Клиническая и прогностическая оценка инвазивной и неинвазивных методик диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Патлусов Евгений Павлович

• Патлусов Евгений Павлович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Патлусов Евгений Павлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ И МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика современного течения НСУ-инфекции

1.2 Фиброз печени при хроническом гепатите С

1.2.1 Морфологические изменения

1.2.2 Предикторы прогрессирования фиброза

1.3 Диагностика фиброза печени

1.3.1 Инвазивные методы диагностики - биопсия печени

1.3.2 Неинвазивные методы диагностики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных хроническим гепатитом С

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

3.1 Клиническая характеристика больных хроническим гепатитом С

3.2 Корреляционный анализ лабораторных и инструментальных показателей

в зависимости от стадии фиброза печени по данным биопсии

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНВАЗИВНЫХ (ПО ДАННЫМ БИОПСИИ ПЕЧЕНИ) И НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ

ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

4.1 Сравнительная оценка значений ИГА по Knodell с результатами

Актитеста

4.2 Сравнительная оценка стадий фиброза печени по МЕТАУЖ с результатами Фибротеста у больных хроническим гепатитом С

4.3 Сравнительная диагностика стадий фиброза печени у больных

хроническим гепатитом С по данным фиброэластометрии и биопсии

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ, ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

5.1 Безопасность и эффективность противовирусной терапии

5.2 Эффективность противовирусной терапии в зависимости от генотипа и стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

5.3 Влияние фоновых заболеваний на эффективность противовирусного лечения

5.4 Математическое ожидание прогноза стадии фиброза у больных

хроническим гепатитом С

ГЛАВА 6. ДАННЫЕ ФИБРОЭЛАСТОМЕТРИИ ПЕЧЕНИ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ ЦИРРОЗА В ИСХОДЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

6.1 Показатели фиброэластометрии при возникновении симптомов портальной гипертензии

6.2 Прогнозирование летальных исходов у больных с циррозом печени класса

С по Чайлд-Пью по результатам фиброэластометрии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Распространенность гепатита С в разных регионах мира колеблется от 0,5% до 3,8%, максимальная в регионе Восточного Средиземноморья [52, 84, 115, 124]. В «Глобальном докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о гепатите 2017г.» отмечается, что около 325 миллионов человек в мире живут с хроническим вирусным гепатитом (ХВГ), ассоциированным вирусом гепатита В (НВУ) или вирусом гепатита С (НВУ). В 2015 более 1,75 миллионов человек приобрели НСУ-инфекцию, а общее число больных с гепатитом С достигло почти 80 миллионов. Смертность от ХВГ достигла 1,34 миллионов случаев в год - это сопоставимо с числом летальных исходов от туберкулеза и ВИЧ [162].

В Российской Федерации зарегистрировано около 2 млн. больных хроническим гепатитом С (ХГС) [29, 49, 51, 72]. За последнее десятилетие заболеваемость ХВГ выросла в 2,2 раза: с 23,6 (в 1999г.) до 52,2 (в 2012г.) и последующим снижением до 36,2 на 100 тыс. населения (в 2016г.). При этом рост заболеваемости ХВГ обусловлен, главным образом, за счёт увеличения больных ХГС. Наибольшие показатели заболеваемости ХВГ регистрировались в возрастных группах 30-39 и 20-29 лет, а это наиболее трудоспособная часть населения [3, 79, 124].

Появление новых препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), улучшило доступность и эффективность лечения ХГС, но необходимо обеспечить быстроту тестирования инфекции и диагностику стадии фиброза печени [2, 85].

Гистологическое исследование биоптатов печени на сегодняшний день остается «золотым стандартом» в гепатологии. Необходимость выполнения биопсии печени перед назначением противовирусной терапии отражена в национальных и европейских рекомендациях по лечению ХГС [20, 120]. При гистологическом анализе материала оценивается активность воспалительного процесса и стадия фиброза. В настоящее время предложено и используется большое количество систем для полуколичественной оценки результатов гистологического исследования. Из наиболее активно применяемых в клинической

практике следует отметить системы R.G. Knodell et al. (1981г), P. J. Scheuer (1991г), K. G. Ishak et al. (1995г), METAVIR (1996г) [24, 123, 122].

Последние десять лет широко внедряются современные, неинвазивные методы диагностики стадии фиброза печени, наибольшее распространение получила фиброэластометрия (ФЭМ). Данный метод позволяет оценить наличие фиброза печени, судить об изменении эластических свойств и темпов прогрессирования заболевания [97]. Преимущества ФЭМ обширны и выражаются в высокой диагностической точности, быстроте исследования (10 минут с получением результата), отсутствии специальной подготовки пациента, исключении хирургических (инвазивных) осложнений и необходимости организации специализированного помещения. Безопасность метода также позволяет проводить динамическое наблюдение с помощью повторных исследований за больными хроническим гепатитом вирусной этиологии с целью коррекции противовирусной терапии (ПВТ) и прогноза течения заболевания [53, 105].

Одновременно с внедрением инструментальных методов диагностики фиброза печени, в практику вошли тесты с использованием биохимических параметров крови. Одним из перспективных методов диагностики является ФиброАктитест. Следует отметить, что данный метод пользуется большой популярностью у практикующих врачей, в виду отсутствия противопоказаний к исследованию [9, 75, 137].

Заболеваемость ХГС остается актуальной проблемой для военнослужащих, так как приводит к изменению категории годности к военной службе, в зависимости от стадии заболевания. Военнослужащие, проходящие военную службу по призыву, подлежат увольнению. Прогрессирование заболевания до выраженного фиброза и цирроза печени приводит к увольнению военнослужащих, проходящих военную службу по контракту [57, 61]. За последние 5 лет обращаемость в 5 военный клинический госпиталь войск национальной гвардии РФ (5 ВКГ ВНГ РФ) гепатитом С выросла в 2,3 раза, что потребовало увеличения финансовых затрат и расширения коечного фонда.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для научного исследования, послужила проблема ранней диагностики и активного динамического наблюдения больных ХГС, требующая дальнейшего совершенствования. Биопсия печени как мини операция имеет ряд ограничений, поэтому в клиническую практику внедряются неинвазивные методы диагностики фиброза: инструментальные и лабораторные. В работах Павлова Ч.С. (2009г), Пироговой И.Ю. (2011г), Глазковой Е.Я. (2015г), широко освещены преимущества и недостатки неинвазивных методов диагностики стадии фиброза печени, но отсутствует единый алгоритм комплексного подхода в зависимости от стадии патологического процесса [13, 55, 103].

Проблема раннего скрининга фиброза печени актуальна и требует методического подхода для определения групп риска с приоритетом противовирусного лечения [162].

Использование разных способов диагностики для оценки стадии фиброза печени, расширит доступ к обследованию и мониторингу больных ХГС и существенно облегчит возможность ликвидации данного заболевания в отдаленной перспективе.

Накоплены многочисленные данные по гистологической характеристике ХГС, но вопрос динамики изменения морфологической картины на фоне терапии полностью не раскрыт [44, 103]. Лишь 7% больных ХГС имеют возможность противовирусного лечения, поэтому остается актуальным выбор схемы терапии на стадии выраженного фиброза ^3) и цирроза печени ^4) и дальнейший прогноз заболевания [162].

Учитывая интенсивные физические и нервно-эмоциональные нагрузки, военнослужащие Росгвардии нуждаются в постоянном контроле врачей специалистов за состоянием здоровья. В связи с выполнением различных служебно-боевых задач в разных регионах страны обеспечить постоянное динамическое наблюдение за больными ХГС представляет сложную проблему. Не сформирован единый унифицированный алгоритм скрининга стадии фиброза

печени и направления на противовирусное лечение военнослужащих с данной патологией.

