Клиническая и иммуногистохимическая оценка скорости развития фиброза у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Лобзин Дмитрий Юрьевич

• Лобзин Дмитрий Юрьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лобзин Дмитрий Юрьевич

СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ИСУ-ИНФЕКЦИИ И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ФИБРОЗА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общая характеристика заболеваемости ХГС

1.2Естественное течение гепатита С

1.3 Факторы, влияющие на темпы прогрессирования фиброза печени

1.4 Маркеры фиброза

1.5 Диагностика фиброза печени

1.6 Сывороточные маркеры фиброза

1.7 Прогнозирование течения фиброза печени

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ, ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА

РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫМИ, ВИРУСОЛОГИЧЕСКИМИ,

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ И СКОРОСТЬЮ

РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ, ВИРУСОЛОГИЧЕСКИХ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ

НА ТЕМПЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

5.1 Методические основы моделирования

5.2 Изучение связи симптомов поражения печени с вариантами скорости развития фиброза. Первичное сжатие информации

5.3 Прогнозирование варианта скорости развития фиброза

5.4 Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ

1. АЛТ - аланинаминотрансфераза

2. АСТ - аспартатаминотрансфераза

3. ВМедА - Военно-медицинская Академия им. С.М. Кирова

4. ВГС - вирус гепатита С

5. ВИЧ - вирус иммунодифицита человека

6. ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

7. ВО - вирусологический ответ

8. ГС - гепатит С

9. ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

10. ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

11. ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

12. ДНКЦИБ ФМБА - Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Федерального медико-биологического агенства России.

13. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

14. ЗК (Hepatic Stellate Cell) - звездчатые клетки печени

15. ИБС - ишемическая болезнь сердца

16. ИГА - индекс гистологической активности

17. ИЛ - интерлейкин

18. ИМТ - индекс массы тела

19. ИФА - иммуноферментный анализ

20. ЛДФ - линейная дискриминантная функция

21. ЛОР - отоларингология

22. ПВТ - противовирусная терапия

23. НЦД - нейроциркуляторная дистония

24. ПТИ - протромбиновый индекс

25. ПЦР - полимеразная цепная реакция

26. СОЭ - скорость оседания эритроцитов

27. СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

28. СРФ - скорость развития фиброза

29. ТТГ - тиреотропный гормон

30. УЗИ - ультразвуковое исследование

31. ФГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

32. ФП - фиброз печени

33. ХВГ - хронические вирусные гепатиты

34. ХГС - хронический вирусный гепатит С

35. ЦП - цирроз печени

36. ЩФ - щелочная фосфатаза

37. IL-28B - интерлейкин 28В (интерферон X)

38. CD3 - основной корецептор Т-клеточного рецептора лимфоцитов.

39. CD3-CD56+ - натуральные киллеры

40. CD8 - корецептор Т-клеточного рецептора лимфоцитов, специфичный для белков главного комплекса гистосовместимости I типа

41. CD68 - гликопротеин из семейства LAMP. Экспрессирован на поверхности моноцитов и макрофагов и используется в качестве маркёра макрофагов.

42. CDH11 - трансмембранный протеин

43. EASL - Европейская ассоциация по изучению болезней печени

44. E1 - оболочечный протеин ВГС

45. E2 - оболочечный протеин ВГС

46. ЕСМ ( extracellular matrix) - внеклеточный матрикс

47. F0 - отсутствие фиброза по стандартизированной шкале METAVIR

48. F1 - слабый фиброз по стандартизированной шкале METAVIR

49. F2 - умеренный фиброз по стандартизированной шкале METAVIR

50. F3 - тяжелый фиброз по стандартизированной шкале METAVIR

51. F4 - цирроз печени по стандартизированной шкале METAVIR

52. HAV - вирус гепатита А

53. HBV - вирус гепатита В

54. Hb - гемоглобин

55. HCV - вирус гепатита С

56. HDV - вирус гепатита D

57. HP - Helicobacter pylori

58. METAVIR - шкала для оценки тяжести и степени активности печеночного фиброза

59. NS2 - неструктурный белок ВГС

60. NS3 - неструктурный белок ВГС

61. NS4 - неструктурный белок ВГС

62. NS4A - неструктурный белок ВГС 4А

63. NS4B - неструктурный белок ВГС 4В

64. NS5 - неструктурный белок ВГС

65. NS5A - неструктурный белок ВГС 5А

66. NS5B - неструктурный белок ВГС 5В

67. NK - натуральные киллеры

68. ROC - (receiver operating characteristic) — график, позволяющий оценить качество бинарной классификации, отображает соотношение между долей объектов от общего количества носителей признака, верно классифицированных как несущих признак, и долей объектов от общего количества объектов, не несущих признака, ошибочно классифицированных как несущих признак при варьировании порога решающего правила.

69. SMA - актин гладкомышечных клеток

70. STAT-3 - фактор транскрипции

71. TGF-b - ( Transforming growth factor beta, TGF-beta) — белок (представитель цитокинов), который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток.

72. TNF TRADD - рецептор-ассоциированного домена смерти

73. VEGF - фактор роста сосудистого эндотелия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и иммуногистохимическая оценка скорости развития фиброза у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

В наше время в мире проживает не меньше 70 млн. человек, которые инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), а расчетные данные свидетельствуют, что примерно 3% населения РФ страдает хроническим гепатитом С (ХГС). В связи с этим гепатит С представляет собой всемирную медико-социальную проблему, которая обусловлена значительным уровнем заболеваемости и внушительными расходами на диагностику и лечение [19, 22,47, 34, 29, 70, 59.]

Ключевой особенностью ХГС является его бессимптомное течение, как правило, до стадии цирроза печени. Кроме того, высокая вариабельность генома ВГС определяет не только ускользание от иммунного ответа, но и резистентность к современным схемам противовирусной терапии (ПВТ). [30, 37, 17, 62, 68, 35, 34, 68, 65, 67, 69, 64, 59, 58]. По данным ВОЗ, несколько сотен миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами [27, 56]. В подавляющем большинстве зарегистрированных случаев, характер течения HCV-инфекции латентный и чаще всего хронический. [44, 71, 99, 63, 25, 15, 54].

Учитывая такие особенности инфекционного процесса, одной из важных задач является изучение многообразия факторов, влияющих на основное звено патогенеза ХГС - фиброгенез и темпы его прогрессирования. При этом скорость фиброобразования в ткани печени может определяться как особенностями организма инфицированного человека (возраст, пол, масса тела, генетические предпосылки, злоупотребление алкоголем), так и наличием сопутствующей патологии (коинфекция с ВИЧ, метаболические заболевания, в том числе сахарный диабет и стеатогепатит, воспалительная патология гепатобилиарной зоны и др.) [113, 77, 104, 107, 103, 16].

