Иммунологическая оценка фиброзных изменений в печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Стаурина, Лидия Николаевна

• Стаурина, Лидия Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Стаурина, Лидия Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................5

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................9

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ЦИТОКИНОВ И СЕРОТОНИНА ПРИ ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС..........................................................................................16

1.1. Общая оценка проблемы хронических гепатитов В и С...............16

1.2. Патогенез фиброза печени при хронических гепатитах В и С.....20

1.3. Роль цитокинов в развитии фиброза печени при хронических гепатитах В и С...................................................................................................31

1.4. Роль серотонина в регуляции иммунных функций........................40

1.5. Современное состояние диагностики стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С......................................................45

Резюме к главе 1 .......................................................................................53

ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................55

2.1. Объекты исследования......................................................................55

2.2. Методы исследования.......................................................................59

2.2.1. Общеклинические методы исследования..................................59

2.2.2. Гистологический метод исследования......................................59

2.2.3. Методы верификации диагноза ХГВ и ХГС.............................60

2.2.4. Иммунологические методы исследования................................61

2.3. Статистическая и математическая обработка данных...................65

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ И ЦИТОКИНОВО-СЕРОТОНИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В ПРИ ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ.......................66

3.1. Кпинико-иммунологическая характеристика больных хроническим гепатитом В на разных стадиях фиброза печени....................66

3.2. Цитокиновый профиль больных хроническим гепатитом В, зависимость от эпигенетических факторов и стадий фиброза печени.........76

3.3. Соответствие фенотипов клеток иммунной системы профилю цитокинов у больных ХГВ на разных стадиях фиброзного процесса..........86

3.4. Серотонин и фиброз печени у больных хроническим гепатитом В.. 93

Резюме к главе 3........................................................................................99

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ И ЦИТОКИНОВО-СЕРОТОНИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ПРИ ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ.....................101

4.1. Клиническая и иммунологическая характеристика больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза печени..................101

4.2. Цитокиновый профиль больных хроническим гепатитом С, зависимость от эпигенетических факторов и стадий фиброза печени.......113

4.3. Соответствие фенотипов клеток иммунной системы профилю цитокинов у больных ХГС на разных стадиях фиброзного процесса........122

4.4.Серотонин и фиброз печени у больных хроническим гепатитом С... 130

Резюме к главе 4......................................................................................135

ГЛАВА 5. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС КАК ОСНОВА РАЗРАБОТКИ

ИММУНОДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ...........................................137

5.1. Сравнительная оценка цитокинового статуса у больных хроническими гепатитами ВиС....................................................................137

5.2. Сравнительная оценка серотонина у больных хроническими гепатитами ВиС..............................................................................................148

5.3. Интегральный подход к оценке цитокинового статуса у больных хроническим гепатитом В...............................................................................152

5.4. Интегральный подход к оценке цитокинового статуса у больных хроническим гепатитом С...............................................................................155

Резюме к главе 5......................................................................................159

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ...................................................................162

ВЫВОДЫ.............................................................................................................177

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................179

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................181

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AAC (AAR) - индекс оценки фиброза печени с учетом АсАТ/ АлАТ

соотношения

АЗКЦТ - антителозависимая клеточная цитотоксичность

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

AT - антитела

ВГВ - вирус гепатита В

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕК - естественные киллеры

ЕКТ - субпопуляция Т-лимфоцитов, несущая маркеры

естественных киллеров

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

КО - коэффициент отклонения значений показателя от контроля

кПА - килопаскаль

МЕ - международная единица

МКАТ - моноклональные антитела

ММП - матриксная металлопротеиназа

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОШ - относительный шанс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

5

СККДФ-

т -

-•■per

Тх-

т -

L цтл

ТФР-УЗИ-ФНО-

хгв-хгс-

ЩФ-

aSMA-

APRI-

ARFI-ASPRI-

AUROC-

CD-CDbright -

CDdim -

DN-El, E2 -

F0-F4-

стандартизированный канонический коэффициент дискриминантных функций регуляторные Т-клетки Т-хелперы

цитотоксические Т-клетки трансформирующий фактор роста ультразвуковое исследование фактор некроза опухолей хронический гепатит В хронический гепатит С щелочная фосфатаза альфа-актин гладких мышц

индекс оценки фиброза печени с учетом АсАТ и числа тромбоцитов

акустическая импульсно-волновая эластография

индекс оценки фиброза печени с учетом возраста, размеров

селезенки и числа тромбоцитов

площадь области под ROC кривой, используемая для

оценки соотношения чувствительность/специфичность

метода

кластеры дифференцировки

субпопуляция естественных киллеров с секреторной активностью

субпопуляция естественных киллеров с цитотоксической активностью

дважды негативные клетки (субпопуляция ЕКТ) белки конверта (суперкапсида) - лиганды для рецепторов клетки к вирусу гепатита С стадии фиброза печени по шкале МЕТА VIR

Баз-¥с-

Р1В4-

т-

сиа-

НВсА§ -HBeAg -НВбАВ-НВУ-НВхР -

НСУ-НЬА-А,В,С

НЬАЛЖ-НЬА-Е -

18-1ЫЕ8-

Ш7-

КЖ-К1Л-

медиатор апоптоза на поверхности клеток (АР01, СБ95) фрагмент молекулы иммуноглобулина, обеспечивающий взаимодействие этой молекулы с рецепторами клеток индекс оценки фиброза печени с учетом возраста, АсАТ, АлАТ, числа тромбоцитов

индекс оценки фиброза печени с учетом АсАТ, возраста, холестерина, глюкозы, инсулина, употребления алкоголя в прошлом

индекс оценки фиброза печени с учетом протромбинового индекса, АсАТ, числа тромбоцитов белок (антиген) капсида вируса гепатита В связующий белок (антиген) вируса гепатита В поверхностный белок (антиген) вируса гепатита В вирус гепатита В

дополнительный генный продукт вируса гепатита В, участвующий в онкогенезе вирус гепатита С

молекулы гистосовместимости (классические) I класса человека

молекулы гистосовместимости II класса человека молекулы гистосовместимости (неклассические) I класса человека

иммуноглобулины

область рибосом, к которой прикрепляется РНК вируса гепатита С

интерферон-реактивный фактор сигнального пути интерферона в клетке

киллингингибирующие иммуноглобулиновые рецепторы киллингингибирующие лектиновые рецепторы

МЕТАУШ -

МНС-КГСАМ-

мж.-

ЖХШ)-1ЧКрЗ 0,44,46 ЖК-

N0-N8-

ыос-

81Жт-

ТСЯ-

Т1МР-

тья-

Т11А1Ь-УКЬ-40-

система полуколичественнои гистологической оценки фиброза печени

главный генный комплекс гистосовместимости адгезивная молекула нервных клеток (СБ56) комплекс рецепторов естественной цитотоксичности активирующий рецептор семейства С-лектинов рецепторы естестественной цитотоксичности совокупность ингибирующих и активирующих рецепторов, регулирующих клеточную цитотоксичность оксид азота

неструктурный белок вируса гепатита С кривая, показывающая зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров

индекс оценки фиброза печени Шанхайской группы Т-клеточный специфический рецептор тканевой ингибитор маталлопротеиназы 1, препятствующий апоптозу

То11-подобный рецептор, распознающий микробные паттерны

лиганд семейства фактора некроза опухолей, индуцирующий апоптоз

хрящевой гликопротеин-39 как маркер метаболизма костной ткани

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологическая оценка фиброзных изменений в печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Интерес современных иммунологов к механизмам формирования неблагоприятных исходов при хронических инфекциях вирусами гепатитов В и С очень велик. Известно, что в основе патогенеза воспалительных и фиброзных изменений в печени при хронических гепатитах В и С, а также онкогенеза лежат сложные взаимодействия между вирусом и иммунной системой хозяина [50, 52, 246] и любое повреждение ткани печени при данных инфекциях является иммуноопосредованным проявлением [84, 246].

Актуальность данного направления исследований связана с чрезвычайно широким распространением хронических гепатитов В и С во всем мире, а также их склонностью к развитию угрожающих жизни состояниям.

Так, вирусом гепатита В инфицировано на земном шаре более 400 миллионов человек, около 1 млн. человек ежегодно погибает от заболевания, вызванного этим вирусом [80, 99, 234]. Частота перехода заболевания в хроническую форму у взрослых в странах с умеренной эндемичностью, включая Россию, составляет от 2 до 7% [80, 268]. Частота развития хронического гепатита В с активной репликацией возбудителя и последующим переходом в цирроз печени или гепатоцеллюлярную карциному оценивается на уровне от 15% до 40% [234], а риск такого исхода значительно увеличивается при сопутствующем алкоголизме, наличии в организме других вирусов и пр. [199, 300], что переводит проблему прогнозирования хронического и прогрессивного течения инфекционного процесса в разряд чрезвычайно актуальных для современной медицины.

Не менее актуальна и проблема, свяязанная с инфицированиеи

вирусом гепатита С (ВГС). Эта категория инфекционных процессов также

характеризуется очень широкой распространенностью во всем мире (около

200 миллионов человек), высоким уровнем хронизации процесса с

9

неблагоприятными исходами в цирроз или рак печени, которая достигает [80, 99, 234]. Хронический гепатит С (ХГС) является лидером среди гепатотропных инфекций в развитых странах, где инфицировано до 2% популяции, и составляет около 60% клинических случаев среди всех хронических заболеваний печени в мире. В России число инфицированных ВГС составляет не менее 2 миллионов человек [9, 83]. Острая ВГС-инфекция в 25-40% случаев протекает субклинически и в 75-85% случаев завершается формированием хронической формы заболевания [195, 200]. Частота неблагоприятных исходов хронического гепатита С колеблется в пределах 20-50% для цирроза печени и 20-30% для гепатоцеллюлярной карциномы [9, 198,201,234].

С социально-экономической точки зрения актуальность проблемы хронических гепатитов В и С связана со значительными бюджетными затратами на диспансерное наблюдение за больными при дорогостоящем диагностическом сопровождении их мониторинга [80,268].

Прогрессирование хронических гепатитов В и С патогенетически тесно связано с началом фиброзных изменений в печени, обусловленных сложными взаимодействиями между вирусом, тканью печени и иммунной системой хозяина [50, 52, 246]. В связи с этим принципиально важными представляются своевременная диагностика дебюта фиброза печени и динамическое определение стадий его рапзвития при минимальном риске для здоровья пациента.

С клинических позиций «золотой стандарт» диагностики фиброзного процесса в виде биопсии печени небезопасен для больного [199, 300], а многочисленные способы неинвазивной диагностики фиброза печени не всегда точны, требуют сочетания нескольких тестов [68, 81, 268, 304] и нуждаются в пополнении новыми эффективными диагностическими приемами, наиболее полно отражающими патогенез фиброзных изменений в

печени и вполне доступными для мониторнга больных как с методической, так и с экономической точек зрения.

Известно, что фиброзные процессы в печени у больных хроническими гепатитами В и С во многом зависят от соотношения в организме больного цитокинов профиброзного и противофиброзного действия [3].

В частности, было показано, что прогрессированию фиброза печени в немалой степени способствуют цитокины, связанные с СБ4+ Тх2 иммунным ответом (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-21), в то время как противофиброзными свойствами обладают ТХ1-ассоциированные цитокины ИФНу и ИЛ-12 [3]. Особенно выраженным профиброзным действием характеризуется трансформирующий фактор роста (3 (ТФРр), который через рецепторы на мембране миофибробластов в значительной мере влияет на транскрипцию генов, отвечающих за синтез проколлагена I и III [3, 20]. В свою очередь, секреция ТФРр макрофагами эффективно индуцируется ИЛ-13 [286]. Очень важную функцию блокады фиброзных изменений в печени выполняет ИЛ-10, действие которого показано на многочисленных моделях, в том числе и при ХГС [297].

В то же время современный этап использования цитокинового профиля для неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и С [23, 27, 33, 294] характеризуется недостаточным уровнем внедрения в широкую клиническую практику, что оставляет указанную задачу в разряде актуальных проблем инфектологии и клинической иммунологии.

Цель исследования

Разработать иммунодиагностические критерии фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С на основе интегрального подхода к оценке патогенетического значения цитокинов профиброзного и противофиброзного действия, а также показателей серотонина крови

Задачи исследования

1. Определить клинико-иммунологический статус больных хроническими гепатитами В и С на разных стадиях фиброзного процесса, включая оценку симптомов заболевания, фенотипическую характеристику лимфоцитов и уровни цитокинов профиброзного и противофиброзного действия.

2. Установить влияние пола, возраста, наличия сопутствующих заболеваний на цитокиновый статус больных хроническими гепатитами В и С при разной степени выраженности фиброзного процесса.

3. Охарактеризовать соотношение между фенотипом клеток иммунной системы и цитокиновым статусом больных хроническими гепатитами В и С на разных стадиях фиброза печени.

4.0ценить патогенетическое значение отдельных цитокинов профиброзного и противофиброзного действия, а также свободного и внутриклеточного серотонина крови для идентификации стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

5. Разработать интегральные показатели цитокинового профиля для идентификации стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

6. Обосновать диагностическое значение интегральных показателей цитокинового профиля и других вспомогательных критериев при мониторинге больных хроническими гепатитами В и С.

