Иммунные механизмы фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Горелова, Ирина Сергеевна

• Горелова, Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Горелова, Ирина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОФИБРОГЕНЕЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Особенности иммунных дисфункций в патогенезе

хронического гепатита С

1.2. Ключевые звенья фиброзообразования печени

1.2.1. Локальные клеточные взаимодействия при фиброзе печени

1.2.2. Молекулярные механизмы фиброгенеза печени

1.2.2.1. Трансформирующий фактор роста-Р

1.2.2.2. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы

1.3. Факторы, способствующие прогрессированию фиброза печени

при хроническом гепатите С

1.4. Возможности оценки фиброза печени

Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованного контингента пациентов

2.2. Направления, методы, объемы исследований

2.2.1. Инструментальные методы исследования

2.2.2. Исследование показателей систем трансформирующего фактора роста-Р и протеолиз/антипротеолиз в сыворотке крови и

супернатантах гепатобиоптатов

2.2.3. Статистический анализ данных и разработка математической модели

диагностики фиброза печени при хроническом гепатите С

Глава 3. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА-Р ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С И ЕГО ИСХОДАХ

3.1. Сывороточный профиль изоформ трансформирующего

фактора роста-р

3.2. Показатели семейства трансформирующего фактора роста-р

в супернатантах гепатобиоптатов

Глава 4. СОСТОЯНИЕ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА

ПРИ НСУ-АССОЦИИРОВАННОМ ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ

4.1. Показатели системы протеолиз/антипротеолиз в сыворотке крови

4.2. Локальный статус системы протеолиз/антипротеолиз

Глава 5. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА

ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

АФК активные формы кислорода

ВКМ внеклеточный матрикс

ГГТ гамма-глутамилтранспептидаза

ГЦК гепатоцелюллярная карцинома

зкп звездчатые клетки печени (клетки Ито)

ИГА индекс гистологической активности

ИЛ интерлейкин

ИФН-у интерферон- у

ММП матриксная металлопротеиназа

ИБП пункционная биопсия печени

ПВТ противовирусная терапия

ТИМП тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

ТФР-Р трансформирующий фактор роста-(3

ФНО-а фактор некроза опухоли-а

ХГС хронический гепатит С

Б фиброз

НСУ вирус гепатита С

ты Т-хелперы 1 типа

ТЬ2 Т-хелперы 2 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные механизмы фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С»

ВВЕДЕНИЕ

Фиброз печени - универсальная реакция в ответ на острое или хроническое персистирующее повреждение печеночной ткани, вызванное множеством причин, среди которых на первом месте стоят вирусы гепатитов. Вместе с тем в этиологической структуре поражения печеночной паренхимы следует отметить такие факторы, как злоупотребление алкоголем, токсическое воздействие, неконтролируемый прием лекарственных средств, аутоиммунные процессы, метаболические расстройства, хронические холестатические заболевания печени и др. [33, 51, 111, 118, 130, 196].

Хронические заболевания печени вирусной этиологии являются одной из наиболее актуальных и серьезных медико-социальных и экономических проблем современной мировой медицины [29, 65, 186]. Лидирующее место среди них занимает гепатит С [88, 92]. По данным Всемирной организации здравоохранения на земном шаре насчитывается около 500 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С (НСУ), 170-180 млн. из которых - это пациенты с хронической НСУ-инфекцией [89, 148]. По некоторым оценкам Россия входит в число стран с наиболее высоким уровнем заболеваемости гепатитом С: от 1,5 до 3 млн. человек инфицированы вирусом [25, 40, 41]. При этом большинство случаев гепатотропной вирусной инфекции регистрируется у молодых людей в возрасте от 20 до 40 лет, т.е. поражается основной репродуктивный и трудовой потенциал страны [12, 80].

Известно, что основной путь прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) - развитие последовательных стадий фиброза с формированием цирроза и рака печени [66, 87, 114, 221, 230]. В настоящее время имеется значительное количество работ, в которых доказана этиологическая связь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и гепатитом С, в связи с чем этот вирус можно отнести к потенциально онкогенным [120, 186, 198]. Декомпенсация цирроза печени и/или ГЦК приводит к тяжелым

осложнениям в виде печеночной недостаточности и портальной гипертензии, выраженному снижению качества жизни, преждевременной потере трудоспособности, ранней инвалидизации и коротким срокам жизни пациентов с HCV-инфекцией [65, 175, 204, 221]. Е. JI. Никонов и соавт. (2012) отмечают, что цирроз и рак печени входят в первую десятку причин смертности во всем мире, а во многих развивающихся странах патология печени - в первую пятерку [63].

Несмотря на существенный прогресс в изучении патогенеза ХГС и его исходов, многие аспекты, включая процессы фиброзообразования в печени, до сих пор изучены недостаточно полно, а результаты проведенных исследований часто противоречивы [35, 74, 134, 162]. Так, комплексное изучение ключевых звеньев иммунофиброгенеза печени при ХГС, в частности, профиброгенных цитокинов, таких как изоформ семейства трансформирующего фактора роста-ß (ТФР-ß), и белков, отражающих состояние межклеточного матрикса, а именно матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП), до настоящего времени не проводилось. Необходимо также ответить, что некоторые авторы связывают прогрессирование ХГС с развитием иммунного воспаления в органе-мишени, другие объясняют формирование цирроза печени с нарушением репарации клеток и стромы в участках вирусиндуцированного повреждения печени в ответ на воздействие вируса [55, 70, 113, 164]. Отсутствие единой теории патогенеза ХГС тормозит разработку и внедрение в клиническую практику высокоинформативных и эффективных методов диагностики и терапии HCV-инфекции, что отрицательно влияет на качество и продолжительность жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [17, 37, 80].

Таким образом, можно заключить, в настоящее время назрела необходимость в углубленном исследовании механизмов иммунопатогенеза фиброза печени при ХГС, что, несомненно, будет способствовать созданию

новых и/или усовершенствованию имеющихся методов диагностики фиброзных изменений в органе-мишени. Исходя из актуальности приведенных фактов, были определены цели и задачи исследования.

Цель работы: определить роль семейства трансформирующего фактора роста-|3 и системы протеолиз/антипротеолиз в фиброгенезе печени при ХГС, разработать математическую модель диагностики фиброза печени с учетом выявленных иммунных дисфункций.

Задачи:

1. Изучить показатели семейства ТФР-Р, а именно изоформ ТФР-Р1, ТФР-Р2 и ТФР-рЗ, в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов при НСУ-инфекции;

2. Оценить сывороточный и локальный профиль регуляторов ремоделирования ткани печени при ХГС по уровню ММП-9, ТИМП-1, комплексов ММП-9/ТИМП-1 и ММП-9/ТИМП-2;

3. Провести корреляционный анализ исследуемых параметров семейства ТФР-Р, ММП/ТИМП на системном и локальном уровнях с учетом выраженности фиброзных изменений в печени;

4. Разработать математическую модель диагностики фиброза печени при ХГС с использованием иммунологических показателей регуляции фиброгенеза.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка системного и локального статуса ТФР-Р, его изоформ ТФР-Р 1, ТФР-Р2 и ТФР-рЗ, с учетом биологических свойств вируса, биохимической активности крови и выраженности фиброзных изменений в печени. Обнаружено преимущественное повышение концентрации указанных ростовых факторов в органе-мишени при трансформации НСУ-ассоциированного фиброза печени в цирроз.

Комплексно исследовано состояние системы протеолиз/антипротеолиз, а именно ММП-9, ТИМП-1, комплексов ММП-9/ТИМП-1 и ММП-9/ТИМП-2, в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов у пациентов ХГС в проекции с биохимическими, вирусологическими и морфологическими параметрами. Установлено увеличение содержания ММП-9, ТИМП-1 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 в печеночной ткани при одновременном снижении их уровня в сыворотке крови по мере прогрессирования фиброза печени.

Выявлены корреляционные связи системных и локальных показателей изоформ профиброгенного ТФР-[3 и белков, отражающих состояние внеклеточного матрикса, со стадиями фиброза печени при ХГС.

Практическая значимость

На основании выявленных иммунных дисфункций показателей семейства ТФР-(3 и системы ММП/ТИМП на системном и локальном уровнях предложен неинвазивный метод диагностики фиброза печени при ХГС с целью дифференциальной диагностики ранних (F0-2 ст.) и поздних (F3-4 ст.) стадий фиброза в органе-мишени.

Отдельные фрагменты исследования легли в основу методических рекомендаций:

1. «Иммунологические методы ранней диагностики фиброза печени при хронических моно- и микст-вирусных гепатитах» / Е.А. Путилова, И.С. Горелова, В.А. Иванис, Л.Ф. Скляр - Владивосток: ВГМУ, 2012. - 20с.;

2. «Хронические вирусные гепатиты сочетанной этиологии: аспекты эпидемиологии, иммунопатогенеза, клиники и диагностики» / И.С. Горелова, Е.А. Путилова, Л.Ф. Скляр, В.А. Иванис - Владивосток: ВГМУ, 2012 - 52с., утвержденные Департаментом здравоохранения администрации Приморского края и ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, внедренных в клиническую практику медицинских учреждений здравоохранения Приморского края, а также в учебный процесс кафедры инфекционных болезней, физиологии человека и факультетской терапии ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Системный и локальный дисбаланс изоформ ТФР-(3 свидетельствует об участии плейотропного цитокина в формировании фиброза печени при ХГС и его прогрессировании в цирроз.