В итоге все вышеперечисленное определило актуальность, научную новизну и цель настоящей работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и прогностическая оценка инвазивной и неинвазивных методик диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С»

Цель работы

Сравнительная оценка инвазивных и неинвазивных методов диагностики стадии фиброза печени для обоснования алгоритма мониторинга и прогнозирования течения хронического гепатита С у военнослужащих.

Задачи исследования

1. Дать клинико-лабораторную и инструментальную характеристику естественного течения хронического гепатита С у военнослужащих.

2. Выявить корреляционные взаимосвязи между стадиями фиброза печени и клиническими, биохимическими и вирусологическими показателями.

3. Определить диагностическую значимость лабораторных и инструментальных (по данным пункционной биопсии печени и фиброэластометрии) методов диагностики стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

4. Оценить эффективность противовирусной терапии по клинико-биохимическим, вирусологическим и морфологическим показателям с учетом неблагоприятного коморбидного фона у военнослужащих.

5. Выявить прогностические критерии осложнений цирроза печени в исходе хронического гепатита С по данным ROC-анализа показателей фиброэластометрии.

6. Научно обосновать алгоритм диагностики и мониторинга военнослужащих больных хроническим гепатитом С на основании комплексного анализа лабораторных и инструментальных методов оценки стадии фиброза печени.

Научная новизна

Впервые определена диагностическая значимость Актитеста по сравнению с данными пункционной биопсии печени при хроническом гепатите С. По результатам ROC-анализа выявлена высокая информативность Актитеста только при выраженной степени некроза и воспаления (ИГА по Knodell 13-18 баллов).

Установлено, что современные методы диагностики - Фибротест и фиброэластометрия мало информативны при минимальной стадии фиброза печени ^<2). Доказано, что только пункционная биопсия является достоверным методом диагностики начального фиброза печени ^0-1) у больных хроническим гепатитом С.

Впервые использован математический анализ плотности функции ядра Гаусса для прогноза эластичности ткани печени у больных ХГС на разных стадиях фиброза. Выявлена высокая чувствительность и специфичность фиброэластометрии для диагностики выраженного фиброза печени ^3-Б4) у больных ХГС.

На основании комплексного анализа лабораторных и инструментальных методов диагностики стадии фиброза печени научно обоснован и предложен алгоритм обследования и мониторинга военнослужащих больных хроническим гепатитом С.

Теоретическая и практическая значимость исследования

На большом клиническом материале (168 больных) показана низкая диагностическая ценность Актитеста при минимальной стадии фиброза печени.

Доказана целесообразность применения не менее двух неинвазивных методов (фиброэластометрия и ФиброАктитест) или одного инвазивного -пункционная биопсия печени при фиброзе F<2.

Подтверждена высокая диагностическая точность фиброэластометрии у больных ХГС на стадии F3-F4, что позволяет отказаться от инвазивной диагностики фиброза печени.

Выявлены критерии прогноза осложнений цирроза печени в исходе

хронического гепатита С по данным фиброэластометрии при эластичности печени 25 и более кПа.

Впервые определен прогностический критерий летального исхода (эластичность печени более 64 кПа) у больных с декомпенсированным циррозом печени класса С по Чайлд-Пью.

Подтверждена неэффективность стандартной двойной (ПИФН+Р) противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С при выраженном фиброзе печени ^3-Р4). Показано, что на стадии цирроза печени независимо от вирусологического ответа отмечается прогрессирование патологического процесса и увеличение эластичности по данным фиброэластометрии.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена с применением общенаучной методики. В основу положен анализ проспективного, когортного, рандомизированного контролируемого исследования больных хроническим гепатитом С.

Согласно дизайна исследование осуществлялось с применением клинических, лабораторных, инструментальных и статистических методов, с использованием RОС-анализа для определения чувствительности и специфичности методов диагностики фиброза печени. С целью прогноза заболевания использован математический анализ ожидания прогноза плотность функции ядра Гаусса.

Проведен метод описательной непараметрической, многофакторной статистики с анализом взаимосвязей изучаемых факторов и определением диагностической значимости.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Естественное течение хронического гепатита С у военнослужащих характеризуется умеренной биохимической активностью у 66,7% пациентов, минимальным и умеренным фиброзом печени (Р<2) у 75%, фиброзом Б3-Р4 - у 25%. Сопутствующие заболевания выявлены в 100% случаев, из них болезни

желудочно-кишечного тракта - в 85,7%, том числе - неалкогольная жировая болезнь печени - в 55,4%, сахарный диабет - в 15,5% случаев.

2. Определены корреляционные взаимосвязи прогрессирования фиброза печени с длительностью инфицирования, показателями ФиброАктитеста и уровнем виремии.

3. Сравнительная оценка диагностической значимости ФиброАктитеста, фиброэластометрии и пункционной биопсии печени при хроническом гепатите С у военнослужащих показала, что неинвазивные методы мало информативны при минимальной стадии фиброза ^<2). Доказана высокая чувствительность (95%) и специфичность (96%) фиброэластометрии при фиброзе Б3-Р4.

4. Определены прогностические критерии осложнений хронического гепатита С и летального исхода при циррозе печени путем различных методов математического анализа данных фиброэластометрии.

5. Подтверждена неэффективность стандартной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С при выраженном фиброзе печени (Б3-Б4).

6. Внесены дополнительные научно обоснованные изменения в алгоритм обследования и мониторинга больных хроническим гепатитом С.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы используются в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, и лечебно-диагностической деятельности в ФГКУЗ «5 Военный клинический госпиталь войск национальной гвардии Российской Федерации», МАУ «Городская инфекционная больница», г. Нижний Тагил.

Получено 2 рационализаторских удостоверения по внедрению методов неинвазивной диагностики в 5 военный клинический госпиталь войск национальной гвардии РФ: «Клиническая и прогностическая оценка применения

ультразвуковой эластографии в неинвазивной диагностике фиброза селезёнки у больных хроническим гепатитом С» (15.02.2016 г.), «Методика прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов у больных хроническим гепатитом С» (30.05.2016 г.) утверждённые начальником госпиталя. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени применяется с целью отбора пациентов с хроническим гепатитом С для проведения биопсии печени и определения показаний к началу противовирусной терапии у военнослужащих в Уральском округе войск национальной гвардии.

Опубликованы и внедрены для работы в войска Уральского округа войск национальной гвардии методические рекомендации для врачей «Современные аспекты клиники, диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов у военнослужащих» (2014 г.).

По результатам проведенных исследований выдан патент на промышленный образец №105344. Заявка: 2016504688/29 от 17.11.2016 г. Дата государственной регистрации в Государственном реестре промышленных образцов Российской Федерации 12.10.2017г. Срок действия исключительного права на промышленный образец истекает: 17.11.2021 г. «Схема комплексного обследования больных с хроническим гепатитом С с целью прогноза, течения заболевания и выбора тактики лечения».

Положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции по военной медицине (Санкт-Петербург, 2013г), на Евразийском форуме «Национальное здравоохранение: международный диалог» (Екатеринбург, 2015г), на IV конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2016г), на научно-практической конференции по УрФО «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Екатеринбург, 2016г), на научно-практической конференции, посвящённой 30-летию образования 5 военно-клинического госпиталя ВНГ РФ «Современные аспекты лечения военнослужащих» (Екатеринбург, 2017г), на научно-практической конференции «Избранные вопросы инфекционной патологии Урала и Западной Сибири», (Екатеринбург, 2017г), на научно-практической конференции -

Федеральный проект «В фокусе внимания: вирусные гепатиты» (Екатеринбург, 2017г).