Степень разработанности темы исследования

Сложная санитарно-эпидемиологическая обстановка в РФ, сложившаяся в 90-х годах XX века, обусловленная снижением уровня жизни населения, оказалась сопряжена с повышением уровня заболеваемости социально значимыми инфекциями, в частности, вирусными гепатитами с парентеральным механизмом заражения. В этой связи в Военно-медицинской Академии им С.М. Кирова на кафедре инфекционных болезней начало активно развиваться научное направление по изучению патогенеза, диагностики, лечения и реабилитации больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ). Докторская диссертация «Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста» К.В. Жданова, защищенная в 2000 году, явилась тем рубежом, который ознаменовал новые представления в изучаемой проблеме, создав предпосылки для формирования научной школы.

В рамках решения задач, поставленных перед научной школой, факторы прогрессирования ХГС, связанные с сопутствующим поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изучались М.В. Яременко (2003). Однако особо значимой работой, стала докторская диссертация Д.А. Гусева, в которой, в том числе, была проведена оценка СРФ у больных ХГС. При этом было отмечено, что частота признаков вовлечения в патологический процесс гепатобилиарной зоны существенно возрастала и достигала 100% к стадии цирроза печени. В то же время известно, что по мере прогрессирования хронической HCV-инфекции нарастают явления иммунноопосредованного поражения ткани печени, однако влияние данного процесса на темпы прогрессирования фиброза у больных ХГС изучено недостаточно полно. [12, 24.]

Таким образом, современные научные данные хорошо раскрывают вопросы патогенеза ХГС, взаимовлияние инфекционного процесса, функциональных и органических изменений со стороны ЖКТ. В то же время необходимо отметить недостаточную изученность факторов, определяющих

темпы прогрессирования фиброза при хронической НСУ-инфекции, а также ограниченность существующих методик, дающих возможность оценить СРФ. Именно эти обстоятельства во многом определили цель и задачи данного диссертационного исследования.

Цель исследования

На основании комплексного клинико-лабораторного,

вирусологического, морфологического и иммунногистохимического обследования изучить естественное течение ХГС и определить клинически значимые маркеры скорости развития фиброза.

Задачи исследования.

1. Дать сравнительную клинико-лабораторную, инструментальную, вирусологическую, иммуногистохимическую характеристику больных хроническим гепатитом С на различных стадиях заболевания и в зависимости от некровоспалительной активности в ткани печени.

2. Исследовать клинико-лабораторные, вирусологические, иммуногистохимические показатели у больных хроническим гепатитом С в зависимости от скорости развития фиброза.

3. Проанализировать полученные данные и рассчитать математическую модель прогноза скорости развития фиброза у больных хроническим гепатитом С.

Гипотеза исследования.

Хронический гепатит С, протекающий как с быстрым, так и медленным формированием фиброза печени, характеризуется определенными клинико-лабораторными, морфологическими и иммуногистохимическими изменениями, которые требуют систематизации и статистической оценки для определения достоверных предикторов скорости развития фиброза.

Научная новизна исследования.

Впервые была установлена взаимосвязь между СРФ у больных ХГС и рядом иммуногистохимических показателей: CD3, CD8,CD68 лимфоциты, SMA в ткани печени, рассчитаны достоверные линейные дискриминантные функции с высокой чувствительностью и специфичностью, а так же, общей классификационной способностью модели, позволяющие достоверно прогнозировать скорость развития фиброза у больных хроническим гепатитом С.

Выявлена взаимосвязь между повышением индекса массы тела, активностью амилазы крови, частотой регистрации сопутствующей патологии гепатобилиарной зоны и прогрессированием ХГС. Более того, по мере прогрессирования активности некровоспалительного процесса в ткани печени, отмечались значимые иммуногистохимические изменения (повышение абсолютного содержания CD3, CD8 и SMA в гепатобиоптате), при этом у больных ХГС с генотипом 3 они были достоверно более выраженными, чем у пациентов с 1-м генотипом вируса.

Отмечено, что у больных ХГС, инфицированных генотипом 3, скорость развития фиброза, значения ИМТ, ИГА, частота обнаружения гепатоза или стеатогепатита, цитолиза гепатоцитов, снижение ПТИ, а также содержания в ткани печени CD8, CD3 лимфоцитов и SMA выше, чем у больных с 1-м генотипом НСУ.

Теоретическая и практическая значимость

Оценка СРФ позволит уже на ранних стадиях прогнозировать течение тяжелых форм ХГС, своевременно назначать противовирусную терапию, а значит и существенно снизить экономические затраты на лечение больных. Данная работа расширяет представления о патогенезе развития фиброза при ХГС, открывает новые представления о взаимосвязи иммуногистохимических маркеров развития фиброза при ХГС и клинико-инструментальных показателях. Кроме того была создана ЛДФ, благодаря которой появилась возможность прогнозировать быструю или медленную СРФ у больных ХГС.

Методология и методы исследования

При проведении данного диссертационного исследования применена общенаучная методология. Были использованы формально-логистические, специфические и общенаучные методы. Исследование представляет собой когортный проспективный анализ оценки скорости развития фиброза у больных с хроническим гепатитом С на основании клинико-лабораторных, инструментальных и иммуногистохимических исследований с применением методов эмпирического характера, подвергшихся дальнейшей математической обработке полученной информации.

Работа выполнена в стиле сравнительного открытого исследования с применением клинических, лабораторных, вирусологических, морфологических, в том числе иммуногистохимических, инструментальных, статистических методов. Использованы методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По мере прогрессирования заболевания, а также некровоспалительной активности у больных хроническим гепатитом С отмечаются достоверные изменения в клинико-лабораторных, инструментальных, вирусологических и иммуногистохимических показателях. В то же время частота регистрации сопутствующей патологии стабильно увеличивается к стадии тяжелого фиброза, при этом коморбидные заболевания желудочно-кишечного тракта статистически чаще выявляются на ранних стадиях заболевания, а поражение сердечно-сосудистой системы - на стадиях тяжелого фиброза и цирроза печени.

2. Быстрое развитие фиброза достоверно связано с особенностями клеточно-опосредованного иммунного повреждения печени у больных хроническим гепатитом С, а также с избыточной массой тела и сопутствующей патологией со стороны гепатобилиарной зоны. При этом

скорость развития фиброза более 0,3 баллов в год чаще регистрируется у больных хроническим гепатитом С и генотипом 3.

3. Результаты клинико-лабораторного, вирусологического, иммуногистохимического исследований позволяют рассчитать линейные дискриминантные функции и с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать скорость развития фиброза у больных хроническим гепатитом С.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Достоверность результатов определялась соблюдением критериев включения и исключения пациентов в исследование, большим числом случаев наблюдения и использованием достоверных современных статистических методов анализа полученных данных и обработки информации.