2. В иммунопатогенезе НСУ-ассоциированных фиброзных изменений в печени имеет значение нарушение равновесия системы протеолиз/антипротеолиз в печеночной ткани и сыворотке крови.

3. Выявленные взаимосвязи между показателями регуляции фиброгенеза (ТФР-(3, ММП/ТИМП) и морфологическими изменениями в органе-мишени при НСУ-инфекции позволяют рекомендовать их в качестве сывороточных маркеров фиброза печени.

4. Сывороточное содержание ТФР-(31, ТИМП-1, комплекса ММП-9/ТИМП-2 и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) на основании математических расчетов с помощью разработанной диагностической модели дает возможность прогнозировать выраженную стадию фиброза и цирроз печени в исходе ХГС.

Личный вклад автора

Состоит в непосредственном участии в планировании исследования, формировании групп пациентов, включенных в исследование, сборе материала, клиническом осмотре пациентов с хроническим гепатитом С, выполнении лабораторных и инструментальных исследований, определении содержания цитокинов и регуляторов фиброзообразования в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов (70%), проведении аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, интерпретации, анализе и статистической обработке полученных результатов исследования.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и симпозиумах международного, Российского регионального и местного уровня: XI, XII, XIII, XIV и XV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых медиков с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014); VIII и X Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2011, 2013); XI Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии» (Владивосток, 2013); XIV Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2011» (Санкт-Петербург, 2011);

17-ой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2011); 17-ом,

18-ом и 19-ом Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2012, 2013, 2014); IV, V и VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012, 2013, 2014); XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013); Международном форуме «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы» (Казань, 2014); Japan-Russia International Workshop 2010 (Tokyo -Niigata, Japan, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук, утвержденных ВАК.

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 145 страницах текста, проиллюстрирован 34 таблицами и 10 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, Зглав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению и списка использованной литературы, содержащего 232 источника (их них -120 источников отечественных и 112 зарубежных авторов).

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОФИБРОГЕНЕЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Особенности иммунных дисфункций в патогенезе хронического гепатита С

В настоящее время известно, что инфицирование HCV приводит к развитию острого или хронического гепатита [47, 114, 120, 175, 186]. При этом отмечено, что повреждение печени имеет как прямой цитопатический характер, так и иммуноопосредованный [34, 35, 51, 62, 171]. В современной литературе указано, что течение и исход HCV-инфекции, главным образом, зависит от иммунного ответа организма, который в свою очередь определяется взаимоотношением вируса и хозяина [6, 42, 56, 104, 105, 176].

Установлено, что ряд факторов со стороны вируса способствует

персистенции и хронизации HCV-инфекции [16, 17, 18, 19, 23]. А именно,

ключевым из них является феномен «ускользания» вируса из-под иммунного

надзора макроорганизма [45, 141]. Это обусловлено высокой интенсивностью

11 12

репликации возбудителя, которая составиляет 10' -Ю'Усут, а также мутационной изменчивостью его генома [16, 17, 206]. Данная вариабельность заключается в постоянном образовании, даже у одного и того же пациента, близкородственных, но иммунологически различных мутантных штаммов, так называемых «квазивидов» (quasi-species) или кажущихся разновидностей, которые в свою очередь поддерживают активную репликацию вируса [62]. Также значительное количество исследований демонстрируют, что ВГС подавляет клеточное звено иммунной системы, непосредственно «истощая» CD4+- и СВ8+-лимфоциты [10, 36, 112, 141, 173]. Кроме того, он запускает апоптоз вирусспецифических Т-клеток [145, 163, 167], индуцирует

пролиферацию регуляторных СВ4+С025+-лимфоцитов (Treg), которые угнетают активность эффекторных Т-клеток [119, 138, 154, 199].

В настоящее время в ряде отечественных и зарубежных работ показано, что репликация вируса происходит не только в гепатоцитах, но и в лимфоцитах и моноцитах, а также в клетках таких органов, как костный мозг, селезенка, лимфатические узлы, поджелудочная железа, почки, сердце, щитовидная железа, кишечник и др. [8, 82, 105, 106, 139, 200]. Вышеописанный факт рассматривается не только как резервуар вируса, а, следовательно, источник реинфицирования гепатоцитов, но и способность его к поражению других органов и систем, что в свою очередь обуславливает развитие внепеченочных проявлений HCV-инфекции [18, 19, 22, 23].

Что касается факторов хозяина, то установлено, что реакция врожденного и адаптивного (приобретенного) иммунитета имеет ряд характерных особенностей, препятствующих элиминации HCV-инфекции [102, 192, 206]. Так, несмотря на немедленную активацию первичного звена иммунного ответа при взаимодействии вируса с антигенпредставляющими клетками, многие отечественные и зарубежные авторы отмечают наличие иммунологического сбоя, который проявляется нарушением презентации вирусных антигенов, связывая это с низкой способностью распознавать их недавно обнаруженными Toll-like и лектиновыми рецепторами типа С (CD209+) [16, 62, 135, 172]. С другой стороны, HCV индуцирует различные активные и комплементарные механизмы, снижающие эффективность врожденного иммунитета [36, 101, 211]. В частности, результаты исследований свидетельствуют о том, что блокируется ряд этапов внутриклеточных сигнальных каскадов необходимых для продукции интерферона I типа [101, 197, 206]. Несостоятельность врожденого иммунного ответа в свою очередь может приводить к дисбалансу эффекторных клеток и экспрессии ими цитокинов, осуществляющих адаптивный иммунитет [44, 102, 224].

Известно, что ведущая роль в противовирусной защите принадлежит Т-клеточному звену приобретенного иммунитета [4, 103, 141]. А именно, субпопуляции СБ4+-лимфоцитам: Т-хелперам 1-ого типа (ТЫ), которые не только стимулируют цитотоксическую активность СБ8+-клеток и макрофагов, но и усиливают экспрессию антигенов 1-го класса гистосовместимости на клетках-мишенях, что лежит в основе иммунопатогенеза повреждения печени и клиренса вируса [1, 21, 43].

Ряд работ указывают, что хронизация НСУ-инфекции сопровождается нарастающим снижением количества и развитием функциональной ареактивности участвующих в иммунных реакциях Т-клеток [10, 30, 86, 127, 194]. Так, при ХГС была выявлена низкая экспрессия СВЗ+-пан-Т-клеточного маркера [70]. А недавно опубликованные данные Б. СЛтЖгеёа и соав. (2011) демонстрируют, что у большинства НСУ-позитивных пациентов преобладали клетки СЭ8+- над СБ4+-лимфоцитами относительно здоровых лиц [141]. Эти результаты подтверждают ранее проведенные исследования других авторов, которые также свидетельствуют об увеличении НСУ-специфических СВ8+-лимфоцитов, однако их цитотоксический ответ недостаточен для клиренса вируса [62, 127, 153]. Кроме того, иммунный дисбаланс наблюдается среди субпопуляции СБ4+-лимфоцитов, который характеризуется преобладанием Т-хелперов 2-ого типа (ТЬ2) над ТЫ [30, 73, 97, 141]. ТЬ2, индуцируя синтез интерлейкинов (ИЛ) таких, как ИЛ -4, -5, -6, -9, -10 и -13, стимулируют главным образом активность В-клеток, отвечающих в организме за гуморальный иммунный ответ [58, 83, 104, 168].

Установлено, что иммунные нарушения при ХГС затрагивают не только клеточное, но и гуморальное звено иммунитета [10, 48]. Имеются результаты исследований, которые указывают, что продукция НСУ-специфических ^ антител происходит спустя продолжительный интервал от момента

ч инфицирования и в невысоких концентрациях [36, 206]. Кроме того, антитела

к антигенам НСУ характеризуются снижением их эффекторных функций, что

проявляется в недостаточности вируснейтрализующих свойств, которая по данным литературы связана с крайне низкой иммуногенностью вируса [12, 16, 62]. В то же время следует отметить, что в работах многих авторов показана тесная связь гуморального звена иммунитета и иммунокомплексных реакций, которые развиваются в результате образования циркулирующих иммунных комплексов, что является предпосылкой для запуска аутоиммунных процессов при ХГС [8, 18, 23, 76, 82].

Подводя итог вышесказанному, можно сделать вывод, что несостоятельность иммунного ответа, обусловленная характером взаимодействия НСУ и организмом хозяина, сопровождается многолетней репликацией вируса, что поддерживает некровоспалительные процессы в органе-мишени, тем самым способствуя хронизации и прогрессированию НСУ-инфекции с формированием фиброза и цирроза печени.