Научная новизна

При выполнении диссертационных исследований впервые:

Проведено исследование цитокиновых профилей больных хроническими гепатитами В и С на разных стадиях фипброза печени с четким разграничением цитокинов профиброзного и противофиброзного действия.

Выявлена корреляционная зависимость дифференцированно при хронических гепатитах В и С между уровнями цитокинов профиброзного и противофиброзного действия, с одной стороны, и субпопуляционным составом СБ56+ лимфоцитов, а также экспрессией этими клетками различных регуляторных рецепторов и маркеров, с другой стороны.

Установлено, что при наличии сдвигов цитокиновых профилей у больных хроническими гепатитами В и С в соответствии со стадиями фиброзного процесса для разработки критериев их определения недостаточна оценка уровней отдельных цитокинов.

Разработан новый методический принцип оценки цитокиновых профилей у больных хроническими гепатитами В и С в соответствии со стадиями фиброзного процесса на основе регрессионного анализа.

На основе цитокиновых профилей у больных хроническими гепатитами В и С получены количественные критерии стадий фиброзного процесса -интегральные показатели цитокиновых профилей для каждого из указанных заболеваний.

Показано, что в патогенезе и диагностике фиброзных изменений печени у больных хроническими гепатитами В и С определенное значение могут иметь уровень серотонина сыворотки крови и содержание этого моноамина в составе СБ56+ клеток.

Практическая значимость

Практическая значимость проведенного исследования вытекает из использования новых методических принципов оценки молекулярных механизмов медиаторного обеспечения функций клеток иммунной системы у больных хроническими гепатитами В и С на разных стадиях фиброза печени.

На основе цитокиново-серотонинового статуса обследованных

пациентов были получены интегральные показатели и обозначены

дополнительные критерии, которые позволяют дифференцировать стадии

фиброзного процесса. Результаты данного исследования могут быть

13

использованы в клинической прктике при диагностическом мониторинге больных хроническими гепатитами В и С.

Данные по значению показателей серотонина при хронических гепатитах В и С, особенно по содержанию этого нейромедиатора и гормона в составе клеток с естественной киллерной активностью, могут служить основой для более глубокого его анализа в процессе дальнейших исследований иммунопатогенеза и иммунодиагностики этих заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цитокиновый профиль больных хроническими гепатитами В и С, включающий уровни цитокинов профиброзного и противофиброзного действия, изменяется при данных заболеваниях в соответствии со стадиями фиброза печени.

2. Уровни цитокинов профиброзного и противофиброзного действия у больных хроническими гепатитами В и С корреляционно связаны с показателями клеточного состава лимфоцитов и функционального состояния СБ56+ клеток.

3. Серотонин как компонент сыворотки крови и СБ56+ лимфоцитов участвует в формировании фиброзных изменений в печени у больных хроническими гепатитами В и С.

4. Цитокиново-серотониновый статус больных хроническими гепатитами В и С может служить основой для разработки диагностических критериев стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

Внедрение в практику результатов работы

Новые сведения о роли серотонина и цитокинов в патогенезе фиброзных изменений в печени у больных хроническим гепатитом В и С доведены до научной аудитории в ходе публикаций и используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И.Евдокимова (МГМСУ).

Разработанные Иммунотесты для неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и С используются в научной и практической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ . А.И.Евдокимова (г.Москва), а также клинической практике медицинской компании «Гепатолог» (г. Самара).

На новый способ мониторинга фиброзного процесса в печени у больных хроническим гепатитом С подана заявка на изобретение.

Апробация работы и публикации Основные положения работы доложены на VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 230-летию со дня рождения академика К.М.Бэра «Механизмы функционирования висцеральных систем», 2012 г. (Санкт-Петербург, Россия) и Объединенном иммунологическом форуме, 2013 г. (Нижний Новгород, Россия).

По материалам диссертации опубликовано научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 180 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 44 рисунками. Список литературы содержит 310 источников, из которых 34 отечественных и 276 зарубежных авторов.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ЦИТОКИНОВ И СЕРОТОНИНА ПРИ ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС

1.1. Общая оценка проблемы хронических гепатитов В и С

Хронические вирусные поражения печени остаются серьезной проблемой современной гепатологии, что обусловлено значительным распространением вирусов гепатита В и С, а так же угрожающими жизни осложнениями.

Около 3% популяции населения земли поражено ВГС-инфекцией, но спонтанное излечение наблюдается только в 15-4-% случаев. ВГС широко распространен в западной Европе и вирусные гепатиты данной этиологии являются главной причиной цирроза в данном регионе [63, 154, 230]. При этом, стоит отметить, что на Дальнем Востоке, по данным некоторых исследователей, доминирует вирус гепатита В [108, 146, 173].

По данным всемирной организации здравоохранения вирусом гепатита С (ВГС) инфицировано в мире примерно 200 млн человек [80, 99, 234]. Тенденция к росту заболеваемости гепатитом С сохраняется в Российской Федерации и в мире в целом до сегодняшнего дня [9, 83]. Возбудитель способен годами, десятилетиями, а скорее всего, пожизненно, персистировать в организме человека, вызывая многообразие клинических форм и вариантов заболевания, но, в то же время, одной из главных характеристик этой инфекции считается малосимптомное, во многих случаях, течение. Считается, что ХГС развивается у 75-80% больных, инфицированных ВГС. В 18-20 % случаев в течение нескольких лет идёт трансформация фиброза в цирроз и, далее, в печеночную недостаточность либо в гепатоцеллюлярную карциному [9,198,201, 234].

В настоящее время высокую частоту хронизации вирусного гепатита С

связывают с возможностью генотипических модификаций и внепеченочной

16

репликацией вируса, вирусиндуцированными нарушениями иммунных процессов. Хроническая ВГС-инфекция может с течением времени приводить к фиброзу печени, циррозу и в отдельных случаях к гепатоцелюлярной карциноме — одному из наибоее агрессивных онкологических процессов в мире. Часто данное заболевание обнаруживают на поздних стадиях, когда не эффективны никакие методы лечения, включая хирургические. Ранняя диагностика заболевания, таким образом, является крайне необходимой для получения возможности лечения заболевания до распространения опухоли и метастазирования в другие органы [63, 88, 182, 184, 242,280].

Текущая эпидемиологическая ситуация усугубляется так же и тем, что на данный момент не существует эффективной вакцины [71, 126], а существующая противовирусная терапия токсична, дорого стоит и порой мало эффективна (до 50% случаев в случае, если пациенты инфицированы генотипом вируса 1Ь) [86].

Кроме того, данная проблема актуальна и для педиатрии, и, несмотря на то, что заболевания печени у детей часто протекают мягче, нежели у взрослых. В настоящее время ХГС, приобретенный в детстве, его дальнейшее течение и исходы являются недостаточно изученным вопросом [280].

Что касается гепатита В, то в даный момент, по данным некоторых исследователей, приблизительно у 10-20% пациентов с персистенцией вируса в качестве первого проявления заболевания выявляется цирроз печени, 20-3% пациентов достигают этого состояния в течение двух-трех десятилетий. Более ранние исследования выявили риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у 1-6% больных ежегодно, многие из них так же подвержены высокому риску развития декомпенсации с явлениями печеночной недостаточности. [90, 123, 141, 146, 157, 158, 161, 186, 221].

Вне зависимости от этиологии поражения печени, фиброз и его

конечная стадия - цирроз - являются чрезвычайно распространенным

исходом заболеваний печени. Цирроз печени представляет из себя не только

17

возрастание степени повреждения ткани и уровня фиброза , но так же нарушение печеночной архитектоники в сочетании с узловым перерождением и нарушением кровоснабжения. Пациенты с фиброзом печени сталкиваются с огромным риском печеночной недостаточности, которая при ВГС этиологии является одной и наиболее распространённых причин, приводящих к трансплантации печени [71, 86, 126].

Стоит особо отметить, что влияние этиологии поражения печени на течение фиброза и его характеристики является несомненным [184], в проблеме вирусных гепатитов до сих пор нерешенным остается вопрос о механизмах, приводящих при действии разных возбудителей к одному исходу - хронизации инфекционного процесса. Поскольку, несмотря на различную таксономическую принадлежность и генетические свойства, гепатотропные вирусы, подобно другим возбудителям персистентных инфекций, обладают выраженным тропизмом и к лимфоидной ткани [55, 78], попытка получить ответ на этот вопрос приводит к выводу о целесообразности изучения структурно-функционального статуса лимфоцитарных клеток крови, осуществляющих элиминацию инфектогена [22].

Интерес к состоянию лимфоцитов периферической крови обусловлен

не только тем фактом, что иммунная система принимает непосредственное

участие в реализации инфекционного процесса, но и тем обстоятельством,

что иммунокомпетентные клетки сами по себе являются мишенью для

действия данных вирусов. Инфицирование лимфоцитарных клеток крови

приводит, с одной стороны, к длительному выживанию и

диссеминированною вирусов в микроорганизме, а с другой - к ряду

закономерных иммунопатологических реакций. Причинами дефектности

эффекторных реакций клеток иммунной системы могут явиться

вирусиндуцированные изменения ядерных структур. Так, повреждение

генетического аппарата клеток-мишеней при хроническом гепатите В может

18

быть вызвано интеграцией вирусного генома в геном клетки-хозяина, трансактивирующим действием НВв-антигена, мутацией гена р53 [125].

Возбудитель гепатита С, в отличие от ВГВ, будучи РНК-содержащим вирусом, обладает высокой генетической вариабельностью, служит мощным индуктором онкогенеза, но, не имея обратной транскриптазы, он не встраивается в геном больного. [139, 189, 209]. Наличие множества иммунологически отличных «квазиштаммов» определяет субоптимальный характер иммунного ответа [55], развитие иммунологической толерантности к вирусу, а также приводит к множественным генетическим дефектам. Существенное значение генетических нарушений иммунокомпетентных клеток в прогрессировании хронического течения гепатитов, развития цирроза и гепатоцеллюлярного рака обуславливает интерес исследователей к изучению цитогенетических изменений лимфоцитов периферической крови [55, 255], а так же их цитокинового профиля. К настоящему времени установлено, что в течении гепатита С ключевую роль в защите хозяина играют как гуморальный, так и Т-клеточный иммунный ответ [70].

До 2005 года исследования, посвященные механизмам репликации ВГС и его патогенеза, осложнялись отсутствием эффективной культурально-клеточной или животной модели развития фиброза печени. Развитие рабочей модели инфицирования ВГС генотипа 2а обеспечило прорыв, позволивший обеспечить репликацию вируса в культуре клеток [164, 284, 305]. Несмотря на это, из-за достаточно медленного, как правило, развития фиброза печени механизмы, ведущие к его прогрессированию и развитию цирроза, до сих трудны для моделирования [123].

В связи с этим до сегодняшнего дня остаются малоизученными

механизмы ведущие при хронических вирусных гепатитах к повреждению

клеток печени, воспалению, стеатозу и фиброзу, а также вопросы

прогнозирования дальнейшего развития острых гепатитов у конкретных

больных [42, 257, 280]. Проблема прогноза была и остается важнейшей при

19

хроническом гепатите, поскольку смысл своевременной диагностики фиброза и цирроза печени - повышение вероятности стойкой ремиссии, что возможно только в результате правильно составленной индивидуальной программы терапии (этиологической и патогенетической). В последние годы появилось достаточно много исследований, направленных на поиск информативных прогностических критериев, свидетельствующих о возможности и темпах хронизации фиброзирования и цирротизации печени вирусной этиологии, как инвазивных, так и неинвазивных. Среди них появились и работы, в которых рассматриваются количественные и качественные характеристики тканевых макрофагов, а так же отдельных иммунологических параметров, например, характеристик цитокинового профиля. Но они носят пока несистематизированный, больше описательных характер. Между тем с точки зрения некоторых исследователей, это самое перспективное направление в прогнозировании патологических процессов в печени. [22]

1.2. Патогенез фиброза печени при хронических гепатитах В и С

Репаративные процессы, индуцированные повреждением печени

вирусом, протекают в две фазы: регенерации и фиброза. В ходе регенерации

основные функции выполняют макрофаги и нейтрофилы, которые удаляют

«осколки» клеток и апоптотические тела. Эти клетки продуцируют цитокины

и хемокины, которые являются митогенами и хемотактинами для

лимфоцитов, окружающих поврежденный сайт и способствующих

элиминации вирусного возбудителя [273]. В условиях неэффективной

элиминации ВГВ и ВГС и хронизации процесса в печени активированные

лимфоциты измененного фенотипа продуцируют ТФР{3, ИЛ-13, ИЛ-6,

хемокины, которые в дальнейшем активируют фибробласты, клетки

эндотелия, стеллатоциты, рециркулирующие клетки костномозгового

происхождения [118]. Эти клетки обладают способностью

трансформироваться в аЗМА-экспрессирующие миофибробласты и

20

способствовать развитию следующей стадии уже хронического инфекционного процесса - фиброза [291, 297].