Апробация результатов исследования

Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на Ежегодных конгрессах по инфекционным болезням (Национальное научное общество инфекционистов РФ, Москва, 2015, 2016, 2017, 2018), конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Санкт-Петербург, 2016, 2017, 2018), Всероссийской конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2015, 2016, 2017, 2018).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор осуществлял самостоятельное планирование исследования, непосредственно принимал участие в обследовании больных, организовывал и проводил все клинико-лабораторные, инструментальные, иммуногистохимические исследования, самостоятельно проводил чрескожные пункционные биопсии печени. Автором составлялась база данных, осуществлялась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов. Суммарный личный вклад автора более 90%.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы были внедрены в лечебно-диагностическую и научно-педагогическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской Академии им С.М. Кирова, 442 окружного военного госпиталя, центральных и окружных госпиталей МО РФ, ДНКЦИБ ФМБА РФ.

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликованы 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, кандидата наук, получено приоритетное право на 1 изобретение.

Структура и объём диссертации

Материалы исследования представлены в объеме 112 страниц машинописного текста, проиллюстрированы 28 таблицами и 30 рисунками. Структура диссертации включает в себя: введение, пять глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследований, трех глав собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшего изучения темы, список литературы, включающий 115 источников (71 русскоязычных и 44 зарубежных).

ГЛАВА 1. ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ФИБРОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая характеристика заболеваемости ХГС.

Вирусный гепатит С (ВГС) - инфекционное заболевание с гемоконтактным механизмом передачи, преимущественно

характеризующееся хроническим диффузным поражением печени, исходом которого являются цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). В 1970-х годах ХХ века появились предположения о существовании гепатита "ни А ни В". Позднее в 1988 году, с возникновением новейших молекулярно-биологических способов изучения команде экспертов с руководителем M. Houghton получилось секвенировать геном HCV. В 1989 г. Q.Choo и его сотрудники выполнили клонирование РНК HCV и приобрели иммунореактивные олигопептиды, которые, в последующем, стали базой диагностических материалов для выявления антител к возбудителю. ВГС представляет собой сферический вирус, имеющий размеры около 50 нм, содержит однонитевую линейную РНК длиной около 9600 нуклеотидов [15].

В целом, на заболевания печени в мире приходится около 2 млн смертей в год, в том числе около 1 млн смертей, обусловленных осложнениями цирроза печени. Цирроз печени входит в число 20 основных причин сокращения продолжительности жизни и снижения ее качества [72]. На сегодняшний день приблизительно 3% населения земного шара (не менее 70-170 млн. человек) инфицированы ВГС. В различных странах распространенность вируса колеблется от 0,1 до 5%. Установлено что в Соединенных Штатах Америки-около 5 млн хронических носителей вируса, для Европы этот показатель\ - 6 млн. Известно, что генотипы 1, 2 и 3 получили наибольшее распространение [15, 88, 104,107]. В эпидемиологических исследованиях последних лет показана широкая распространенность инфицирования вирусом гепатита С условно здоровых людей [46], что свидетельствует о значительно более

высоких истинных показателях заболеваемости и смертности от ХГС [67]. Прогнозы экспертов свидетельствуют о неизбежном нарастании числа хронических заболеваний печени, в частности в странах Восточной Европы в ближайшие годы, в том числе и ХГС [95]. В нашей стране дополнительным фактором риска нарастания распространенности вирусного гепатита С являются миграционные процессы [2].

Естественное течение гепатита С.

HCV-инфекция наиболее часто протекает в виде последовательно развивающейся цепи патологических процессов, когда острый гепатит трансформируется в хронический с последующим формированием ЦП и, в ряде случаев, ГЦК [88, 107]. При инфицировании пациентов вирусом гепатита С хронизация заболевания наступает в 70% случаев. Из за стертости клинических проявлений хронический гепатит С (ХГС) часто диагностируется случайно при отклонении от нормы биохимических показателей (активности печеночных трансаминаз, уровня билирубина и т.д.) или на поздних стадиях заболевания, когда развиваются осложнения цирротической стадии гепатита [13, 18, 19, 48, 66]. При ХГС фиброз достигает своей конечной стадии за 20 лет примерно у 20-30% больных. Развитие цирроза печени является определяющим фактором летальности при ХГС, который может быть компенсированным с незначительными нарушениями функции печени суб- и декомпенсированным, который обычно предвещает неблагоприятный прогноз и существенно снижает качество жизни [18, 22, 27, 56]. Кроме того, компенсированный, переходящий в декомпенсированный ЦП является важной предпосылкой для развития ГЦК, которая в свою очередь развивается у 2-5% больных [106]. Широкая распространенность и высокая частота неблагоприятных исходов делают ХГС социально значимым заболеванием [29, 34, 55, 59, 62], а изучение естественного течения ввиду необходимости длительного наблюдения за пациентами и назначения им

противовирусной терапии сопряжено с объективными трудностями [30]. Необходимость точной диагностики степени выраженности фиброза печени и прогнозирование неблагоприятного течения ХГС обусловлены медико-экономическими факторами, когда выбор оптимального времени старта противовирусной терапии существенно снижает бюджетные расходы [43, 57, 65, 71]

Естественное течение хронического гепатита С было проанализировано французскими исследователями в большом ретроспективном исследовании до стадии ЦП прогрессировал приблизительно за 20 лет, у другой части в течение приблизительно 50 лет, а у трети больных - не продемонстрировал какой-либо значимой прогрессии. Помимо продолжительности заболевания факторами, связанными с прогрессированием фиброза в этом исследовании, явились: мужской пол, возраст более 40 лет на момент инфицирования, генотип 1 и злоупотребление алкоголем [103]. Другими исследованиями показаны наиболее важные неблагоприятные внешние факторы прогрессирования фиброза печени: пожилой возраст на момент заражения, одновременное поражение печени вирусом гепатита В; злоупотребление алкоголем (более 50 г / день в пересчете на чистый этиловый спирт), мужской пол; увеличение массы тела и жировая дистрофия печени, ВИЧ-инфекция или иммунодепрессия после трансплантации печени, перегрузка железом [82].

Большинство пациентов с ХГС не предъявляют каких-либо жалоб или отмечают незначительные жалобы неспецифического характера вплоть до периода формирования цирроза печени. Реже больные отмечают тошноту, рвоту, миалгию, артралгию, потерю в весе. Нередко когнитивные нарушения бывают связаны с ХГС. Активность аминотрансфераз у большинства пациентов повышается незначительно. Как правило, отсутствует корреляционная взаимосвязь между выраженностью гистологической активности патологического процесса в печени и активностью сывороточных трансаминаз. Даже у пациентов с нормальной активностью трансаминаз

гистологически могут быть выявлены признаки поражения печени, однако степень повреждения, как правило, слабая или умеренная. Соответственно, нормализация активности аминотрансфераз после неудачной ПВТ не обязательно отражает гистологическое улучшение. Около 30-40% больных с НСУ имеют внепеченочные проявления заболевания, такие как криоглобулинемия, лимфома, тиреоидит, аутоимунные заболевания, мембранопролиферативный гломерулонефрит, сахарный диабет, порфирия.