Личное участие автора в получении результата

Выбор темы диссертационной работы, определение цели и задач, подбор когорты больных полностью выполнено автором работы. Самостоятельно проводил клиническое обследование и лечение больных, выполнял фиброэластометрию печени. Автором работы разработан и внедрён алгоритм обследования больных ХГС на базе инфекционного отделения 5 военный клинический госпиталь войск национальной гвардии РФ. Лично сформирована база данных и проведена статистическая обработка материала с обобщением полученных результатов.

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ из них 3 в журналах рекомендованных ВАК РФ. Материалы доложены на 7 конференциях международного, всероссийского и регионального уровня. По результатам исследования оформлен 1 патент Российской Федерации на изобретение.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами, 61 рисунком и гистограммами и 9 клиническими примерами. Список литературы включает 165 источников, в том числе 87 отечественных и 78 иностранных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ И МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика современного течения

НСУ-инфекции

Гепатит С остается одной из серьезнейших проблем современной медицины, что обусловлено его повсеместным распространением, активным вовлечением лиц репродуктивного и наиболее трудоспособного возраста [62, 72, 79]. При этом проявления эпидемического процесса НСУ-инфекции характеризуется снижением частоты острых форм инфекции, увеличением числа лиц с наличием микст-инфекции, изменением возрастного состава больных, увеличением показателей смертности населения вследствие цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [76, 84].

С момента открытия вируса гепатита С (НСУ) более 20 лет назад произошел значительный прогресс как в понимании патогенеза данной инфекции, так и методов терапии, что позволило перевести ее в разряд излечимых заболеваний. При этом успехи противовирусной терапии (ПВТ) до настоящего времени не привели к стабильному снижению количества инфицированных НСУ, число которых по разным оценкам, составляет около 330 млн. во всем мире [109, 126, 135].

Ежегодно от вирусного гепатита С умирают около 700 000 человек [109, 116, 135, 162], из них в Европе инфицировано более 9 млн. человек, но большинство из них не имеют никакого представления о своем заболевании [90, 158].

По прогнозам ВОЗ, в последующие 10-20 лет в исходе ХГС на 60% может увеличиться количество больных на стадии ЦП, на 68% - больных с ГЦК, на 280% - больных с печеночной декомпенсацией, и соответственно в 2 раза - смертность от заболеваний печени [33, 51, 104 ,127].

Наиболее частым показанием к трансплантации печени в США, Австралии, государствах Европы является ХГС. Наряду с количеством новых случаев

инфицирования, постоянно увеличивается число пациентов с хронической формой заболевания, в том числе в цирротической стадии, которую через 15-20 лет после инфицирования диагностируют у 10-20% пациентов, а через 20-30 лет уже 1/3 [23, 87, 129].

В мае 2016 года на сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения 194 страны приняли глобальную стратегию по борьбе с вирусными гепатитами, в которой была поставлена цель по ликвидации хронических вирусных гепатитов к 2030 году. При отсутствии помощи больным с ХГВ и ХГС с 2015 по 2030 года ожидается 19 млн. случаев смерти [117].

По результатам оценки распространения вирусных гепатитов в разных странах и регионах, предложенным ВОЗ, Россия относится к странам со средней интенсивностью заболеваемости ВГВ и высокой ВГС. Однако общее число инфицированных как HCV (около 2 млн.), так и HBV (около 5 млн.) позволило отнести ХВГ к широко распространенным (массовым) заболеваниям [86].

В России HCV-инфекция регистрируется с 1994 г., в период 1996-2000 г.г. заболеваемость варьировала от 93,8 до 125,1 на 100 000 населения с неизменной тенденцией роста. Оценивая динамику в РФ за последние 9 лет, можно констатировать, что заболеваемость ХГС сохраняется на высоком уровне. В 2014г. этот показатель составил 39,38 на 100 тыс. населения, что 3,5 раза превысило показатель заболеваемости ХГВ. В 2015 году заболеваемость составила 38,0 на 100 тыс., а в 2016 г. 36,2 на 100 тыс. В целом по России число новых случаев ХГС по сравнению с 2005 г. (31,8 на 100 тыс. населения) увеличилось до 19% [65]. Диагноз ХГС в период с 1994 по 2013 года был установлен около 1 млн. пациентам [41, 74]. Не стоит «обольщаться», что отсутствует рост HCV-инфекции на 2016 год, это только «верхушка айсберга» и количество тяжелых форм с каждым годом будет только нарастать.

Частота выявления лиц с наличием анти-HCV в крови в разных регионах РФ заметно варьирует (от 0,7-1,1 до 4,5%), по Уральскому округу она составляет 2,42,7% [10, 51, 80]. В инфекционном отделении 5 ВКГ ВНГ РФ хронические гепатиты стойко занимают второе место среди всей инфекционной патологии, уступая лишь

респираторным заболеваниям и гриппу.

В процессе мониторинга за больными ХГС установлено развитие ЦП и ГЦК, характеризующиеся низкой 5-летней выживаемостью (менее 5%). От осложнений ХГС ежегодно умирают около 700 тыс. человек, что свидетельствует о чрезвычайной актуальности данного заболевания, наносящего социально-экономический ущерб государству. Необходимо отметить, что среди всей инфекционной патологии в России вирусные гепатиты наносят наибольший экономический ущерб на 1 случай заболевания, а по суммарному ущербу уступают только гриппу и другим ОРЗ [120, 136].

Появляется все больше пациентов с выраженным фиброзом печени и ЦП, которые с учетом существующих подходов нуждаются в немедленной ПВТ; все больше становится больных с развернутыми стадиями заболевания, нуждающихся в госпитализации и трансплантации печени [2, 117, 145].

Значимость проблемы ХГС определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания. Неблагоприятные исходы развития ХГС во многом обусловливают экономическое бремя этого заболевания, приводя к росту медицинских расходов и увеличению производственных потерь, связанных, прежде всего, с преждевременной смертностью [49, 155]. Заболеваемость ЦП увеличилась в 1,5 раза по сравнению с 2010 г., а частота случаев ГЦК на фоне вирусных циррозов возросла на 23% и в дальнейшем ожидается рост в геометрической прогрессии. В РФ сегодня насчитывается 2175000 пациентов с ХГС нуждающихся в лечении [39, 48, 60, 89, 108, 112, 119].

Среди военнослужащих ХГС требует проведения военно-врачебной экспертизы с последующим ограничением годности к военной службе. Выраженная стадия фиброза и ЦП является причиной увольнения по состоянию здоровья военнослужащих по контракту, а военнослужащие по призыву при диагностированном ХГС являются негодными к дальнейшей службе [50].

Установлено, что устойчивый вирусологический ответ (УВО) на противовирусную терапию улучшает качество жизни больных, приводит к

обратному развитию фиброза, снижает заболеваемость ГЦК и смертность, как обусловленную поражением печени, так и общую [124].

1.2 Фиброз печени при хроническом гепатите С 1.2.1 Морфологические изменения

Фиброз печени - это локальное или диффузное увеличение количества соединительной ткани, внеклеточного матрикса (коллагеновой волокнистой ткани в перисинусоидном пространстве) и основной путь прогрессирования хронических заболеваний печени. Клетками, непосредственно участвующими в процессе фиброзирования, являются гепатоциты, клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты, звездчатые клетки печени и другие [31, 91, 93, 157]. Фиброз представляет собой механизм, направленный на ликвидацию повреждения ткани печени, отражающий баланс между регенерацией ее паренхимы и формированием соединительной ткани. С одной стороны, фиброз характеризуется адаптивным ответом на повреждение ткани и в случае острого процесса имеет благоприятное значение, поскольку создает «каркас» для регенерации печеночных клеток. Однако, длительное воздействие повреждающего фактора или вируса, которое имеет место при хронических заболеваниях печени любой этиологии, ведет к прогрессированию патологического процесса и нарушению архитектоники органа [6].

