования заболевания у больных хроническим гепатитом С. / Д.В. Донцов, Е.Б. Романова, Ю.М. Амбалов // Кубанский научный медицинский вестник. 2011;4(127). - С. 69-71.

17. Егоров, В.Л. Хронические вирусные гепатиты. / В.Л. Егоров, Д.А. Валишин, Ф.Х. Камилов // РТТТ Уфа: Гилем, 2005. 164 с.

18. Ершов, Ф.И. Интерфероновый статус как метод определения неспецифических биомаркеров иммунопатологии человека. / Ф.И.

Ершов, Т.П. Оспельникова, А.Н. Наровлянский // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019;(3):91-99.

19. Ершов, Ф. И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф. И. Ершов, А. Н. Наровлянский, М. В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - N21. - С. 3-6.

20. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов СПб.: Фолиант, 2011. 82 с.

21. Знойко, О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. / О.О. Знойко. - Москва, 2008. - 40 с.

22. Ивашкин, В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2009. -Т.19. №6. - С.4-10.

23. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени / Ивашкин В.Т., М.В. Маевская, Ч.С. Павлов, Ю.П. Сиволап и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2017. 27(6). С.20-40.

24. Ивашкин, В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии / Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2008. -Т. 18, № 4. - С.4-13.

25. Ивашкин, В.Т, Павлов Ч.С. Фиброз печени. М.:ГОЭТАР-Медиа. 2011. 168 с.

26. Калышенко, М.В. Субпопуляционный состав лимфоцитов/ моноцитов крови у пациентов с острыми вирусными гепатитами В и С. / М.В. Калышенко, И.П. Балмасова // ЖМЭИ. - 2002. - N3. - С. 46-48.

27. Караулов, А.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. / Караулов А.В., Калюжин О.В. // МЦФЭР. Москва. 2007. 144с.

28. Киселев, И.В. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореактивности при различных формах патологии: пособие для врачей / И.В. Киселев, В. И. Мазуров, В. В. Малиновская и др. СПб: изд-во СПБГУ. 2002. С. 25.

29. Кляритская, И.Л. Роль различных цитокинов в фиброгенезе печени при хронических вирусных гепатитах В и С / И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди // Крымский терапевтический журнал. 2010. №1. С. 41-45.

30. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская, Р.Я.Мешкова -М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. 640 с.

31. Козлов, В.К. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей / В.К. Козлов, В.В. Стельмах, В.Г. Радченко // Санкт-Петербург: Альтер Эго. 2009. С.172.

32. Коновалова, О.Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.Н.Коновалова. - Москва. 2010. 24 с.

33. Красавцев, Е.Л. Иммунологические и морфологические изменения при хроническом гепатите С и их роль в прогнозировании эффективности интерферонотерапии./ Монография. Гомель. 2012. С.51-58.

34. Кузнецов, С. Д. Клинико-иммунологические и генетические особенности больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде: дис. ... канд. мед. наук. / С. Д. Кузнецов - Москва, 2013. 173 с.

35. Курманова, Г.М. Лечение хронических вирусных гепатитов препаратами цитокинов. / Г.М. Курманова, Ш.С. Садыкова // Пособие для врачей. Алматы. - 2008. С. 4-5.

36. Лобзин, Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания /Ю.В.Лобзин, В.Ю.Никитин, И.А.Сухина, др. // ЖМЭИ. - 2007. - Т. 6. -Р.75-84.

37. Маевская, М. В. Клиническое течение и лечение хронического гепатита С у больных пожилого возраста. / М. В. Маевская, М. А. Морозова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011. №1. С. 11-18.

38. Макашова, В.В. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии /В. В. Макашова, Л. Е. Павлова, А. К. Токмалаев и др. / Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. №3. С. 36-40.

39. Малеев, В.В. Вопросы гепатологии: учебное пособие / В.В. Малеев, И.Г. Ситников, М.С Бохонов. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2016. - С. 229.

40. Малеев В.В., Ситников И.Г., Бохонов М.С. / Актуальные вопросы современной гепатологии. Монография. - Москва - Ярославль: «ЯрМедиаГруп», 2013. С. 246.

41. Малов, С.И. Динамика синтеза интерферона-лямбда-1 у больных острым вирусным гепатитом С. / С.И. Малов, И.В. Малов, О.В. Колбасеева, Л.А. Степаненко, Дулгуун Батрах, В.А. Хабудаев, Н.Д. Ющук // ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение 2016. №2. (15). С. 78-83.

42. Малов, С.И. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на сопредельных территориях России и Монголии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.И. Малов. Москва, 2017. 23 с.

43. Малова, Е.С. CD56+ лимфоциты и иммунопатогенез хронического гепатита С / Е.С.Малова, Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева //Иммунология, - 2010. - Т. 31, № 6. - а 310-315.

