Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного генеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Шипунов, Максим Валерьевич

• Шипунов, Максим Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шипунов, Максим Валерьевич

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Иммунопатогенез фиброза печени и современные возможности диагностики стадийности фибротического процесса у больных ХВГ (обзор литературы).

1.1. Механизмы иммунитета и структурного гомеостаза печени в патогенезе вирусных инфекций.

1.2. Пункционная биопсия печени: существующие проблемы и ограничения инвазивной диагностики фиброза.

1.3. Возможности неинвазивной диагностики фиброза печени.

Глава II. Материалы и методы собственного исследования.

2.1. Дизайн исследования и общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение субпопуляций клеток.

2.2.2. Оценка функциональной активности нейтрофилов и моноцитов.

2.2.3. Оценка сывороточного уровня иммуноглобулинов и ЦИК.

2.2.4. Оценка сывороточного уровня ММП-9 и ТИМП-1.

2.2.5. Биохимические исследования.

2.2.6. Исследование маркеров вирусных гепатитов.

2.2.7. Морфо-гистологические исследования биоптатов печени.

2.2.8. Оценка эластичности печени.

2.2.9. Математическая обработка полученных данных.

Глава III. Результаты собственного исследования.

3.1. Сравнительный анализ клинико-иммунологических параметров у больных ХВГ с фиброзом печени и здоровых доноров.

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов ХВГ.

3.1.2. Особенности иммунного статуса пациентов ХВГ.

3.1.3. Сывороточный уровень ММП-9 и ТИМП-1 у больных ХВГ.

3.2. Корреляционный анализ клинико-лабораторных параметров со стадиями фиброза печени и выявление кандидатных биомаркеров фиброгенеза.

3.3. Разработка диагностической модели степени тяжести фиброза печени у больных ХВГ.

3.4. Изучение эффективности разработанной диагностической модели.

3.4.1. Эффективность модели у больных ХВГ по данным проспективных, лонгитуденальных исследований.

3.4.2. Эффективность модели в мониторинге фиброгенеза на фоне терапии.

3.4.3. Оценка эффективности диагностической модели в группе больных с фиброзом печени невирусного генеза.

3.4.4. Сравнительный анализ эффективности разработанной модели и эластометрии в диагностике фиброза печени у больных ХВГ.

3.5. Иммунные предикторы фиброза и их диагностическая роль.

Глава IV. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного генеза»

В настоящее время во всем мире вирусные гепатиты являются одной из наиболее серьезных медикосоциальных проблем. В структуре инфекционной патологии они составляют 16-30% и находятся на третьем месте после гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Очевидно, что заболеваемость вирусными гепатитами имеет исключительный характер, так как по темпам прироста и масштабам распространенности она значительно превосходит заболеваемость СПИДом. Считается, что почти треть населения земли инфицирована вирусом гепатита В. Для сравнения вирусом иммунодефицита человека инфицировано 30 млн человек. По данным ВОЗ ежегодно около 50 млн человек заболевают вирусным гепатитом В (НВУ), а умирают до 2 млн человек. В мире насчитывается также около 300 млн человек, инфицированных вирусом гепатита С (НСУ). Медикосоциальная значимость вирусных гепатитов определяется не только широкой распространенностью данной патологии, но также латентностью течения, высокой частотой (до 75-80%) хронизации инфекции и повышенным риском развития неблагоприятных исходов (цирроз печени, гепатокарцинома), а также существенными экономическими затратами на диагностические и лечебные мероприятия.

Летальность при хронических вирусных заболеваниях печени обусловлена осложнениями в виде формирования цирроза с печеночной недостаточностью и портальной гипертензией. Так установлено, что через 10 лет от момента инфицирования у 5-10% больных хроническим гепатитом С формируется цирроз печени, а через 20-30 лет уже у 20-25% инфицированных. Важно отметить, что прогрессирование фиброза (цирроза) печени у больных хроническим гепатитом В имеет еще более выраженные темпы.

Процесс фиброгенеза при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) является ответной реакцией организма на повреждение печени, которая инициируется и поддерживается хроническим воспалительным процессом [46]. Развитие фиброза связано с избыточным отложением соединительной ткани в результате усиления продукции и нарушения деградации белков внеклеточного матрикса [2]. Наибольшую роль в развитии фиброза отводят локальным механизмам, в частности, звездчатым клеткам, способным при активации трансформироваться в пролиферирующие миофибробласты и продуцировать коллаген, а также тканевые ингибиторы металлопротеиназ - ферментов деградации коллагена [168].

Ранее традиционным было представление о необратимости фиброза, однако в настоящее время доказана возможность его регресса, особенно, на начальных стадиях фиброзирования печени. В то же время фиброз на стадии морфологического цирроза, характеризующийся глубоким изменением архитектоники паренхимы печени, считается необратимым. В связи с огромной ролью фиброза в патогенезе хронических вирусных гепатитов, большое значение при ведении пациентов имеет мониторирование фиброзных изменений, что позволяет своевременно начать адекватную терапию, и предупредить трансформацию фиброза печени в цирроз.