1.2. Ключевые звенья фиброзообразования печени

Как упоминалось выше, структурные преобразования в ткани печени развиваются в ответ на персистирующее повреждение, обусловленное различными гепатотоксическими факторами [51, 111, 121, 196, 207, 215, 218]. Отечественные и зарубежные работы констатируют, что НСУ вызывает апоптоз и/или некроз гепатоцитов и холангиоцитов. Это в свою очередь запускает ключевые звенья фиброгенеза печени, к которым, прежде всего, относится активация паренхиматозных и стромальных клеток печени [2, 55, 157, 162, 190]. По данным ряда авторов основными клетками, принимающими участие в фиброзообразовании, являются печеночные макрофаги (клетки Купфера) и звездчатые клетки печени (ЗКП или клетки Ито) [7, 66, 126, 151, 165, 174]. В значительном количестве исследований показано, что указанные клетки продуцируют повышенное количество

провоспалительных и профиброгенных медиаторов [43, 171, 195, 231], которые, формируя положительную обратную связь, оказывают аутокринные эффекты на ЗКП [14, 130, 134]. Так, в работе А. Р. Holt и соавт. (2008) показано, они повышают устойчивость клеток Ито к апоптозу, тем самым пролонгируя их жизнедеятельность [165]. Кроме того, согласно литературе последних лет избыток цитокинов индуцирует трансформацию ЗКП в миофибробластоподобные клетки, основной функцией которых является синтез компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) [150, 157, 165, 177]. С другой стороны, гиперпродукция цитокинов стромальными клетками вовлекает эффекторные клетки таких, как Т-клетки, натуральные киллеры, макрофаги, моноциты крови (CD14+ ) и др. в очаг повреждения печеночной ткани [125, 133, 155, 216, 232], что в свою очередь поддерживает в ней клеточную инфильтрацию и иммуновоспалительный процесс, а также дополнительно активирует ЗКП [130, 152, 165, 195]. Таким образом, клетки, ответственные за фиброгенез, и клетки воспаления, стимулируя друг друга, замыкают «порочный круг», что нарушает физиологическую репарацию ткани печени.

Огромная роль в иммунопатогенезе фиброза печени отводится оксидативному стрессу, связанному с выработкой активных форм кислорода (АФК) эффекторными клетками [86, 171, 209]. Отечественные и зарубежные авторы, изучающие оксидантную/антиоксидантную систему, указывают, что АФК оказывают прямое токсическое действие на паренхиматозные клетки, тем самым формируя очередной «порочный круг» [95, 177]. Также в значительном количестве работ отмечено, что реактивные формы кислорода непосредственно активируют стромальные клетки, в частности макрофаги печени, клетки Ито и миофибробласты [123, 152, 179], индуцируя их к синтезу профиброгенных факторов, в первую очередь ТИМП-1 [177, 193, 205].

Кроме того, данные вышеупомянутых исследований свидетельствуют, что одним из ключевых звеньев фиброзообразования печени является дисбаланс в системе протеолиз/антипротеолиз [112, 157, 190, 195]. Он характеризуется изменением, а именно снижением и/или увеличением, биологических функций матриксных металлопротеиназ, преимущественно ММП-1, -2 и -9, а также их тканевых ингибиторов, в основном ТИМП-1, которые регулируют состояние межклеточного вещества. ВКМ -высокодинамичная среда, в которой постоянно происходит процесс ремоделирования, включающий в себя синтез новых с одновременной деградацией старых компонентов матрикса [128, 188, 191].

Таким образом, активация вышеперечисленных механизмов приводит к развитию хронического воспалительного процесса в печени с последующим формированием выраженных качественных и количественных изменений состава ВКМ [14, 35, 162]. В пользу этого свидетельствуют работы, в которых показано, что при выраженных стадиях фиброза печени (F3-4 ст.) в органе-мишени содержится приблизительно в 6 раз больше компонентов экстрацеллюлярного матрикса, чем в норме. Также в указанных исследованиях продемонстрировано, что видоизменется и состав межклеточного вещества от классического, а именно коллагена IV типа, ламинина и протеогликанов, к патологическому, представленному преимущественно фибронектином и коллагеном I и III типа [117, 152, 209]. Следует отметить, что фиброзно измененные компоненты ВКМ в свою очередь принимают участие в патоморфогенезе печени. В частности, зарубежные авторы описывают, что вновь образованные протеины экстрацеллюлярного вещества оказывают положительную обратную связь на ЗКП, соединяясь с ними посредством интегринов [157, 177, 220]. Кроме того, в некоторых из вышеупомянутых исследований отмечено, что поврежденные молекулы внеклеточного матрикса могут выступать в качестве фактора, стимулирующего стромальные клетки к продукции ТФР-ß и ММР [130, 152].

В настоящее время доказано, что чрезмерный синтез протеинов ВКМ сопровождается их накоплением и отложением в субэндотелиальном пространстве Диссе, перипортальных и перисинусоидальных зонах печени, а также образованием соединительнотканной мембраны в стенке внутридольковых венозных капилляров [7, 14, 130, 162, 190]. Известно, что в нормальных условиях пространство Диссе содержит компоненты базальной мембраны синусоидов, которая в отличие от мембран других сосудов имеет низкую плотность. Такая структура её создает эффект «фенестрации» эндотелия и позволяет осуществлять обмен веществ между гепатоцитами и кровью синусоидов, поступающей по системе воротной вены [177]. Вышеупомянутые авторы свидетельствуют, что в процессе накопления соединительной ткани в пространстве Диссе происходит закрытие функциональных межклеточных пространств, описанное в литературе как «феномен капилляризации синусоидов», и нарушение нормального метаболического трафика между кровью и гепатоцитами. Это в свою очередь, препятствуя клиренсу циркулирующих макромолекул, изменяет межклеточные взаимодействия, и приводит к дисфункции паренхиматозных и стромальных клеток печени, а также к вовлечению их в процесс фиброгенеза [14, 105, 162, 190]. Кроме того, в результате активного сокращения клеток Ито и расширения пространства Диссе, заполненного коллагеновыми волокнами, возникает внутрипеченочный блок току крови, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты печени [49, 66, 117, 171, 195]. При дальнейшем прогрессировании перечисленных патологических процессов происходят структурные преобразования в печени с последующим формированием фиброза и цирроза печени.

В работе Г.И. Непомнящих и соавт. (2012) предложена современная концепция цирроза печени, которая построена на различии двух морфологических феноменов - фиброза и цирроза [55]. Последующие

исследования не противоречат описанным ранее в литературе данным и представляют эволюцию фиброза при ХГС как первичный фиброз портальных трактов с последующим распространением по направлению к центральной вене и соседним портальным трактам с образованием порто-портальных и порто-центральных септ [24, 117, 171]. Развитие васкуляризированных септ, соединяющих портальные тракты и центральные вены, с формированием септального фиброза, а также узелковая регенерация печени, так называемые ложные дольки, в сочетании с диффузным фиброзом являются ключевыми моментами в появлении истинной цирротической стадии, приводящими к нарушению архитектуры органа [55].

Таким образом, фиброгенез в печени - универсальный патофизиологический процесс, развивающийся вследствие многократных клеточных и молекулярных взаимодействий [7, 16, 150, 152, 209]. Это в свою очередь приводит к нарушению равновесия между паренхимой и межклеточным веществом, характеризующееся избыточным синтезом и отложением компонентов ВКМ в ткани печени, а также уменьшением скорости их разрушения [63, 66, 117, 128, 190, 220].

1.2.1. Локальные клеточные взаимодействия при фиброзе печени

По мнению отечественных и зарубежных авторов одним из ключевых звеньев иммуноморфогенеза печени являются активные клеточные кооперации [69, 134, 150, 159]. При этом к основным клеткам, непосредственно задействованным в патологическом процессе, относят гепатоциты и холангиоциты, клетки Ито, портальные фибробласты, мезенхимальные стволовые клетки крови и моноциты [7, 151, 165, 190, 209].

Согласно недавним работам к запуску фиброзообразования печени приводит гибель её паренхиматозных клеток, а именно гепатоцитов и

холангиоцитов, что сопровождается формированием апоптотических и/или некротических телец, которые фагоцитируются антигенпредставляющими клетками, роль последних преимущественно выполняют клетки Купфера и ЗКП [157, 177, 189, 190]. Результатом фагоцитоза является продукция спектра «заинтересованных» цитокинов, АФК, а также хемокинов - класса малых хемотаксических молекул с цитокинопобными функциями, которые хорошо известны как участники воспалительной реакции в различных органах [83, 152, 229]. При этом в исследованиях отмечено, что среди синтезируемых цитокинов имеются два основных профиброгенных фактора роста такие, как ТФР-ß и тромбоцитарный фактор роста (ТЦФР) [171, 189]. Указанные ростовые факторы - мощные митогены ЗКП, оказывают паракринное влияние на данные клетки Ито [43, 96, 134, 177, 201, 210].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горелова, Ирина Сергеевна, 2014 год

список литературы

1. Агапитова, С. В. Характеристика иммунных дисфункций у больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 / Агапитова Светлана Викторовна; [НИИ клинич. иммунологии СО РАМН]. - Новосибирск, 2008. - 22 с.

2. Айдагулова, С. В. Полиморфизм звездчатых клеток печени и их роль в фиброгенезе / С. В. Айдагулова, В. И. Капустина // Бюл. СО РАМН. -2008.-№6(134).-С. 93-97.

3. Алейникова, Е. В. Миниинвазивные хирургические технологии в диагностике хронических вирусных гепатитов : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Алейникова Елена Викторовна; [ГОУ ВПО Владивостокский гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2009. - 130 с.

4. Анализ субпопуляций Т-хелперов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С, экспрессирующих хемокиновые рецепторы СХСЮ и ССЯб и активационные маркеры СБ38 и НЕА-ОЯ / Д. С. Елезов, И. В. Кудрявцев, Н. А. Арсентьева [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 4. - С. 327-334.