Таким образом, на сегодняшний день хроническая НСУ-инфекция остается глобальной проблемой здравоохранения ввиду широкой распространенности, слабой выраженности клинических проявлений, часто становясь причиной инвалидизации и летальности при существенном снижении качества жизни.

Факторы, влияющие на темпы прогрессирования фиброза печени

Фиброз печени (ФП) - один из типовых патологических процессов, развивающийся как результат чрезмерного накопления внеклеточного матрикса вследствие длительного повреждения печени при хронических заболеваниях печени, в том числе при ХГС. ФП является неотъемлемой частью неразрывно связанных между собой процессов повреждения, регенерации клеток печени и организации. Особенности ФП при ХГС обусловлены свойствами НСУ, гуморальной и клеточной иммунной реакцией, а также взаимодействия резидентных клеточных популяций печени [81, 25].

Одной из наиболее важных особенностей ВГС является его способность трансформировать иммунный ответ, что в итоге приводит к запуску иммунопатологического процесса. Так, ВГС блокирует интерфероновый ответ нарушает механизмы уничтожения инфицированных гепатоцитов [88], ингибирует антиген-презентирующие клетки, при этом, способен как

ингибировать провоспалительные сигнальные пути (в том числе TGFb-сигнальный путь) [84], так и, наоборот, стимулировать их [88]. ВГС способен непосредственно контактировать со звездчатыми клетками печени, стимулируя их пролиферацию и выработку ими провоспалительных цитокинов [112]. Также важную роль играет высокая генетическая изменчивость ВГС, позволяющая ему «ускользать» от иммунного ответа.

Наиболее часто при ХГС повреждение гепатоцитов осуществляется путем апоптоза. Свойства НСУ позволяют ему непосредственно или опосредованно участвовать в процессе апоптоза гепатоцитов. Высвобождая внутриклеточный кальций, неструктурный белок 5А (№5А), который входит в состав генома НСУ, вызывает активацию ядерного фактора транскрипции и фактора транскрипции STAT-3 путем оксидативного стресса. Это предполагает потенциальное участие ядерного фактора транскрипции как в распространении вирусного белка №5А и хронизации вирусной инфекции, так и в защите гепатоцитов от апоптоза. У больных вирусным гепатитом С также была выявлена экспрессия TGF-бета1, который вырабатывается звездчатыми клетками печени и может обладать двойным влиянием на прогрессирование болезни печени, потенцируя фиброгенез и уничтожая гепатоциты путем апоптоза посредством Fas-опосредованного механизма [84,

Наиболее значимым считается клеточно-опосредованный механизм апоптоза гепатоцитов. Вместе с тем, популяционный клеточный состав непаренхиматозных клеток печени, которые могут участвовать в инициации апоптоза до конца не известен, предположительно это КЫК Т-лимфоциты CD56+) - 20-30%, В-клетки - 5%. Так называемые резидентные лимфоидные клетки располагаются в портальных трактах и рассеянно в паренхиме. Многие резидентные лимфоциты отличаются фенотипически, функционально и количественно от циркулирующих лимфоцитов по неизвестным пока причинам [76].

В результате запущенный ВГС иммунопатологический процесс, преимущественно опосредованный Т-лимфоцитами, приводит к повреждению гепатоцитов путем апоптоза через Fas-FasL-опосредованный механизм. Этот иммунопатологический процесс влечет за собой поддержание постоянного повреждения гепатоцитов, а значит и прогрессирование фиброза, что подтверждается исследованиями, где было показано влияние некровоспалительной активности в прогрессии фиброза [90, 92].

W.Ruan и соавт. (2019) в эксперименте установили регуляторное влияние трансмембранного протеина CDH11 на экспрессию TGF-бета!, а дефицит CDH11 у подопытных животных приводил к существенному снижению коллагенообразования в процессе фиброгенеза [102]. Помимо этого установлено что соге-протеин HCV активирует через NFkB промотер IL-8, уровень экспрессии которого прямо коррелирует с тяжестью воспаления печени у пациентов с ХГС [11, 28]. Клеточно-опосредованное иммунное повреждение гепатоцитов путем апоптоза имеет сложный механизм, реализация которого включает в себя и процесс апоптоза внутрипеченочных цитотоксических лимфоцитов, регулируемый экспрессией про и противоапоптозных факторов, а именно Fas, FasL и bcl-2 на их поверхности [23].

Многочисленными исследованиями показано важное значение дефектов клеточного звена иммунного ответа в прогрессировании ХГС и углублении фиброза печени [38, 52]. Снижение популяции гепатоцитов в исходе повреждения паренхимы печени приводит к активации процессов их регенерации, покоящиеся клетки стимулируются медиаторами (праймерами) включающие цитокины, чтобы перейти в триггерное состояние (G 0 ^ G 1), когда факторы роста могут стимулировать синтез ДНК и клеточной репликации. Триггер активирует факторы транскрипции, включая NFeB и STAT 3. Регенерация может быть быстрой, как наблюдается после частичной гепатэктомии. Если гепатоциты повреждаются так, что этот ответ ослаблен, они могут быть получены из предшественников стволовых клеток,

расположенных в непосредственной близости к каналам Геринга и близлежащих малых желчных протоков. У плода такие стволовые клетки находятся рядом с протоковыми пластинами. Гепатоциты также могут быть получены из экстрапеченочных стволовых клеток, вероятно происходящих из костного мозга.

Известны два механизма регенерации печени: первый - пролиферация овальных клеток, так называемых предшественников клеток печени, второй -деление гепатоцитов. Каждый из гепатоцитов может делиться по крайней мере 30 раз. Например, после 60 % резекции, печень может регенерировать в полном объеме. В некоторых исследованиями показано прогностическое значение пролиферативной активности гепатоцитов, наряду с другими показателями, для определения характера течения хронической НСУ-инфекции [93].

Холестаз оказывает большое влияние на функцию макрофагов при холестатических болезнях печени. Так, хенодезоксихолевая кислота приводит к активации инфламасом и секреции ИЛ-1Ь макрофагами и особенно моноцитами из циркулирующей крови, что стимулирует воспаление и фиброз [108].

1.4. Маркеры фиброза.

Показано, что молекулярно-генетические маркеры могут являться критерием прогноза течения ХГС [83], однако большинство исследований свидетельствуют лишь об увеличении степени риска прогрессирования фиброза у пациентов с выявленными генетическими факторами [14], возрастающего при наличии сочетания генетических дефектов [42].

Трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF1) принято считать основным стимулирующим фактором в активации звездчатых клеток печени (ЗК), который играет важную роль в развитии фиброза печени [53, 114]. Тем не менее, участие в основном механизме микро-РНК-33а и его роль в TGF-1-индуцировании печеночного фиброгенеза остается неизвестной. Было

установлено что экспрессия микро-РНК-33а увеличивалась по мере прогрессирования фиброза. Также установлено что анти-микроРНК33а тормозит синтез внеклеточного матрикса, по крайней мере, частично, через активацию PI3K/Akt пути и PPAR-альфа, и анти микро-РНК33а, что может рассматриваться в качестве нового потенциального терапевтического подхода для лечения фиброза печени в будущем. В настоящее время большое значение в дебюте и прогрессировании ФП отводится звездчатым клетками печени (клетки Ито, Hepatic Stellate Cell), которые располагаются в перисинусоидальном пространстве (между гепатоцитом и эндотелиальной клеткой) и в неактивированном состоянии синтезируют ретиноиды [80]. Дебют и прогрессирование ФП обусловлены процессами, следующими за длительной стимуляцией и активацией звездчатых клеток [53, 33, 80.]. Активация звездчатых клеток состоит из нескольких стадий: инициация, закрепления (perpetuation) и разрешение. В фазу инициации происходит активация звездчатых клеток, стимулируемая фагоцитозом апоптотических телец погибших гепатоцитов, непосредственное взаимодействие вируса гепатита С [88], а также поступление сигналов от клеток Купффера посредством экспрессии TGF-b и эндотелиальных клеток. Длительная стимуляция звездчатых клеток приводит к реализации фазы закрепления их в миофибробласты, продуцирующие коллаген [89].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лобзин Дмитрий Юрьевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айвазян, С.А. Прикладная статистика/ С.А. Айвазян, В.М. Буштабер, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин.- М.: Финансы и статистика, 1989. - 607 с.

2. Алсалих, Н.Д. Распространенность серологических маркеров вирусных гепатитов среди трудовых мигрантов, прибывающих в Российскую Федерацию/ Н.Д. Алсалих, Д.А. Сычев, И.А. Потемкин и др.// Журнал инфектологии.- 2017.- Т. 9, № 2.- С. 80-85.

3. Антонова, Т.В. Маркеры дисфункции эндотелия (VCAM-1, VWF) при хроническом гепатите С/ Т.В. Антонова, М.А. Романова, Ю.В. Лымарь// Терапевтический архив.- 2013.- Т. 85, № 12.- С. 86-89.

4. Аристанбекова, М.С. Эластометрия - современный метод оценки динамики фиброза печени при противовирусной терапии хронического гепатита С/ М.С. Аристанбекова, Н.Х. Сафиуллина, Н.Д. Ющук// Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение.- 2015.- № 2 (11).- С. 6470.

5. Аристанбекова, М.С. Транзиентная эластометрия печени для оценки фиброза печени на фоне противовирусной терапии у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС/ М.С. Аристанбекова, Н.Д. Ющук, И.П. Балмасова// Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье. -2017.- № 6 (30).- С. 165-171.

6. Боровиков, В.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows/ В.П. Боровиков, И.П. Боровиков.- М.: Инф. издат. дом «Филинъ», 1997. - 608 с.

7. Генкин, А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС)/ А.А. Генкин.- СПб.: Политехника, 1999. - 191 с.

8. Григорьев, С.Г. Многомерное математико-статистическое моделирование сложных медицинских систем/ С.Г. Григорьев: дисс. ... докт. мед. наук.- СПб., 2003.- 309 с.

9. Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач/ С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко// Журнал инфектологии.- 2016.- Т.8, №4.- С.36-45.

10. Григорьев, С.Г. Современные подходы к вопросу математического моделирования сложных медицинских систем/ С.Г. Григорьев, В.В. Иванов, В.В. Скорняков// Вестник Российской военно-медицинской академии.- 2009. -№1(25).- Прил.1.- С. 172-173.

11. Грязин А.Е., Апоптоз мононуклеаров периферической крови при хроническом гепатите С и вирусно-алкогольном гепатите/ А.Е. Грязин, А.О. Буеверов, В.Т. Ивашкин и др.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2005.- Т.15, №4.- С.35-40.

12. Гусев Д. А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях : автореф. дис.. ..д-ра мед. наук/ Д.А.Гусев . - СПб., 2006. - 44 с.

13. Дудина, К.Р. Вариабельность клинико-лабораторных и инструментальных результатов обследования у больных циррозом печени различной этиологии/ К.Р. Дудина, О.О. Знойко, К.А. Царук и др.// Доказательная гастроэнтерология.- 2014.- Т. 3, № 2.- С. 24-31.

14. Дудина, К.Р. Взаимосвязь полиморфизма генов системы иммунного ответа с прогрессией фиброза печени при хроническом гепатите С/ К.Р. Дудина, К.А. Царук, С.А. Шутько и др.// Инфекционные болезни. - 2013.Т. 11, № 4.- С. 37-45.

15. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты: Учеб. пособие/ К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов.- СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2011.- 304с.

16. Жданов, К.В. Характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С/ К.В. Жданов, Д.А. Гусев, В.С. Чирский и др.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2009.- № 1.- С. 10-17.

17. Жданов, К.В. Хроническая HCV-инфекция и экспрессия МРНК СС-хемокинов и их рецепторов/ К.В. Жданов, Д.А. Гусев, B.C. Чирский и др.// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2008.- № 4.- С. 73-77.

18. Жданов, К.В. Эффективность коррекции печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов/ Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. и др.// Медицинский алфавит.- 2013.- Т. 2, № 12.- С. 10-17.

19. Жевнерова, Н.С. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С на ранних сроках развития/ Н.С. Жевнерова, Т.В. Антонова, В.А. Ковалева// Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. -2016.- Т. 23, № 4.- С. 45-59.

20. Зайцев, В.М. Практическая медицинская статистика: Учебное пособие/ В.М. Зайцев, С.И. Савельев. - Тамбов: ООО «Цифра», 2013. - 580 с.

21. Ивашкин, В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С/ В.Т. Ивашкин// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2009.- № 6 (19).- С. 4-10.

22. Ивашкин, В.Т. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С/ В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, Г.М. Кожевникова и др.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2013.- Т. 23, № 2. -С. 41-70.

23. Карев, В.Е. Сравнительная характеристика клинического течения, повреждения и регенерации печени при хронической HBV- и HCV-инфекции/ В.Е. Карев, Ю.В. Лобзин, В.А. Цинзерлинг// Журнал инфектологии.- 2013.- Т. 5, № 1.- С. 91-98.