Фиброгенез в печени - универсальный патофизиологический процесс в ответ на ее повреждение, характеризующийся избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) в результате роста синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения. Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозоаминогликанов, протеогликанов, эластина и других в пространстве Диссе, что приводит к образованию соединительной мембраны в стенке внутридольковых венозных капилляров. Закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляются процессы обмена между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены, описано в литературе как

«феномен капилляризации синусоидов» [18, 88]. Нарушение процессов обмена между кровью и клетками печени приводит к развитию кислородного голодания и вовлечению гепатоцитов в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения перисинусоидальных звездчатых клеток (ЗК) и расширения пространства Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, возрастает давление в воротной вене, формируется синдром портальной гипертензии и происходит запуск портокавальных шунтов. При дальнейшем прогрессировании патологического процесса происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и формирование ЦП. Ранняя диагностика стадии фиброза позволяет своевременно назначить ПВТ, направленную на уменьшение темпов его прогрессирования и не допустить развитие цирроза и рака печени [59, 63, 68, 88].

Повреждающие агенты, являясь триггерами фиброгенеза, запускают процесс образования фибриллярных структур или чрезмерного синтеза и накопления ЭЦМ. Длительная персистенция активных клеток Ито приводит к аккумуляции протеинов ЭЦМ и прогрессированию фиброза. Молекулы ЭЦМ объединяются в молекулярные образования: коллагены, неколлагеновые гликопротеиды, глюкозоаминогликаны, протеогликаны и эластин. Накопление коллагена - важный этап развития ФП, так как он является основным компонентом, формирующим механический каркас органа. Из 20 различных типов коллагена имеющих определенную функцию и специфическую локализацию, более 10 найдено в печени. За формирование фибрилл отвечают коллагены I, III и IV типов, формирующие базальную мембрану клеток. После повреждения печени большое значение приобретают ранние изменения матрикса в пространстве Диссе, который из базального мембраноподобного матрикса начинает преобразовываться в интерстициальный матрикс, состоящий преимущественно из коллагена III и IV типов, входящего в состав фибрилл и фибронектина [32, 42, 88].

Подобное изменение состава ЭЦМ в итоге напрямую стимулирует процесс фиброгенеза. Фибриллярные коллагены связывают и стимулируют ЗК. Более того, измененный ЭЦМ служит «резервуаром» для факторов роста и матриксных

металлопротеиназ (ММП). Активированные ЗК секретируют ингибиторы металлопротеиназ и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в разрушении матрикса. При хроническом повреждении печеночной ткани замедляются процессы разрушения ЭЦМ, что связано с нарушенным балансом между уровнем экспрессии ММП и ингибиторы металлопротеиназ [55, 59].

В здоровой ткани печени число ЗК составляет 5-8% среди всей клеточной популяции. Они играют важную роль в поддержании печеночного гомеостаза, включающего продукцию цитокинов и других медиаторов, экспрессию мембранных рецепторов, синтез и деградацию клеточного матрикса, регуляцию синусоидального кровотока, метаболизм ретиноидов [75, 83].

В процессе хронического воспаления увеличивается количество рецепторов к цитокинам, стимулирующих пролиферацию и фиброгенез. Активированные ЗК секретируют воспалительные хемотоксины, экспрессируют адгезивные молекулы и модулируют активацию лимфоцитов. Таким образом, создается замкнутый круг из иммунных клеток и клеток Ито, которые взаимно активируют друг друга [70, 142].

Апоптозу принадлежит важнейшая роль в регуляции физиологических и патологических процессов. Подавление и неадекватное усиление апоптоза ведут к патологическим изменениям органов и тканей. В то же время избыточная активация апоптоза, наблюдаемая при инфицировании клеток печени гепатотропными вирусами, обуславливает разрушение печеночной ткани; ослабление апоптотической гибели клеток (вызванное, к примеру, мутацией гена, кодирующего проапоптогенный белок р53) считается одним из важнейших факторов канцерогенеза [18, 28].

Вирусный гепатит представляет собой диффузную воспалительную реакцию печеночной ткани, индуцированную инфекцией гепатотропными вирусами. В случае персистенции вируса гепатита С иммунное воспаление создает патогенетическую основу фиброгенеза, вследствие чего наступает цирротическая трансформация и развитие ГЦК [148]. Среди многочисленных защитных

противовирусных систем организма одно из ключевых мест принадлежит апоптозу, который способствует предотвращению вирусной репликации, диссеминации и персистенции [121].

При патоморфологическом исследовании выявляют округлые гомогенные эозинофильные образования с пикнотическим ядром, названные тельцами Каунсильмена, представляют собой гепатоциты в состоянии апоптоза. Их количество существенно превышает таковое у здоровых лиц, что косвенно подтверждает роль апоптоза в патогенезе ХВГ [8, 18, 159].

Морфологическая картина при гепатите С представлена в целом типичными и для других вирусных гепатитов изменениями: воспалительной инфильтрацией портальных трактов и паренхимы долек, некробиотическими процессами различной выраженности, дистрофическими изменениями гепатоцитов и разрастанием соединительной ткани [1, 4].

Дистрофические изменения клеток печени протекают как по типу зернистой, так и баллонной (гидропической) дистрофии. При первой - клетки увеличиваются в размерах, округляются, цитоплазма становится разреженной и грубозернистой. При второй наблюдается отек клеток: выраженное увеличение размеров, резкое просветление цитоплазмы за счет накопления жидкости. Процессы некробиоза и дистрофии гепатоцитов сопровождаются пролиферацией мезенхимальных клеточных элементов, в первую очередь, звездчатых эндотелиоцитов. Они набухают, округляются и передвигаются к очагам некроза, образуя вместе с лимфоцитами и макрофагами воспалительные инфильтраты [15, 24].

Морфогенез ХГС можно рассматривать по трем взаимосвязанным составляющим: поражение гепатоцитов, реакция непаренхиматозных клеточных популяций печени и ремоделирование соединительной ткани - развитие фиброза. Эволюция фиброза при ХГС представляется как первичный фиброз портальных трактов, последующее распространение по направлению к центральной вене и соседним портальным трактам с образованием портопортальных и портоцентральных септ [6, 11, 144].

В последние годы среди факторов прогрессирования ХГС исследователи

стали выделять стеатоз печени. Стеатоз, или жировая инфильтрация печени представляет собой такое избыточное накопление жира (в основном в виде триглицеридов) в печеночных клетках, при котором его содержание начинает превышать 5% от общей массы печени. Актуальность обусловлена высокой частотой его обнаружения при ХГС [7,14,120].

В настоящее время, кроме морфологического описания полученных биоптатов, разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное определение индекса гистологической активности - активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадию болезни, определяемой по степени выраженности фиброза [11, 12, 53, 69].

Цель систем полуколичественной оценки - систематизировать признаки некровоспалительной реакции и стадии ФП. Основное неудобство при работе с этими системами - отсутствие чёткого разграничения критериев оценки ФП, с одной стороны, и показателей выраженности некровоспалительной реакции (индекс гистологической активности) - с другой, что нередко приводит к неоднозначной оценке полученных результатов [103, 148].

1.2.2 Предикторы прогрессирования фиброза

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Патлусов Евгений Павлович, 2018 год

- 18 с.

18. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных

в военно-медицинских учреждениях: дис.....докт. мед. наук: 14.01.10 / Гусев Денис

Александрович // С-Пб., 2006. 334 с.

19. Жданов К.В. Взаимосвязь полиморфизмов гена ИЛ-28В, клинико-лабораторных и вирусологических показателей при хронической НСУ- инфекции / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, К.В. Козлов [и др.] // Журнал Инфектологии. - 2014. - Т. 6, №4. - С. 19-26.

20. Заключение международной конференции по гепатиту С. Европейская ассоциация по изучению печени, Париж, 1999 // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - № 9. - С. 9-12.

21. Знойко О.О., Климова Е.А. [и др.]. Оценка эффективности и безопасности применения цепегинтерферона альфа-2Ь в комбинации с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С в рамках пострегистрационного исследования IV фазы // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2016. - Т. 4. - С. 112-118.

22. Зубов А.Д. Диагностическое значение пункционной биопсии печени при хроническом вирусном гепатите С / А.Д. Зубов, О.А. Голубова // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология (тематический номер). - 2009. - № 279.

23. Иванова М.Р. Анализ эффективности противовирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом С / М.Р. Иванова, М.Ю. Маржохова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - №4. - С. 50-53.

24. Ивашкин В.Т. Фиброз печени / В.Т. Ивашкин, Ч.С. Павлов - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 168 с.

25. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? / В.А. Исаков // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание - 2008. -Т №1, номер 2: С. 72-75.

26. Калиаскарова К.С. Генетический профиль и динамика вирусной нагрузки у больных хроническим гепатитом С на фоне стандартной противовирусной терапии у представителей казахской и славянской популяции республики Казахстан / К.С. Калиаскарова, С.К. Тугунбекова, К.У Кузембаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. -№3. - С. 23-28.

27. Карев В.Е. Клинические и иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронической Н^и НСУ-инфекции.: дис.... докт. мед. наук: 14.01.09, 14.03.02 / Карев Вадим Евгеньевич // С-Пб., 2016. 284 с.

28. Козлов К.В. Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в военно-медицинских учреждениях.: автореф. дис. докт. мед. наук: 14.01.09 / Козлов Константин Вадимович // С-Пб., 2015. 34 с.

29. Кокарева С.П. Хронические вирусные гепатиты у детей: метод. рекомендации / С.П. Кокарева, Э.А. Журавец, Л.М. Илунина. - 2-е изд. - Воронеж:

ВГМА, 2012. - 17с.

30. Колюбаева С.Н. Прогностическая значимость вариантов полиморфизма гена интерлейкина 28В при лечении хронического вирусного гепатита С/ С.Н. Колюбаева, Ю.И. Буланьков, О.В. Скачкова, К.О. Кулагина, С.С. Жабров, И.С. Петрова, А.М. Иванов // Поликлиника. - 2015. - № 7. - С. 60-62.

31. Комарова Д.В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени: практ. рук-во. / Д.В. Комарова, В.А. Цинзерлинг. - С-Пб.: Сотис, 1999. -245 с.

32. Коновалова О.Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза

печени при хронических гепатитах В и С.: дис..... канд. мед. наук: 14.01.28 /

Коновалова Оксана Николаевна // Москва, 2009. 110 с.

33. Косаговская И.И. Медико - социальные аспекты вирусных гепатитов с парентеральным путем передачи / И.И Косаговская, Е.В. Волчкова // Эпидемиология и инфекционные болезни - 2013. - №1. - С. 28-39.

34. Котив Б.Н. Применение терлипрессина при кровотечениях вен пищевода у больных циррозом печени с синдромом портальной гипертензии / Б.Н. Котив, И.И. Дзидзава, Д.П. Кашкин [и др.] // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2013- Т. 23, №5. - С. 57-64.

35. Кравченко А.В. Ингибитор протеазы вируса гепатита С телапревир в схемах терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ- инфекцией / А.В. Кравченко, В.Г. Канестри // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - №2. - С. 68-72.

36. Кузнецов С.Д. Взаимосвязь генетических факторов вируса и больного при хроническом гепатите С / С.Д. Кузнецов, В.В. Макашова, А.В. Тутельян, С.В. Шабалина // Инфекционные болезни. - 2015. - Т. 13, №3. - С.30-36.

37. Кузнецова А.В. Возможности и ограничения УЗ-эластографии печеночной паренхимы при хроническом гепатите С / А.В. Кузнецова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №3. - С.9-12.

38. Лабораторная диагностика инфекционных болезней. Справочник / Под редакцией академика РАМН, д.м.н., проф. В. И. Покровского, д.б.н., проф. М. Г.

Твороговой, к.м.н. Г. А. Шипулина. - М.: Издательство БИНОМ, 2014. - С. 346-436.

39. Лобзин Ю.В. Хронический гепатит С: комбинированная терапия при неэффективности первичного противовирусного лечения. / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, А.С. Симбирцева. - С-Пб.: Ультра Принт, 2013. - 7 с.

40. Лобзин Ю.В., Вирусные болезни человека / Ю.В. Лобзин, Е.С. Белозёров, Т.В. Беляева, В.М. Волжанин. - С-Пб.: Спец Лит, 2015. - 400 с.

41. Лобзин Ю.В. Вирусные поражения печени: от болезни Боткина до современной инфекционной гепатологии / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов // Медицинский академический журнал - 2012. - №2, Том 12. - С. 7-18.

42. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство. -Пер. с нем. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 271-272 с.

43. Малеев В.В., Ситников И.Г., Бохонов М.С. Вопросы гепатологии: учебное пособие / под ред. В.В Малеева. - Санкт-Петербург: Спец Лит, 2016. - С. 283.

44. Малова Е.С. Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных хроническим гепатитом С на основе рутинных лабораторных показателей / Е.С. Малова, Е.Я. Глазкова, В.Г. Морозов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - №1 - С. 20-25.

45. Морозов В.Г. Эффективность и безопасность противовирусной терапии Паритапревир / ритонавир + Омбитасвир + Дасабувир + Рибавирин у больных с циррозом печени в исходе хронического гепатита С / В.Г. Морозов, А.В. Фролов, Л.М. Топорнина [и др.] // Инфекционные болезни - 2016. - №4, Т. 14. - С.37-43.

46. Нагимова Ф.И. Цепэгилированный альфа 2Ь в терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов (итоговые результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования) / Ф.И. Нагимова, В.В. Рассохин, Ю.Н. Линькова [и др.]. // Инфекционные болезни. - 2016.

- Т. 14, №1. - С.5-13.

47. Непомнящих Г.И. Морфогенез хронического гепатита С и инфекционно-вирусного цирроза печени / Г.И. Непомнящих, С.В. Айдагулова, О.А. Постникова [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №2.

- С.13-21.

48. Никитин И.Г. Актуальные вопросы организации оказания медицинской помощи пациентам с хроническими вирусными гепатитами / И.Г Никитин, В.П. Чуланов, К.В. Андреева, М.М. Мурашко // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2016. - №1. - С. 4-11.

49. Никитин И.Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России / И.Г. Никитин, Л.Д. Попович, Е.Г. Потапчик // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - №6 - С. 1-5.

50. Об утверждении Положения о военно-врачебной экспертизе: постановление Правительства Российской Федерации от 4.07.2013 № 565.

51. Онищенко Г.Г. Вирусные гепатиты в России / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Мир вирусных гепатитов. - 2003. - №7-8. - С.9-11.

52. Онищенко Г.Г. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 году: Государственный доклад. / Г.Г. Онищенко. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. 2010. 456 с.