В настоящее время пункционная биопсия печени (ПБП) с последующим морфологическим исследованием биоптата считается «золотым стандартом» определения степени тяжести фиброза [177]. К сожалению, данный метод имеет ряд существенных ограничений и недостатков [56]. Пункционная биопсия является инвазивной методикой с определенным процентом осложнений (абдоминальные и торакальные кровотечения, пневмоторакс, ранения желчного пузыря и протоков, перитонит) вплоть до летальных исходов. Вследствие этого ПБП фактически приравнивается к малому оперативному вмешательству на органах брюшной полости. При ПБП существует вероятность так называемой «ошибки попадания», когда биопсийная игла попадает в участок ткани с менее или, наоборот, более выраженными изменениями, чем в целом в печени. Кроме того, информативен только пунктат длиной не менее 10-20 мм, содержащий не менее 7-9 портальных трактов, что не всегда удается достичь при проведении ПБП. У ряда пациентов биопсию печени невозможно выполнить, так как имеются противопоказания (кисты, гемангиомы печени, тромбоцитопения, различные нарушения гемостаза, гемофилия, и др.). Существенной проблемой является также необходимость выполнения повторных биопсий для динамической оценки фибротического процесса на фоне проводимой антифиброзной, противовирусной и гепатопротективной терапии.

Поэтому актуальным является поиск и разработка методов неинвазивной диагностики степени тяжести фиброза печени, которые бы отвечали бы определенным требованиям. Во-первых, были безопасны для больного и имели минимальное число противопоказаний/ограничений. Во-вторых, базировались на относительно простых исследованиях (тестах) и были широкодоступны для лечебно-диагностических учреждений различного уровня. В-третьих, обладали достаточно высокой диагностической точностью (не ниже 80%) и информативностью в диагностике, как определенных морфогистологических стадий фиброза, так и возможных переходных (пограничных) состояний. И наконец, в-четвертых, имели некое объективное выражение, например, в виде числовых индексов с установленными пороговыми значениями, что могло бы позволить исключить элемент субъективной оценки врача/исследователя в интерпретации полученных результатов.

Исходя из вышесказанного, была сформулирована цель работы: изучить клинико-лабораторные показатели и параметры иммунитета у больных хроническими вирусными гепатитами в зависимости от стадии фиброгенеза и на этой основе разработать диагностическую модель оценки тяжести фиброза печени.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи;

1. Провести сравнительный анализ клинических и биохимических показателей, а также параметров иммунного статуса у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) с различными морфогистологическими вариантами фиброза печени.

2. Оценить сывороточный уровень матричной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металл опротеиназ-1 у больных ХВГ в зависимости от степени тяжести фиброза печени.

3. Изучить ассоциированность клинико-иммунологических параметров с выраженностью фиброза печени и определить кандидатные маркеры для создания прогностической модели неинвазивной диагностики стадии фиброза у больных ХВГ.

4. На основе множественного, регрессионного анализа создать прогностическую модель неинвазивной диагностики фиброза печени и оценить ее информативность.

5. Изучить возможность использования разработанной модели для оценки выраженности фиброза у больных ХВГ в динамике проводимой комплексной терапии, а также у больных с диффузными заболеваниями печени невирусной этиологии.

Научная новизна

Получены новые данные, характеризующие особенности функционирования иммунной системы больных ХВГ с различной выраженностью фиброза печени. Установлено, что прогрессия фиброза (П/2—>РЗ—»Б4) сопряжена с преимущественной активацией гуморального звена иммунитета, что проявляется увеличением в крови относительного содержания СО!9+В-клеток и сывороточного уровня 1§М, ^А, и ЦИК, на фоне снижения абсолютного количества CD3+, CD4+ и CD8+T-лимфоцитов, а также нарушения функциональной (бактерицидной) активности моноцитов/нейтрофилов.

Впервые показано, что по сравнению со здоровыми донорами в сыворотке крови больных ХВГ с начальными F1/2 стадиями фиброза регистрируется достоверное увеличение концентрации металлопротеиназ (ММП-9) и их тканевых ингибиторов (ТИМП-1), однако продукция этих медиаторов в целом остается сбалансированной, поскольку не сопровождается нарушением соотношения ТИМП-1 /ММП-9. Прогрессия фиброза (Fl/2—>F3—>F4) сопровождается снижением уровня ММП-9 в сочетании с достоверным увеличением концентрации ТИМП-1, что приводит к 2,6-4,0-кратному увеличению индекса соотношения ТИМП-1/ММП-9.

Впервые определена широкая панель биомаркеров фиброгенеза, включающая относительно простые, «рутинные» клинико-биохимические (СОЭ, тромбоциты, ПТИ, альбумин, тимоловая проба, прямой билирубин, ACT, ЛДГ, щелочная фосфотаза) и иммунологические (IgM, IgA, IgG, ПАН, ПАМ, С08+Т-клетки) показатели, а также редко используемые в клинической практике специфические тесты (сывороточный уровень и соотношение ТИМП-1 /ММП-9).

Практическая значимость.