24. Карев В. Е. Клинические и иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронической HBV- и HCV-инфекции: автореф. дисс....д-ра мед. наук/ В.Е.Карев .- СПб., 2016.- 34 с.

25. Карев, В.Е. Сравнительная характеристика фиброгенеза в печени при хронической НВУ- и НСУ-инфекции/ Карев В.Е., Цинзерлинг В.А., Лобзин Ю.В.//Клиническая патофизиология.- 2015.- № 3.- С. 32-37.

26. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - 4-е изд., перераб. и доп. -М.: Высш. шк., 1990. - 325 с.

27. Лиознов, Д.А. Качество жизни лиц молодого возраста, больных

хроническим гепатитом С// Д.А. Лиознов, С.Л. Николаенко, О.В. Горчакова, А.Г. Дьячков// Журнал инфектологии.- 2012.- Т. 4, № 2.- С. 56-59.

28. Личная, Е.В. Белок соге+1/Р вируса гепатита С - возможный фактор прогрессирования хронического процесса/ Е.В. Личная, М.А. Белопольская, В.А. Ковалева и др.// Российский иммунологический журнал.-2018.- Т. 12(21), № 4.- С. 690-692.

29. Лобзин, Ю.В. Возможности и перспективы лечения хронического гепатита С у детей и взрослых (обзор литературы)/ Ю.В. Лобзин, Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина// Медицина экстремальных ситуаций.- 2015.- № 2 (52).- С. 8-16.

30. Лобзин, Ю.В. Морфологическая характеристика естественного течения хронической НСУ-инфекции при различных темпах прогрессирования заболевания/ Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, В.С. Чирский и др.// Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина.- 2008.- № 4.- С. 91101.

31. Малова, Е.С. Неинвазивные способы оценки фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (Систематизированный анализ)/ Е.С. Малова, Е.Я. Глазкова, Е.Б. Бунькова и др.// Клиническая фармакология и терапия. 2012.- Т. 21, № 2.- С. 42-47.

32. Математико-статистические методы в клинической практике: Учеб. пособие/ Под ред. В. И. Кувакина. - СПб. : ВМА, 1993. - 199 с.

33. Мехтиев, С.Н. Степаненко В.В., Зиновьева Е.Н., Мехтиева О.А. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции/ С.Н.

Мехтиев, В.В. Степаненко, Е.Н. Зиновьева, О.А. Мехтиева // Фарматека.-2014.- № 6.- С. 80-87.

34. Михайлов, М.И. Вирусные гепатиты - проблема общественного здоровья в Российской Федерации (Проект программы по контролю и ликвидации вирусных гепатитов)/ М.И. Михайлов, Н.Д. Ющук, Е.Ю. Малинникова и др.// ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение.- 2018.- №2 2 (12).-С. 20-29.

35. Михайлов, М.И. Проект программы по контролю и ликвидации вирусных гепатитов как проблемы общественного здоровья в Российской Федерации/ М.И. Михайлов, Н.Д. Ющук, Е.Ю. Малинникова и др.// Инфекционные болезни. Новости. Лечение. Обучение.- 2018.- Т. 7, №2.- С.52-58.

36. Морозов, С. В. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России/ С. В. Морозов, Ю. М. Труфанова, Т. В. Павлова и др.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2008.- №2.- С.40-48.

37. Никитин, В.Ю. Оценка в-клеточного звена иммунной системы у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях заболевания/ В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.Н. Цыган и др./ Вестник Российской военно-медицинской академии.- 2008.- № 3 (23).- С. 47-54

38. Никитина, О.Е. Особенности содержания NK-клеток у больных хроническим гепатитом С/ О.Е. Никитина, А.В. Селютин, В.А. Михайлова и др.// Медицинская иммунология.- 2012.- Т. 14, № 4-5.- С. 439-444.

39. Павлов, Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени/ Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова, В.Б. Золотаревский// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2005.- Т. 15, № 2.- С. 13-20.

40. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA/ О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

41. Романов, А.О. Значение иммуногенетических факторов в развитии цирроза печени, ассоциированного с вирусом гепатита С/ А.О. Романов, Т.В. Беляева, Е.В. Эсауленко// Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.-2011.- Т. 18, № 3.- С. 47-50.

42. Романов, А.О. Иммуногенетические факторы патогенеза НСУ-инфекции/ А.О. Романов, Т.В. Беляева, Е.В. Эсауленко// Medline.ru. Российский биомедицинский журнал.- 2010.- Т. 11, № 2.- С. 554-574.

43. Рудакова, А.В. Эффективность затрат на терапию хронического гепатита С (1 генотип) при фиброзе печени различной степени тяжести/ А.В. Рудакова, Д.А. Гусев, А.Н. Усков и др.// Журнал инфектологии. 2017.- Т. 9, № 4.- С. 93-101.

44. Доклад ВОЗ ЕВ 134. R18 гг., ,

45. Серов, В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С/ В.В. Серов, Л.О. Севергина// Архив патологии.- 1996.- № 4.- С. 61-64.

46. Соболева, Н.В. Распространенность вируса гепатита С среди условно здорового населения Российской Федерации/ Соболева Н.В., Карлсен А.А., Кожанова Т.В. и др.// Журнал инфектологии.- 2017.- Т. 9, № 2.- С. 56-64.

47. Соболева, Н.В. Частота выявления маркеров гепатита С среди условно здорового населения Российской Федерации/ Соболева Н.В., Карлсен А.А., Кожанова Т.В. и др.// Молекулярная диагностика 2017: сборник трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием.- Москва : ЮЛИС, 2017.- С. 83-84.

48. Сухорук, А.А. Цирроз печени как исход хронического гепатита С/ Сухорук А.А., Герасимова О.А., Эсауленко Е.В. и др.// Журнал инфектологии.-2014.- Т. 6, № 1.- С. 67-71.

49. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica/ Н.В. Трухачева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 384 с.

50. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях/ В.Ю. Урбах. - М.: Медицина, 1975. - 295 с.

51. Фёдоров, П. Н. Лабораторные маркеры фиброза печени/ П. Н. Фёдоров, Н. А. Беляков// Медицинский академический журнал.- 2014 г.- Т. 14, № 1.- С.16-23.

52. Хохлова, О.Н. Роль плазмоцитоидных дендритных клеток как новых иммуноцитов в патогенезе ХГС, ХГВ и ВИЧ-инфекции/ О.Н. Хохлова, Л.В. Серебровская, Р.Р. Ходжибеков и др.// Инфекционные болезни.- 2016.- Т. 14, № 4.- С. 31-36.

53. Циммерман, Я.С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения/ Я.С. Циммерман// Клиническая фармакология и терапия.- 2017.- Т.26, №1.- С.54-58.