44. Малова, Е.С. Связь между экспрессией рецепторов лектинового типа нормальными киллерами и выраженностью фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С / Е.С. Малова, И.П. Балмасова, Н.Д. Ющук, др. // Журнал микробилогии, эпидемиологии и иммунологии, 2010. № 6. С. 48-52.

45. Малова, Е.С. Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени: дис. ... д-ра мед. наук / Е.С. Малова. - Москва, 2011. 238 с.

46. Маммаев, С.Н. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С / С.Н. Маммаев, Е. А. Лукина, Ю.О. Шульпекова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 12, № 2. - С. 55-60.

47. Матвеев, А.В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2013. 384 с.

48. Оковитый, С.В. Гепатопротекторы. / С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, С.Г. Улейчик, С.Н. Шуленин // Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 112 с.

49. Орехова, Е.Е. Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей: дис. ... канд. мед. наук / Е.Е. Орехова - Иваново, 2013. 198 с.

50. Павлов, Ч.С. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста. /Ч.С.Павлов, М.М.Котович //Клиническая медицина. - 2007. - Т.85, № 9. - С.72-77.

51. Павлов, Ч.С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени. / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т.18. N4. С. 43-52.

52. Павлов, Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов, Ю.О. Шульпекова, В.Б. Золотаревский, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т.15. №2. С. 13-20.

53. Павлов, Ч.С. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в

многопрофильном стационаре/ Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, О.Н. Коновалова, В.Т. Ивашкин // Клиническая медицина. 2009.Т.87. N11. С.40-45.

54. Павлов, Ч.С. Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите. / Ч.С. Павлов // Патент РФ №2352950. 2009.

55. Павлов, Ч.С. Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах В и С: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. / Ч.С. Павлов. - Москва. 2009. 24 с.

56. Павлова, Л. Е. Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.Е. Павлова - Москва, 2002. 24 с.

57. Парахонский, А.П. Иммунопатогенез и терапия патологии печени вирусной этиологии / Электронное периодическое издание ЮФУ «Живые и биокосные системы». - 2014. - № 9.

58. Патлусов, Е. П. Клиническая и прогностическая оценка инвазивной и неинвазивных методик диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С: дис. ... канд. мед. наук. / Е.П. Палтусов. -Москва. 2018. 186 с.

59. Патлусов, Е.П. Сравнительная характеристика инвазивных и неинвазивных методов диагностики стадии фиброза печени у пациентов с хроническими вирусными гепатитами / Е.П. Патлусов, В.М. Борзунов, П.Л. Кузнецов, В.С. Чернов // Медицинский вестник МВД. 2014. № 3 (том LXX).С. 53-56.

60. Понежева, Ж.Б. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии: дис. ... д-ра мед. наук / Ж.Б. Понежева. - Нальчик, 2011. 251 с.

61. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / под. ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2017. 96 с.

62. Романова, Е.Б. Клинико-иммунологические и иммуногенетические аспекты фиброгенеза печени при хроническом гепатите С: дис. ... д-ра мед. наук. / Е. Б. Романова. - Москва, 2008. - 173 с.

63. Сагалова, О.И. Безинтерфероновая противовирусная терапия хронического гепатита С. / О.И. Сагалова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015. №2. С. 14-18.

64. Самоходская, Л.М. Способ прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита С (развития цирроза печени) путем анализа комбинации полиморфизмов генов цитокинов / Л.М. Самоходская, С.М. Абдуллаев, Ю.И. Целищева, др. // Патент РФ 2317335. 2008.

65. Сафиуллина, Н.Х. Полиморфизм гена ИЛ-28В и фиброз печени у больных хроническим гепатитом С/ Н.Х. Сафиуллина, Е.С. Малова, И.П. Балмасова // Труды Международного форума «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы». Казань, 2014. С.233-234.

66. Сепиашвили, Р.И. Физиологические основы функционирования новой субпопуляции лимфоцитов - ЕКТ. / Р.И.Сепиашвили, И.П. Балмасова // Аллергология и иммунология. 2005. - Т. 6, № 1. - С. 14-22.

67. Скляр, Л.Ф. Цитокиновый профиль при ХГС /Л.Ф. Скляр, Н.Д. Никифоров, Е.В.Маркелова и др.// Клин. мед. - 2005. - №10. - С.40-44.

68. Стаурина, Л.Н. Иммунологическая оценка фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.Н.Стаурина. - Москва, 2013. - 24 с.

69. Сторожаков, Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени. / Г.И. Сторожаков, А.Н Ивкова // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - Т.2, №3. -С. 10.