5. Апоптоз и его взаимосвязи с гепатоцеллюлярным повреждением и некоторыми показателями локального цитокинового профиля при хронической НСУ-инфекции / Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, П. А. Лукьянов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 4-5. - С. 415-422.

6. Арсентьева, Н. А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С / Н. А. Арсентьева, А. В. Семенов, А. А. Тотолян // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 4. - С. 687-698.

7. Бабак, О. Я. Фиброз печени: современные представления о механизмах, способах диагностики и лечения / О. Я. Бабак, Е. В. Колесникова, Н. А. Кравченко // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. -№2(46).-С. 5-17.

8. Байкова, Т. А. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С / Т. А. Байкова, Т. Н. Лопатина // Клиническая гепатология. -2012.-№ 1.-С. 15-25.

9. Барамзина, С. В. Особенности прогрессирования фиброза при хроническом гепатите С в пожилом возрасте / С. В. Барамзина // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, № 4. - С. 82-84.

10. Баранов, А. В. Иммунологические показатели при хроническом течении гепатита С / А. В. Баранов, В. В. Малеев // Инфекционные болезни. -2008.-Т. 6, № 1.-С. 13-15.

11. Баранов, А. В. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 и трансформирующего фактора роста-ßl в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С и их патогенетическое значение / А. В. Баранов // Дальневост. журн. инф. патологии. - 2010. - № 16. - С. 16-22.

12. Баранов, А. В. Эпидемиологические факторы и клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10; 14.00.30 / Баранов, Александр Викторович; [Центр. НИИ эпидемиологии Росздрава]. - М., 2009. - 47 с.

13. Буеверов, А. О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? [Электронный ресурс] / А. О. Буеверов; Московская мед. академия им. И. М. Сеченова. - 2012. -Режим доступа:

http://www.ursosan.ru/nauchnoe_dosie/NASG_NAZHBP/Steatoz_pecheni/ (дата

обращения: 25.08.2013).

14. Вельков, В. В. Сывороточные биомаркеры фиброза печени: до свидания, биопсия? / В. В. Вельков. - М. : Lomonosoff Print, 2009. - 40 с.

15. Вирус-индуцированный стеатоз печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС) его зависимость от генотипа вируса гепатита С и от вирусной нагрузки [Электронный ресурс] / В. И. Янченко, И. В. Гомоляко, Т. В. Лобода, В. А. Даневский. - 2013. - Режим доступа:

http://infectportalxom/blog/vimsinducirovannyj_steatozjecheni_u_bolnykJi_khro nicheskim_gepatitom_s_khgs/2013-02-25-10 (дата обращения: 25.07.2013).

16. Вирусные гепатиты / К. В. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д. А. Гусев [и др.]. - СПб. : Фолиант, 2012.-304 с.

17. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Н. Д. Ющук, Е. А. Климов, О. О. Знойко [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 160 с.

18. Внепеченочные поражения при хронических вирусных заболеваниях печени / Е. Ю. Лопатина, Ф. Г. Забозлаев, А. А. Верхотин [и др.] // Клин, практика. - 2010. - № 2. - С. 47-52.

19. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / I. М. Jacobson, Р. Cacoub, L. D. Maso [и др.] // Клин, гастроэнтерология и гепатология.-2011.-Т. 4, № 1.-С. 55-68.

20. Возможности оценки фиброза по величине эластичности печени и биохимическим показателям / Г. С. Герлан, П. И. Калистру, К. Войнеа [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатой Рос. конгр., Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 84.).

21. Выявление и характеризация цитолитических CD8+- и CD4+- Т-клеток / М. В. Пащенков, Н. Е. Муругина, В. В. Муругин [и др.] // Иммунология.-2010.-№ 1.-С. 4-12.

22. Выявление маркеров репликации вируса гепатита С в мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С / Т. В. Вишневская, О. В. Масалова, С. В. Альховский [и др.] // Мед. иммунология. - 2008. - Т. 10, № 4-5. - С. 397-404.

23. Гайфуллина, Э. Г. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции: поздняя кожная порфирия на фоне противовирусной терапии / Э. Г. Гайфуллина, И. М. Хаертынова, Я. Р. Мангушева ././ Практич. медицина. -2011.-Т. 1, № 56.-С. 26-28.

24. Генетические факторы подверженности к хронизации вирусного гепатита и фиброзу в печени / И. А. Гончарова, Е. В. Белобородова, М. Б. Фрейдин [и др.] // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42, № 2. -С. 238-241.

25. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Н. Н. Пименов, В. П. Чуланов, С. В. Комарова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. -№ 3. - С. 4-9.

26. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. М. Фукса; пер. с нем. А. О. Буеверова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1999.-459 с.

28. Гулинская, О. В. Инсулинорезистентность при хроническом гепатите С / О. В. Гулинская, В. М. Цыркунов // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 80).

29. Дерябин, П. Г. Гепатит С: фундаментальные и прикладные проблемы / П. Г. Дерябин, И. В. Шахгильдян // Изучение эволюции вирусов в рамках проблемы безопасности и социально значимых инфекций : мат. конф., г. Москва, 24 февраля 2011 г. / Отд. профилактической медицины РАМН; Науч. совет по вирусологии РАМН; НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского Минздравсоцразвития России. - М., 2011. - С. 88-98.

30. Дисбаланс иммунорегуляторных ТЫ- и ТЬ2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / И. О. Наследникова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий [и др.] // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 53-60.

31. Жаров, С. Н. Прогностическая значимость уровня 1Ь-1(3 при различных формах НС^-инфекции / С. Н. Жаров, С. Е. Самсонова, Е. Н. Комолова // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. -(Прил. к журн. «Инфекционные болезни». -2014. -Т. 12, № 1. -С. 101).

32. Железникова, Г. Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г. Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 1. -С. 10-17.

33. Заболевания печени / И. В. Маев, А. Н. Казюлин, Ю. А. Кучерявый [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2012.-Т. 22, №3.-С. 49-56.

34. Иванис, В. А. Значение иммунных механизмов в патогенезе некоторых острых и хронических вирусных инфекций / В. А. Иванис, Е. В. Маркелова, Л. Ф. Скляр // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 4. -С. 373-377.

35. Ивашкин, В. Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С / В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 6. - С. 6-10.

36. Ивашкин, В. Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени / В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 2. - С. 8-13.

37. Ивашкин, В. Т. Фиброз печени : монография / В. Т. Ивашкин, Ч. С. Павлов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 168 с.

38. Идрисова, Л. Р. Значение латентной НВУ-инфекции в прогрессировании хронических заболеваний печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Идрисова Лейла Рустемовна; [ГОУ ВПО "Московская медицинская академия"].- М., 2008. - 25 с.

, 39. Изучение цитокинового профиля при различных инфекционных

заболеваниях / Ю. Г. Притулина, И. В. Криворучко, В. В. Шенцова [и др.] // ч Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014

г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 254). 40. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 20082009 гг. : информ. сб. статистических и аналитических мат. - М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. - 16 с.

41. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2009-2010 гг. : информ. сб. статистических и аналитических мат. - М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. - 16 с.

42. Караулов, А. В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы / А. В. Караулов, О. В. Калюжин // Тер. архив. - 2013. - № 11. -С. 100-108.

43. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. -СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

44. Киселева, Е. П. Новые представления о противоинфекционном иммунитете / Е. П. Киселева // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 1. -С. 9-14.

45. Козлов, В. К. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей / В. К. Козлов, В. В. Стельмах, В. Г. Радченко. - СПб. : Альтер Эго, 2009.- 172 с.

46. Козлов, В. К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность : руководство для врачей / В. К. Козлов. - СПб. : Альтер Эго, 2010. - 148 с.

47. Коновалова, О. Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.28 / Коновалова Оксана Николаевна; [Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова]. - Москва, 2009. - 24 с.

48. Кузнецов, С. Д. Особенности иммунного ответа больных хроническим гепатитом С / С. Д. Кузнецов, В. В. Макашов, С. В. Шабалина // Инф. болезни. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 68-72.

49. Курышева, М. А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее / Рос. мед. журн. - 2010. - Т. 18, №28.-С. 1713-1716.

50. Львов, Д. К. Гепатит С (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Д. К. Львов, И. В. Шахгильдян,

П. Г. Дерябин // Медицинская вирусология : руководство для врачей / под ред. Д. К. Львова - М. : Мед. информ. агентство, 2008. - С. 483-490.

51. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита / К. П. Майер. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 720 с.

52. Малова, Е. С. Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.03.09; 14.01.19 / Малова Елена Сергеевна; [ГОУ ВПО «Моск. гос. медико-стоматол. ун-т» Федер. агентства по здравоохранению и соц. развитию]. -М., 2011. -44 с.

53. Мамаев, А. Н. Основы медицинской статистики / А. Н. Мамаев. - М. : Практическая медицина, 2011. - 121 с.

54. Механизмы липидной инфильтрации гепатоцитов при хронической HCV-инфекции / С. П. Лукашик, В. М. Цыркунов, Р. И. Кравчук [и др.] // Инф. болезни. - 2008. - Т. 6, № 1.-С. 8-12.

55. Морфогенез хронического гепатита С и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза / Г. И. Непомнящих, С. В. Айдагулова, О. А. Постникова [и др.] // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 2. - С. 13-21.