53. Павлов Ч.С. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста / Ч.С. Павлов, М.М. Котович // Клиническая медицина - 2007. - Т. 85, № 9. - С. 72 - 77.

54. Павлов Ч.С. Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени. / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2008. - Т. 18, №4. - С. 43-52.

55. Павлов Ч.С. Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах В и С.: автореф. дис.... докт. мед. наук.: 14.00.05 / Павлов Чавдар Савов // Москва, 2009. 24 с.

56. Павлов Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч.С. Павлов // Российские медицинские вести. - 2008. - том XIII. № 1. -С. 31-37.

57. Патлусов Е.П. Сравнительная характеристика инвазивных и неинвазивных методов диагностики стадии фиброза печени у пациентов с хроническими вирусными гепатитами / Е.П. Патлусов, В.М. Борзунов, П.Л.

Кузнецов, В.С. Чернов //Медицинский вестник МВД. - 2014. - № 3 (том LXX). - С. 53-56.

58. Пименов Н.Н. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Н.Н. Пименов, В.П. Чуланов, С.В. Комарова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012.-№3.-С.4-9.

59. Пирогова И.Ю. Комплексное применение математических методов в диагностике диффузных заболеваний печени / И.Ю. Пирогова, С.А. Пышкин, А.А. Болотов // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2011 - Т. 21, №1. - С. 44-49.

60. Плотникова Е.Ю. Состояние вегетативной нервной системы при циррозе печени вирусной этиологии / Е.Ю. Плотникова, Е.Н. Баранова, М.В. Краснова, К.А. Краснов. // Лечащий врач. - 2013. - №2. - С. 38-42.

61. Положение о военно-врачебной экспертизе. Утверждено постановлением правительства Российской Федерации от 4 июля 2013 г. № 565. - Екатеринбург, Издательский дом «Уральской государственной юридической академии». - 2013. -200 с.

62. Понежева Ж.Б. Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С / Ж.Б. Понежева, И.В. Семёнова // Лечащий врач №2, 2017 - С.24-28.

63. Рахманова А.Г. Хронический вирусный гепатит С и цирроз печени / А.Г. Рахманова, А.А. Яковлев, В.А. Кащенко, В.В. Шаройко - С-Пб.: Спец Лит, 2016. -380 с.

64. Рекомендации ВОЗ по лечению вирусного гепатита. www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelinse /. 2014.

65. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С / под ред. В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С 83- 85.

66. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. Под ред. рабочей группы Минздрава России по вопросам вирусных гепатитов, сопредседатели В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук; 2014.-91 с.

67. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии / Д.С. Саркисов. - М.: Медицина, 1993. - С. 512.

68. Северов М.В. Фиброз печени / М.В. Северов // Практическая гепатология. - под ред.: Н.А. Мухина. - М.: (Б.и), 2004. - С.150-155.

69. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина // М.: Медицина, 2002. - С. 384.

70. Сторожаков Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г.И. Сторожаков, А.Н. Ивкова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №2. - С.3-10.

71. Стукова Н.Ю. Применение ультразвуковой эластографии для оценки риска развития осложнений цирроза печени / Н.Ю. Стукова, Е.А. Краснякова, С.В. Морозов [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2015. - №6. - С.39-48.

72. Сухорук А.А. Цирроз печени как исход хронического гепатита С / А.А. Сухорук, О.А Герасимова, Е.В. Эсауленко // Журнал Инфектологии. - 2014. - Т. 6, №1. - С.67-71.

73. Ткаченко Л.А. Клинико-патогенетическая роль нарушений углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами: прогнозирование и оптимизация терапии.: автореф. дис....докт. мед. наук: 14.01.09 / Ткаченко Лариса Ивановна // Москва, 2017. 48 с.

74. Трифонова Г.Ф., Острый и хронический гепатит С в Российской Федерации в 1994-2013 гг. / Г.Ф. Трифонова, И.А. Левакова, Д.Д. Болсун, С.Л. Мукомолов // Инфекция и иммунитет. - 2014. - Т.4, №3. - С. 267-274.

75. Учайкин В.Ф. Инфекционная гепатология: руководство для врачей / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, А.В. Смирнов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - С.69-75.

76. Халилулин Т.Р. Клинико - эпидемиологическая характеристика и распространенность HCV- инфекции у больных общесоматического стационара / Т.Р. Халилулин, И.В. Гармаш, И.П. Малая, С.В. Виллевальде // Клиническая гепатология. - 2012. - №2. - С. 9-13.

77. Хронические вирусные гепатиты В, С и Д руководство для врачей / под ред. Д.Ш. Еналеева, В.Х Фазылов, А.С. Созинов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С.

78. Хронический гепатит: классификация, диагностика, определение степени тяжести и стадии течения. Рекомендации Всемирного конгресса гастроэнтерологов // Doctor. — 2001. — №2 (6). — С. 13-14.

79. Чуланов В.П. Результаты анализа регистра больных ХВГ и пути снижения распространённости вирусных гепатитов в РФ. Комитет Государственной думы по охране здоровья. Круглый стол «Обеспечение доступности лечения хронических вирусных гепатитов граждан РФ. Правовые аспекты», Москва 23 марта 2015 г.

80. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. -384 с.

81. ШептулинаА. Ф. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркеров / А.Ф. Шептулина, Е. Н. Широкова, В. Т. Ивашкин. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2015- Т. 25, №2. - С. 28-40.

82. Шерлок Ш. Заболевания печени и жёлчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули-М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999 - С. 864.

83. Шульпекова Ю. О. Фиброгенез и хронические болезни печени / Ю.О. Щульпекова // Фиброз печени: симп. - М.: (Б.и), 2004. - С. 4-10.

84. Эсауленко Е.В. Естественное течение хронического гепатита С после трансплантации печени / Е.В. Эсауленко, А.А. Сухорук, О.А. Герасимова [и др.] // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12, №3. - С.22-26.

85. Ющук Н.Д. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Н.Д. Ющук [и др.]. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 96 с.

86. Яковлев А.А. Рациональная маршрутизация пациентов с хроническими вирусными гепатитами / А.А. Яковлев, Е.В. Эсауленко, М.Н. Погромская [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - №1. - С.3-8.

87. Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты и их исход: что нас ждет в ближайшее десятилетие / А.А. Яковлев, А.В. Комарова, В.Б. Мусатов [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - №2. - С.13-

88. Adrian R.P. [et al.] Can Doppler Sonography Grade the Severity of Hepatitis C - Related Liver Disease? / R.P. Adrian [et al.] // A.J.R. - 2005. -Vol. 184. -P. 1848-1853.

89. Alter M.J. The prevalence of hepatitis C viremia in the USA, 1988 through 1994 / M.J. Alter, D. Kruszon-Morgan, O.V. Nainan [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1999. Vol. 341. - P. 556-562.

90. Armstrong G.L. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002 / G.L. Armstrong, A. Wasley, E.P. Simard [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2006. - Vol.144. - P. 705-714.

91. Balabaud C. The role of hepatic stellate cells in liver regeneration / С. Balabaud, Р. Bioulac - Sage, А. Desmouliere // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40. - P. 10231026.

92. Barreiro P. Predictors of liver fibrosis in HIV-infected patients with chronic hepatitis С virus (HCV) infection: assessment using transient elastometry and the role of HCV genotype 3 / P. Barreiro, L. Martin-Carbonero, M. Nunez, [et al.] // Clincial Infectious Diseases. - 2006. N42(7). -P. 1032-9.

93. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller, D.A. Brenner // Clin. Invest. - 2005. -Vol. 115. - P. 209-218.