70. Сурков, А.Н. Сывороточные маркеры фиброзирования при хронических заболеваниях печени у детей: автореф. ... канд. мед. наук. /А.Н. Сурков. - Москва, 2009. 180 с.

71. Тефанова, В.Т. Функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов и системы интерферона у наркоманов с маркерами НВУ и НСУ инфекции / В. Т. Тефанова, Л. С. Приймяги, Т. Г. Талло /Мед. иммунология. 2002. Т.4. № 2. С.260.

72. Ткаченко, Л.И. Нарушения углеводного и липидного обменов у болных хроническими вирусными гепатитами: клинико-патогенетическая роль, вопросы профилактики и оптимизации терапии: дис. ... д-ра мед. наук / Л.И. Ткаченко - Москва, 2016. 377 с.

73. Флоряну, А.И. Клинико-иммунологические аспекты и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С: дис. ... канд. мед.наук. / А.И. Флоряну. - Москва, 2007. 189 с.

74. Хохлова, О.Н. Патогенетическое н клиническое значение плазмоцитоидных дендритных клеток при вирусном гепатите С у детей и взрослых: дис. ... канд. мед. наук / О.Н. Хохлова. - Москва. 2013. 162 с.

75. Шапиро, И.Я. Особенности иммунного ответа и цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени / И.Я. Шапиро, Сек Ок Сун, Б.Е. Кноринг // Мед. иммунол. 2002. Т. 4, № 4-5. С. 545-552.

76. Шептулина, А. Ф. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркеров / А.Ф. Шептулина, Е. Н. Широкова, В. Т. Ивашкин. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2015. Т. 25. №2. С. 28-40.

77. Шипунов, М.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного генеза: дис. ... канд. мед. наук / М.В. Шипунов. - Новосибирск, 2013. 132 с.

78. Щекотова, А.П. Эндотелин-1 - эффективный тест дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени. // А. П. Щекотова // Пермский медицинский журнал, 2012. Т. 29. С. 55.

79. Ющук, Н.Д. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Н.Д. Ющук и др. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 96 с.

80. Ющук, Н.Д. Способ оценки фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С / Н.Д. Ющук, И.П. Балмасова, О.О. Знойко др. // Патент РФ № 2416794, 2011.

81. Abdo, A.A. Validation of three noninvasive laboratory variables to predict significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C in Saudi Arabia / A.A. Abdo, K.Al. Swat, N. Azzam et al. // Ann. Saudi Med. 2007. Vol. 27, N2. P. 89-93.

82. Akeno, N. HCV E2 protein binds directly to thyroid cells and induces IL-8 production: A new mechanism for HCV induced thyroid autoimmunity / N. Akeno, J.T. Blackard, Y. Tomer // J. Autoimmun. - 2008. - Vol. 31. N4. -P. 339-344.

83. Al-Qahtani, A. Correlation between genetic variations and serum level of interleukin 28B with virus genotypes and disease progression in chronic hepatitis C virus infection. / Al-Qahtani A, Al-Anazi M, Abdo AA, Sanai FM, Al-Hamoudi W, Alswat KA, Al-Ashgar HI, Khan MQ, Albenmousa A, Khalaf Nisreen, Viswan N, Al-Ahdal MN. // Journal of Immunology Research. 2015; 2015:768470.

84. Alswat, K.A. Liver biopsy for histological assessment: The case in favor / K.A. Alswat, K.M umtaz, W.Jafri // Saudi J. Gastroenterol. 2010. Vol.16. N2. P. 133-139.

85. Antonelli, A. HCV infection: pathogenesis, clinical manifestation and therapy. / A. Antonelli, C. Ferri, M. Galeazzi et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2008. 26. P. 39-47.

86. Bakulin, I. NS3 protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: Efficacy and safety / I. Bakulin, V. Pasechnikov, A. Varlamicheva, I. Sannikova // World J Hepatol. 2014. N 6(5). Р. 326-339.

87. Barth, H. Hepatitis С virus entry: molecular biology and clinical implications / H. Barth, TJ. Liang, T.F. Baumert // Hepatology. - 2006. -Vol. 44. N3. - P. 527-535.

88. Bedossa, P. Current histological classification of NAFLD: strength and limitations // Hepatol. Int. - 2013. - Vol. 7, Suppl. 2. - S.765-70.

89. Berzigottia, A. Noninvasive diagnostic and prognostic evaluation of liver cirrhosis and portal hypertension / A. Berzigottia, E. Ashkenazia, E. Revertera, et al. // Dis. Markers 2011. Vol. 31(3). P.129-138.

90. Boisvert, M. Type III interferons in hepatitis C virus infection. / Boisvert M, Shoukry NH. // Front Immunol. - 2016; 7:628.