Фиброгенез - универсальный процесс, основу которого составляет избыточное отложение протеинов внеклеточного матрикса (коллагенов, гликопротеинов, протеогликанов) в тканях различных органов, в частности печени. Ключевой клеткой фиброзных изменений служит миофибробласт (стеллатоцит, печеночная звездчатая клетка), который генерируется из различных типов мезенхимальных, эпителиальных, эндотелиальных клеток, а его ведущая функция связана с продукцией коллагена [3, 7, 38]. Активация миофибробластов происходит посредством паракринной стимуляции их клетками Купфера, эндотелия синусоидов, гепатоцитами и тромбоцитами, что повышает экспрессию соответствующих генов и обеспечивает способность печеночных звездчатых клеток отвечать на воздействия цитокинов и различных факторов роста. Основным фактором, усиливающими прогрессирование фиброза при хронических вирусных поражениях печени, по мнению ряда исследователей, является длительность инфицирования [3,20, 56].

По мере развития фиброзных изменений накопление коллагена, регулируемое металлопротеиназами, приводит к формированию перегородок, окружающих очаг повреждения и, в конечном итоге, развитию цирроза [20, 297]. Цирроз печени - это гистологический итог развития узлов регенерации с избыточным отложением протеинов внеклеточного матрикса внутри и вокруг них, окруженных васкуляризованными фиброзными перегородками, которыми портальные тракты связаны друг с другом и с центральными венами [3, 7]. Цирроз печени ведет к портальной гипертензии и является конечной стадией заболевания печени, при котором гепатоциты существуют только отдельными островками [218].

Что касается деталей этого процесса, то развитие фиброза и цирроза

печени традиционно связывают с активацией синтеза коллагена

21

фибробластами. Начальные гистологические изменения при этом

характеризуются скоплением воспалительных клеток и отложением

внеклеточного матрикса (включая различные типы коллагена, фибронектин,

ламинин, гиалуроновую кислоту и другие молекулы, ассоциированные с

хроническими заболеваниями печени) вокруг портальных вен [96, 114, 155,

162, 163, 241, 264, 272, 293], что является следствием дисбаланса между

продукцией этих белков и их распадом [179, 208]. Накопление протеинов

внеклеточного матрикса нарушает архитектонику печени из-за

формирования рубцовой ткани и дальнейшего развития узлов регенерации

гепатоцитов, что и определяет развитие фиброза печени в цирроз [242,280].

В то время как клетки печени секретируют избыточное количество

внеклеточных белков таких как коллагены, эластины, гликопротеины и

протеогликаны, разрушение внеклеточного матрикса опосредуется группой

ферментов называемых матричными металопротеиназами (ММР) [180, 208].

В свою очередь, ММР блокируются эндогенными ингибиторами

металлопротеиназ (TIMPS) [156, 180, 269], ограждающими коллаген от

фибринолизиса матричных металлопротеиназ а также предупреждающими

апоптоз зведчатых клеток печени, продуцирующих коллаген [98, 111, 165]

Ингибиторы матричных протеиназ TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3

регулируют экстрацеллюлярную активность ММР-1, активированных после

выхода из клетки. Повышенная продукция TIMP, таким образом,

коррелирует с уменьшением активности ММР, воздействующих на белки

экстрацелюлярного матрикса [269].

Известно, что клетки печени, обладающие фиброгенной активностью,

гетерогенны. Непосредственно задействованными в процессе

фиброзирования клетками, помимо звездчатых клеток печени являются

гепатоциты, клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты, лимфоциты.

Большинство исследователей уделяют основное внимание основным

продуцентам внеклеточного матрикса и коллагена — звездчатым клеткам

22

(клеткам Ито, стеллатоцитам), составляющим примерно 15% от всех клеток печени. Звездчатые клетки в покоящемся состоянии играют важную роль в метаболизме ретиноидов: запасают липиды и витамин А и содержат большое количество витамина А (ретинола) в своей цитоплазме. В условиях хронического поражения звездчатые клетки печени подвергаются выраженной фенотипической активации, приобретают

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стаурина, Лидия Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балмасова, И.П. Особенности цитокинового контроля фиброзных изменений в печени у больных хроническим гепатитом В [Текст] / Балмасова И.П., Зайцева М.Н., Малова Е.С. с соавт. // Российский аллергологический журнал, 2011. - № 4, вып. 1 : - С. 40-41.

2. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2009. Справочник / Под. ред. Г.Г. Онищенко, А.Б. Жебруна. / Санкт-Петербург: НИИЭМ им. Пастера, 2009. - 220 С.

3. Галимова, С.Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени [Текст] / С.Ф.Галимова, М.Ю.Надинская, М.В.Маевская, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001. -Т.11,№4:-С. 22-28.

4. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Чувствительность и специфичность фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18, №1 (прил. 31). - С. 25.

5. Губкин, C.B. Пункционная биопсия печени у больных с системными заболеваниями соединительной ткани под ультразвуковым контролем [Текст] / С.В.Губкин, В.Н.Яблонский // Минск: УО «Белорусский государственный медицинский университет», 2007. - 17 С.

6. Девойно, Л.В. Серотонин и гиперчувствительность замедленного типа [Текст] / Л.В.Девойно // Докл. АН СССР, серия Биология, 1966. - Т. 159, №5: -С. 1178-1179.

7. Детлеф, Ш. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение [Текст] / Детлеф, Ш. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001. - Т. 11. - N4: - С.72-74.

8. Егоров, В.Б. Хронические вирусные гепатиты [Текст] / В.Б.Егоров, Д.А.Валишин, Ф.Х.Камилов, Р.Ш.Магазов // Уфа: Гил ем, 2005. - 164 С.

9. Козлов, В.К. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей [Текст] / В.К.Козлов, В.В.Стельмах, В.Г.Радченко // Санкт-Петербург: Альтер Эго, 2009. - 172 С.

Ю.Лазебник, Л.Б. Способ дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени [Текст] / Л.Б.Лазебник, Е.В.Ткаченко, Л.Ю.Ильченко с соавт. // Патент РФ 2254577. - 2005.

П.Лазебник, Л.Б. Способ прогнозирования течения хронического гепатита С [Текст] / Л.Б.Лазебник, Т.Ф.Федотова, Т.М.Царегородцева с соавт. // Патент РФ 2256925. - 2003.

12.Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение [Text] / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин, Д.А.Гусев // Санкт-Петербург: Фолиант, 2003. - 192 С.

13.Лобзин, Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания [Текст] / Ю.В.Лобзин, В.Ю.Никитин, И.А.Сухина с соавт. // ЖМЭИ, 2007. - Т. 6: -Р.75-84.

Н.Малова, Е.С. Хронический гепатит С: Иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброза печени [Текст] / Е.С.Малова // Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Москва, 2011- 44 С.

15.Малова, Е.С. CD56+ лимфоциты и иммунопато-генез хронического гепатита С [Текст] / Е.С.Малова, Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева // Иммунология, 2010. - Т. 31. - № 6: - С. 310-315.

16.Наследникова, И.О. Роль генетически детерминированной продукции иммунорегуляторных цитокинов в иммунопатогенезе хронических вирусных гепатитов / И.О.Наследникова, В.И.Коненков, Н.В.Рязанцева с соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007. - Т. 143, № 6: -С. 648-654.

17.Непомнящих, Д.JI. Биопсия печени: Патоморфогенез хронического гепатита и цирроза [Текст] / Д. Л.Непомнящих, С.В.Айдагулова, Г.И.Непомнящих // Москва: Издательство РАМН, 2006. - 368 С.

18.Павлов, Ч.С. Современные вопросы эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени [Text] / Ч.С.Павлов, Д.В.Глушенков, Т.В.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии, 2008. - № 4: - С. 43-52.

19.Петри, А. Наглядная медицинская статистика. 2-е издание [Текст] / А.Петри, К.Сэбин // Москва: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. - 168 С.

20.Пинцани, М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу [Текст] / М. Пинцани // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002. - Т.12, № 5: - С. 4-9.

21.Радченко В.Г., Мишин Е.С., Шабров A.B., Бурунова Е.Ю. Способ прогнозирования течения хронических гепатитов на фоне наркотической интоксикации // Патент РФ 2267998. - 2006.

22.Рязанцева, H.H. Изменения цитогенетического статуса лимфоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV- инфекциях [Текст] / Н.Н.Рязанцева, О.Б.Жукова, Э.И.Белобородова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2004. — № 1. — С. 3740.

23. Самоход екая, Л.М. Способ прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита С (развития цирроза печени) путем анализа комбинации полиморфизмов генов цитокинов [Текст] / Л.М.Самоходская, С.М. Абдуллаев, Ю.И.Целищева и соавт. // Патент РФ 2317335,2008.

24.Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров [Text] / Р.И.Сепиашвили, И.П.Балмасова / Москва: Медицина-Здоровье, 2005. - 456 С.

25.Сепиашвили, Р.И. Естественные киллеры и биогенные амины:

паракринная регуляция в иммунной системе [Text] / Р.И.Сепиашвили,

183

И.П.Балмасова // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова, 2005. - Т. 91, № 8: -С. 927-941.

26.Сепиашвили, Р.И. Физиологические основы функционирования новой субпопуляции лимфоцитов - ЕКТ [Текст] / Р.И.Сепиашвили, И.П.Балмасова // Аллергология и иммунология, 2005. - Т. 6, № 1Ж - С. 14-22.

27.Скляр, Л.Ф. Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС) [Текст] / Л.Ф.Скляр, Е.В.Маркелова, О.Г.Полушин, Е.ВАлейникова // Патент РФ 2309406, 2007.

28.Телегин, Д.Е. Современные возможности мониторинга фиброгенеза в менеджменте хронического гепатита С [Текст] / Д.Е.Телегин // Biopredictive website, 2013. http://www.biopredictive.com.

29.Хаитов P.M. Иммунология. 2-е издание [Текст] / Р.М.Хаитов // Москва: ГЭОТАР Медиа, 2011. - 528 С.

30.Шевалдин А.Г. Хронический гепатит С и резидентные макрофаги печени [Текст] / А.Г. Шевалдин // Фундаментальные исследования, 2010. - № 2:-Р. 138-147.

31.Шмелева,.Е.В. Иммунопрогностические критерии развития цирроза печени как исхода хронического вирусного гепатита С [Текст] / Е.В.Шмелева // Автореф. дисс.... канд. мед. наук. Москва, 2009. - 24 С.

32.Чиркин, A.A. Молекулярные механизмы повреждения печени / A.A. Чиркин // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2000. - № 1. - С. 26-33.

33.Ющук, Н.Д. Способ оценки фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С [Текст] / Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, О.О.Знойко и соавт. // Патент РФ № 2416794, 2011.

34.Ющук, Н.Д. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного фиброза при хроническом вирусном гепатите С [Текст] / Н.Д.Ющук, О.О.Знойко, Н.Х. Саффиулина, Е.И.Келли // Клинические

перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2002. -N: 1. - С. 9-16.

184

35.Abdo, A.A. Validation of three noninvasive laboratory variables to predict significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C in Saudi Arabia [Text] / A.A.Abdo, K.A1 Swat, N.Azzam et al. // Ann Saudi Med, 2007. -Vol. 27, N2:-P.89-93.

36.Adams, D.H. Hepatic expression of macrophage inflammatory protein-la and macrophage inflammatory protein-lß after liver transplantation [Text] / D.H.Adams, S.Hubscher, J.Fear et al. // Transplantation, 1996. - Vol. 61, N 5: - P. 817-825.

37.Adams D, Jalkanen S. Cell adhesion and migration IV. Lymphocyte trafficking in the intestine and liver [Text] / D.Adams, S Jalkanen // Am J Physiol, 1998.-Vol. 274, N 1: - P. 1-6.

38.Afdhal, N. Evaluation of liver fibrosis: a concise review [Text] / N.Afdhal, D.Nunes // Am J Gastroenterol, 2004. - Vol. 99, N 6: - P. 1160-1174.

39.Agrati, C. Lymphocyte distribution and intrahepatic compartmentalization during HCV infection: a main role for MHC-unrestricted T cells [Text] / C.Agrati, C.Nisii, A.Oliva et al. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2002. - Vol. 50, N 5: -P. 307-316.

40.Ahern, G.P. 5-HT and the immune system [Text] / G.P.Ahern // Curr Opin Pharmacol, 2011. - Vol. 11, N 1: - P. 29-33.

41.Alric, L. Reactive oxygen intermediates and eicosanoid production by kupffer cells and infiltrated macrophages in acute and chronic liver injury induced in rats by CC14 [Text] / L.Alric, C.Orfila, N.Carrere et al. // Inflamm Res, 2000. -Vol. 49,N12:-P. 700-707.

42.Alter, M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection [Text] / M.J.Alter // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13, N 17: - P. 2436-2441.

43.Altaian, D.G. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity [Text] / D.G.Altman, J.M.Bland // BMJ, 1994. - Vol. 308, N 6043: - P. 1552.

44.Amaraa, R. T helper, cytotoxic T lymphocyte, NK cell and NK-T cell

subpopulations in patients with chronic hepatitis C [Text] / R.Amaraa,

185

H.Mareckova, P.Urbanek et al. // Folia Microbiol (Praha), 2002. - Vol. 47, N 6: -P. 717-722.

45.Andres, D. Depletion of Kupffer cell function by gadolinium chloride attenuates thioacetamide-induced hepatotoxicity. Expression of metallothionein and HSP70 [Text] / D.Andres, I.Sanchez-Reus, M.Bautista, M.Cascales // Biochem Pharmacol, 2003. - Vol. 66, N 6: - P. 917-926.