Разработан новый способ («ноу-хау») неинвазивной диагностики фиброза печени у больных ХВГ (но не у пациентов с гепатитами невирусного генеза), который позволяет с помощью уравнения множественной регрессии с использованием 5 биохимических тестов (ПТИ, глюкоза, альбумин, ACT, ЛДГ) рассчитать интегральный индекс фиброза печени (ИИФП-биох). Ретроспективные, а также проведенные проспективные, лонгитудинальные клинические исследования показали, что значения ИИФП-биох в установленных интервалах позволяют прогнозировать соответствующую стадию фиброза (Fl/2 vs F3 vs F4) с диагностической точностью 86-87%, которая превышает точность эластометрии (69%) - общепринятого метода неинвазивной (инструментальной) оценки степени тяжести фиброза печени. Показано, что разработанная диагностическая модель может эффективно использоваться в мониторинге характера течения (стабилизация, прогрессия/регрессия) фибротического процесса у больных ХВГ на фоне проводимой комплексной терапии.

В случаях ошибочной и/или сомнительной диагностики с помощью ИИФП-биох, предложено использовать уравнение множественной регрессии «второго уровня», которое позволяет на основании 4 иммунологических тестов (ПАН, ПАМ, CD8+T- и CD 19+В-клетки) рассчитать дополнительный интегральный индекс (ИИФП-имм). Применение ИИФП-биох в комбинации с ИИФП-биох позволяет сократить количество диагностических ошибок с 13% до 2,3%. Внедрение полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы иммунологического отделения клиники иммунопатологии ФГБУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный способ неинвазивной диагностики с помощью интегрального индекса фиброза печени (ИИФП-биох), который рассчитывается по 5 биохимическим тестам (ПТИ, глюкоза, альбумин, ACT, ЛДГ), позволяет прогнозировать степень тяжести фиброза печени у больных ХВГ с диагностической точностью 86-87%

2. Использование в комбинации с ИИФП-биох дополнительного индекса (ИИФП-имм), который рассчитывается по 4 иммунологическим тестам (ПАН, ПАМ, CD8+T- и СБ19+В-клетки) позволяет сократить количество диагностических ошибок с 13% до 2,3%.

Объем и структура диссертации:

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 132 страницах машинописного текста, включающего 32 таблицы и 9 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 194 литературных источника, в том числе, 154 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Шипунов, Максим Валерьевич

Выводы

1. Иммунные нарушения у больных ХВГ на фоне прогрессии фиброза проявляются увеличением в крови относительного содержания CD19+B-клеток и сывороточного уровня IgM, IgA, IgG и ЦИК, снижением абсолютного количества CD3+, CD4+ и СБ8+Т-лимфоцитов, а также нарушением функциональной активности моноцитов/нейтрофилов.

2. Начальные стадии фиброза печени (F1/2) у больных ХВГ характеризуются значимым увеличением сывороточного уровня металлопротеиназ (ММП-9) и тканевого ингибитора ТИМП-1, при этом продукция этих медиаторов остается сбалансированной, поскольку не сопровождается нарушением индекса соотношения ТИМП-1 /ММП-9.

3. Прогрессия фиброза (Fl/2—>F3—>F4) сопровождается снижением уровня ММП-9 в сочетании с достоверным увеличением концентрации ТИМП-1, что приводит к сдвигу ТИМП-1/ММП-9 баланса в сторону 2,6-4,0-кратного доминирования тканевых ингибиторов металлопротеиназ.

4. Нарастание степени тяжести фиброза печени у больных ХВГ находится в прямой или обратной корреляционной взаимосвязи с биохимическими (ПТИ, альбумин, ACT, ЛДГ) и иммунологическими (IgM, IgA, IgG, ПАН, ПАМ, С08+Т-клетки) параметрами, что свидетельствует о возможности их использования в качестве биомаркеров фиброгенеза.

5. Интегральный индекс фиброза печени (ИИФП-биох), который рассчитывается по 5 биохимическим тестам (ПТИ, глюкоза, альбумин, ACT, ЛДГ), позволяет прогнозировать степень тяжести фиброза печени у больных ХВГ с диагностической точностью 86-87%, при этом использование дополнительного индекса (ИИФП-имм), который рассчитывается по 4 иммунологическим тестам (ПАН, ПАМ, CD8+T- и позволяет сократить количество диагностических ошибок с 13% до 2,3%.

6. Разработанный метод неинвазивной диагностики (с помощью ИИФП) позволяет проводить мониторинг характера течения фибротического процесса на фоне проводимой терапии, превышает диагностическую точность эластометрии (69%), но является малоинформативным у больных хроническими гепатитами невирусного генеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шипунов, Максим Валерьевич, 2013 год

1. Гарбузенко Д. В., Попов Г. К. Механизмы регуляции регенерации печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолологии, колопроктологии. 2001. - Т. 11. - С. 21 - 25.

2. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П., Маев И.В., Румянцев О.Н., Тордия H.JL, Каршиева A.B. Естественное течение сочетанных гепатитов В и С // Журнал Гепатология. 2003. - № 1. - С. 209 - 214.

3. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20 - 35.

4. Жданов К.В., Гусев Д.А., Рысоев A.B. и др. Клиника, диагностика и лечение латентных форм вирусных гепатитов В и С // Журнал для врачей всех специальностей. 2004. - №3. - С. 39-42.

5. Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский B.C., Никитин В.Ю., Сухина И.А., Шахманов Д.М. Клинико-иммунологические, вирусологические и морфологические взаимосвязи при хроническом гепатите С. // Вестник российской военно-медицинской академии. 2007. - С. - 78 -82.