91. Bonder, A. Скоро можно будет обходиться без биопсии: изменение скринингового и диагностического алгоритма при гепатите С. / A. Bonder, N.H. Afdhal // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2013. Т.6. № 3. С.109-113.

92. Bonorino, P. Fine characterization of intrahepatic NK cells expressing natural killer receptors in chronic hepatitis B and C. / P.Bonorino, M.Ramzan, X.Camous et al.// J. Hepatol. - 2009. - Vol. 51, N3. - P. 458467.

93. Brown, R.S. Jr. Evaluating the evidence from clinical trials in chronic hepatitis C. / R.S. Brown Jr. // J Viral Hepat. - 2006. №13 Suppl 1. - P.15-25.

94. Camma, C. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in chronic hepatitis C: A meta-analysis of individual patient data. / C. Camma, D. Di Bona, F. Schepis et al. // Hepatology, 2004, 39, 333-342.

95. Castera, L. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations / L. Castera, J. Foucher, P.H. Bernard // Hepatology. 2010. Vol. 51. N3. P. 828-835.

96. Chevaliez, S. Clinical utility of hepatitis C virus core antigen quantification in patients with chronic hepatitis C. / S.Chevaliez, A. Soulier, L. Poiteau, M. Bouvier-Alies et al. // J. Clin. Virol. 2014. Vol. 61. P. 145-148.

97. Cooper, M.A. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset / M.A. Cooper, T.A. Fehniger, S.C. Turner et al // Blood. - 2001. - Vol. 97, N10. - P.3146-3151.

98. De Lucas, S. Hepatitis C virus core protein down-regulates transcription of interferon-induced antiviral genes / S. De Lucas, J. Bartolome, V. Carreno . // J.Infect. Dis. - 2005. - Vol. 191. N1. - P. 93-99.

99. Depla, M. IFN-lambda3 polymorphism indirectly influences NK cell phenotype and function during acute HCV infection. / Depla M, Pelletier S, Bedard N, Brunaud C, Bruneau J, Shoukry NH // Immun Inflamm Dis. -2016; 4:376-388.

100. Desmet, V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagle et al. /Hepatology. 1994. Vol. 19, N6. P. 1513-1520.

101. Dharel, N. Potential contribution of tumor suppressor p53 in the host defense against hepatitis C virus / N. Dharel, N. Kato, R. Muroyama et al. // Hepatology. -2008. - Vol. 47. N4. - P. 1136-1149.

102. Dong, Y. Level of the cytokine secreted? By peripheral blood mononuclear cells in patients with; chronic hepatitis; G before antiviral therapy / Y. Dong, H.F. Zhang, H. Ghen et al. // Zhonghua Shi Yan He Lim Chuang Bing Du Xue Za, Zhi. - 2008 - Vol. 22, N5. - P. 364-366.

103. Dong, Y. The level of INF-alpha secretion of PBMG in patients with; chronic hepatitis G and' nonalcoholic fatty liver / Y. Dong, H-E. Zhang, S.S. Zhu et al. // Zhonghua, Shi YanHe Lin Ghuang BingDu Xue Z a Z h i. -2009. - Vol. 23, N2. - P.109-111.

104. Dunn, C. Cytokines induced during chronic hepatitis B;virus infection promote a pathway for NK cell-mediated liver damage / C. Dunn, M.

Brunetto, G.J. Reynolds et al. // Exp. Med. - 2007. - Vol. 204, N3. - P. 667680.

105. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2016. European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. 2016 Sep 12. PiiA S0168-8278(16)30489-5. doi: 10.1016/ j.jhep.2016.09.001.

106. Fishman, S.L. Mutations in the hepatitis C virus core gene are associated with advanced liver disease and hepatocellular carcinoma. / S.L. Fishman, S.H. Factor, C. Balestrieri et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. N9. -P. 3205-3213.

107. Forestier, J. Noninvasive diagnosis and prognosis of liver cirrhosis: a comparison of biological scores, elastometry, and metabolic liver function tests/ J. Forestier, J. Dumortier, O. Guillaud et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 22. N5. P. 532-540.

108. Friedman, S. Mechanisms of disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications // Nat. Clin. Prac. Gastroenterol. Hepatol, 2004. Vol. 1. P. 98-105.

109. Gane, E.J. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C / E.J. Gane, C.A. Stedman, R.H. Hyland // N Engl J Med. 2013. N 368(1). P. 34-44.

110. Gangadharan, B. Novel serum biomarker candidates for liver fibrosis in hepatitis C patients/ B. Gangadharan, R. Antrobus, R.A. Dwek, N. Zitzmann. // Clin. Chem. - 2007. Vol. 53. N10. P. 1792-1799.