46.Asadullah, K. IL-10 is a key cytokine in psoriasis. Proof of principle by ILIO therapy: a new therapeutic approach [Text] / K.Asadullah, W.Sterry, K.Stephanek et al.//J Clin Invest, 1998.-Vol. 101,N4:-P. 783-794.

47.Bae, R.C. Clinical factors influencing liver stiffness as measured by transient elastography (Fibroscan) in patients with chronic liver disease [Text] / R.C.Bae, H.J.Cho, J.T.Oh et al. // Korean J Hepatol, 2010. - Vol. 16, N 2: - P. 123-130.

48.Bataller, R. Liver fibrosis [Text] / R.Bataller, D.A.Brenner // J Clin Invest, 2005. - Vol. 115, N 2: - P. 209-218.

49.Bataller, R. [New therapeutic strategies in liver fibrosis: pathogenic basis] [Text] / R.Bataller, P.Gines // Med Clin (Bare), 2002. - Vol. 118, N 9: - P. 339346.

50.Baumert, T.F. Pathogenesis of hepatitis B virus infection [Text] / T.F.Baumert, R.Thimme, F.von Weizsäcker // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13, N1:-P. 82-90.

51.Becker, L. Validation of hepascore, compared with simple indices of fibrosis, in patients with chronic hepatitis C virus infection in United States [Text] / L.Becker, W.Salameh, A.Sferruzza et al. // Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. -Vol. 7, N6:-P. 696-701.

52.Bertoletti, A. The immune response during hepatitis B virus infection [Text] / A.Bertoletti, A.J.Gehring // J Gen Virol, 2006. - Vol. 87, N6: - P. 1439-1449.

53.Billiar TR, Curran RD. Kupffer cell and hepatocyte interactions: a brief overview [Text] / T.R.Billiar, R.D.Curran // JPEN J Parenter Enteral Nutr, 1990. -Vol. 14, N5:-P. 175-180.

54.Bioulac-Sage, P. Lymphocyte and macrophage populations in the liver [Text] / P.Bioulac-Sage, J.Kuiper, TJ.C.Van Berkel, C.Balabaud // Hepato-Gastroenterology, 1996. - Vol. 43, N 7: - P. 4-14.

55.Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: molecular biology and clinical significance [Text] / H.E.Blum // Digestion, 1995. - Vol. 56, N 2. - P. 8595.

56.Boccato, S. Fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis C [Text] / S.Boccato, R.Pistis, F.Noventa et al. // J Viral Hepat, 2006. - Vol. 13, N 5: - P. 297-302.

57.Boonstra, A. Macrophages and myeloid dendritic cells, but not plasmacytoid dendritic cells, produce IL-10 in response to MyD88- and TRIF-dependent TLR signals, and TLR-independent signals [Text] / A.Boonstra, R.Rajsbaum, M.Holman et al. // J Immunol, 2006. - Vol. 177, N 11: - P. 7551-7558.

58.Boulland, M.L. Human interleukin-10 expression in T/natural killer-cell lymphomas: association with anaplastic large cell lymphomas and nasal natural killer-cell lymphomas [Text] / M.L.Boulland, V.Meignin, K.Leroy-Viard et al. // Am J Pathol, 1998.-Vol. 153, N4:-P. 1229-1237.

59.Bourliere, M. Validation and comparison of indexes for fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis C patients: proposal for a pragmatic approach classification without liver biopsies [Text] / M.Bourliere, G.Penaranda, C.Renou et al. // J Viral Hepat, 2006. - Vol. 13, N 10: - P. 659-670.

60.Boursier, J. Acoustic radiation force impulse: a new ultrasonographic technology for the widespread noninvasive diagnosis of liver fibrosis [Text] / J.Boursier, G.Isselin, I.Fouchard-Hubert et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010. - Vol. 22, N 9: - P. 1074-1084.

61.Bravo, A. Liver biopsy [Text] / A.Bravo, S.Sheth, S.Chopra // N Engl J Med, 2001. - Vol. 344, N 7: - P. 495-500.

62.Brooks, D.G. Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo [Text] / D.G.Brooks, M.J.Trifilo, K.H.Edelmann et al. // Nat Med, 2006. - Vol. 12, N 11: - P. 1301-1309.

63.Bruno, C.M. Relationship between circulating interleukin-10 and histological features in patients with chronic C hepatitis [Text] / C.M.Bruno, M.Valenti, G.Bertino et al. // Ann Saudi Med, 2011. - Vol. 31, N 4: - P. 360-364.

64.Cales, P. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis [Text] / P.Cales, F.Oberti, S.Michalak et al. // Hepatology, 2005. - Vol 42, N6:-P. 1373-1381.

65.Canbay, A. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis [Text] / A.Canbay, S.Friedman, G.J.Gores // Hepatology, 2004. - Vol. 39, N 2: - P. 273278.

66.Carson, W.E. CD56bright natural killer cell subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand [Text] / W.E.Carson, T.A.Fehniger, M.A.Caligiuri // Eur J Immunol, 1997. - Vol. 27, N 2: -P. 354-360.

67.Castera, L. Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? [Text] / L.Castera, M.Pinzani // Gut, 2010. -Vol. 59,N7:-P. 861-866.

68.Castera, L. Prospective comparison of two algorithms combining noninvasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / L.Castera, G.Sebastiani, B.Le Bail et al.// J Hepatol, 2010. - Vol. 52, N 2: - P. 191-198.

69.Castera, L. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / L.Castera, J.Vergniol, J.Foucher et al. // Gastroenterology, 2005. - Vol. 128, N 2: -P. 343-350.

70.Chang, K.M. Regulatory T cells in hepatitis C virus infection [Text] / K.M.Chang // Hepatol Res, 2007. - Vol. 37, Suppl. 3: - P. 327-330.

71.Chen, S.L. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection [Text] / S.L.Chen, T.R.Morgan // Int J Med Sei, 2006. - Vol. 3, N 2: - P. 47-52.

72.Chen, Y. Impaired function of hepatic natural killer cells from murine chronic HBsAg carriers [Text] / Y.Chen, H.Wei, R.Sun, Z.Tian // Int Immunopharmacol, 2005. - Vol. 5, N 13-14: - P. 1839-1852.

73.Chiaramonte, M.G. P-selectin suppresses hepatic inflammation and fibrosis in mice by regulating interferon gamma and the IL-13 decoy receptor [Text] / M.G.Chiaramonte, A.W.Cheever, J.D.Malley et al. // Hepatology, 2001. - Vol. 34, N2:-P. 273-282.

74.Chiaramonte, M. G. Regulation and function of the interleukin 13 receptor alpha 2 during a T helper cell type 2-dominant immune response [Text] / M.G.Chiaramonte, M.Mentink-Kane, B Jacobson et al. // J Exp Med, 2003. - Vol. 197,N6:-P. 687-701.

75.Choi, S.S. Epithelial-to-mesenchymal transitions in the liver [Text] / S.S.Choi, A.M.Diehl // Hepatology, 2009. - Vol. 50, N 6: - P. 2007-2013.

76.Cooper, M.A. The biology of human natural killer-cell subsets [Text] / M.A.Cooper, T.A.Fehniger, M.A.Caligiuri // Trends Immunol, 2001. - Vol. 22, N 11:-P. 633-640.

77.Corrales, I.F. Molecular markers of hepatocellular carcinoma and their application field of the invention [Text] / I.F.Corrales, M.E.Santamaria, P .J.Munoz et al. // Patent WO 2007039550. - 2007.

78.Couper, K.N. IL-10: The master regulator of immunity to infection [Text] / K.N.Couper, D.G.Blount, E.M.Riley // J Immunol, 2008. - Vol. 180, N 9: - P. 5771-5777.

79.Cozzi, A. Low serum tryptophan levels, reduced macrophage IDO activity and high frequency of psychopathology in HCV patients [Text] / A.Cozzi, A.L.Zignego, R.Carpendo et al. // J Viral Hepat, 2006. - Vol. 13, N 6: - P. 402408.

80.Craxi, A. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection [Text] / A.Craxi // J Hepatol, 2011. - Vol. 55, N 2: - P. 245-264.

81.Dascalu, D.N. Non-invasive methods for hepatic fibrosis evaluation [Text] / D.N.Dascalu, M.Deac // Acta Medica Transilvanica, 2010. - Vol. 2, N 3: - P. 244246.

82.Dasgupta, S. Inhibition of NK cell activity through TGF-beta 1 by down-regu- lation of NKG2D in a murine model of head and neck cancer [Text] / S.Dasgupta, M.Bhattacharya-Chatterjee, B.W.Jr.O'Malley, S.K.Chatteijee // J Immunol, 2005. - Vol. 175, N 8: - P. 5541-5550.

83.Dolganiuc, A. T cells with regulatory activity in hepatitis C virus infection: what we know and what we don't [Text] / A.Dolganiuc, G.Szabo // J. Leukoc. Biol, 2008.-Vol. 84, N3: - P. 614-622.

84.Dunn, C.J. Cytokines induced during chronic hepatitis B virus infection promote a pathway for NK cell-mediated liver damage [Text] / C.Dunn, M.Brunetto, G.J.Reynolds et al. // Exp Med, 2007. - Vol. 204, N 3: - P. 667-680.

85.Ejrnaes, M, Resolution of a chronic viral infection after interleukin-10 receptor blockade [Text] / M.Ejrnaes, C.M.Filippi, M.M.Martinic et al. // J Exp Med, 2006. - Vol. 203, N 11: - P. 2461-2472.

86.Eksioglu, E.A. Characterization of anti-HCV antibodies in IL-10-treated patients [Text] / E.A.Eksioglu, J.Bess, G.Jones et al. // Viral Immunol, 2010. -Vol. 23, N4:-P. 359-368.

87.E1-Kamary, S.S. Liver fibrosis staging through a stepwise analysis of noninvasive markers (FibroSteps) in patients with chronic hepatitis C infection [Text] / S.S.El-Kamary, M.M.Mohamed, M.El-Raziky M et al. // Liver Int, 2013. - Vol. 33,N7:-P. 982-990.

88.E1-Tayeh, S.F. Serological biomarkers of hepatocellular carcinoma in Egyptian patients [Text] / S.F.El-Tayeh, T.D.Hussein, M.E.El-Houseini et al. // Dis Markers, 2012. - Vol. 32, N 4: - P. 255-263.

89.Evans, D.L. Selective serotonin reuptake inhibitor and substance p antagonist enhancement of natural killer cell innate immunity in human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome [Text] / D.L.Evans, K.Lynch, T.Benton et al. // Biol Psychiatry, 2008. - Vol. 63, N 9: - P. 899-905.

90.Fattovich, G. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients [Text] / G.Fattovich, M.Pantalena, I.Zagni et al. // Am J Gastroenterology, 2002. - Vol. 97, N11:-P. 2886-2895.

91.Foley, K.F. IFN-y and TNF-a decrease serotonin transporter function and expression in Caco2 cells [Text] / K.F.Foley, C.Pantano, A.Ciolino, G.M.Mawe // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2007. - Vol. 292, N 3: - P. 779-784.

92.Forns, X. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model [Text] / X.Forns, S.Ampurdanes, J.M.Llovet et al. // Hepatology, 2002. - Vol. 36, N 4, Pt 1: - P. 986-992.

93.Foucher, J. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study [Text] / J.Foucher, E.Chanteloup, J.Vergniol et al. // Gut, 2006. -Vol. 55, N3:-P. 403^108.

94.Frank, M.G. Monocyte 5-HT1A receptors mediate pindobind suppression of natural killer cell activity: modulation by catalase [Text] / M.G.Frank, D.R.Johnson, S.E.Hendricks, J.L.Wielseler-Frank // Int Immunopharmacol, 2001. -Vol. 1,N2: -P. 247-253.

95.Friedman, S.L. Evaluation of fibrosis and hepatitis C [Text] / S.L.Friedman // Am J Med, 1999. - Vol. 107, N 6B: - P. 27-30.

96.Friedman, S. Liver fibrosis: from bench to bedside [Text] / S.Friedman // J Hepatol, 2003. - Vol. 38, Suppl 1:- P. 38-53.

97.Friedman, S.L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver [Text] / S.L.Friedman // Physiol Rev, 2008. - Vol. 88, N 1: - P. 125-172.

98.Friedman, S.L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis [Text] / S.L.Friedman // Gastroenterology, 2008. - Vol. 134, N 6: - P. 1655-1669.

99.Fung, J. Hepatitis B and C virus-related carcinogenesis [Text] / J.Fung, C.L.Lai, M.F.Yuen // Clin Microbiol Infect, 2009. - Vol. 15, N 11: - P. 964-970.

100. Gangadharan B., Antrobus R., Dwek R.A., Zitzmann N. Novel serum biomarker candidates for liver fibrosis in hepatitis C patients // Clin. Chem. -2007. - Vol. 53, N10. - P. 1792-1799.

101. Gao, C. Transforming growth factor beta (TGF-beta) expression in isolated and cultured rat hepatocytes [Text] / C.Gao, G.Gressner, M.Zoremba,

A.M.Gressner // J Cell Physiol, 1996. - Vol. 167, N 3: - P. 394-405.