54. Чирский, В.С. Морфологическая характеристика НСУ-цирроза печени/ В.С. Чирский, К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Г.А. Алентьев// Архив патологии.- 2009.- Т. 71, № 6.- С. 29-32.

55. Эсауленко, Е.В. Вирусные гепатиты В Российской Федерации: Аналитический обзор/ под ред.: В.И. Покровского, А.А.Тотоляна.- Вып.10.-СПб.: НИИЭиМ им. Пастера, 2016.- 152с.

56. Эсауленко, Е.В. Гепатит С: взгляд на проблему/ Е.В. Эсауленко// Мир вирусных гепатитов.- 2013.- № 4.- С. 14-19.

57. Эсауленко, Е.В. Оценка эффективности затрат на противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С (1 генотип) у пациентов с циррозом печени/ Е.В. Эсауленко, А.А. Сухорук, Р.А. Ганченко// Инфекционные болезни.- 2017.- Т. 15, № 1.- С. 55-60.

58. Эсауленко, Е.В. Хронический вирусный гепатит С в Северозападном федеральном округе/ Е.В. Эсауленко, А.А. Сухорук, М.В.

Понятишина, Р.А. Ганченко// ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии.- 2017.- Т. 9, № 2.- С. 74-81.

59. Эсауленко, Е.В. Эпидемиологические и молекулярно-генетические особенности энтеральных вирусных гепатитов в России на современном этапе/ Е.В. Эсауленко, А.А. Сухорук, А.Д. Бушманова и др.//Альманах клинической медицины.- 2018.- Т. 46, № 1.- С. 50-58.

60. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований/ В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев. -СПб.: ВМедА, 2011.- 318 с.

61. Юнкеров, В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях/ В.И. Юнкеров.- СПб.: ВМедА, 2000.- 140 с.

62. Ющук, Н.Д. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение: Учебное пособие/ Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко и др.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.- 368с

63. Ющук, Н.Д. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение: учебное пособие/ Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко. - 2-е изд., перераб. и доп.- М., 2014.- 304с.

64. Ющук, Н.Д. Гепатит С/ Н.Д. Ющук, Е.А. Климова// Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение.- 2012.- № 1 (1).- С. 46-55

65. Ющук, Н.Д. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации/ Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Н.А. Якушечкина и др.// Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2013.- № 2 (69).- С. 18-33.

66. Ющук, Н.Д. Проблема вирусного гепатита С в Российской Федерации/ Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, К.Р. Дудина, П.А. Белый// Терапевтический архив.- 2014.- Т. 86,№ 10.- С. 77-81.

67. Ющук, Н.Д. Проблемы учета заболеваемости и смертности от хронического гепатита С в Российской Федерации/ Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, К.Р. Дудина и др.// Здравоохранение.- 2012.-№ 12.- С. 68-76.

68. Ющук, Н.Д. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С/ Н.Д. Ющук.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.- 96с.

69. Ющук, Н.Д. Социально-экономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в РФ/ Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, К.Р. Дудина и др.// Медицинские технологии. Оценка и выбор.- 2012.- №2 4 (10).- С. 46-51.

70. Яковлев, А.А. Рациональная маршрутизация пациентов с хроническими вирусными гепатитами/ А.А. Яковлев, Е.В. Эсауленко, М.Н. Погромская и др.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2015. № 1. С. 3-8.

71. Яковлев, А.А. Рациональная маршрутизация пациентов с хроническими вирусными гепатитами/ Яковлев А.А., Эсауленко Е.В., Погромская М.Н. и др.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2015.- № 1.- С. 3-8.

72. Asrani, S.K. Burden of liver diseases in the world/ S.K.Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton, P.S. Kamath// Journal of Hepatology.- 2019.- Vol.70, Iss.1.-Р.151-171.

73. Bedossa, P. The METAVIR cooperative study group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis С/ P. Bedossa, Т. Poynard// Hepatol. -1996.- Vol. 24, No 2.- P. 289-293.

74. Bernuth, S. Early changes in dynamic biomarkers of liver fibrosis in hepatitis C virus-infected patients treated with sofosbuvir/ S. Bernuth, E. Yagmur, D. Schuppan et al.// Digestive and Liver Disease.- 2016.- №48(3).- Р. 291-297.

75. Bernuth, S. Early changes in dynamic biomarkers of liver fibrosis in hepatitis C virus-infected patients treated with sofosbuvir/ S. Bernuth, E.Yagmur, D. Schuppan et al.// Digestive and liver disease.- 2016.- №48.- Р.291-297.

76. Bogdanos, D.P. Liver immunology/ D.P. Bogdanos, B. Gao, M.E. Gershwin// Compr Physiol.- 2013.- №3(2).- Р.567-98.

77. Chung, E. Ultra-deep sequencing provides insights into the virology of hepatitis C super-infections in a case of three sequential infections with different genotypes/ E. Chung, R.B. Ferns, M. He et al.//Journal of Clinical Virology. - 2015.-№70.- Р. 63-66.

78. EASL recommendation on treatment of hepatitis C 2016// Journal of Hepatology.- 2017.- Vol.66.- Р. 153-194 - посмотри 2018 г.

79. EASL-ALEH clinical practice guidelines: non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis// Journal of Hepatology.- 2015.-Vol.63.- Р. 237-264.

80. Elpek G. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: An update/ G. Elpek// World J Gastroenterol.- 2014.- № 20(23).-Р.7260-76.

81. Friedman, Scott L. Liver fibrosis - from bench to bedside/ Scott L. Friedman// Journal of Hepatology.- 2003.- №38.- Р.38-53.

82. Hernandez-Gea, V. Pathogenesis of Liver Fibrosis/ V. Hernandez-Gea, Scott L. Friedman// Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis.- 2011.- № 6.- Р.425-456.

83. Hossain, M. Analyzing prognosis characteristics of hepatitis C using a biclustering based approach/ M. Hossain, S. Ray, T.S. Tannee, A. Mukhopadhyay// Procedia computer science.- 2017.- №115.- Р. 282-289.

84. Jee, M.H. New Mechanism of Hepatic Fibrogenesis: Hepatitis C Virus Infection Induces Transforming Growth Factor pi Production through Glucose-Regulated Protein 94/ M.H. Jee, K.Y. Hong, J.H. Park et al.// J Virol.- 2015.-№90(6).- Р.3044-3055.

85. Jung, Y.K. Reversal of liver cirrhosis: current evidence and expectations/ Jung Y.K., H.J. Yim// Korean J Intern Med.- 2017.- №32(2).- Р.213-228.

86. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis/ R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black et al.// Hepatology.- 1981.- Vol.1(5).- Р.431-435.