111. Gattoni, A. Chronic hepatitis C in the advanced adult and elderly subjects / A. Gattoni, A.Parlato , B. Vangieri // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2009. - Vol. 55, N2. - P. 45-157.

112. George, S. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 Patients. / George S., Bacon B., Brunt E. et al. // Hepatology - 2009; 49:729-38.

113. Gocquerel, L. Hepatitis C virus entry: potential receptors and their biological functions / L. Gocquerel, C. Voisset, J. Dubuissom // J. Gen; Virol. - 2006. -Vol. 87. N5. - P. 1075-1084.

114. Gomez, D. Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic predictor after curative resection for hepatocellular carcinoma. / D. Gomez, S. Farid, H. Z. Malik, AL. Young, GJ. Toogood, JPA Lodge, KR. Prasad. // World Journal of Surgery. 2008; 32(8):1757-1762.

115. Gonfales, E.S. Noninvasive means of diagnosing liver fibrosis in hepatitis C/ E.S. Gonfales, A.F. Angerami, J.F.L. Gonfales. // Braz. J. Infect. Dis. -2007. - Vol. 11, N6. - P. 530-534.

116. Gottwein, J.M. Development and characterization of hepatitis C virus genotype 1-7 cell culture systems: Role of cd81 and*scavenger receptor class b type i and effect of antiviral drugs / J.M. Gottwein, T.K. Scheel , T.B. Jensen et al. // Hepatol. - 2009. Vol. 49. N2. - P. 364-377.

117. Haberstroh, A. Neutralizing host responses in hepatitis C virus infection target viral entry at postbinding steps and membrane fusion / A. Haberstroh, E.K. Schnober, M.B. Zeisel et al. // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. N5. - P.1719-1728.

118. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C / The French METAVIR Cooperative Study Group / Hepatology. 1994. Vol. 20. P. 15-20.

119. Iredale, J.P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J. Clin. Invest. 2007; 117(3):539-48.

120. Ishak, K. Histological grading and staging of chronic hepatitis /K.Ishak, A.Baptista, L.Bianchi et al. // J. Hepatol. 1995. Vol. 22. N6. P. 696-699.

121. Jimenez-Souse, M.A. TLR3polymorphisms are associated with virologic response to hepatitis C virus (HCV) treatment in HIV/HCV coinfected patients. / M.A. Jimenez-Souse, N. Rallon, J. Berenguer, D. Pineda-Tenor et al. // J. Clin. Virol. 2015. Vol. 65. P. 62-67.

122. Jinushi, M. Natural killer cell and hepatic cell interaction via,NKG2A leads to dendritic cell-mediated induction of CD4+ CD25 + T cells with PD-1-dependent regulatory activities / M. Jinushi, T. Takehara, T. Tatsumi et al. // Immunology. 2007. Vol. 120.; N1. P.73-82.

123. Johansen, J.S. Studies on serum YKL-40 as a biomarker in diseases with inflammation, tissue remodelling, fibroses and cancer. / J.S. Johansen // Dan Med Bull. 2006 May; 53(2): 172-209.

124. John-Baptiste, A. The natural history of hepatitis C infection acquired through injection drug use: meta-analysis and meta-regression. / A. John-Baptiste, M. Krahn, J. Heathcote et al. //J. Hepatol. - 2010. - №53 (2). -P.245-251.

125. Joyce, Mi A. The cell biology of hepatitis C virus / Mi A. Joyce, D.L. Tyrrell // Microbes Infect. - 2010. - Vol. 12. N4. - P. 263-271.

126. Kafrouni, M.I. Virally infected hepatocytes are resistant to perforin-dependent CTL effector mechanisms / M.I. Kafrouni, G.R. Brown, D.L. Thiele // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167, N 3. - P.1566-1574.

127. Kalliampakou, K.I. Hepatitis C virus (HCV) NS5A protein downregulates HCV IRES-dependent translation / K.I. Kalliampakou, M. Kalamvoki, P. Mavzomara // J. Gen.Virol. - 2005. - Vol. 86, N4. - P. 1015-1025.

128. Kanto, T. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection: multifaceted strategies subverting innate and adaptive immunity / T.Kanto, N.Hayashi // Intern Med. - 2006. - Vol. 45, N4. - P. 183-191.

129. Kanto, T. Virus associated-innate immunity in liver / T. Kanto // Front. Biosci. - 2008. - Vol. 13. - P. 6183-6192.

130. Kenna, T. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells [Text] / T.Kenna, L.Golden-Mason., S.A.Porcelli et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 1775-1779.

131. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis/

R.G.Knodell, K.G.Ishak, W.C.Black et al. // Hepatology. 1981. Vol.1. P. 431-435.

132. Koda, M. FibroIndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C / M. Koda, Y. Matunaga, M. Kawakami et al. // Hepatology. 2007. Vol. 45, N2. P. 297-306.