102. Gao, B. Liver: An organ with predominant innate immunity [Text] /

B.Gao, W.I.Jeong, Z.Tian // Hepatology, 2008. - Vol. 47, N 2: - P. 729-736.

103. Gao, B. Natural killer and natural killer T cells in liver fibrosis [Text] / B.Gao, S.Radaeva // Biochim Biophys Acta, 2013. - Vol. 1832, N 7: - P. 10611069.

104. Gazzinelli, R.T. In the absence of endogenous IL-10, mice acutely infected with Toxoplasma gondii succumb to a lethal immune response dependent on CD4+ T cells and accompanied by overproduction of IL-12, IFN-[gamma] and TNF-[alpha] [Text] / R.T.Gazzinelli, M.Wysocka, S.Hieny S et al. // J Immunol, 1996. - Vol. 157, N 2: - P. 798-805.

105. Gebo, K.A. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review [Text] / K.A.Gebo, H.F.Herlong, M.S.Torbenson et al. // Hepatology, 2002.-Vol. 36,N5, suppl 1:-P. 161-172.

106. Giannini, E.G. A significant proportion of patients with chronic hepatitis B who are candidates for antiviral treatment are untreated: A region-wide survey in Italy [Text] / E.G.Giannini, F.Torre, M.Basso et al. // J Clin Gastroenterol, 2009. - Vol. 43, N 10: - P. 1001-1007.

107. Gibbs, J.D. Cell cycle arrest by transforming growth factor betal

enhances replication of respiratory syncytial virus in lung epithelial cells [Text] /

192

J.D.Gibbs, D.M.Ornoff, H.A.Igo et al. // J Virol, 2009. - Vol. 83, N 23: - P. 12424-12431.

108. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium [Text] // J Viral Hepat, 1999. - Vol. 6, N 1: - P. 35-47.

109. Go, N.F. Interleukin-10, a novel B cell stimulatory factor: unresponsiveness of X chromosome-linked immunodeficiency B cells [Text] / N.F .Go, B.E.Castle, R.Barrett et al. // J Exp Med, 1990. - Vol. 172, N 6: - P. 1625-1631.

110. Golden-Mason, L. Phenotypic and functional changes of cytotoxic CD56pos natural T cells determine outcome of acute hepatitis C virus infection [Text] / L.Golden-Mason, N.Castelblanco, C.O'Farrelly, H.R.Rosen // J Virol, 2007. - Vol. 81, N 17: - P. 9292-9298.

111. Goto, T. Mechanical stretch induces matrix metalloproteinase 1 production in human hepatic stellate cells [Text] / T.Goto, K.Mikami, K.Miura et al. // Pathophysiology, 2004. - Vol. 11, N 3: - P. 153-158.

112. Gressner, A. The cell biology of liver fibrogenesis - an imbalance of proliferation, growth arrest and apoptosis of myofibroblasts [Text] / A.Gressner // Cell Tissue Res, 1998. - Vol. 292, N 3: - P. 447-452.

113. Gressner, A. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets [Text] / A.Gressner, R.Weiskirchen // J Cell Mol Med, 2006. - Vol. 10, N 1: - P. 76-99.

114. Grungreiff, K. Serum concentrations of sIL-2R, IL-6, TGF-betal, neopterin, and zinc in chronic hepatitis C patients treated with interferon-alpha [Text] / K.Grungreiff, D.Reinhold, S.Ansorge // Cytokine, 1999. - Vol. 11, N 12: -P. 1076-1080.

115. Halfon, P. Comparison of test performance profile for blood tests of liver fibrosis in chronic hepatitis C [ Text] / P.Halfon, Y.Bacq, A.De Muret et al. //

J Hepatol, 2007. - Vol. 46: - P. 395-402.

193

116. Hammond, K.J. NKT cells are phenotypically and functionally diverse [Text] / K.J.Hammond, S.B.Pelikan, N.Y.Crowe et al. // Eur J Immunol, 1999. -Vol. 29,N 11:-P. 3768-3781.

117. Hellstrand, K. Enhancement of human natural killer cell cytotoxicity by serotonin: role of non-T/CD16+ NK cells, accessory monocytes, and 5-HT1A receptors [Text] / K.Hellstrand, S.Hermodsson // Cell Immunol, 1990. - Vol. 127, N 1: - P. 199-214.

118. Holt, A.P. Leucocyte-stromal interactions in hepatic fibrosis [Text] / A.P.Holt, M.Salmon, C.D.Buckley, D.H.Adams // Clin Liver Dis, 2008. - Vol. 12, N4:-P. 861-882.

119. Huang, Y.S. Serum levels of interleukin-8 in alcoholic liver disease: relationship with disease stage, biochemical parameters and survival [Text] / Y.S.Huang, C.Y.Chan, J.C.Wu et al. // J Hepatol, 1996. - Vol. 24, N 4: - P. 377384.

120. Hui, A.Y. Molecular basis of hepatic fibrosis [Text] / A.Y.Hui, S.L.Friedman // Expert Rev Mol Med, 2003. - Vol. 5, N 5: - P. 1-23.

121. Huwart, L. Liver fibrosis: noninvasive assessment with MR elastography versus aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index [Text] / L.Huwart, C.Sempoux, N.Salameh et al. // Radiology, 2007. - Vol. 245, N 2: - P. 458-466.

122. Idzko, M. The serotoninergic receptors of human dendritic cells: identification and coupling to cytokine release [Text] / M.Idzko, E.Panther, C.Stratz et al. // J Immunol, 2004. - Vol. 172 (10) : - P. 6011-6019.

123. Iredale, J.P. Review Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ [Text] / J.P.Iredale // J Clin Invest, 2007. - Vol. 117, N 3: - P. 539-548.

124. Iyer, S.S. Role of Interleukin 10 Transcriptional Regulation in Inflammation and Autoimmune Disease [Text] / S.S.Iyer, G.Cheng // Crit Rev

Immunol, 2012. - Vol. 32, N 1: - P. 23-63.

194

125. Jablonska, M. Viruses and primary hepatocellular carcinoma [Text] / MJablonska // Cas Lek Oesk, 1997. - Vol. 136, N 20: - P. 619-623.

126. Jara, P. Chronic hepatitis C virus infection in childhood: clinical patterns and evolution in 224 white children [Text] / P Jara, M.Resti, L.Hierro et al. // Clin Infect Dis, 2003. - Vol. 36, N 3: - P. 275-280.

127. Jeong, W.I. Hypoxia potentiates transforming growth factor-beta expression of hepatocyte during the cirrhotic condition in rat liver [Text] / W.I Jeong, S.H.Do, H.S.Yun et al. // Liver Int, 2004. - Vol, 24, N 6: - P. 658-668.

128. Jeong, W.I. Abrogation of the antifibrotic effects of natural killer cells/interferon-gamma contributes to alcohol acceleration of liver fibrosis [Text] / W.I.Jeong, O.Park, B.Gao // Gastroenterology, 2008. - Vol. 134, N 1: - P. 248258.

129. Jeong, W.I. STAT1 inhibits liver fibrosis in mice by inhibiting stellate cell proliferation and stimulating NK cell cytotoxicity [Text] / W.I.Jeong, O.Park, S.Radaeva, B.Gao // Hepatology, 2006. - Vol. 44, N 6: - P. 1441-1451.

130. Jeong, W.I. Suppression of innate immunity (natural killer cell/interferon-y) in the advanced stages of liver fibrosis in mice [Text] / W.I.Jeong, O.Park, Y.G.Suh et al. // Hepatology, 2011. - Vol. 53, N 4: - P. 13421351.

131. Jinushi, M. Natural killer cell and hepatic cell interaction via NKG2A leads to dendritic cell-mediated induction of CD4+ CD25+ T cells with PD-1-dependent regulatory activities [Text] / M.Jinushi, T.Takehara, T.Tatsumi et al. // Immunology, 2007. - Vol. 120, N 1: - P. 73-82.

132. Jung, M. Expression profiling of IL-10-regulated genes in human monocytes and peripheral blood mononuclear cells from psoriatic patients during IL-10 therapy [Text] / M.Jung, R.Sabat, J.Kratzschmar et al. // Eur J Immunol, 2004. - Vol. 34, N 2: - P. 481^89.

133. Kafrouni, M.I. Virally infected hepatocytes are resistant to perforin-dependent CTL effector mechanisms [Text] / M.I.Kafrouni, G.R.Brown, D.L.Thiele // J Immunol, 2001. - Vol. 167, N 3: - P. 1566-1574.

134. Kakimi, K. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo [Text] / K.Kakimi, L.G.Guidotti, Y.Koezuka, F.V.Chisari // J Exp Med, 2000. - Vol. 192, N 7: - P. 921-930.

135. Kakimi, K. Cutting edge: Inhibition of hepatitis B virus replication by activated NK T cells does not require inflammatory cell recruitment to the liver [Text] / K.Kakimi, T.E.Lane, F.V.Chisari, L.G.Guidotti // J Immunol, 2001. - Vol. 167,N12:-P. 6701-6705.

136. Kakimi, K. Blocking chemokine responsive to gamma-2/interferon (IFN)-gamma inducible protein and monokine induced by IFN-gamma activity in vivo reduces the pathogenetic but not the antiviral potential of hepatitis B virus-specific cytotoxic T lymphocytes [Text] / K.Kakimi, T.F.Lane, S.J.Wieland et al. // Exp Med, 2001.-Vol. 194,N12:-P. 1755-1766.

137. Kamanaka, M. Expression of interleukin-10 in intestinal lymphocytes detected by an interleukin-lOf reporter knockin tiger mouse [Text] / M.Kamanaka, S.T.Kim, Y.Y.Wan et al. // Immunity, 2006. - Vol. 25, N 6: - P. 941-952.

138. Kanto T. Virus associated innate immunity in liver [Text] / T.Kanto // Front Biosci, 2008. - Vol. 13: - P. 6183-6192.

139. Kasai, Y. Pathogenesis of hepatocellular carcinoma: a review from the viewpoint of molecular analysis [Text] / Y.Kasai, S.Takeda, H.Takagi // Sem Surg Oncol, 1996.-Vol. 12, N3:-P. 155-159.

140. Kasianchuk, N.R. [Daily rhythms of Cortisol and serotonin concentrations in children with chronic viral hepatitis] [Text] / N.R.Kasianchuk, V.K.Tyshchenko, A.H.Tsypkun // Fiziol Zh, 2003. - Vol. 49, N 1: - P. 46-51.

141. Kato, Y. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis in Japan. Analysis of infectious hepatitis viruses [Text] / Y.Kato, K.Nakata,

K.Omagari et al. // Cancer, 1994. - Vol. 74, N 8: - P. 2234-2238.

196

142. Keck, Z.-Y. Hepatitis С virus E2 has three immunogenic domains containing conformational epitopes with distinct properties and biological functions [Текст] / Z.-Y.Keck, A.O.D.Beeck, K.G.Hadlock et al. // J Virol, 2004. -Vol. 78, N 17: - P. 9224-9232.

143. Kenna, T. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells [Text] / T.Kenna, L.Golden-Mason, S.A.Porcelli et al. // J Immunol, 2003. - Vol. 171: - P. 17751779.

144. Kim, S.U. Liver stiffness measurement in combination with noninvasive markers for the improved diagnosis of B-viral liver cirrhosis [ Text] / S.U.Kim, S.H.Ahn, J.Y.Park et al. // J Clin Gastroenterol, 2009. - Vol. 43, N 3: -P. 267-271.

145. Kim, B.K. Validation of FIB-4 and comparison with other simple noninvasive indices for predicting liver fibrosis and cirrhosis in hepatitis В virus-infected patients [Text] / B.K.Kim, Y.Kim do, J.Y.Park et al. // Liver Int, 2010. -Vol. 30,N4:-P. 546-553.

146. Kim, S.U. Prediction of liver-related events using fibroscan in chronic hepatitis В patients showing advanced liver fibrosis [Text] / S.U.Kim, J.H.Lee, do Y.Kim et al. // PLoS One, 2012. - Vol. 7, N 5: e36676.

147. Klein, I. Kupffer cell heterogeneity: functional properties of bone marrow derived and sessile hepatic macrophages [Text] / I.Klein, J.C.Cornejo, N.K.Polakos et al. // Blood, 2007. - Vol. 110, N 12: - P. 4077-4085.

148. Koda, M. Fibrolndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis С [Text] / M.Koda, Y.Matunaga, M.Kawakami et al. // Hepatology, 2007. - Vol. 45, N 2: - P. 297-306.

149. Kovalenko, E. Validation of connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) and its gene polymorphisms as noninvasive biomarkers for the assessment of liver fibrosis [Text] / E.Kovalenko, F.Tacke, O.A.Gressner et al. // J

Viral Hepat, 2009. - Vol. 16, N 9: - P. 612-620.

197

150. Kuhn, R. Interleukin-10-deflcient mice develop chronic enterocolitis [Text] / R.Kuhn, J.Lohler, D.Rennick et al. // Cell, 1993. - Vol. 75, N 2: - P. 263274.

151. Lalazar, G. A continuous 13C methacetin breath test for noninvasive assessment of intrahepatic inflammation and fibrosis in patients with chronic HCV infection and normal ALT [Text] / G.Lalazar, O.Pappo, T.Hershcovici // J Viral Hepat, 2008. - Vol. 15, N 10: - P. 716-728.