56. Нагоев, Б. С. Анализ клинико-иммунологических показателей у больных ХГС после противовирусной терапии / Б. С. Нагоев, Ж. Б. Понежева // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. -Т. 12, № 1.-С. 217).

57. Нагоев, Б. С. Клинико-иммунологические особенности ХГС / Б. С. Нагоев, Ж. Б. Понежева // Клин. лаб. диагностика. - 2010. - № 9. -С. 38-39.

58. Нагоев, Б. С. Роль цитокиновой системы в патогенезе хронического гепатита С / Б. С. Нагоев, Ж. Б. Понежева // Инф. болезни. - 2009. - Т. 7, № 4. -С. 12-17.

59. Назаров, П. Г. Реактанты острой фазы воспаления / П. Г. Назаров. -СПб. : Наука, 2001.-423 с.

60. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития / Д. В. Глушенков, О. Н. Коновалова, Ч. С. Павлов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2008. - Т. 18, № 5, прил. № 32. -С. 83.

61. Непомнящих, Г. И. Основные концепции патоморфогенеза хронического гепатита С (НСУ-инфекция) / Г. И. Непомнящих, М. А. Бакарев // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 39.).

62. Никитин, В. Ю. Иммунопатогенез и иммунологические критерии прогрессирования хронического вирусного гепатита С : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.36 / Никитин Владимир Юрьевич; [ГОУ ВПО «Воен.-мед. академия» Минздравсоцразвития РФ]. - СПб., 2008. - 303 с.

63. Никонов, Е. Л. Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени [Электронный ресурс] / Е. Л. Никонов, Ю. Е. Рогачиков / Гастроэнтерология. - 2012. - Режим доступа: http://medicspin.ru/patofiziologiya-fibrogeneza-i-strategiya/ (дата обращения: 02.08.2013).

64. Особенности цитокинового профиля и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у больных хроническими вирусными гепатитами В и С в сопоставлении с выраженностью морфологических изменений печени / А. С. Лазарева, Е. В. Волчкова, В. П. Чуланов [и др.] // Тер. архив. - 2009. - № 4. - С. 55-60.

65. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. А. Якушечкина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 2. - 18-32.

66. Павлов, Ч. С. Современные возможности эластометрии, Фибро-и АктиТеста в диагностике фиброза печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков,

B. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18, № 4. - С. 43-52.

67. Павлов, Ч. С. Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах В и С : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.05 / Павлов Чавдар Саввов; [Московская мед. академия им. И. М. Сеченова]. - М., 2010. - 45 с.

68. Павлов, Ч. С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч. С. Павлов // Рос. мед. вести. - 2008. - Т. 12, № 1. -

C. 31-37.

69. Патогенетическая роль звездчатых клеток Ито и клеточных коопераций в формировании фиброза при хроническом гепатите С / С. П. Лукашик, В. М. Цыркунов, В. П. Андреев [и др.] // Инф. болезни. -2010.-Т. 8, №2.-С. 7-12.

70. Понежева, Ж. Б. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 14.01.09 / Понежева Жанна Бетовна; [Кабард.-Балк. гос. ун-т им. X. М. Бербекова М-ва образования РФ]. -М., 2011. - 31 с.

71. Потеряева, О. Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) [Электронный ресурс] / О. Н. Потеряева // Медицина и образование в Сибири : электронный науч. журн. - 2010. - № 5. - Режим доступа: 11ир:/^ти.ги/со2о/то8/а111с1е/1ех1_11111.рЬр?1с1=449 (дата обращения: 13.09.2013)

72. Прогностическая значимость биохимических маркеров повреждения печени / А. Е. Шкляев, Ю. В. Горбунов, И. Г. Горбунова [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 2527 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 95).

73. Прогностическая модель неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами / А. А. Останин, Е. Л. Гельфгат, М. В. Шипунов [и др.] // Мед. иммунология. - 2008. - Т. 10, №4-5.-С. 405-414.

74. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С / К. А. Сысоев, А. Б. Чухловин, Д. М. Шахманов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 1. - С. 49-58.

75. Прямые методы неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С / Е. Я. Глазкова, Е. С. Малова, А. А. Рыбкина [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. -С. 28.).

76. Путилова, Е. А. Иммунопатогенетические нарушения у больных хроническими вирусными гепатитами микст-этиологии / Е. А. Путилова, В. А. Иванис // Мат. V Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 2527 марта 2013 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 330.).

77. Путилова, Е. А. Особенности иммунного статуса у больных с сочетанными формами хронических вирусных гепатитов: дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Путилова Евгения Андреевна; [ГБОУ ВПО Тихоокеанский гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2013. - 170 с.

78. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА / О. Ю. Реброва. -М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

79. Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибро-теста у больных хроническими вирусными гепатитами / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков,

О. Н. Коновалова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2008.-Т. 18, № 1, прил. №31. -С. 36.

80. Романова, Е. Б. Клинико-иммунологические и иммуногенетические аспекты фиброгенеза печени при хроническом гепатите С : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 / Романова Елена Борисовна; [ГОУ ВПО «Рост. гос. мед. ун-т Федер. агентства по здравоохранению и соц. развитию»]. - М., 2008.-31 с.

81. Северов, М. В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? / М. В. Северов, Д. Т. Абдурахманов // Клин, фармакология и терапия. - 2011. - № 1. - С. 21-25.

82. Семенкова, Е. Н. Вирус-ассоциированные васкулиты / Е. Н. Семенкова, П. И. Новиков, И. О. Смитиенко // Гепатологический форум.-2010,-№3.-С. 14-21.

83. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. -С. 16-21.

84. Системный и локальный цитокиновый профиль при хроническом гепатите С / Л. Ф. Скляр, Н. Д. Никифоров, Е. В. Маркелова [и др.] // Клин, лабораторная диагностика. - 2005. - № 12. - С. 42-44.

85. Скляр, Л. Ф. Роль системы цитокинов в гепатоцеллюлярном повреждении при хроническом гепатите С / Л. Ф. Скляр // Мед. иммунология. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 81-86.

86. Скляр, Л. Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С с учетом иммунокорригирующей терапии : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.36 / Скляр Лидия Федоровна; [ГОУ ВПО Владивостокский гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2006. - 270 с. : ил.

87. Слепцова, С. С. Вирусные гепатиты, как основные факторы формирования цирроза и первичного рака печени в республике Саха-Якутия /

С. С. Слепцова, А. Г. Рахманова, Т. Т. Бугаева // ВИЧ-инфекции и иммуносупрессия. - 2012. - № 2. - С. 109-116.

88. Современная эпидемиология гепатита С в России: актуальные вопросы / С. Л. Мукомолов, И. А. Левакова, Л. Г. Сулягина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 6. - С. 21-25.

89. Современные эпидемиологические особенности хронических гепатитов В и С / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, А. А. Ясинский [и др.] // Гепатология сегодня : мат. 16-го Рос. конгр., г. Москва 21-23 марта. -(Прил. № 37 к Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. -№ 1.-С. 135-136.).

90. Стеатоз печени и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С / Ж. Ж. Байжанова, Т. М. Игнатова, Д. Т. Абдурахманов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - М., 2010. - Т. 1, № 86, прил. №35.-С. 26.

91. Сторожаков, Г. И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г. И. Сторожаков, А. Н. Ивкова. - Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 2. - С. 3-10.

92. Сухорук, А. А. Влияние демографических и генетических характеристик на формирование цирроза печени в исходе хронического гепатита С у пациентов, ожидающих трансплантацию печени / А. А. Сухорук, О. А. Герасимова, Е. В. Эсауленко // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 302).

93. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки ч фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном

стационаре / Ч. С. Павлов, О. Н. Коновалова, Д. В. Глушенков [и др.] // Клин, медицина. - 2009. - Т. 87, № 11. - С. 40-44.

94. Сывороточные маркеры фиброза печени у детей: диагностическое и прогностическое значение / С. Б. Чуелов, A. JI. Россина, Т. В. Чередниченко [и др.] // Педиатрия. - 2008. - № 6. - С. 67-73.

95. Сывороточные фосфолипиды, показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты как дополнительные неинвазивные маркеры активности хронического гепатита С / Н. И. Гейвандова, А. В. Ягода, Д. А. Гудзовская [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2008. - № 6. - С. 38-42.

96. Тихонов, И. Н. Экспрессия инсулиноподобного фактора роста и тромбоцитарного ростового фактора в клетках печени у больных с ХГВ и ХГС / И. Н. Тихонов, Ч. С. Павлов, В. Т. Ивашкин // Гепатология сегодня : мат. 19-го Рос. конгр., г. Москва 24-26 марта 2014 г. - (Прил. № 43 к Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2014. - № 1. - С. 48).

97. Умбетова, К. Т. Аутоиммунные проявления у больных вирусными гепатитами : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.01.09 / Умбетова Карина Туракбаевна; [ГОУ ВПО Московская мед. академия]. - М., 2010. - 50 с.

98. Уровень трансформирующего фактора (3 в крови больных хроническим гепатитом С [Электронный ресурс] / Е. Б. Романова, Ю. М. Амбалов, А. Б. Шемшура [и др.] // Тез. докл. VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - М., 2009. - Режим доступа: http://abstractsmu.com/686 (дата обращения: 24.06.2013).