133. Kovalenko, E. Validation of connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) and its gene polymorphisms as noninvasive biomarkers for the assessment of liver fibrosis. // E. Kovalenko, F. Tacke, O.A. Gressner et al. // J Viral Hepat. 2009 Sep;16 (9):612-20.

134. Kuo M-T, Hu T-H, Lu S-N, Hung CH, Wang J-H, Chen C-H, Chiu Y-C, Lee C-M. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of response to peginterferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. // Disease Markers. - 2014; 2014:462958.

135. Ladero, J.M. Non-invasive evaluation of the fibrosis stage in chronic hepatitis C: a comparative analysis of nine scoring methods /J.M.Ladero, J.Delkader, L.Ortega et al. // Scand J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 45, N. -P.51-59.

136. Lamontagne, J. Hepatitis B and hepatitis C virus replication upregulates serine protease inhibitor Kazal, resulting in cellular resistance to serine protease-dependent apoptosis / J. Lamontagne, M. Pinkerton, T.M. Block , X. Lu // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. N 2. - P. 907-917.

137. Lauer, G.M. Comprehensive analysis of CD8(+)-T-cell responses against hepatitis C virus reveals, multiple unpredicted specificities / G.M. Lauer, K. Ouchi, R.T. Chung et al. // J. Virol. - 2002. - Vol. 76, N12. - P. 6104-6113.

138. Leeming, D.J. Novel serological neo-epitope markers of extracellular matrix proteins for the detection of portal hypertension. / D.J. Leeming, M.A. Karsdal, Byrjalsen et al. // Aliment Pharmacol Ther. Nov 2013; 38(9): 10861096.

139. Lin, A.W. CD56 + dim and CD56+ bright cell activation and apoptosis in hepatitis C virus infection / A.W. Lin, S.A. Gonzalez, S. Cunningham-Rundles et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 137, N2. - P.408-416.

140. Luik, P. The 3-dimensional structure of a hepatitis C virus p7 ion channel by electron microscopy / P. Luik, C. Chew, J. Aittoniemi et al. // Proc. Nat. Acad. Sci.USA. - 2009. - Vol. 106. N 31. - P. 12712-12716.

141. Luo, H. Purification and partial characterization of hepatitis C virus (HCV) non-structural protein 5A (NS5A) expressed in Escherichia coli / H. Luo, W. Qin, Ma Y. et al. // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. - 2004. -Vol. 21. N5. - P. 795-799.

142. Luo, J.W. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis / J.W. Luo, J.H. Shao, J. Bai et al. // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. 2006. Vol. 14. N5. P. 395-397.

143. Manesis, E.K. Greece Cohort Study Natural course of treated and untreated chronic HCV infection: results of the nationwide Hepnet. Greece Cohort Study. / E.K. Manesis, G.V. Papateodoris, G. Touloumi et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - №29 (10). - P.1121-1130.

144. Marcolbngo, M. A seven-gene signature (cirrhosis risk score) predicts liver fibrosis progression in. patients with initially; mild chronic hepatitis. / M. Marcolbngo, B. Young, F. Dali Pero et al // Hepatology. - 2009. - Vol. 50 N 41. - P. 1038-1044.

145. Moucari, R. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. / R. Moucari, T. Asselah, D. Cazals Hatem // Gastroenterology. 2008. N 134. P. 416-423.

146. Naveau, S. Diagnostic and prognostic values of noninvastive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. / S. Naveau, G. Gaude, A. Asnacion et al. // Hepatology. 2009 Jan; 49 (1):97-105.

147. Neumann-Haefelin, C. Host and viral factors contributing to CD8+ T cell failure in hepatitis C virus infection / C. Neumann-Haefelin, H.C.

Spangenberg, H.E. Blum, R. Thimme // World J. Gastroenterol. - 2007. -Vol. 13, N36. - P. 4839-4847.

148. Ogawa, E. The longitudinal quantitative assessment by transient elastography of chronic hepatitis C patients treated with with pegylated interferon alpha-2d and ribavirin. / Ogawa E., Furusyo N., Toyoda K., et al. // Antiviral Res. - 2009; 83(2):127-34.

149. Panasiuk, A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C [Text] /A.Panasiuk, D.Prokopowicz, J.Zak, J.Wysocka // Hepatogastroenterology. - 2003. - Vol. 50, N49. - P. 178-182.

150. Parsian, H. Serum hyaluronic acid and laminin as biomarkers in liver fibrosis / H. Parsian, A. Rahimipour, M. Nouri et al. // J. Gastrointestin Liver Dis. 2010. Vol. 19. N2. P. 169-174.

151. Pawlotsky, J.M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C. / J.M. Pawlotsky // Hepatol. 2013; 59 (2). P.375-382.