6. Ивашкин В. Т. Клеточная и моллекулярная биология воспаления печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 5. - С. 13 - 17.

7. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001 - № 3. - С. 24-30.

8. Ивашкин В.Т., Маевская М. В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. М., 2007. - 156 с.

9. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. М., 2011. - 168 с.

10. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Лукина Е.А. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени // Молекул, мед. 2003. - № 3. - С. 34-43.

11. Исаков В.А. Как определить выраженность фиброза печени и зачем? // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. -2008.-Т. 1, №2. С. 72-75.

12. Исаков В.А., Морозов С.В., Каганов Б.С. Современные методы неинвазивной оценки выраженности фиброза печени // Инфекционные болезни. 2009. - № 4. - С. 44-49.

13. Каминский Ю.В., Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Полушин О.Г. Клинико-морфологические и иммунологические параллели при хроническом вирусном гепатите С // Тихоокеанский медицинский журнал. -2005- №1.- С. 17-20.

14. Карпов С.Ю., Крель П.Е. .Клиниеческая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности // Клиническая медицина. 2005. - №1. - С. 14-19.

15. Мансуров Х.Х., Мироджлов Г.К., Мансурова Ф.Х. и др. Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика, лечение) // Проблемы гастроэнтерологии. 2002. - №2. - С 17-32.

16. Масалова О.В., Абдулмеджидова А.Г., Моргунов К.В. и др. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хрончиским гепатом С различной тяжести // Вопросы вирусологи.-2003.-№3.-С. 15-19.

17. Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л. Морфогенез хронического гепатита С и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза // Бюл. СО РАМН. 2008. - № 6 (134). - С. - 66-77.

18. Павлов Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? // Рос. мед. вести. 2008. - Т. 12, № 1. - С. 31-37.

19. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Сфера клиничскеого применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре // Клиническая медицина. 2009. - №11. - С. 40—45.

20. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. М., 2009. -168 с.

21. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Ефремова Е.В., и др. Диагностические возможности методов неинвазивной оценки фиброза при диффузных заболеваниях печени // Российский гастроэнтерологичекий журнал. -2009.-Т. 4.-С. 48-53.

22. Потеряева О.Н., Антонов А.Р., Ким Н.О., Некрасова М.Ф., Анализ сывороточных матриксных металлопротеиназ у больных хроническим вирусным гепатитом с циррозом печени // Фундаментальные исследования. 2006. - №3. - С. 18.

23. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С // Вирусн. гепатиты. 2000. - № 1. - С. 3-9.

24. Силивончик Н. Н. Цирроз печени. Минск, 2001. - 224 с.

25. Скляр Л.Ф. Роль системы цитокинов в гепатоцеллюлярном повреждении при хроническом гепатите С // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, №1, С. 81-86.

26. Скляр Л.Ф. Хроническая НСУ инфекция: современные иммуноморфологические аспекты: Монография / Под ред. Ю.В. Каминского. - М.: Изд-во РУДН, 2006. - 213 с.

27. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. СпБ, - 1997. - 332 с.

28. Сюткин В.Е. Современные представления о фиброзе печени / В.Е. Сюткин // Гепатологический форум (прилож. к журналу «Клиническая фармакология и терапия»). 2007. - №2. - С. 3-7.

29. Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А. Стеатогепатит. Биохимические маркеры и проблемы диагностики // Современная гастроэнтерология. 2006. - Т. 27, № 1. - С. 8-14.

30. Фактор В.М., Радаева С.А. Стволовой резерв печени // Онтогенез. -1991.-Т. 22, №2.-С. 181-189.

31. Хасигов П.З., Подобед О.В., Кцоева С.А. Металлопротеиназы матрикса нормальних тканей человека // Биохимия. 2001. - Т. 66, №2. -С. 167-179.

32. Шерлок III., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М., 2001.-864 с.

33. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Сафиуллина Н. X., Келли Е. И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. -№ 1. - С. 9-15.

34. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - №5. - С. 7-13.

35. Adams L.A., Bulsara М., Rossi Е., et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis С infection // Clin. Chem. -2005.-Vol. 51, № 10.-P. 1867-1873.

36. Andrew K. Burroughs, Evangelos Cholongitas. Non-invasive tests for liver fibrosis: Encouraging or discouraging results? // Journal of Hepatology. -2007.-№46.-P. 751-755.

37. Aparicio Т., Lehy T. Metalloproteinases matricielles en patho-logie digestive // Gastroenterol Clin Biol. 1999. - № 23. - P. 330-341.

38. Aube C., Oberti F., Korali N., Namour M.A., Loisel D., Tanguy J.Y., et al. Ultrasonographic diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis // J. Hepatol. -1999.-№30.-P. 472^178.

39. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // Clin. Invest. 2005. - Vol. 115.-P. 209-218.

40. Bataller R., et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // J. Clin. Invest. -2003. № 112. - P. 1383-1387.

41. Bataller R., et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells // Gastroenterology. 2000. - № 118. - P. 1149-1156.

42. Bataller, R., et al. Activated human hepatic stellate cells express the reninangiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology.-2003,-№ 125.-P. 117-125.

43. Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. -1996.-Vol. 24.-P. 289-293.

44. Berenguer M., Wright T.L. Is the hepatocyte a trojan horse for hepatitis C virus? // Gut. 1998. - Vol. 42. - P. 456^58.

45. Bonacini M., Hadi G., Govindarajan S., Lindsay K.L. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection // Am J Gastroenterol 1997. -Vol. 92.-P. 1302-1304.

46. Bonekamp S, Kamel I, Solga S, Clark J. Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately? // J. Hepatol. 2009. -№50.-P. 17-35.

47. Borroni G, Ceriani R, Cazzaniga M, Tommasini M, Roncalli M, Maltempo C, et al. Comparison of simple tests for the noninvasive diagnosis ofclinically silent cirrhosis in chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - № 24. - P. 797-804.

48. Bravo A.A., Sheth S.G., Chopra S. Liver biopsy // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 344. - P. 495-500.

49. Cales P., Oberti F., Michalak S., Hubert-Fouchard I., Rousselet M.C., Konate A., et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis // Hepatology. 2005. - № 42. - P. 1373-1381.

50. Callewaert N., Van Vlierberghe H., Van Hecke A., Laroy W., Delanghe J., Contreras R. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencebased total serum protein glycomics // Nat. Med. 2004. -№ 10.-P. 429-435.

51. Castera L., Denis J., Babany G., Roudot-Thoraval F. Evolving practices of non-invasive markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C in France: time for new guidelines? // J. Hepatol. 2007. - № 46. - P. 528-529.

52. Castera L., Foucher J., Bertet J. et al. FibroScan and FibroTest to assess fibrosis in HCV with normal aminotransferases // Hepatology. 2006. -Vol. 43, №2.-P. 373-374.

53. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. -P. 343-350.

54. Chang K.M., Thimme R., Melpolder J.J., Oldach D., Pemberton J., Moorhead-Loudis J., McHutchison J.G., Alter H.J. and Chisari F.V. Differential CD4+ and CD8+ T-cell responsiveness in hepatitis С virus infection // Hepatology. 2001. - № 33. - P. 267-276.

55. Cho J.J., et al. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis // Gastroenterology. -2000.-№ 118.-P. 1169-1178.

56. Cholongitas E., Quaglia A., Samonakis D., Senzolo M., Triantos C., Patch D, et al. Transjugular liver biopsy: how good it is for accurate histological interpretation? // Gut. 2006. - № 55. - P. 1789-1794.

57. Consolo M., Amorosi A., Spandidos D.A., et al. Matrix metalloproteinases and their inhibitors as markers of inflammation and fibrosis in chronic liver disease // Inter. J. Molecular. Medicine. 2009.-№ 24. - P. 143— 152.

58. Elham R. A-S., Soma S. Abd El G., Mohammed Abd El H. Ali. Evaluation Of Serum Hyaluronic Acid And Matrix Metaloproteinase-2 As Non Invasive Markers Of Hepatic Fibrosis // Life Science Journal. 2011. -№8 (2). -P. 19-25.

59. Fausto N., Campbell J.S., Riehle K.J. Liver regeneration // Hepatology. -2006.-Vol. 43, № l.-P. 45-53.

60. Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2002. - № 36. - P. 57-64.

61. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M., et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 986-992.

62. Foucher J., Castera L., Bernard P.H. et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2006. Vol. 18, № 4. - P. 411-412.

63. Freeman A.J., Marinos G., Ffrench R.A. and Lloyd A.R. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection // Immunol. Cell Biol. -2001.- №79.-P. 515-536.

64. Friedman S.L. Hepatic stellate cells: protean? Multifunctional? And enigmatic cells of the liver // Physiol. Rev. 2008. - № 88 (1). - P. 72125.

65. Friedman S.L. Mechanisms of disease: Mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2004 Vol. 1, №2. - P. 98-105.

66. Friedman S.L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis // Gasroenterology. -2008. -№ 134 (6). P.1655-1669.

67. Friedrich-Rust M., Rosenberg W., Parkes J., Herrmann E., Zeuzem S., Sarrazin C. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for the noninvasive assessment of liver fibrosis // BMC Gastroenterol. 2010. -№ 10.-P. 103-107.

68. Furnus C.C., Inda A.M., Andrini L.B. et al. Chronobiology of the proliferative events related to angiogenesis in mice liver regeneration after partial hepatectomy // Cell Biol. Int. 2003. - Vol. 27, № 4. - P. 383-386.

69. Farkkila M., Rautiainen H., Karkkainen P. et al. Serological markers for monitoring disease progression in noncirrhotic primary biliary cirrhosis on urso-deoxycholic acid therapy // Liver Int. 2008. - № 6 (28). - P. 761-763.

70. Giannini E., Caglieris S., Ceppa P. et al. Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis С//J. Gastroenterol. Hepatol. -2001. -№ 13 (2). P. 137-141.

71. Gines P., Cardenas, A., Arroyo, V., and Rodes, J.2004. Management of cirrhosis and ascites // N. Engl. J. Med. № 350. - P. 1646-1654.