152. Lanier, L.L. NK cell receptors [Text] / L.L.Lanier // Annu Rev Immunol, 1998. - Vol. 16: - P. 359-393.

153. Lederer, S.L. Distinct cellular responses differentiating alcohol- and hepatitis C virus-induced liver cirrhosis [Text] / S.L.Lederer, K.-A.Walters, S.Proll et al. // Virol J, 2006. - Vol. 3: - P. 98.

154. Lee, H.C. Hepatitis C virus promotes t-helper (Th)17 responses through thymic stromal lymphopoietin production by infected hepatocytes [Text] / H.C.Lee, S.S.Sung, P.D.Krueger et al. // Hepatology, 2013. - Vol. 57, N 4: - P. 1314-1324.

155. Leroy, V. Circulating matrix metalloproteinases 1, 2, 9 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 as serum markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: comparison with PIIINP and hyaluronic acid [Text] / V.Leroy, F.Monier, S.Bottari et al. // Am J Gastroenterol, 2004. - Vol. 99, N 2: - P. 271279.

156. Li, J. Tissue inhibitor of metalloproteinase is increased in the serum of precirrhotic and cirrhotic alcoholic patients and can serve as a marker of fibrosis [Text] / J.Li, A.S.Rosman, M.A.Leo et al. // Hepatology, 1994. - Vol. 19, N 6: - P. 1418-1423.

157. Liaw, Y.F. Natural course after the development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study [Text] / Y.F.Liaw, D.Y.Lin, T.J.Chen, C.M.Chu // Liver, 1989. - Vol. 9, N 4: - P. 235-241.

158. Liaw, Y.F. Early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic type B hepatitis. A prospective study [Text] / Y.F.Liaw, D.I.Tai, C.M.Chu et al. // Gastroenterology, 1986, - Vol. 90, N 2: - P. 263-267.

159. Lichtinghagen, R. Matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-7, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are closely related to the fibroproliferative process in the liver during chronic hepatitis C [Text] / R.Lichtinghagen, D.Michels, C.I.Haberkorn et al. // J Hepatol, 2001. - Vol. 34, N 2: - P. 239-247.

160. Lin, A.W. CD56+dim and CD56+bright cell activation and apoptosis in hepatitis C virus infection [Text] / A.W.Lin, S.A.Gonzalez, S.Cunningham-Rundles et al. // Clin Exp Immunol, 2004. - Vol. 137, N 2: - P. 408-416.

161. Lin, S.M. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection [Text] / S.M.Lin, I.S.Sheen, R.N.Chien et al. // Hepatology, 1999. - Vol. 29, N 3: - P. 971-975.

162. Lin, W. Hepatitis C virus regulates transforming growth factor betal production through the generation of reactive oxygen species in a nuclear factor kappaB-dependent manner [Text] / W.Lin, W.L.Tsai, R.X.Shao et al. // Gastroenterology, 2010. - Vol. 138, N 7: - P. 2509-2518.

163. Lin, W. HIV increases HCV replication in a TGF-betal-dependent manner [Text] / W.Lin, E.M.Weinberg, A.W.Tai et al. // Gastroenterology, 2008. -Vol. 134, N3:-P. 803-811.

164. Lindenbach, B.D. Complete replication of hepatitis C virus in cell culture [Text] / B.D.Lindenbach, M.J.Evans, A.J.Syder et al. // Science, 2005. -Vol. 309, N 5734: - P. 623-626.

165. Lindqvist, U. Is serum hyaluronan a helpful tool in the management of patients with liver diseases? [Text] / U.Lindqvist // J Int Med, 1997. - Vol. 242, N 1: - P. 67-71.

166. Liu, Y. IL-13 Signaling in liver fibrogenesis [Text] / Y.Liu, S.Munker, R.Müllenbach, H.L.Weng // Front Immunol, 2012. - Vol. 3: - P. 116.

167. Lok, A.S. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: results of the HALT-C cohort [Text] / A.S.Lok, M.G.Ghany, Z.D.Goodman et al. // Hepatology, 2005. - Vol. 42, N 2: - P. 282292.

168. Long, E.R. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach [Text] / E.R.Long, D.M.De Long, D.L.Clarke-Pearson // Biometrics, 1988. - Vol. 44, N 3: - P. 837845.

169. Lovenberg, T.W. A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT7) implicated in the regulation of mammalian circadian rhythms [Text] / T.W.Lovenberg, B.M.Baron, L.de Lecea et al. // Neuron, 1993. - Vol. 11, N 3: - P. 449-458.

170. Maloy, K.J. Regulatory T cells in the control of immune pathology [Text] / KJ.Maloy, F.Powrie // Nature Immunol, 2001. - Vol. 2, N 9: - P. 816822.

171. Mann, D.A. Fibrogenic signalling in hepatic stellate cells [Text] / D.A.Mann, F.J.Marra // Hepatol, 2010. - Vol. 52, N 6: - P. 949-950.

172. Manning, D. Diagnosis and quantitation of fibrosis [Text] / D.Manning, N.Afdhal // Gastroenterology, 2008. - Vol. 134, N 6: - P. 1670-1681.

173. Margolis, H.S. , Alter MJ, Hadler SC. Hepatitis B: evolving epidemiology and implications for control [Text] / H.S.Margolis, M.J.Alter, S.C.Hadler// SeminLiverDis, 1991.-Vol. 11,N2:-P. 84-92.

174. Martinez, S.M. Noninvasive assessment of liver fibrosis [Text] / S.M.Martinez, G.Crespo, M.Navasa, X.Forns // Hepatology, 2011. - Vol. 53, N 1: -P. 325-335.

175. Massague, J. Transcriptional control by the TGF-p/Smad signaling system [Text] / J.Massague, D.Wotton // EMBO J, 2000. - Vol. 19, N 8: - P. 1745-1754.

176. Maynard, C.L. Regulatory T cells expressing interleukin 10 develop from Foxp3+ and Foxp3- precursor cells in the absence of interleukin 10 [Text] / C.L.Maynard, L.E.Harrington, K.M.Janowski et al. // Nature Immunology, 2007. -Vol. 8,N9:-P. 931-941.

177. Maynard, C.L. Contrasting roles for all-trans retinoic acid in TGF-[beta]-mediated induction of Foxp3 and 1110 genes in developing regulatory T cells [Text] / C.L.Maynard, R.D.Hatton, W.S.Helms et al. // J Exp Med, 2009. - Vol. 206, N2:-P. 343-357.

178. McGuinness, P.H. Increases in intrahepatic CD68 positive cells, MAC387 positive cells, and proinflammatory cytokines (particularly interleukin 18) in chronic hepatitis C infection [Text] / P.H.McGuinness, D.Painter, S.Davies, G.W.McCaughan // Gut, 2000. - Vol. 46, N 2: - P. 260-269.

179. McHutchison, J.G. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Inferon study group [Text] / J.G.McHutchison, L.M.Blatt, M.de Medina et al. // J Gastroenterol Hepatol, 2000. - Vol. 15, N 8: - P. 945-951.

180. McHutchison, J. Fibrosis as an end point for clinical trials in liver disease: a report of the international fibrosis group [Text] / J.McHutchison, T.Poynard, N.Afdhal; International Fibrosis Group Meeting Participants // Clin Gastroenterol Hepatol, 2006. - Vol. 4, N 10: - P. 1214-1220.

181. Mee, C.J. Hepatitis C virus infection reduces hepatocellular polarity in a vascular endothelial growth factor-dependent manner [Text] / C.J.Mee, M.J.Farquhar, H.J.Harris et al. // Gastroenterology, 2009. - Vol. 183, N 3: - P. 1134-1142.

182. Melino, M. Macrophage secretory products induce an inflammatory phenotype in hepatocytes [Text] / M.Melino, V.L.Gadd, G.V.Walker et al. // World J Gastroenterol, 2012. - Vol. 18, N 15: - P. 1732-1744.

183. Melhem, A. Anti-fibrotic activity of NK cells in experimental liver injury through killing of activated HSC [Text] / A.Melhem, N.Muhanna, A.Bishara et al. // J Hepatol, 2006. - Vol. 45, N 1: - P. 60-71.

184. Mentink-Kane, M.M. Accelerated and progressive and lethal liver fibrosis in mice that lack interleukin (IL)-10, IL-12p40, and IL-13Ra2 [Text] / M.M.Mentink-Kane, A.W.Cheever, M.S.Wilson et al. // Gastroenterology, 2011. -Vol. 141, N 6: - P. 2200-2209.

185. Meredith, E.J. Close encounters of the monoamine kind: immune cells betray their nervous disposition [Text] / E.J.Meredith, A.Chamba, M.J.Holder et al. // Immunology, 2005. - Vol. 115, N 3: - P. 289-295.

186. Min, A.D. Oral antivirals for chronic hepatitis B [Text] / A.D.Min, J.L.Dienstag // Clin Liver Dis, 2007. - Vol. 11, N 4: - P. 851-868.

187. Miyoshi, H. Pathogenesis of lipid metabolism disorder in hepatitis C: Polyunsaturated fatty acids counteract lipid alterations induced by the core protein [Text] / H.Miyoshi, K.Moriya, T.Tsutsumi et al. // J Hepatol, 2011. - Vol. 54, N 3: -P. 432-438.

188. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor [Text] / K.W.Moore, R.de Waal Malefyt, RX.Coffman et al. // Annu Rev Immunol, 2001,-Vol. 19:-P. 683-765.

189. Moorhead, P.S. Chromosomal peripherations of leukocytes cultured from human peripheral blood [Text] / P.S.Moorhead, P.S.Novell, W.J.Mellman et al. // Exp Ölin Res, 1960. - Vol. 20: - P. 613-616.

190. Mosser, D.M. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine [Text] / D.M.Mosser, X.Zhang // Immunol Rev, 2008. - Vol. 226, N 2: - P. 205218.

191. Mössner, R. Role of serotonin in the immune system and in neuroimmune interactions [Text] / R.Mössner, K.P.Lesch // Brain Behav Immun, 1998. - Vol. 12,N4:-P. 249-271.

192. Mueller, S. Increased liver stiffness in alcoholic liver disease: differentiating fibrosis from steatohepatitis [Text] / S.Mueller, G.Millonig, L.Sarovska et al. // World J Gastroenterology, 2010. - Vol. 16, N 8: - P. 966-972.

193. Muhanna, N. Amelioration of hepatic fibrosis by NK cell activation [Text] / N.Muhanna, S.Doron, J.Amer et al. // Gut, 2010. - Vol. 60, N 1: - P. 9098.

194. Muir, A.J. Interferon gamma-lb for the treatment of fibrosis in chronic hepatitis C infection [Text] / A.J.Muir, P.B.Sylvestre, D.C.Rockey // J Viral Hepat, 2006. - Vol. 13, N 5: - P. 322-328.

195. Murakami, H. Decreased interferon-a production and impaired T helper 1 polarization by dendritic cells from patients with chronic hepatitis C [Text] / H.Murakami, S.M.F.Akbar, H.Matsui et al. // Clin Exp Immunol, 2004. -Vol. 137, N3:-P. 559-565.

196. Murawaki, Y. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C [Text] / Y.Murawaki, Y.Ikuta, K.Okamoto et al. // J Gastroenterol, 2001. - Vol. 36, N 6: - P. 399-406.

197. Muriel, P. Kupffer cells are responsible for liver cirrhosis induced by carbon tetrachloride [Text] / P.Muriel, Y.Escobar // J Appl Toxicol, 2003. - Vol. 23,N2:-P. 103-108.

198. Myers, R.P. Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin time, platelet count and the age-platelet index [Text] / R.P.Myers, M.de Torres, F.Imbert-Bismut et al. // Dig Dis Sci, 2003. - Vol. 48: - P. 146-153.

199. Mysorekar, V.V. Liver histology in patients on hemodialysis with chronic hepatitis C viral infection [Text] / V.V.Mysorekar, S.G.Rao, K.C.Mahadeva // Indian J Pathol Microbiol, 2008. - Vol. 51, N 2: - P. 182-185.

200. Nahon, P. Chemokine system polymorphisms, survival and

hepatocellular carcinoma occurrence in patients with hepatitis C virus-related

203

cirrhosis [Text] / P.Nahon, A.Sutton, P.Rufat et al. // World J Gastroenterol, 2008. -Vol. 14, N5:-P. 713-719.

201. Nair, V. Non-viral-related pathologic findings in liver needle biopsy specimens from patients with chronic viral hepatitis [Text] / V.Nair, S.F.Fischer, O.A.Adeyi//Am J Clin Pathol, 2010.-Vol. 133,N1:-P. 127-132.

202. Natarajan, K. Structure and function of natural killer cell receptors: multiple molecular solutions to self, nonself discrimination [Text] / K.Natarajan, N.Dimasi, J.Wang et al. // Annu Rev Immunol, 2002. - Vol. 20: - P. 853-885.

203. Nattermann, J. Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C [Text] / J.Nattermann, G.Feldmann, G.Ahlenstiel et al. // Gut, 2006. - Vol. 55, N 6: - P. 869-877.

204. Negrier, C. A method for the prognosis of the evolution of a hepatitis C viral infection towards an aggressive chronic condition [Text] / C.Negrier, J.-C.Tardy // Patent WO 9637783. - 1996.