87. Koyama, Y. New Developments on the Treatment of Liver Fibrosis/ Y. Koyama, J. Xu, X. Liu, D.A. Brenner// Dig Dis.- 2016.- №34(5).- P.589-96.

88. Kwon, Y.C. Hepatitis C virus infection: establishment of chronicity and liver disease progression/ Y.C. Kwon, R.B. Ray, R. Ray //EXCLI J.- 2014.-№13.-P977-996.

89. Lee, U.E. Mechanisms of hepatic fibrogenesis/ U.E. Lee, S.L. Friedman// Best Pract Res Clin Gastroenterol.- 2011.- № 25(2).- P.195-206.

90. Li, H. Hepatic macrophages in liver fibrosis: pathogenesis and potential therapeutic targets/ H. Li, H. You, X. Fan, J. Jia// BMJ Open Gastroenterol. - 2016.-№3(1).- e000079.

91. Lingala, S. Natural History of Hepatitis C/ S. Lingala, M. G. Ghany// Gastroenterology Clinics of North America.- 2015.- №44(4).- P. 717-734.

92. McCaughan, G.W. Fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection/ G.W. McCaughan, J. George// Gut.- 2004.- №53(3).- P.318-321.

93. Moussa, M. Correlation of hepatic expression of Ki-67 and metallothionein with iron load in chronic hepatitis C and hepatocellular carcinoma/ M. Moussa, N. Helal, S. El-Sheikh, D. Alwi// Current medicine and practice.- 2018.-№8.- P.209-218.

94. Moustafa, E.F.Non-ivasive assessment of liver fibrosis in patients with hepatitis C: shear wave elastography and colour Doppler velocity profile technique versus liver biopsy/ E.F. Moustafa, N. Makhlouf, S.M. Hassany et al.// Arab journal of Gastroenterology.- 2017.- №18.- P.6-12.

95. Pimpin, L. Burden of laver disease in Europe: epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies/ L. Pimpin, E. Cortez-Pinto, F. Negro et al.// Journal of Hepatology.- 2018.- Vol.69.- P. 718-735.

96. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups/ T. Poynard, P. Bedosa, P. Opolon// Lancet.- 1997.- Vol.349. - P.825-832.

97. Poynard, T. FibroTest® and Fibroscan® performances revisited in patients with chronic hepatitis C. Impact of the spectrum effect and the applicability

rate/ T. Poynard, V. De Ledinghen, J.P. Zarski et al.// Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology.- 2011.- № 35(11).- Р. 720-730.

98. Poynard, T. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis/ T. Poynard, V. Ratziu, F. C. Charlotte// J. Hepatol.-2001.- № 34.- Р. 730-739.

99. Poynard, T. Relative performances of FibroTest, Fibroscan, and biopsy for the assessment of the stage of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: A step toward the truth in the absence of a gold standard/ T. Poynard, V. De Ledinghen, J.P. Zarski et al.// Journal of Hepatology.- 2012.- №56(3).- Р. 541-548.

100. Poynard, T. Screening studies of transient elastography and FibroTest in the general population/ T. Poynard, V. Peta, P. Pollo-Flores// The Lancet. Gastroenterology and Hepatology.- 2017.- V.2, №4.- Р. 246-247.

101. Poynard, T. Staging chronic hepatitis C in seven categories using fibrosis biomarker (FibroTest™) and transient elastography (FibroScan®)/T. Poynard, J. Vergniol, Y. Ngo et al.// Journal of Hepatology.- 2014.- №60(4).- Р. 706-714.

102. Ruan, W. YCDH11 promotes liver fibrosis via activation of hepatic stellate cells/ W. Ruan, R. Pan, X. Shen et al.// Biochemical and biophysical research communications.- 2019.- № 508.- Р. 543-549.

103. Schuppan, D. Hepatitis C and liver fibrosis/ D. Schuppan, A. Krebs, M. Bauer, E. G. Hahn// Cell Death and Differentiation.- 2003.- V.10.- S59-S67.

104. Sebastiani, G. Chronic hepatitis C and liver fibrosis/ G. Sebastiani, K. Gkouvatsos, K. Pantopoulos// World Journal of Gastroenterology.- 2014.-№20(32).- Р. 11033-11053.

105. Sebastiani, G. Non-invasive assessment of liver fibrosis: It is time for laboratory medicine/ G. Sebastiani, K. Gkouvatsos, M. Plebani// Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.- 2011.- №49(1).- Р. 13-32.

106. Seeff, L.B. Natural history of chronic hepatitis C/ L.B. Seeff// Hepatology.- 2002.- Vol.36, Iss.51.- P.35-46.

107. Shi, J. Current progress in host innate and adaptive immunity against hepatitis C virus infection/ J. Shi, Y. Li, W. Chang et al.// Hepatology International.-2017.- №11(4).- P. 374-383.

108. Tacke, F. Targeting hepatic macrophages to treat liver diseases/ F. Tacke// J Hepatol.- 2017.- №66(6).- P.1300-1312.

109. Tanwar, S. Biomarkers of Hepatic Fibrosis in Chronic Hepatitis C: A Comparison of 10 Biomarkers Using 2 Different Assays for Hyaluronic Acid/ S. Tanwar, P.M. Trembling, B.J. Hogan et al.// Journal of Clinical Gastroenterology.-2017.- № 51(3).- P. 268-277.

110. Tanwar, S. Noninvasive markers of liver fibrosis: On-treatment changes of serum markers predict the outcome of antifibrotic therapy/ S. Tanwar, P.M. Trembling, B.J. Hogan et al.// European Journal of Gastroenterology and Hepatology.- 2017.- № 29(3).- P. 289-296.

111. Tsukadaa, S. Mechanisms of liver fibrosis/ S.Tsukadaa, C. J.Parsonsb, R. A. Rippe// Clinica Chimica Acta.- 2006.- Vol. 364, Iss. 1-2.- P.33-60.

112. Wang Y, Hepatic stellate cells, liver innate immunity, and hepatitis C virus/ Y. Wang, J. Li, X. Wang et al.// J Gastroenterol Hepatol.- 2013.- № 28. Suppl 1.- P112-115.

113. Webster, D.P. Development of novel treatments for hepatitis C/ D.P. Webster, P. Klenerman, J. Collier, K.J. Jeffery// The Lancet Infectious Diseases.-2009.- №9(2).- P. 108-117.

114. Winau, F. Starring stellate cells in liver immunology/ F. Winau, C. Quack, A. Darmoise, S.H. Kaufmann// Current opinion in immunology.- 2008.-№20.- P. 68-74.

115. Zhang, C.Y. Liver fibrosis and hepatic stellate cells: Etiology, pathological hallmarks and therapeutic targets/ C.Y. Zhang, W.G. Yuan, P. He et al.// World J Gastroenterol.- 2016.- № 22(48).- P. 10512-10522.