94. Berg T. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: signifieance of baseline parameters and viral dynamics during therapy / T. Berg, C. Sarrazin, E. Herrman // J. Hepatol. - 2003. - Vol.37.№3. - Р.600-609.

95. Berzigottia A. Noninvasive diagnostic and prognostic evaluation of liver cirrhosis and portal hypertension / A. Berzigottia, E. Ashkenazia, E. Revertera [et al.] // Dis Markers 2011. - Vol. 31(3). P. - 129-138.

96. Blanc J.F. Investigation of liver fibrosis in clinical practice / J.F. Blanc, P. Bioulac-Sage, C. Balabaud, A. Desmouliere // Hepatology Research. - 2005. - Vol. 27.

97. Bonder A. Скоро можно будет обходиться без биопсии: изменение скринингового и диагностического алгоритма при гепатите С / A. Bonder, N.H. Afdhal // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2013. -Т. 6. - № 3. - С. 109-113.

98. Brunt E.M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index and beyond / E.M. Brunt // Hepatology. -2000. - Vol.34, № 1. - P. 241-246.

99. Cadranel J.F. Practices of liver biopsy in France: results of a progressive nationwide stuby / J.F. Cadranel, P. Rufat, F. Degos // J. Hepatol. - 2000. -Vol.32, №3. -P.477-481.

100. Castera L. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and esophageal varices in chronic hepatitis C: comparison of transient elastography with standard laboratory tests and non-invasive scores / L. Castera, B. Le Bail, F. Roudot-Thoraval [et al.] // Journal of Hepatology. - 2009 - Vol.50. - P. 59-68.

101. Castera L. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations / L. Castera, J. Foucher, PH. Bernard [et al.] // Hepatology. -2010. - Vol.51. - P. 828-835.

102. Chevallier M. A histological semiquantitative scoring system for evaluation of hepatic fibrosis is needle liver biopsy specimens: comparision with morfometric studies / M. Chevallier, S. Guerret, P. Chossegros [et al.] // Hepatology. - 1994. - Vol. 20, №2 . -P. 349-355.

103. Colloredo G. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample the milder the disease / G. Colloredo, M. Guido, A. Sonzogni // Journal of Hepatology. - 2003. - Vol. 39, №2. - P.239-244.

104. Csete J. «Viral Time Bomb»: Health and Human Rights Challenges in Addressing Hepatitis C in Canada / J. Csete, R. Elliott, B. Fischer. - Toronto: Canadian HIV/AIDS Legal Network, Centre for Addictions Research of BC and Centre for Addiction. Canada, 2008, 22p.

105. de Ledinghen V. Diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement: comparson between M and XL prode of FibroScan / V. de Ledinghen , V. W. Wong, J. Vergniol [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol.56. - P. 833-839.

106. de Ledinghen V. Feasibility of liver transient elastography with FibroScan using a new prode for obese patients / V. de Ledinghen, J. Vergniol, J. Foucher [et al.] // Liver International. - 2010. - Vol.30. - P.1043-1048.

107. Desmet V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagle, M. Manns, P. J. Scheuer // Hepatology. - 1994. - Vol.19. - P. 1513-1520

108. Deuffic-Burban S. Estimating the future health burden of chronic hepatitis C and human immunodeficiency virus infections in the United States / S. Deuffic-Burban, T. Poynard, M.S. Sulkowski, J.B. Wong // J. Viral Hepat. - 2007. - Vol. 14(2). -P. 107-115.

109. Dubuisson J. Virology and cell biology of the hepatitis C virus life cycle -An update / J. Dubuisson, F.L. Cosset // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 61. - P.3-13.

110. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection / Journal of Hepatology. - 2016. -Vol. 55(2). - P. 245-264.

111. Ferard G. Intermethod calibration of aminotransferase (ALT) and gammaglutamyltransferase (GGT) results: application to FibroTest and ActiTest scores / G. Ferard, A. Piton, D. Mesrmsous [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2006. - Vol. 44. -P. 400-406.

112. Ferrari S.M. HCV-related autoimmune disorders in HCV chronic infection / S.M. Ferrari, P. Fallahi, C. Mancusi [et al.] // Clin. Ter. - 2013. - Vol. 164(4). - P. e305-e312.

113. Fitzpatrick E. Noninvasive biomarkers in non-alcoholic fatty liver disease: Current status and a glimpse of the future. / E. Fitzpatrick, A. Dhawan // World Journal of Gastroenterology 2014. - Vol. 20(31). - P. 10851-10863.

114. Foucher J. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography: a prospective study / J. Foucher, E. Chanteloup, J. Vergniol [et al.]// Gut, 2006. - Vol. 55. - P. 403-408.

115. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with cronic hepatitis C infection. Geneva. WHO, 2016. [Электронный ресурс] Режим доступа. http://apps.Who.int/iris/bitstream/10665/205035/1/9789241549615 eng.pdf?ua=1,acces sed 18 april 2016.

116. Hanafinah K. Global epidemiology of hepatitis C virus Infection: new

estimates of age- specific antibody to HCV seroprevalence / K. Hanafinah, J. Groeger, A. Flaxman, S. Wiersma // Hepatology. - 2013. - Vol. 57. - P. 33 - 42.

117. Imperial College Applied Modelling Group. Global investment case document. Unpublished report commissioned by WHO's Global Hepatitis Programme, 2016.

118. Intra-observer and inter-observer variations in liver biopsies in patients with chronic hepatitis C / French METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. - 1994. -Vol.20 . - P. 15-20.

119. Ishak K. Histological grading and staging of chronic hepatitis / K. Ishak, A. Baptista, L. Bianchi et al. // J. Hepatology - 1995. - Vol.22. - P. 696-699

120. Ishak K.G. Pathologic features of chronic hepatitis: A review and update / K.G. Ishak // Amer. J. Clinical Pathology. - 2000. - Vol. 113. - №1. - Р. 40-55.

121. Jarmay K. Assessment of histological features in chronic hepatitis C / K. Jarmay, G. Karacsony, Z. Ozsvar et al. // Hepatogastroenterology. - 2002. - Vol. 49. -P. 239-243.

122. Kenneth, P.B. Chronic Hepatitis An Updateon Terminology and Reporting / P.B. Kenneth, L. Jurden //American Journal of Surgical Patology. -1995. - Vol.19, № 12. -P. 1409-1417.

123. Knodell R.G., Ishak K.G. Black W.C. [et al.] Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black [et al.] // Hepatology. - 1981. -Vol.1(5). - Р. 431-435

124. Lai Wei Роль новых методов лечения гепатита С в разных регионах мира / Lai Wei, Anna S. F. Lok // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание - 2014. - Т №7, номер 3: С. 203-208.

125. Lam N.P. Hepatitis C: natural history, diagnosis, and management / N.P. Lam // Am. J. Health. Syst. Pharm. - 1999. - Vol. 56, N10. - P. 961-973.

126. Lavanchy D. The global burdgen of hepatitis C / D. Lavanchy // Liver International. - 2009. - Vol.29. - P. 74-81.

127. Leone N. Natural history of hepatitis C virus infection: from chronic hepatitis

to cirrhosis, to hepatocellular carcinoma / N. Leone, M. Rizzeto // Minevra Gastroenterol Dietol. - 2005. - Vol. 51 (1). P. 31-46.

128. Luo J.W. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis / J.W. Luo, J.H. Shao, J. Bai [et al.] // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. - 2006. - N14(5). - P. 395 - 397.

129. Ly K. N. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007 / K.N. Ly, J. Xing, R.M. Klevens [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2012. Vol. 4. - P. -271-279.