205. Nemeth, E. Microanatomy of the liver immune system [Text] / E.Nemeth, A.W.Baird, C.O'Farrelly// Semin Immunopathol, 2009. - Vol. 31, N 3: P. 333-343.

206. Neuman, M.G. Apoptosis in diseases of the liver [Text] / M.G. Neuman // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 2001. - Vol. 38, N 2: -P. 109-166.

207. Neuman, M.G. Markers of fibrosis in liver disease [Text] / M.G.Neuman // Romanian J Hepatol, 2006. - Vol. 2: - P. 56-58.

208. Neuman, M.G. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C [Text] / M.G.Neuman, H.Schmilovitz-Weiss, N.Hilzenrat et al. // Int J Hepatol, 2012. - Vol. 2012: - P. 231210.

209. Neumann, A.U. Hepatitis C viral dynamic in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha-therapy [Text] / A.U.Neumann, N.P.Lam, H.Dahari et al.//Science, 1998.-Vol. 282, N 5386:-P. 103-107.

210. Neumann-Haefelin, C. Host and viral factors contributing to CD8+ T cell failure in hepatitis C virus infection [Text] / C.Neumann-Haefelin, H.C.Spangenberg, H.E.Blum, R.Thimme // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13,N36:-P. 4839-4847.

211. Neumann-Haefelin, C. Immunopathogenesis of viral hepatitis [Text] / C.Neumann-Haefelin, R.Thimme // Praxis (Bern 1994), 2007. - Vol. 96, N 14: - P. 545-551.

212. Norris, S. Resident human hepatic lymphocytes are phenotypically different from circulating lymphocytes [Text] / S.Norris, C/Collins, D.G.Doherty et al. // J Hepatol, 1998. - Vol. 28, N 1: - P. 84-90.

213. Notas, G. NK and NKT cells in liver injury and fibrosis [Text] / G.Notas, T.Kisseleva, D.Brenner // Clin Immunol, 2009. - Vol. 130, N 1: - P. 1626.

214. Nunez, O. Increased intrahepatic cyclooxygenase 2, matrix metalloproteinase 2, and matrix metalloproteinase 9 expression is associated with progressive liver disease in chronic hepatitis C virus infection: role of viral core and NS5A proteins [Text] / O.Nünez, A.Fernändez-Martinez, P.L.Majano et al. // Gut, 2004. - Vol. 53, N 11: - P. 1665-1672.

215. O'Connell, P.J. A novel form of immune signaling revealed by transmission of the inflammatory mediator serotonin between dendritic cells and T cells [Text] / P.J.O'Connell, X.Wang, M.Leon-Ponte et al. // Blood, 2006. - Vol. 107, N 3: - P. 1010-1017.

216. O'Garra, A. Strategies for use of IL-10 or its antagonists in human disease [Text] / A.O'Garra, F.J.Barrat, A.G.Castro et al. / Immunol Rev, 2008. -Vol. 223:-P. 114-131.

217. Okuda, M. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein [Text] / M.Okuda, K.Li, M.R.Beard et al. // Gastroenterology, 2002. - Vol. 122, N 2: - P. 366-375.

218. Oldroyd, S.D. Interferon-y inhibits experimental renal fibrosis [Text] / S.D.Oldroyd, G.L.Thomas, G.Gabbiani, A.M.E1 Nahas // Kidney Int, 1999. - Vol. 56,N6:-P. 2116-2127.

219. Oliviero, B. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections [Text] / B.Oliviero., S.Varchetta, E.Paudice et al. // Gastroenterology, 2009. - Vol. 137, N 3: - P. 11511160.

220. Olmez, O.F. Plasma prohepcidin levels in patients with chronic viral hepatitis: relationship with liver fibrosis [Text] / O.F.Olmez, S.Gurel, Y.Yilmaz // Eur J Gastroenterol Hepatol, 2009. - Vol. 22, N 4: P. 461-465.

221. Oon, C.J. Long-term survival following treatment of hepatocellular carcinoma in Singapore: evaluation of Wellferon in the prophylaxis of high-risk pre-cancerous conditions [Text] / C.J.Oon // Cancer Chemother Pharmacol, 1992. - Vol. 31, Suppl 1: - P. 137-142.

222. Osna, N.A. Hepatitis C virus and ethanol alter antigen presentation in liver cells [Text] / N.A.Osna // World J Gastroenterol, 2009. - Vol. 15, N 10: - P. 1201-1208.

223. Ouyang, W. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease [Text] / W.Ouyang, S.Rutz, N.K.Crellin et al. // Annu Rev Immunol, 2011 - Vol. 29: - P. 71-109.

224. Pacheco, R. Emerging evidence for the role of neurotransmitters in the modulation of T cell responses to cognate ligands [Text] / R.Pacheco, E.Riquelme,

A.M.Kalergis // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2010. -Vol. 10,N 1: -P. 65-83.

225. Pachiadakis, I. Is hepatitis C virus infection of dendritic cells a mechanism facilitating viral persistence? [Text] / I.Pachiadakis, G/Pollara,

B.M.Chain et al. // Lancet Infect Dis, 2005. - Vol. 5, N 5 : - P. 296-304.

226. Paladino, N. Increased frequencies of activating natural killer

receptors are associated with liver injury in individuals who do not eliminate

206

hepatitis C virus [Text] / N.Paladino, A.C.Flores, C.Y.Marcos et al. // Tissue Antigens, 2007. - Vol. 69, N1: -P. 109-111.

227. Panasiuk, A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C [Text] / A.Panasiuk, D.Prokopowicz, J.Zak, J.Wysocka // Hepatogastroenterology, 2003. -Vol. 50,N49:-P. 178-182.

228. Pape, G.R. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis Cvirus [Text] / G.R.Pape, T.J.Gerlach, H.M.Diepolder et al. // J Virol Hepatol, 1999. - Vol. 6, N 1: - P. 36-40.

229. Parise, E.R. Noninvasive serum markers in the diagnosis of structural liver damage in chronic hepatitis C virus infection [Text] / E.R.Parise, A.C.Oliveira, C.Figueiredo-Mendes et al. // Liver Int, 2006. - Vol. 26: - P. 10951099.

230. Pellicano, R. The epidemiology of hepatitis C virus infection. An update for clinicians [Text] / R.Pellicano, I.Mladenova, S.M.Dimitrova et al. // Gastroenterol Dietol, 2004. - Vol. 50, N 1: - P. 1-7.

231. Peritt, D. Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets [Text] / D.Peritt, S.Robertson, G.Gri et al. // J Immunol, - 1998. - Vol. 161, N 11: — P. 5821-5824.

232. Pernollet, M. Simultaneous evaluation of lymphocyte subpopulations in the liver and in peripheral blood mononuclear cells of HCV-infected patients: relationship with histological lesions [Text] / M.Pernollet, E.Jouvin-Marche, V.Leroy et al. // Clin Exp Immunol, 2002. - Vol. 130, N 3: - P. 518-525.

233. Peterson, T.C. Kupffer cell factor mediated depression of hepatic parenchymal-cell cytochrome-P-450 [Text] / T.C.Peterson, K.W.Renton // Biochem Pharmacol, 1986. - Vol. 35, N 9: - P. 1491-1497.

234. Pham, T.N. Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection [Text] / T.N.Pham, T.I.Michalak // World J Gastroenterol, 2008. - Vol. 14,N18:-P. 2789-2793.

235. Plebani, M. Non-invasive assessment of chronic liver and gastric diseases [Text] / M.Plebani, D.Basso // Clin Chim Acta, 2007. - Vol. 381, N 1: -P. 39-49.

236. Pockros, P.J. Final results of a double-blind, placebo-controlled trial of the antifibrotic efficacy of interferon-gammalb in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis or cirrhosis [Text] / P.J.Pockros, L.Jeffers, N.Afdhal et al. // Hepatology, 2007. - Vol. 45, N 3: - P. 569-578.

237. Powell, E. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C [Text] / E.Powell, C.Edwards-Smith, J.Hay et al. // Hepatology, 2000. - Vol. 31, N 4: - P. 828-833.

238. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups [Text] / T.Poynard, P.Bedossa, P.Opolon // Lancet, 1997. - Vol. 349, N 9055:-P. 825-832.

239. Poynard, T. Biomarkers as a first-line estimate of injury in chronic liver diseases: time for a moratorium on liver biopsy? [Text] / T.Poynard, V.Ratziu, Y.Benhamou, D.Thabut // Gastroenterology, 2005. - Vol. 128, N 4: - P. 1146-1148.

240. Poynard, T. Assessment of liver fibrosis: noninvasive means [Text] / T.Poynard, R.Morra, P.Ingiliz et al. // Saudi J Gastroenterol, 2008. - Vol. 14, N 4: -P. 163-173.

241. Presser, L.D. Hepatitis C virus-induced furin and thrombospondin-1 activate TGF-betal: role of TGF-betal in HCV replication [Text] / L.D.Presser, A.Haskett, G.Waris // Virology, 2011. - Vol. 412, N 2: - P. 284-296.

242. Presser, L.D. Activation of TGF-pl promoter by hepatitis C virus-induced AP-1 and Spl: role of TGF-pi in hepatic stellate cell activation and invasion [Text] / L.D.Presser, S.McRae, G.Waris // PLoS One, 2013. - Vol. 8, N 2: e56367.

243. Radaeva, S. Natural killer cells ameliorate liver fibrosis by killing activated stellate cells in NKG2D-dependent and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-dependent manners [Text] / S.Radaeva, R.Sun, B.Jaruga et al. // Gastroenterology, 2006. - Vol. 130, N 2: - P. 435^52.

244. Radaeva, S. Retinoic acid signaling sensitizes hepatic stellate cells to NK cell killing via up- regulation of NK cell activating ligand RAE1 [Text] / S.Radaeva, L.Wang, S.Radaev et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2007. - Vol. 293, N 4: - P. 809-816.

245. Ramadori, G. Inflammation, damage repair, immune cells, and liver fibrosis: specific or nonspecific, this is the question [Text] / G.Ramadori, B.Saile // Gastroenterology, 2004. - Vol. 127, N 3: - P. 997-1000.

246. Ratnam, D. New concepts in the immunopathogenesis of chronic hepatitis B: the importance of the innate immune response [Text] / D.Ratnam, K.Visvanathan // Hepatol Int, 2008. - Vol. 2, Suppl. 1: - P. 12-18.

247. Rauch, A. Influence of inhibitory killer immunoglobulin-like receptors and their HLA-C ligands on resolving hepatitis C virus infection [Text] / A.Rauch, RXaird, E.McKinnon et al. // Tissue Antigens, 2007. - Vol. 69, N 1: - P. 237-240.

248. Regev, A. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection [Text] / A.Regev, M.Berho, L.J.Jeffers et al. // Am J Gastroenterol, 2002. - Vol. 97, N 10: - P. 2614-2618.

249. Rivera, C.A. Attenuation of CCl(4)-induced hepatic fibrosis by GdCl(3) treatment or dietary glycine [Text] / C.A.Rivera, B.U.Bradford, KJ.Hunt et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001. - Vol. 281, N 1: - P. 200207.

250. Roncarolo, M.G. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans [Text] / M.G.Roncarolo, S.Gregori, M.Battaglia et al. // Immunol Rev, 2006. - Vol. 212: - P. 28-50.

251. Rossmanith, W. Biology of transforming growth factor beta in hepatocarcinogenesis [Text] / W.Rossmanith, R.Schulte-Hermann // Microsc Res Tech, 2001. - Vol. 52, N 4: - P. 430-436.

252. Rowell, D.L. Human hepatocytes express an array of proinflammatory cytokines after agonist stimulation or bacterial invasion [Text] / D.L.Rowell, L.Eckmann, M.B.Dwinell et al. // Am J Physiol, 1997. - Vol. 273, N 2, Pt 1: - P. 322-332.

253. Rygiel, K.A. Epithelial-mesenchymal transition contributes to portal tract fibrogenesis during human chronic liver disease [Text] / K.A.Rygiel, H.Robertson, H.L.Marshall et al. // Lab Invest, 2008. - Vol. 88, N 2: - P. 112-123.

254. Sabat, R. Biology of interleukin-10 [Text] / R.Sabat, G.Griitz, K.Warszawska et al. // Cytokine Growth Factor Rev, 2010. - Vol. 21, N 5: - P. 331-344.

255. Sakakura, C. Chromosomal aberrations in human hepatocellular carcinomad associated with hepatitis C virus infection detected by comparative genomic hybridization [Text] / C.Sakakura, A.Hagiwara, H.Taniguchi et al. // Brit J Cancer, 1999. - Vol. 80, N 12: - P. 2034-2039.

256. Schulze-Krebs, A. Hepatitis C virus-replicating hepatocytes induce fibrogenic activation of hepatic stellate cells [Text] / A.Schulze-Krebs, D.Preimel, Y.Popov et al. // Gastroenterology, 2005. - Vol. 129, N 1: - P. 246-258.

257. Schuppan, D. Hepatitis C and liver fibrosis [Text] / D.Schuppan, A.Krebs, M.Bauer, E.G.Hahn // Cell Death Differ, 2003. - Vol. 10, Suppl 1: - P. 59-67.