72. Gish Robert G. Epidemiology and natural history of hepatitis C // Liver Disease. 1998. - Vol. 2. - P. 3-21.

73. Gressner A.M., Weiskirchen, R., Breitkopf, K., and Dooley, S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis//Front Biosci.-2002.-№ 7.-P. 793-807.

74. Grigorescu M. Noninvasive biochemical markers of liver fibrosis // J. Gastrointestin Liver Dis. 2006. - № 15 (2). - P. 149-159.

75. Haruyama T., Ajioka I., Akaike T. and Watanabe Y. Regulation and significance of hepatocyte-derived matrix metalloproteinases in liver remodeling // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - № 272. -P. 681-686.

76. Henderson N. С. and Iredale J. P. Liver fibrosis: cellular mechanisms of progression and resolution. // Clinical Science. 2007. - № 112. - P. 265280.

77. Heo J., Factor Y.M., Uren T. et al. Hepatic precursors derived from murine embryonic stem cells contribute to regeneration of injured liver // Hepatology. 2006. - Vol. 44, № 6. - P. 1478-1486.

78. Hirooka N., Iwasaki I., Horie H., Ide G. Hepatic microcirculation of liver cirrhosis studied by corrosion cast/scanning electron microscope examination // Acta Pathol. Jpn. 1986. - Vol. 36, № 3. - P. 375-387.

79. Housset C., Guechot J. Hepatic fibrosis: physiopathology and biological diagnosis // Pathol. Biol. 1999. - № 9 (47). - P. 886-894.

80. Iimuro Y., Brenner D. A. Matrix metalloproteinase gene delivery for liver fibrosis // Pharm. Res. 2008. - Vol. 25 (2). - P. 249-258.

81. Ikejima K., Okumura К., Коп K., et al. Role of adipocytokines in hepatic fibrogenesis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - № 22. - P. 81-87.

82. Ikejima K., et al. Leptin receptor-mediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat // Gastroenterology. 2002. - № 122. - P. 1399-1410.

83. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L., et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study // Lancet.-2001.-Vol. 357.-P. 1069-1075.

84. Jeon S.H., Chae B.C., Kim H.A. et al. Mechanisms underlying TGF-betal-induced expression of VEGF and Flk-1 in mouse macrophages and their implications for angiogenesis // J. Leukoc. Biol. 2007. - Vol. 81, № 2. -P. 557-566.

85. Jonsson J.R., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis // Gastroenterology. 2001. -№ 121.-P. 148-155.

86. Kamada Y., et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroenterology. 2003. - № 125. - P. 1796— 1807.

87. Kamphues C., Lotz K., Rocken C., Berg Т., Eurich D., Pratschke J., Neuhaus P., Neumann U.P. Chances and limitations of non-invasive tests in the assessment of liver fibrosis in liver transplant patients // Clin. Transplant. 2010. - № 24. - P. 652-659.

88. Kanno K., Tazuma, S., and Chayama, K. ATlA-deficient mice show less severe progression of liver fibrosis induced by CC1(4) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - № 308. - P. 177-183.

89. Kanto Т., Hayashi N. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection: multifaceted strategies subverting innate and adaptive immunity // Intern. Med. 2006. - Vol. 45, № 4. - P. 183-191.

90. Keating R. et al. Virus-specific CD8+ T cells in the liver: armed and ready to kill // J. Immunol. 2007. - Vol. 178. - P. 2737-2745.

91. Kelleher T.B., Afdhal N. Noninvasive assessment of liver fibrosis // Clin. Liver. Dis. 2005. - Vol. 9, № 4. - P. 667-683.

92. Kelleher T.B., Mehta S.H., Bhaskar R., et al. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index // J. Hepatology. -2005. Vol. 43. -P. 78-84.

93. Knodell R.G. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymtomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - № 1. - P. 431.

94. Koda M., Matunaga Y., Kawakami M., Kishimoto Y., Suou T., Murawaki Y. Fibroindex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2007. - № 45. - P. 297306.

95. Kono H., et al. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease //J. Clin. Invest-2000.-№ 106.-P. 867-872.

96. Kumar M., Sarin S.K. Is cirrhosis of the liver reversible? // Indian J. Pediatr. 2007. - Vol. 74, № 4. - P. 393-399.

97. Lackner C., Struber G., Liegl B., Leibl S., Ofner P., Bankuti C., et al. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2005. - № 41. - P. 13761382.

98. Laharie D., Zerbib F., Adhoute X. et al. Diagnosis of liver fibrosis by transient elastography (FibroScan) and non-invasive methods in Crohn's disease patients treated with methotrexate // Aliment. Pharmacol. Ther. -2006. Vol. 23. - P. 1621-1628.

99. Lee H.H., Seo Y.S., Um S.H., et al. Usefulness of non-invasive markers for predicting significant fibrosis in patients with chronic liver disease // J. Korean Med. Sci. 2010. - № 25. - P. 67-74.

100. Leroy V., Hilleret M-N., Sturm N., Trocme C., Renversez J-C., Faure P., et al. Prospective comparison of six non-invasive scores for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2007. - № 46. - P. 775-782.

101. Lu S.N., Wang J.H., Liu S.L., et al. Thrombocytopenia as a surrogate for cirrhosis and a marker for the identification of patients at high-risk for hepatocellular carcinoma // Cancer. 2006. - Vol. 107, № 9. - P. 2212-2222.