99. Уровень трансформирующего фактора роста-Ib и тканевого ингибитора металлопротеиназы 1-типа в сыоротке крови у больных хроническим гепатитом С / А. А. Мусхаджиев, С. Н. Маммаев, Ш. Р. Рамазанов [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 2527 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 38).

100. Уровень фактора некроза опухоли - а и трансформирующего фактора роста - (3 в субклинической фазе хронического гепатита С /

Т. В. Антонова, Н. Л. Широнина, Н. А. Гавришева [и др.] // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 4. - 5. - С. 499-504.

101. Фенотип и функции дендритных клеток у больных хроническими вирусными гепатитами / О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова, А. Е. Борисова [и др.] // Мед. иммунология. - 2009. - Т. 11, № 2-3. - С. 191 -196.

102. Фрейдлин, И. С. Взаимосвязи врожденного и приобретенного иммунитета при инфекциях (ревизия классических догм) / И. С. Фрейдлин // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 3. - С. 199-206.

103. Хаитов, Р. М. Иммунология. Норма и патология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - М. : Медицина, 2010. - 752 с.

104. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / Р. М. Хаитов, А. А. Ярилин, Б. В. Пинегин. - М. : Гэотар-Медиа, 2009. - 352 с.

105. Хроническая НСУ-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты / Ю. В. Каминский, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова [и др.]. - М. : изд-во РУДН, 2006. - 213 с.

106. Хронический вирусный гепатит: особенности сопутствующей патологии почек / Е. А. Васильева, В. Н. Колясев, Л. С. Главатских [и др.] // Науки о человеке : мат. XII Рос. конгр. молодых ученых с междунар. участием, г. Томск, 26-27 мая 2011 г. / под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Капилевича. - Томск : СибГМУ. - 2011. - С. 104.

107. Цитокиновый профиль у больных хроническим гепатитом С / А. В. Девяткин, Э. И. Волчек, Л. Н. Байкина [и др.] // Мат. V Ежегодного Всерос. конгр. по инф. болезням, г. Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 1 к журн. «Инфекционные болезни». - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 116.).

108. Чорбинская, С. Фиброз печени при метаболическом синдроме и методы его диагностики / С. Чорбинская, Е. Борисенко, В. Спесивцев /У Врач. - 2009. - № 8.-С. 26-29.

109. Чуров, А. В. Роль трансформирующего фактора роста-(3 в формировании иммуносупрессии в онкогенезе / А. В. Чуров, Е. К. Олейник, В. М. Олейник // Цитокины и воспаление. - 2009. - № 3. - С. 11-15.

110. Шапиро, И. Я. Роль цитокинов в регенерации печени [Электронный ресурс] / И. Я. Шапиро, А. И. Фролов // Фрамакология и медицина. - 2013.-Режим доступа: http://www.f-med.ru/scientynt_regen_pecheni.php (дата обращения: 25.02.2014).

111. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей : практич. руководство : пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули; под ред. 3. Г. Апросиной, Н. А. Мухиной. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 864 с.

112. Шипунов, М. В. Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного генеза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Шипунов Максим Валерьевич; [Федер. гос. бюджет, учреждение «НИИ клинич. иммунологии» СО РАМН]. -Новосибирск, 2012. - 19 с.

113. Широнина, Н. Л. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6, трансформирующего фактора роста-бета 1 при хроническом гепатите С : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 : 14.00.16 / Широнина Наталья Леонидовна; [С.-Петерб. гос. мед. унт им. И. П. Павлова]. - СПб., 2008. - 15 с.

114. Этиологическая структура циррозов печени у умерших трудоспособного возраста / А. Н. Бобров, С. А. Белякин, С. В. Плюснин [и др.] // Мат. 16-ой Рос. гастроэнтерологической недели, Москва, 11-13 октября 2010 г. - (Прил. № 36 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 5. - С. 25.).

115. Юзько, Ю. В. Изменения различных классов протеаз и ингибиторов протеаз как возможных сывороточных маркеров фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом С (клинико-экспериментальное исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : код спец. 03.00.04 : 14.00.05

/ Юзько Юлия Валерьевна; [ГУ НИИ физиологии СО РАМН]. -Новосибирск, 2007. - 24 с.

116. Ющук, Н. Д. Диагностическая роль коллагена IV типа и гилуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С для определения стадии фиброза печени / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. X. Сафиуллина // Тер. архив. - 2005. - № 4. - С. 50-55.

117. Ягмур, В. Б. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени [Электронный ресурс] / В. Б. Ягмур // Новости медицины и фармации. - 2009. - № 279. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/8430 (дата обращения: 28.06.13).

118. Яковлев, А. А. Хронические вирусные гепатиты / А. А. Яковлев, Е. Н. Виноградова, А. Г. Рахманова. - СПб. : НИИХ СПб ГУ, 2012. - 287 с.

119. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752 с.

120. Ярошенко, Е. Б. Роль вирусных гепатитов в развитии гепатоцеллюлярной карциномы / Е. Б. Ярошенко, Э. 3. Бурневич, Я. Г. Мойсюк // Практическая онкология. - 2008. - № 4 (9). - С. 189-193.

121. A novel model of CC14-induced cirrhosis with ascites in the mouse / M. Domenicali, P. Caraceni, F. Giannone [et al.] // J. Hepatology. - 2009. - Vol. 51, № 6.-P. 991-999.

122. Abboud, R. T. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema / R. T. Abboud, S. Vimalanathan // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2008. - Vol. 4, № 12. - P. 361-367.

123. Advanced glycation end products induce production of reactive oxygen ч species via the activation of NADPH oxidase in murine hepatic stellate cells /

E. L. Guimaraes, C. Empsen, A. Geerts [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52, № 3. - P. 389-397.

124. Altered pattern of circulating matrix metalloproteinases -2, -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in patients with HCV-related chronic hepatitis.

Relationship to histological features / C. M. Bruno, M. Valenti, G. Bertino [et al.] //Panminerva Med. - 2009. - Vol. 51, № 4.-P. 191-196.

125. Amelioration of hepatic fibrosis by NK cell activation / N. Muhanna, L. A. Tair, S. Doron [et al.] // Gut. - 2011. - Vol. 60, № 1. - P. 90-98.

126. Analysis of antigen-presenting functionality of cultured rat hepatic stellate cells and transdifferentiated myofibroblasts / M. Bomble, F. Tacke, L. Rink [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 396, № 2. -P. 342-347.

127. Analysis of CD8+ T-cell-mediated inhibition of hepatitis C virus replication using a novel immunological model / J. Jo, U. Aichele, N. Kersting [et al.] // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136, № 4. - P. 1391-1401.

128. Arthur, M. J. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis / M. J. Arthur // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. -Vol. 279, №2.-P. 245-249.

129. Asahina, K. Hepatic stellate cell progenitor cells / K. Asahina // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 27, № 2. - P. 80-84.

130. Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. A. Brenner // J. Clin. Invest. -2005. - Vol. 115, № 2. - P. 209-218.

131. Bedossa, P. Liver fibrosis: screening is not staging / P. Bedossa, F. Carrat // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50, № 6. - P. 1268-1269.

132. Bi, W. R. Transforming growth factor-(31 induced epithelial-mesenchymal transition in hepatic fibrosis / W. R. Bi, C. Q. Yang, Q. Shi // Hepatogastroenterology. -2012. - Vol. 59, № 118. - P. 1960-1963.

133. Bone marrow transplantation demonstrates medullar origin of CD34 (+) fibrocytes and ameliorates hepatic fibrosis in Abcb4(-/-) Mice / M. Roderfeld, T. Rath, R. Voswinckel [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 1. - P. 267-276.

134. Brenner, D. A. Molecular pathogenesis of liver fibrosis / D. A. Brenner // Trans. Am. Clin. Climatol Assoc. - 2009. - Vol. 120. - P. 361-368.

135. Broering, R. Role of Toll-like receptors in liver health and disease / R. Broering, M. Lu, J. F. Schlaak // Clin. Sci. (Lond). - 2011. - Vol. 121, № 10. -P. 415-426.

136. Can serum TGF-beta 1 be used to evaluate the response to antiviral therapy of haemophilic patients with HCV-related chronic hepatitis? / G. Tarantino, A. Coppola, P. Conca [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2008. - Vol. 21, № 4. - P. 1007-1012.

137. Castera, L. Noninvasive methods to access liver disease in patients with hepatitis B or C / L. Castera // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 2. -P. 1293-1302.

138. Characterization and role of intra-hepatic regulatory T cells in chronic hepatitis C pathogenesis. / N. Sturm, M. A. Thelu, X. Camous [et al.] // J. Hepatol. -2010.-Vol. 53, № l.-P. 25-35.

139. Charles, E. D. Hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia / E. D. Charles, L. B. Dustin // Kidney Int. Suppl. - 2009. - Vol. 76, № 8. -P. 818-824.

140. Circulating matrix metalloproteinases 1, 2, 9 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 as serum markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: comparison with PIIINP and hyaluronic acid / V. Leroy, F. Monier, S. Bottari [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, № 2. - P. 271-279.

141. Ciuffreda, D. Update on hepatitis C virus-specific immunity / D. Ciuffreda, A. Y. Kim // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2011. - Vol. 6, № 6. -P. 559-565.

142. Clinical feasibility of liver elastography by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) / K. Rifai, J. Comberg, I. Mederacke [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2011. - Vol. 43, № 6. - P. 491-497.