258. Schwabe, R.F. Human hepatic stellate cells express CCR5 and RANTES to induce proliferation and migration [Text] / R.F.Schwabe, R.Bataller, D.A.Brenner // Am J Physiol, 2003. - Vol. 285, N 5: - P. 949-958.

259. Sebastiani, G. Non invasive fibrosis biomarkers reduce but not substitute the need for liver biopsy [Text] / G.Sebastiani, A.Alberti // World J

Gastroenterol, 2006. - Vol. 12, N 23: - P. 3682-3694.

210

260. Sebastiani, G. Performance of noninvasive markers for liver fibrosis is reduced in chronic hepatitis C with normal transaminases [Text] / G. Sebastiani, A.Vario, M.Guido, A.Alberti // J Viral Hepat, 2008. - Vol. 15, N 3: - P. 212-218.

261. Sellon, R.K. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient mice [Text] / R.K.Sellon, S.Tonkonogy, M.Schultz et al. // Infect Immun, 1998. -Vol. 66, N 11: - P. 5224-5231.

262. Seth, D. Intrahepatic gene expression in human alcoholic hepatitis [Text] // D.Seth, M.D.Gorrell, S.Cordoba et al. // J Hepatol, 2006. - Vol. 45, N 2: -P. 306-320.

263. Shibata ,Y. Immunoregulatory roles of IL-10 in innate immunity: ILIO inhibits macrophage production of IFN-gamma-inducing factors but enhances NK cell production of IFN-gamma [Text] / Y. Shibata, L.A.Foster, M.Kurimoto et al. // J Immunol, 1998. - Vol. 161, N 8: - P. 4283^288.

264. Shin, J.Y. HCV core protein promotes liver fibrogenesis via up-regulation of CTGF with TGF-betal [Text] / J.Y.Shin, W.Hur, J.S.Wang et al. // Exp Mol Med, 2005. - Vol. 37, N 2: - P. 138-145.

265. Sitia, G. MMPs are required for recruitment of antigen-nonspecific mononuclear cells into the liver by CTLs [Text] / G.Sitia, M.Isogawa, M.J.Iannacone et al. // Clin Invest, 2004. - Vol. 113, N 8: - P. 1158-1167.

266. Spiller, R. Serotonin and GI clinical disorders [Text] / R.Spiller // Neuropharmacology, 2008. - Vol. 55, N 6: - P. 1072-1080.

267. Sporea, I. Acoustic radiation force impulse elastography as compared to transient elastography and liver biopsy in patients with chronic hepatopathies [Text] / I.Sporea, R.L.Sirli, A.Deleanu et al. // Ultraschall Med, 2011. - Vol. 32, suppl. 1: -P. 46-52.

268. Stauber, R.E. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / R.E.Stauber, C.Lackner // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13,N32:-P. 4287-4294.

269. Stetler-Stevenson, W.G. Extracellular matrix 6: role of matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis [Text] / W.G. StetlerStevenson, L.A.Liotta, D.E.Kleiner // FASEB J, 1993. - Vol. 7, N 15: - P. 14341441.

270. Szurowska, E. The role of MR imaging in detection of hepatic iron overload in patients with cirrhosis of different origins [Text] / E.Szurowska, K.Sikorska, E.Izycka-Swieszewska et al. [Text] / E.Szurowska, K.Sikorska, E.Izycka-Swieszewska et al. // BMC Gastroenterol, 2010. - Vol. 27, N 10: - P. 13.

271. Takehara, T. Hepatocyte-specific disruption of Bcl-xL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses [Text] / T.Takehara, T.Tatsumi, T.Suzuki et al. // Gastroenterology, 2004. - Vol. 127, N 4: - P. 11891197.

272. Taniguchi, H. Hepatitis C virus core protein upregulates transforming growth factor-beta 1 transcription [Text] / H.Taniguchi, N.Kato, M.Otsuka et al. // J Med Virol. 2004. - Vol. 72, N 1: - P. 52-59.

273. Tapia-Abellän, A. The peritoneal macrophage inflammatory profile in cirrhosis depends on the alcoholic or hepatitis C viral etiology and is related to ERK phosphorylation [Text] / A.Tapia-Abellän, M.Martinez-Esparza, A.J.Ruiz-Alcaraz et al. // BMC Immunol, 2012. - Vol. 13: - P. 42.

274. Thampanitchawong, P. Liver biopsy: complications and risk factors [Text] / P.Thampanitchawong, T.Piratvisuth // World J Gastroenterol, 1999. - Vol. 5,N4:-P. 301-304.

275. Thimme R., Wieland S., Steiger C. et al. CD8(+) T cells mediate viral clearance and disease pathogenesis during acute hepatitis B virus infection [Text] / R.Thimme, S.Wieland, C.Steiger et al.// J Virol, 2003. - Vol. 77, N 1: - P. 68-76.

276. Thompson, W.D. The possible role of macrophages in transient hepatic fibrogenesis induced by acute carbon tetrachloride injury [Text] / W.D.Thompson, A.S.Jack, R.S.Patrick // J Pathol, 1980. - Vol. 130, N 2: - P. 6573.

277. Tomita, M. Immunohistochemical phenotyping of liver macrophages in normal and diseased human liver [Text] / M.Tomita, K.Yamamoto, H.Kobashi et al. // Hepatology, 1994. - Vol. 20, N 2: - P. 317-325.

278. Tu, X.L. A noninvasive model to predict histological liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B [Text] / X.L.Tu, Y.Q.Xiao, F.Chen // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2009. - Vol. 17, N 1: - P. 28-32.

279. Vallet-Pichard, A. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection, comparison with liver biopsy and fibrotest [Text] / A.Vallet-Pichard, V.Mallet, B.Nalpas et al. // Hepatology, 2007. - Vol. 46, N 1: -P. 32-36.

280. Valva, P. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection [Text] / P.Valva, P.Casciato, J.M.Diaz Carrasco et al. // PLoS One, 2011. - Vol. 6, N 8: e23218.

281. Vardar, R. Is there any non-invasive marker replace the needle liver biopsy predictive for liver fibrosis, in patients with chronic hepatitis? [Text] / R.Vardar, E.Vardar, S.Demiri et al. // Hepatogastroenterology, 2009. - Vol. 56, N 94-95:-P. 1459-1465.

282. Vieira, P. Isolation and expression of human cytokine synthesis inhibitory factor cDNA clones: homology to Epstein-Barr virus open reading frame BCRFI [Text] / P.Vieira, R.de Waal-Malefyt, M.N.Dang et al. // Proc Natl Acad Sci USA, 1991.-Vol. 88, N4:-P. 1172-1176.

283. Wai, C.T. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C [Text] / C.T.Wai, J.K.Greenson, RJ.Fontana et al. // Hepatology, 2003. - Vol. 38, N 2: - P. 518-526.

284. Wakita, T. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome [Text] / Wakita T, Pietschmann T, Kato T, Date T, Miyamoto M, et al. // Nat Med, 2005. - Vol. 11, N 7: - P. 791-796.

285. Walther, D.J. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release [Text] / D.J.Walther, J.U.Peter, S.Winter et al. // Cell, 2003. - Vol. 115, N 7: - P. 851-862.

286. Weng, H.L. The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth factor betal or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis [Text] / H.L.Weng, Y.Liu, J.L.Chen et al. // Hepatology, 2009. - Vol. 50, N 1: - P. 230-243.

287. Weng, H.L. Effect of interferon-gamma on hepatic fibrosis in chronic hepatitis B virus infection: a randomized controlled study [Text] / H.L.Weng, B.E.Wang, J.D.Jia et al. // Clin Gastroenterol Hepatol, 2005. - Vol. 3, N 8: - P. 819-828.

288. Weng, P.J. An analysis of CD3+CD56+ lymphocytes and their subsets in the peripheral blood of patients with chronic hepatitis B [Text] / P.J.Weng, H.Ying, L.Z.Hong et al.// Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2008. - Vol. 16, N 9: -P. 654-656.

289. West, M.A. Evidence that rat Kupffer cells stimulate and inhibit hepatocyte protein synthesis in vitro by different mechanisms [Text] / M.A.West, T.R.Billiar, R.D.Curran et al. // Gastroenterology, 1989. - Vol. 96, N 6: - P. 1572-1582.

290. Wieland, S.F. Expansion and contraction of the hepatitis B virus transcriptional template in infected chimpanzees [Text] / S.F. Wieland, H.C.Spangenberg, R.Thimme et al. // Proc Natl Acad Sei USA, 2004. - Vol. 101, N7:-P. 2129-2134.

291. Williams, M.J. Progression of initially mild hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection [Text] / M.J.Williams, M.Lang-Lenton; on behalf of the Trent HCV Study Group // J Viral Hepat, 2011. - Vol. 18, N 1: - P. 17-22.

292. Wills-Karp, M. New insights into innate immune mechanisms underlying allergenicity [Text] / M.Wills-Karp, A.Nathan, K.Page et al. // Mucosal Immunol, 2010. - Vol. 3, N 2: - P. 104-110.

293. Wilson, L.E. Progression of liver fibrosis among injection drug users with chronic hepatitis C [Text] / L.E.Wilson, M.Torbenson, J.Astemborski et al. // Hepatology, 2006. - Vol. 43, N 4: - P. 788-795.

294. Wright, M. Bayesian model for the prognosis of hepatitis C virus infection [Text] / M.Wright, M.Thursz // Patent GB W02004086031 (A2), publ. 2004-10-07.

295. Wynn T.A. IL-13 effector functions [Text] / T.A.Wynn // Annu Rev Immunol, 2003. - Vol. 21: - P. 425-456.

296. Wynn T.A. Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm [Text] / T.A.Wynn // Nat Rev Immunol, 2004. - Vol. 4, N 8: - P. 583-594.

297. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis [Text] / T.A.Wynn // J Pathol, 2008. - Vol. 214, N2. - P. 199-210.

298. Yamada, M. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in hemophiliacs with hepatitis C virus-associated chronic liver disease [Text] / M.Yamada, Y.Fukuda, I.Nakano et al. //Acta Haematol, 1998. - Vol. 99, N 4. - P. 212-216.

299. Yang, G.-B. Proximity between 5-HT secreting enteroendocrine cells and lymphocytes in the gut mucosa of rhesus macaques (Macaca mulatta) is suggestive of a role for enterochromaffin cell 5-HT in mucosal immunity [Text] /

G.-B.Yang, A.A.Lackner // J Neuroimmunol, 2004. - Vol. 146, N 1-2: - P. 46-49.

300. Yeshua, H. Non invasive assessment of liver fibrosis [Text] /

H.Yeshua, R.Oren // Ann Transplant, 2008. - Vol. 13, N 2: - P. 5-11.

301. Yin, J. 5-ht(lb) receptors play a prominent role in the proliferation of t-lymphocytes [Text] / Yin J., R.H.Albert, A.P.Tretiakova, B.A.Jameson // J Neuroimmunol, 2006. - Vol. 181, N 1-2: - P. 68-81.

302. Yin, M. Assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography [Text] / M.Yin, J.A.Talwalkar, KJ.Glaser et al. // Clin Gastroenterol Hepatol, 2007. - Vol. 5, N 10: - P. 1207-1213.

303. Yu, J. Pro- and anti- inflammatory cytokine signaling: reciprocal antagonism regulates inter- feron-gamma production by human natural killer cells [Text] / J.Yu, M.Wei, B.Becknell et al. // Immunity, 2006. - Vol. 24, N 5: - P. 575-590.

304. Zhang, Y.X. Noninvasive assessment of liver fibrosis with combined serum aminotransferase/platelet ratio index and hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis B [Text] / Y.X.Zhang, W.J.Wu, Y.Z.Zhang et al. // World J. Gastroenterol, 2008. - Vol. 14, N 46: - P. 7117-7121.

305. Zhong, J. Robust hepatitis C virus infection in vitro [Text] / J.Zhong, P.Gastaminza, G.Cheng et al. // Proc Natl Acad Sei USA, 2005. - Vol. 102, N 26: -P. 9294-9299.

306. Zhou, X. Statistical Methods in Diagnostic Medicine [Text] / X.Zhou, N.Obuchowski, D.McClish // John Wiley & Sons, New York, 2002.

307. Zhu, C.L. Serum levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are correlated with liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B [Text] / C.L.Zhu, W.T,Li, Y.Li, R.T.Gao // J Dig Dis, 2012. - Vol. 13, N 11: - P. 558-563.

308. Zignego, A.L. HCV patients, psychopathology and tryptophan metabolism: analysis of the effects of pegylated interferon plus ribavirin treatment [Text] / A.L.Zignego, A.Cozzi, R.Carpenedo // Dig Liver Dis, 2007. - Vol. 39, suppl 1: - P. 107-111.

309. Zimmermann, H.W. Functional contribution of elevated circulating and hepatic non-classical CD14CD16 monocytes to inflammation and human liver fibrosis [Text] / H.W.Zimmermann, S.Seidler, J.Nattermann et al. // PLoS One, 2010.-Vol. 5,N6: el 1049.

310. Ziol, M. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C [Text] / M.Ziol, A.Handra-Luca, A.Kettaneh et al. // Hepatology, 2005. - Vol. 41, N 1: - P. 48-54.