152. Pawlotsky, J.M. New hepatitis C virus (HCV) drugs and the hope for a cure: concepts in anti-HCV drug development. / Pawlotsky J.M. // Semin. LiverDis. 2014; 34(1).P. 22-29.

153. Pawlotsky, J.M. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies / J.M. Pawlotsky, S. Chevaliez, S. McHutchison // Gastroenterology. 2007. N 132. P. 1979-1998.

154. Pham, T.N. Chronic hepatitis C and persistent occult hepatitis C virus infection are characterized by distinct immune cell cytokine expression profiles / T.N. Pham, S.E. Mercer, T.L. Michalak //J. Viral. Hepat. - 2009. -Vol. 16, N8. - P. 547-556.

155. Pham, T.N. Hepatitis C virus replicates in the same immune cell subsets in chronic hepatitis C and occult infection / T.N. Pham, D. King, S.A. Macparland et al. // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, N3. - P. 812-822.

156. Pham, T.N. Occult persistence and lymphotropism, of hepatitis C virus infection/ T.N. Pham, T.I. Michalak // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N18. - P.2789-2793.

157. Poustchi, H. Insulin resistance and response to therapy in patients infected with chronic hepatitis C virus genotypes 2 and 3. / H. Poustchi, F. Negro, J. Hui // J.Hepatol. 2008. N 48(1). P. 28-34.

158. Prag, S. NCAM regulates cell motility / S. Prag, E.A. Eepekhin, K. Kolkova et al. //J. Cell. Sci - 2002 - Vol. 115, N 2. - P.283-292.

159. Probst, A. Role of hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression: a systematic review and meta-analysis/ A. Probst, T. Dang, M. Bochud et al. // Journal of Viral Hepatitis. 2011. N 18(11). P. 745-759.

160. Quiroga, J.A. Cellular immune responses associated with occult hepatitis C virus infection of the liver / J.A. Quiroga, S. Llorente, I. Castillo et al. // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, N22. - P.10972-10979.

161. Rosenberg, W.M. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study / W.M. Rosenberg, M. Voelker, R. Thiel et al. // Gastroenterology. 2004. Vol. 127. N 6. P. 1704-1713.

162. Rothmman, A.L. Associations among clinical, immunological and viral quasispecles measurements in advanced chronic hepatitis C /A. L. Rothman, C. Morishima, H. L. Bonkovsky et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, № 3. - P.617-625.

163. Ryder, S.D. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study / S.D. Ryder, W.L. Irving, D.A. Jones et al. // Gut. 2004. Vol. 53. N3. P. 451-455.

164. Saito, T. RIG-I mediated hepatic innate immune signaling that controls HCV infection / T. Saito, M. Gale Jr. // Uirusu. - 2008. - Vol. 58. N2. - P. 105-115.

165. Sanai, F.M. Liver biopsy for histological assessment: The case against / F.M.Sanai, E.B.Keeffe. /Saudi J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, N2. - P. 124-132.

166. Sandrin, L. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis / L. Sandrin, B. Fourquet, J.M. Hasquenoph et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. - 2003. Vol. 29/ N12. P. 17051713.

167. Sansonno, D. Non-enveloped HGV core protein as constitutive: antigen of cold-precipitable immune 1 complexes in type ii mixed cryoglobulinaemia / D. Sansonno, G. Lauletta, E Nisi. et al. // GUm Exp: Immunoli. - 2003. -Vol. 133, N2. - P. 275-282.

168. Savisens, A. Hyaluronic acid, transforming growth factor p1 and hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus and human immunodeficiency virus co-infection. / A. Savisens, I. Serra, C. Tural et al. // J Viral Hepat. 2009 Jul;16(7):513-518.

169. Schulze-Krebs, A. Hepatitis C virus-replicating hepatocytes induce fibrogenic activation of hepatic stellate cells /A.Schulze-Krebs, D.Preimel, Y.Popov et al. //Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, N1. - P. 246-258.

170. Sebastiani, G. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C / Sebastiani G., Halfon P., Castera L. et al. // Hepatology. 2009. Vol. 49. N6. P. 1821-1827.

171. Shaheen, M. Hepatitis C, metabolic syndrome, and inflammatory markers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / M. Shaheen, D. Echeverry, M. Garcia Oblad // Diabetes Res Clin Pract. 2007. N 75.P.320-326.

172. Sharma, S.D. Hepatitis C vims: molecular biology & current therapeutic options//Indian J. Med. Res. - 2010. - Vol. 131. - P. 17-34.

173. Shimoike, T.S. Interaction of hepatitis C virus core protein with viral sense RNA and suppression of its translation / T.S. Shimoike, H.T. Mimori, Y.Matsuura, T. Miyamura // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 9718-9725.