102. Luo J.W., Shao J.H., Bat J. et al. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis // Zhonghua Gan. Bing. Za Zhi. -2006. Vol. 14, № 5. - P. 395-397.

103. Makhlouf M.M., Awad A., Zakhari A.A. et al. Vascular endothelial growth factor level in chronic liver diseases // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2002. -Vol. 32, №3.-P. 907-921.

104. Marco M. Natural History, Clinical Manifestations, and Prognostic Indicators of Disease Progression and Survival of Hepatitis С Virus (HCV) Infection // The body. 2000. - P. 33-47.

105. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis // Front. Biosci. -2002.-№7. p. 1899-1914.

106. Marra F. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat // Gastroenterology. -2002.-№ 122.-P. 1529-1532.

107. Mendoza J., Gomez-Dominguez E., Moreno-Otero R. Transient elastography (Fibroscan), a new non-invasive method to evaluate hepatic fibrosis // Med. Clin. (Bare). 2006. - Vol. 126, № 6. - P. 220-222.

108. Meng Yin, Javant A. Talwalkar, Kevin J. Glaser et al. Оценка выраженности фиброза печени с помощью магнитно-резонансной эластографии // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008. - № 8. - С. 92-98.

109. Michalet X., Pinaud F.F., Bento-lila L.A. et al. Quantum dots for live cells, in vivo imaging, and diagnostics // Science. 2005. -№ 307. - P. 538-544.

110. Munteanu M., Messous D., Thabut D. et al. Intra-individual fasting versus postprandial variation of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) // Comparative Hepatology. 2004. - № 3. - P. 3.

111. Murawaki Y., Ikuta Y., Okamoto K. et al. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C // J. Gastroenterol. -2001. -№36. -P. 399-406.

112. Neubauer K., Saile B. and Ramadori G. Liver fibrosis and altered matrix synthesis // Can. J. Gastroenterol. 2001. - № 15. - P. 187-193.

113. Ntziachristos V., Ripoll J., Wang L.V. et al. Looking and listening to light: the evolution of whole-body photonic imaging // Biotechnol. 2005. -№23.-P. 313-320.

114. Oben J.A., et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters. // Gut. 2004. - № 53. - P. 438-445.

115. Oertel M., Shafritz D.A. Stem cells, cell transplantation and liver repopulation // Biochim. Biophys. Acta. -2008. Vol. 1782, № 2. -P. 61-74.

116. Ohta T., Sakaguchi K., Fujiwara A., et al. Simple surrogate index of the fibrosis stage in chronic hepatitis C patients using platelet count and serum albumin level // Acta Med. Okayama. 2006. -Vol. 60, № 2. - P. 77-84.

117. Ono E., Shiratori Y., Okudaira T., et al. Platelet count reflects stage of chronic hepatitis C // Hepatol Res. 1999. - Vol. 15. - P. 192-200.

118. Ortiz V., Berenguer, M., Rayon, J.M., Carrasco, D., and Berenguer, J. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression // Am. J. Gastroenterol. 2002. - № 97. - P. 2408-2414.

119. Paizis G., et al. Effect of angiotensin II type 1 receptor blockade on experimental hepatic fibrogenesis // J. Hepatol. -2001. -№ 35. P. 376-385.

120. Paizis G., et al. Up-regulation of components of the renin-angiotensin system in the bile ductligated rat liver // Gastroenterology. -2002. -№ 123.-P. 1667-1676.

121. Parkes J., Guha I.N., Roderick P., Rosenberg W. Performance of serum marker panels for liver fibrosis in chronic hepatitis C // J. Hepatol. -2006.-№44.-P. 462—474.

122. Pavee S., Svirtlih N., Simonovic J. et al. The importance of aminotransferases and platelets count in non-invasive evaluation stages of chronic hepatitis C // Srp. Arh. Celok Lek. 2005. - № 5-6 (133). - P. 262-265.

123. Peck-Radoslavljevic M. Hypersplenism // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2001.-№ 13.-P. 317-323.

124. Perumalswami P., Kleiner D.E., Lutchman G., Heller T., Borg B., Park Y., et al. Steatosis and progression of fibrosis in untreated patients with chronic hepatitis C infection // Hepatology. 2006. - № 43. - P. 780-787.

125. Pinzani M., Rombouts K., Colagrande S. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management // J. Hepatol. 2005. -№ 42. - P. 22-36.

126. Pinzani M. Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis: don't count your chickens before they're hatched // Gut. 2006. - №55. - P. 310-312.

127. Pinzani M., Gesualdo, L., Sabbah, G.M., and Abboud, H.E. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of cultured rat liver fatstoring cells // J. Clin. Invest. -1989. № 84. - P. 1786-1793.

128. Pohl A., Behling C., Oliver D., et al. Serum aminotransferase levels and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 3142-3146.

129. Poupon R.E., Balkan B., Guechot J. et al. Predictive factors in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Role of serum markers of connective tissue // Hepatology. 1994. - № 19. -P. 635-640.

130. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis // Hepatologiy. 2010. -№ 51. - P. 121-129.