130. Mallet V., Gilgenkrantz H., Serpaggi J., Verkarre V., Vallet-Pichard A., Fontain H. [et al.]. Communication: therelationshipof regression of cirrhosis tooutcomein chronic hepatitis C. Ann Intern Med. 2008; 149(6):399-403.

131. Marcellin P. Clinical picture and evolution of hepatitis C / P. Marcellin, T. Erlinger // Bull. Acad. Natl. Med. - 1996. - Vol. 122. - P. 1267-1278.

132. Masuzaki R. Prospective rick assessment for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis C by transient elastography / R. Masuzaki, R. Tateishi, H. Yoshida [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol.49. - P.1954-1961.

133. Masuzaki R. Risk assessment of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients by transient elastography / R. Masuzaki, R. Tateishi, H. Yoshida [et al.] // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2008 - Vol.42. - P.839-843.

134. Mc Gill D.B. A 21-year experience with major hemorrhage after liver biopsy / D.B. McGill, J. Rakela, A.R. Zinsmeisteretat. // Gastroenterology. - 1990. - Vol. 99. -P. 1396.

135. Mohd Hanafiah K. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. / K. Mohd Hanafiah, J. Groeger, A.D. Flaxman, S.T. Wiersma // Hepatology. - 2013 Vol.57. P. 1333-1342.

136. Moriguchi H. Management strategic using pharmacogenomics in patients with severe HCV-1b infection: a decision analysis / H. Moriguchi, T. Uemura, M. Kobayashi // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, №1. - P.177-185.

137. Myers R.P. Biochemical markers of liver fibrosis: a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C / R. P. Myers, V. Ratziu, F. Charlotte

[et al.] // Am. Journal Gastroenterology. 2002. -Vol. 97. - P.2419-2425.

138. Myers R.P. Discordance in fibrosis staging between liver biopsy and transient elastography using the FibroScan XL prode / R.P. Myers, G. Pomier-Layrargues, R. Kirsch [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol.56. - P. 564-570.

139. Myers R.P. Feasibility and diagnostic performance of the FibroScan XL probe for liver stiffness measurement in overweight and obese patients / R.P. Myers, G. Pomier-Layrargues, R. Kirsch [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol.55. - P. 199-208.

140. Mysorekar V.V. Liver histology in patients on hemodialysis with chronic hepatitis C viral infection / V.V. Mysorekar, S.G. Rao, K.C. Mahadeva // Indian Journal of Pathology and Microbiology. - 2008. - Vol. 51(2).- P. 182-185.

141. Ng V. Effect of a sustained virologic response on outcomes of patients with chronic hepatitis C / Ng V., Saab S. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - Vol.9. -P. 923-930.

142. Okazaki I. Extracellular matrix and the liver, approach to gene therapy / I. Okazaki, Y. Ninomiya, S. Friedman, K. Tanikawa - 1 st ed. - Orlando: Academic Press, 2003. - P. 15-36, 100-110, 155-169.

143. Pawlotsky J.M., Aghemo A., Back D., Dusheiko G., Forns X., Negro F. [et al.]. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 European Association forthe Studyofthe Liver. Elsevier Inc. 2016. J Hepatol.2015 Dec;63(6):1535-6. doi: 10.1016/j.jhep.2015.09.004.

144. Pinzani M. Fibrosis in chronic liver diseases: Diagnosis and management / M. Pinzani, K. Rombouts, S. Colagrande // J. Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P.S22-S36.

145. Ponziani F. Management of Hepatitis C Virus Infection Recurrence After Liver Transplantation: An Overview / F. Ponziani, A. Gasbarrini, M. Pompili [et al.] // Transplant Proc. - 2011. - Vol. 43(1). - P. 291-295.

146. Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial / T. Poynard, F. Imbert-Bismut, V. Ratziu [et al.] // Journal Viral Hepatitis. - 2002. -Vol. 9. - P. 128-133.

147. Poynard T. A. prospective assessment of the inter-laboratory variability of

biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease / T. A. Poynard // Hepatology. - 2002. - Vol. 2. - P. 3-7.

148. Poynard T. Appropriateness of liver biopsy / T. Poynard, V. Ratziu, P. Bedossa // Journal of Gastroenterology. - 2000. - N14. - P. 543 - 8.

149. Poynard, T. Naturalhistory of HCV infection / T. Poynard, V. Ratziu, Y Benhamou [et al.] // Baillieres Best Pract. Clin. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 14. -P. 211228.

150. Righi S. ARFI elastography in patients with chronic autoimmune liver diseases: A preliminary study / S. Righi, E. Fiorini, C. De Molo [et al.] // J Ultrasound 2012. - Vol. 15(4). - P. - 226-231.

151. Rockey D.C. Liver biopsy / D.C. Rockey, S.H. Caldwell, Z.D. Goodman [et al.] // Hepatology. - 2009. -Vol.49. - P. 1017-1044.

152. Sandrin L. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis / L. Sandrin, B. Fourquet, J.M. Hasquenoph [et al.] // Ultrasound in Medicine and Biology. - 2003. Vol. 29(12). - P. 1705-1713.

153. Scheuer PJ. Classification of viral hepatitis: a need for reassessment / PJ. Scheuer //J. Hepatol. - 1991. - Vol.13 . -P.372-374.

154. Schiavon L. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C / L. Schiavon, J. Narciso- Schiavon, R.J. de Carvalho- Filho // World Journal of Gastroenterology 2014. - Vol. 20(11). - P. 2854-2866.

155. Seef L.B. The National Institute of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C 2002 / LB Seef, JH Hoofnagle // Clinical Liver Disease. - 2003. - Vol.7. - P.261-285.

156. Seeff L.B. Complication rate of percutaneous liver biopsies among persons with advanced chronic liver disease in the HALT-C trial / L.B. Seeff, G.T. Everson, T.R. Morgan [et al.]. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol.8. - P. 877883.

157. Shetty K. Chronic viral hepatitis, diagnosis and therapeutics / K. Shetty, G.Y Wu // Clinical Gastroenterology. - Humana Press. - 2009. - P. 33.

158. Spradling P. Hepatitis B and C virus infection among 1.2 million persons

with access to care: factors associated with testing and infection prevalence / P. Spradling, L. Rup, A. Moorman [et al.] // Clinical Infection Disease. -2012. - Vol.55. - P. 10471055.

159. Sprinzl M.F. Chronic viral infections causes an apoptosis resistant hepatocellular phenotype by induction of regeneration factors of the liver /M.F. Sprinzl, S. Rosset, F.F. Male [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, suppl. 1. - 503 A.

160. Valery P. C. Systematic review: unmet supportive care needs in people diagnosed with chronic liver disease / P.C. Valery, E. Powell, N. Mases [et al.] // BMJ Open. - 2015. - Vol. 5. - e007451.

161. Volk M.L. Public health impact of antiviral therapy for hepatitis C in the United States / M.L. Volk, R. Tocco, S. Saini [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol.50. P.1750-1755.

162. WHO. Global hepatitis report, 2017; 27 июля 2017 год.

163. Wong GLH. Association between anthropometric parameters and measurements of liver stiffness by transient elastography / GLH Wong, HLY Chan, PCL Choi [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - Vol.11. -P. 295-302.

164. Yeshua H. Non invasive assessment of liver fibrosis / H. Yeshua, R. Oren // Ann. Transplant. - 2008. - Vol. 13(2). -P. 5-11.

165. Ziol M. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C / M. Ziol, A, Handra-Luca, A. Kettaneh [et al.] // Hepatology, - 2005. - Vol. 41. - P. 48-54.