143. Comparison of nine blood tests and transient elastography for liver fibrosis in chronic hepatitis C: the ANRS HCEP-23 study / J. P. Zarski, N. Sturm, J. Guechot [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 56, № 1. - P. 55-62.

144. Connective tissue growth factor, steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C / C. Hora, F. Negro, G. Leandro [et al.] // Liver Int. - 2008. -Vol. 28, №3.-P. 370-376.

145. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. / S. D. Blackburn, H. Shin, W. N. Haining [et al.] // Nat. Immunol. - 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 29-37.

146. Critical role of the TNF-receptor 1 but not 2 in hepatic stellate cell proliferation, extracellular matrix remodeling and liver fibrogenesis / N. Tarrats, A. Moles, A. Morales [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. 319-327.

147. Early IL-10 predominant responses are associated with progression to chronic hepatitis C virus infection in injecting drug users / J. K. Flynn, G. J. Dore, M. Hellard [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2011. - Vol. 18, № 8. - P. 549-561.

148. EASL clinical practice guidelines: managements of hepatitis C virus infection / P. Marcellin, G. Dusheiko, F. Zoulim [et al.] // J. Hepatol. - 2011. -Vol. 55.-P. 245-264.

149. Elkington, P. T. G. The paradox of matrix metalloproteinases in infectious disease / P. T. G. Elkington, C. M. O'Kane, J. S. Friedland // Clin. Experiment. Immunol. - 2005. - Vol. 142, № 1. - P. 12-20.

150. Evidence for the involvement of TGF-(31-CTGF axis in liver fibrogenesis secondary to hepatic viral infection / D. Tache, F. L. Bogdan, C. Pisoschi [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2011. - Vol. 52, № 1. - P. 409-412.

151. Friedman, S. L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, № 8. - 125-172.

152. Friedman, S. L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / S. L. Friedman // Gastroenterology. -2008. - Vol. 134, № 6. - P. 1655-1669.

153. Functional restoration of HCV-specific CD8 T cells by PD-1 blockade is defined by PD-1 expression and compartmentalization / N. Nakamoto, D. E. Kaplan, J. Coleclough [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, № 7. -P. 1927-1937.

154. Functional suppression by FoxP3+CD4+CD25(high) regulatory T cells during acute hepatitis C virus infection / S. Smyk-Pearson, L. Golden-Mason, J. Klarquist [et al.] // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 197, № 1. - P. 46-57.

155. Gao, B. Liver natural killer and natural killer T cells: immunobiology and emerging roles in liver diseases / B. Gao, S. Radaeva, O. Park // J. Leukoc. Biol. -2009. - Vol. 86, № 3. - P. 513-528.

156. Genomic analysis reveals a potential role for cell cycle perturbation in HCV-mediated apoptosis of cultured hepatocytes / K. A. Walters, A. J. Syder, Sh. L. Lederer [et al.] // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5, № 1. - P. 1-13.

157. Ghaleb, H. A. A novel hypothesis for pathophysiology of hepatitis fibrosis in hepatitis C viral infection / H. A. Ghaleb, S. Salah // Hypothesis. -2011.-Vol. 9, № 1. - P. 1-5.

158. Gordon, S. Monocyte and macrophage heterogeneity / S. Gordon, P. R. Taylor // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5, № 12. - P. 953-964.

159. Greenbaum, L. E. The role of stem cells in liver repair and fibrosis / L. E. Greenbaum, R. G. Wells // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2011. - Vol. 43, № 2. -P. 222-229.

160. Gressner, A. M. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets / A. M. Gressner, R. Weiskirchen // J. Cell Mol. Med. - 2006. - Vol. 10, № i. _ P. 76-99.

161. Hepatitis C virus infection and hepatic stellate cell activation downregulate miR-29: miR-29 overexpression reduces hepatitis C viral abundance in culture / S. Bandyopadhyay, R. C. Friedman, R. T. Marquez [et al.] // J. Infect. Dis.-2011.-Vol. 203, № 12.-P. 1753-1762.

162. Hernandez-Gea, V. Pathogenesis of liver fibrosis. / V. Hernandez-Gea, S. L. Friedman // Ann. Rev. Pathol. - 2011. - № 6. - P. 425-456.

163. High level of PD-1 expression on hepatitis C virus (HCV)-specific CD8+ and CD4+ T cells during acute HCV infection, irrespec-tive of clinical outcome /

V. Kasprowicz, J. Schulze Zur Wiesch, T Kuntzen [et al.] // J. Virol. - 2008. -Vol. 82, № 7.-3154-3160.

164. Howell, J. The role of natural killer cells in hepatitis C infection / J. Howell, K. Visvanathan // Antivir. Ther. - 2013. - Vol. 18, № 7. - P. 853-865.

165. Immune interactions in hepatic fibrosis or «Leucocyte-stromal interactions in hepatic fibrosis» / A. P. Holt, M. Salmon, Ch. D. Buckley [et al.] // Clin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 12, № 4. - P. 861-882.

166. Immune-mediated liver injury / B. Eksteen, S. C. Afford, S. J. Wigmore [et al.] // Semin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 27, № 4. - 351-366.

167. Impaired hepatitis C virus (HCV) - specific effector CD8+ T cells undergo massive apoptosis in the peripheral blood during acute HCV infection and in the liver during the chronic phase of infection / H. Radziewicz, C. C. Ibegbu, H. Hon [et al.] // J. Virol. - 2008. - Vol. 82, № 20. - P. 9808-9822.

168. Increased TGF-[33 in primary biliary cirrhosis: an abnormality related to pathogenesis? / A. Voumvouraki, M. Koulentaki, M. Tzardi [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 40. - P. 5057-5064.

169. Influence of transforming growth factor-(31 and tumor necrosis factor-a genes polymorphisms on the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients / M. I. Radwan, H. F. Pasha, R. H. Mohamed [et al.] // Cytokine. - 2012. - Vol. 60, № 1. - P. 271-276.

170. Investigation of transforming growth factor-(31 gene polymorphisms among iranian patients with chronic hepatitis C / S. Romani, P. Azimzadeh, S. R. Mohebbi [et al.] // Hepat. Mon. - 2011. - Vol. 11, № 11. - P. 901-906.

171. Jiao, J. Hepatic fibrosis / J. Jiao, S. L. Friedman, C. Aloman // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 25, № 3. - P. 223-229.

172. Kawai, T. Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling / T. Kawai, S. Akira // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1143. - P. 1-20.

173. Klenerman, P. T. Cell responses in persistent virus infection / P. T. Klenerman // Immune Mediated Liver Injury : Monothematic conf., Hamburg (Germany), December 4-6, 2008. - Hamburg, Germany, 2008.

174. Kupffer cells are associated with apoptosis, inflammation and fibrotic effects in hepatic fibrosis in rats / C. Liu, Q. Tao, M. Sun [et al.] // Lab. Invest. -2010. - Vol. 90, № 12. - P. 1805-1816.

175. Lavanchy, D. The global burden of hepatitis C / D. Lavanchy // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, № 1. - P. 74-81.

176. Le, S. T. Cinical implications of the innate and adaptive immune response to HBV and HCV / S. T. Le, K. Visvanathan // Cur. Hepat. Rep. - 2012. -Vol. 11.-P. 243-249.

177. Lee, U. E. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / U. E. Lee, S. L. Friedman // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, № 2. -P. 195-206.

178. Li, M. O. TGF-beta: a master of all T cell trades / M. O. Li, R. A. Flavell // Cell. - 2008. - Vol. 134, № 3. - P. 392-404.

179. Lipid accumulation in hepatocytes induces fibrogenic activation of hepatic stellate cells / H. Wobser, C. Dorn, T. S. Weiss [et al.] // Cell Res. - 2009. -Vol. 19, № 8.-P. 996-1005.

180. Liver immunolocalization and plasma levels of MMP-9 in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatitis C infection / F. d'Amico, M. Consolo, A. Amoroso [et al.] // Acta Histochem. - 2010. - Vol. 112, № 5. - P. 474-481.

181. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis / S. Mirandola, S. don Real, J. Igbal [et al.] // Gastroenterology. -2006. - Vol. 130, № 6. - P. 1661-1669.

182. Lymphocyte-hepatic stellate cell proximity suggests a direct interaction / N. Muhanna, A. Horani, S. Doron, R. Safadi // Clin. Exp. Immunol. - 2007. -Vol. 148, № 8.-P. 338-347.

183. Macrophage secretory products induce an inflammatory phenotype in hepatocytes / M. Melino, V. L. Gadd, G. V. Walker [et al.] // World J. Gastroenterol.-2012.-Vol. 18, № 15.-P. 1732-1744.

184. Magnetic resonance elastography for the non invasive staging of liver fibrosis / L. Huwart, C. Sempoux, E. Vicaut [et al.] // Gastroenterology. - 2008. -Vol. 135, № l.-P. 32-40.

185. Manning, D. S. Diagnosis and quantitation of fibrosis / D. S. Manning, N. H. Afdhal // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, № 6. - P. 1670-1681.

186. Marcellin, P. Hepatitis B and hepatitis C in 2009 / P. Marcellin // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, № l.-P. 1-8.

187. Matrix metalloproteinases 2 and 9 are markers of inflammation but not of the degree of fibrosis in chronic hepatitis C / S. Reif, R. Somech, E. Brazovski [et al.] // Digestion. - 2005. - Vol. 71, № 2. - P. 124 -130.