131. Ramalho L.N., et al. Effect of losartan, an angiotensin II antagonist, on secondary biliary cirrhosis // Hepatogastroenterology. 2002. - № 49. -P. 1499-1502.

132. Rehermann B. Intrahepatic T-cells // Liver Immunology. -2003. № 4. -P. 47-57. .

133. Rockey Don C., Montgomery Bissell D. Noninvasive Measures of Liver Fibrosis // Hepatology. 2006. - № 2 (43). - P. 113-119.

134. Rosenberg W.M., Voelker M., Thiel R. et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study // Gastroenterology. 2004. -№ 127.-P. 1704-1713.

135. Rossi E., Adams L., Prins A. et al. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients // Clin. Chem. 2003. - № 49. - P. 450-454.

136. Safadi R., Ohta M., Alvarez C. E. et al. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocytes // Gastroenterology. 2004. - № 127. - P. 870-882.

137. Sandrin L., Fourquet B., Hasque-noph J.M. et al. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound Med. Biol.-2003.-Vol. 29, № 12.-P. 1705-1713.

138. Sawidou S., Hytiroglou P., Orfanou-Koumerkeridou H., et al. Low serum adiponectin levels are predictive of advanced hepatic fibrosis in patients with NAFLD // J. Clin. Gastroenterol. 2009. - № 43. - P. 765.

139. Schwabe R.F. Bataller R., Brenner D.A. Human hepatic stellate cells express CCR5 and RANTES to induce proliferation and migration // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. - № 285. - P. 949-958.

140. Senties Gomez M.D., Galvez Gastelum F.J., Armendariz Borunda J. Hepatic fibrosis: role of matrix metalloproteases and TGFbeta // Gac. Med.Mex. 2005. -Vol. 141, №4.-p. 315-322.

141. Shanmukhappa K., Sabla G.E., Degen J.L., Bezerra J.A. Urokinase-type plasminogen activator supports liver repair independent of its cellular receptor // BMC Gastroenterol. 2006. - Vol. 6. - P. 40.

142. Shek F.W., and Benyon, R.C. 2004. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -№ 16. P. 123-126.

143. Sheth S.G., Flamm S.L., Gordon F.D., Chopra S. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. - P. 44-48.

144. Shi Z., Wakil, A.E., Rockey, D.C. Strainspecific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T helper cytokine responses // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997. - № 94. - P. 1066310668.

145. Smith J.O., Sterling R.K. Systematic review non invasive methods of fibrosis analysis in chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. -2009.-№30 (6).-P. 557-576.

146. Snyder N., Gajula L., Xiao S.Y. et al. APRI: an easy and validated predictor of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - № 6 (40). - P. 535-542.

147. Spengler U., Nattermann J. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis // Clin. Sci. Lond. 2007. - Vol. 112, № 3. - P. 141-155.

148. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - P. 1147-1171.

149. Suzuki A., Angulo P., Lymp J., Li D., Satomura S., Lindor K. Hyaluronic acid, an accurate serum marker for severe hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Liver Int. 2005. - Vol. 25. - P. 779-786.

150. Swets J.A. Measuring the accuracy of diagnostic systems // Science. -1988. Vol. 240. - P. 1285-1293.

151. Takahara Y., Takahashi M., Wagatsuma H. et al. Gene expression profiles of hepatic cell-type specific marker genes in progression of liver fibrosis // World J. Gastroenterol. 2006. - № 10 (40). - P. 6473-6499.

152. Uberti Foppa C., De Bona A., Galli L. et al. Liver fibrosis in HIV+ patients with hepatitis С virus: role of persistently normal alanine aminotransferase levels // J. Acq. Immun. Defic. Sindr. 2006. - Vol. 41, № 1. - P. 63-67.

153. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana R.J., et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 518-526.

154. Wedemeyer H., He X-S, Nascimbeni M. et al. Impaired Effector Function of Hepatitis С Virus-Specific CD8 T Cells in Chronic Hepatitis С Virus Infection // The Journal of Immunology. 2002. -№ 169. -P. 3447-3458.

155. Wei H.S., et al. Effects of ATI receptor antagonist, losartan, on rat hepatic fibrosis induced by CC1(4) // World J. Gastroenterol. 2000. - № 6. -P. 540-545.

156. Wei H.S., et al. The regulatory role of AT 1 receptor on activated HSCs in hepatic fibrogenesis: effects of RAS inhibitors on hepatic fibrosis induced by CC1(4) // World J. Gastroenterol. 2000. - № 6. - P. 824-828.

157. Wheeler M.D., et al. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanol-induced liver disease // Free Radic. Biol. Med. 2001. - № 31. -P. 1544-1549.-1-32 ' ¿^

158. Williams E.J., et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo // Gut.-2001.-№49.-P. 577-583.

159. Wong V.W., Vergniol J., Wong G.L, et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease//Hepatology. -2010. -№ 51. P. 454^62.

160. Xu B., Broome U., Uzunel M. et al. Capillarization of hepatic sinusoid by liver endothelial cell-reactiveautoantibodies in patients with cirrhosis and chronic hepatitis // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 163, № 4. - P. 12751289.

161. Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffmess in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2005. - Vol. 41. - P. 48-54.