174. Soriano1, V Report from the International Conference on Viral Hepatitis -2017/ Vicente Soriano1, Benjamin Young and Nancy Reau // AIDS reviews January 2018 DOI: 10.24875/AIDSRev.M17000012.

175. Sporea, I. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases / I. Sporea, A. Popescu, R. Sirli. /World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. N21. P. 3396-3402.

176. Stauber, R.E. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C / R.E. Stauber, C. Lackner. // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13. N32. P. 4287-4294.

177. Stedman, C. Sofosbuvir, a NS5B polymerase inhibitor in the treatment of hepatitis C: a review of its clinical potential. / C. Stedman // Ther ap. Adv. Gastroenterol. 2014; 7(3). P. 131-140.

178. Su, A.L. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection/ A.L. Su, J.P. Pezacki, L. Wodicka et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA . - 2002. - Vol. 99. N24. - P. 15669-15674.

179. Tianhui, Liu. Molecular Serum Markers of Liver Fibrosis. / Tianhui Liu, Xiaoming Wang, Morten A. Karsdal, Diana J. Leeming // Presse Med. 2012 Jul 23; 7: 105-117.

180. Vardar, R. Is there any non-invasive marker replace the needle liver biopsy predictive for liver fibrosis, in patients with chronic hepatitis? / R. Vardar, E. Vardar, S. Demiri et al. // Hepatogastroenterology. 2009. Vol. 56.N94-95. P. 1459-1465.

181. Voisset, C. Functional hepatitis C virus envelope glycoproteins / C. Voisset, J. Dubuisson // Biol. Cell. - 2004. - Vol. 96. N6. - P.413-420.

182. Von Hahn, T. Hepatitis C virus continuously escapes from neutralizing antibody and T-cell responses during chronic infectionin vivo / T. Von Hahn, J.C. Yoon, H. Alter et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. N2.

- P. 667-678.

183. Wakita, T. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome / T. Wakita, T. Pietschmann, T. Kato et al. // Nat. Med.

- 2005. - Vol. 11.N7. - P. 791-796.

184. Weber, S. Genome-wide association studies in hepatology / S. Weber, F.Griinhage, R. Hall, F. Lammert // Z. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 48. N1. - P.56-64.

185. Wedemeyer, H. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection / H. Wedemeyer, He X.S., M. Nascimbeni et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169, N6. - P. 34473458.

186. Wei, F., Liu S.K., Li Z., Li B. et al. Meta-analisis- silimarin and its combination therapy for the treatment of chronic hepatitis. / F. Wei, S.K. Liu, Z. Li, B. Li et al. // Eur. J. Chin. Microbiol. Infect. Dis. Off. Publ. 2013 May; 32(5):657-69.

187. WHO Global hepatitis report, 2017.

188. WHO Global hepatitis report, Amsterdam, 2018.

189. Wynn, T.A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases // J. Chin. Invest. 2007. Vol. 117. №3. P. 524-529.

190. Yang, Y. Hepatic IFIT3 predicts interferon-a therapeutic response in patients of hepatocellular carcinoma. / Y Yang, Y Zhou, J Hou, C Bai, Z Li, J Fan, IO Ng, W Zhou, H Sun, Q Dong, JM Lee, CM Lo, K Man, Li N, G Ding, Y Yu, X Cao. // Hepatology. 2017.

191. Yao, Z.Q. Hepatitis C virus core protein inhibits human T lymphocyte responses by a complement-dependent regulatory-pathway / Yao Z.Q., Nguyen D.T., Hiotellis A.r., Hahn Y.S. // J. Immunol. - 2001. - Vol.167. N9. - P. 5264-52721.

192. Yu, X. Cryoelectron microscopy and threedimensional reconstructions of hepatitis C virus particles / X.Yu, M. Qiao, I. Atanasov et al. // Virology. -2007. - Vol. 367. N1. - P. 126-134.

193. Zarski, J.P. Independent validation of the Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score in the ANRS HC EP 23 Fibrostar cohort of patients with chronic hepatitis C/ J.P. Zarski , M. Vaubourdolle, J.P. Bronowicki et al. // Clin Chem Lab Med. 2012.Vol. 50, N 4. P. 693-699.

194. Zhang, Y.X. Noninvasive assessment of liver fibrosis with combined serum aminotransferase/platelet ratio index and hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis B / Y.X. Zhang, W.J. Wu, Y.Z. Zhang et al. // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. N46. P. 7117-7121.

195. Zignego, A.L. Hepatitis G virus lymphotropism: lessons from a decade of studies/ A.L. Zignego, G. Gianninl, M. Monti, L. Gragnani // Dig. Liver Dis. - 2007. - Vol. 39, N1. - P.38-45.