188. Matrix metalloproteinases, a disintegrin and metalloproteinases, and a disintegrin and metalloproteinases with thrombospondin motifs in non-neoplastic diseases / T. Shiomi, V. Lemaotre, J. d'Armiento [et al.] // Patholog. Int. - 2010. -Vol. 60, №7.-P. 477-496.

189. Mehal, W. Cell death and fibrogenesis / W. Mehal, A. Imaeda // Semin. Liver Dis.-2010.-Vol. 30, №3,-P. 226-231.

190. Mormone, E. Molecular pathogenesis of hepatic fibrosis and current therapeutic approaches / E. Mormone, J. George, N. Natalia Nieto // Chem. Biol. Interact. -2011. - Vol. 193, № 3. - P. 225-231.

191. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMP / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 69, № 3.-P. 562-573.

192. Natural killer cell function is intact after direct exposure to infectious hepatitis C virions / J. C. Yoon, M. Shiina, G. Ahlenstiel [et al.] // Hepatology. -2009. - Vol. 49, № 1. - P. 12-21.

193. Nieto, N. Oxidative-stress and IL-6 mediate the fibrogenic effects of rodent Kupffer cells on stellate cells / N. Nieto // Hepatology. - 2006. - Vol. 44, №6.-P. 1487-1501.

194. Nissi, C. Accumulation of dysfunctional effector CD8+ T Cells in the liver of patients with chronic HCV infection / C. Nissi, M. Tempestilli, S. Agrati // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, № 3. - P. 475-483.

195. Non-Invasive markers for hepatic fibrosis / A. Baranova, P. Lai, A. Birerdinc, Z. M. Younossi // BMC Gastroenterol. - 2011. - Vol. 11, № 91. -P. 1-15.

196. Nonobese population in a developing country has a high prevalence of nonalcoholic fatty liver and significant liver disease / K. Das, P. S. Mukherjee, A. Ghosh [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 5. - P. 1593-1602.

197. Oshiumi, H. Innate immune response to RNA virus infection / H. Oshiumi, M. Matsumoto, T. Seya // Virusu. - 2011. - Vol. 61, № 2. - P. 153-161.

198. Parsons, C. I. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis / C. I. Parsons, M. Takashima, R. A. Rippe // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. -Vol. 22, № l.-p. 79-84.

199. PD-L1 negatively regulates D4+CD25+Foxp3+ Tregs by limiting STAT-5 phosphorylation in patients chronically infected with HCV / D. Franceschini, M. Paroli, V. Francavilla [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119. - P. 551-564.

200. Pham, T. N. Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection / T. N. Pham, T. I. Michalak // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 18.-P. 2789-2793.

201. Platelet-derived growth factor isoform expression in carbon tetrachloride-induced chronic liver injury / E. Borkham-Kamphorst, E. Kovalenko, C. R. van Roeyen [et al.] // Lab. Invest. - 2008. - Vol. 88, № 10. - P. 1090-1100.

202. Prognostic value of liver fibrosis biomarkers (a meta-analysis) ./ T. Poynard, Y. Ngo, H. Perazzo [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 7, №7.-P. 445-454.

203. rAAV2-TGF-(3(3) decreases collagen synthesis and deposition in the liver of experimental hepatic fibrosis rat / Y. Zhang , P. Liu, X. Gao [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55, № 10. - P. 2821-2830.

204. Ramachandran, P. Liver fibrosis: a bidirectional model of fibrogenesis and resolution / P. Ramachandran, J. P. Iredale // Q. J. Med. - 2012. - Vol. 105, №9.-P. 813-817.

205. Reduced nitotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase mediates fibrotic and inflammatory effects of leptin on hepatic stellate cells / S. de Minicis, E. Seki, C. Oesterreicher [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 6. -20162026.

206. Rehermann, B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence / B. Rehermann // J. Clin. Invest. -

2009. - Vol. 119, № 7. - P. 1745-1754.

207. Rescue of ATP7B function in hepatocyte-like cells from Wilson's disease induced pluripotent stem cells using gene therapy or the chaperone drug curcumin / S. Zhang, S. Chen, W. Li [et al.] // Hum. Mol Genet. - 2011. - Vol. 20, № 16. -P. 3176-3187.

208. Role of fibrogenic markers in chronic hepatitis C and associated hepatocellular carcinoma / N. E. El-Bassiouni, M. M. Nosseir, M. E. Madkour [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 6. - P. 6843-6850.

209. Role of host genetics in fibrosis / G. L. Hold, P. Untiveros, K. A. Saunders [et al.] // Fibrogenes Tissue Repair. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 23-52.

210. Sahin, H. Functional role of chemokines in liver disease models / H. Sahin, C. Trautwein, H. E. Wasmuth // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. -

2010. - Vol. 7, № 12. - P. 682-690.

211. Saito, T. Regulation of innate immunity against hepatitis C virus infection / T. Saito, M. Jr. Gale // Hepatol. Res. - 2008. - Vol. 38, № 2. -P. 115-122.

212. Shimada, H. TGF-(31 mediated activation of Rho kinase induces TGF-(32 and endothelin-1 expression in human hepatic stellate cells / H. Shimada, N. R. Staten, L. E. Rajagopalan // J. Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 3. _ P. 521-528.

213. Significance of serum matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in chronic hepatitis С patients / G. Badra, M. Lotfy, A. El-Refaie [et al.] // Acta Microbiol. Immunol. Hung. - 2010. - Vol. 57, № 1. -P. 29-42.

214. Sun, J. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases are essential for the inflammatory response in cancer cells [Электронный ресурс] / J. Sun // J. Signal Transduction. - 2010. - 7 p. - Режим доступа: http://www.hindawi.com/journals/jst/2010/985132/ (дата обращения: 20.09.2013).

215. Susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis is associated with shared amino acid sequences at positions 70-74 of the HLA-DRB1 molecule / Y. S. Lim, H. B. Oh, S. E. Choi [et al.] // J. Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 1. - P. 133-139.

216. Szabo, G. Innate immune response and hepatic inflammation. / G. Szabo, P. Mandrekar, A. Dolganiuc // Semin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 27, № 4. -P. 339-350.

217. TGF-beta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells / M. Veldhoen, R. J. Hocking, C. J. Atkins [et al.] // Immunity. - 2006. - Vol. 24, № 2. - P. 179-189.

218. The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth factor betal or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis / H. L. Weng, Y. Liu, J. L. Chen [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 1. - P. 230-243.

219. The role of plasma transforming growth factor beta-1 in the development of fibrosis in patient with HCV related steatohepatitis / G. M, Soliman, K. A. Mohammed, A. Taha [et al.] // J. Egypt. Soc. Parasitol. - 2010. - Vol. 40, № 3. - P. 759-772.

220. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection / P. Valva, P. Casciato, J. M. Diaz Carrasco [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 8. - P. 1-10.

221. Thomas, H. C. Viral hepatitis / H. C. Thomas, S. Lemon, A. J. Zuckerman. - Oxford : John Wiley & Sons, Ltd., 2005. - 896 p.

222. Tiegs, G. Immune tolerance: what is unique about the liver / G. Tiegs, A. W. Lohse // Autoimmun. - 2010. - Vol. 34, № 1. - P. 1-6.

223. Transforming growth factor-beta and substrate stiffness regulate portal fibroblast activation in culture / Z. Li, J. A. Dranoff, E. P. Chan [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 4. - P. 1246-1256.

224. Transient CD86 expression on hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in acute infection is linked to sufficient IL-2 signaling / H. Radziewicz, C. C. Ibegbu, H. Hon [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, № 5. - P. 2410-2422.

225. Transient elastography predicts fibrosis progression in patients with hepatitis and cirrhosis / L. Castera, P. H. Bernard, B. Le Bail [et al.] // Hepatology. -2008.-Vol. 48.-P. 156-159.

226. Tumor necrosis factor-alpha induced expression of matrix metalloproteinase-9 through p21-activated kinase-1 / L. Zhou, C. Yan, R. G. Gieling [et al.] // BMC Immunol. - 2009. - Vol. 19. - 10-15.

227. Usefulness of multiple biomarkers for the prediction of significant fibrosis in chronic hepatitis B / S. H. Park, C. H. Kim, D. J. Kim [et al.] // J. Clin. Gastroenterol.-2011.-Vol. 45, №4.-P. 361-365.

228. Wan, Y. «Yin-Yang» functions of TGF-P and tregs in immune regulation / Y. Wan, R. Flavell // Immunol. Rev. - 2007. - Vol. 220. - P. 199-213.

229. Wasmuth, H. E. Chemokines in liver inflammation and fibrosis / H. E. Wasmuth, F. Tacke, C. Trautwein // Semin. Liver Dis. - 2010. - 30, № 3. -P. 215-225.

230. Worldwide mortality from cirrhosis: an update to 2002 / C. Bosetti, F. Levi, F. Lucchini [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46, № 5. - P. 827-839.

231. Wynn, T. A. Cellular and molecular mechanism/of fibrosis / T. A. Wynn // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, № 2. - P. 199-210. /

232. Wynn, T. A. Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis / T. A.Wynn, L. Barron // Semin. Liver Dis. - 2010. - Vol. 30, № 3. -P. 245-257.