Изменение клеточных и гуморальных показателей крови при алкогольном фиброзе печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Газатова Наталья Динисламовна

• Газатова Наталья Динисламовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Газатова Наталья Динисламовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунологическая структура печени

1.1.1. Миелоидные популяции клеток печени

1.1.2. Лимфоидные иммунные клетки печени

1.1.3. Гемопоэтические клетки-предшественницы печени

1.1.4. Роль негемопоэтических клеток печени в иммунорегуляции

1.2. Роль микроокружения печени в иммунорегуляции

1.3. Воспалительные процессы в здоровой печени. Иммунная 19 толерантность печени

1.4. Системный гомеостаз и фаза острого ответа

1.5. Иммунитет печени и процессы фиброгенеза/фибролиза

1.6. Воспаление и регенерация печени

1.7. Краткая характеристика действия этанола. Метаболизм этанола

1.8. Краткие сведения об алкогольной болезни печени

1.9. Влияние алкоголя на врожденный иммунитет

1.10. Влияние алкоголя на адаптивный иммунитет

1.11. Влияние алкоголя на гуморальные факторы 39 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объект исследования

2.2. Материал исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Исследование биохимических показателей крови

2.3.2. Определение содержания молекул внеклеточного матрикса (Т1МР-1, 49 коллагена IV типа, ГК, Р-Ш-ЫР) в сыворотке крови

2.3.3. Определение содержания молекул с про (IL-6, IL-8, TNF а) и 50 антивоспалительным (IL-10 и TGF-ß1) действием в сыворотке крови

2.3.4. Определение концентрации лептина и адипонектина в плазме крови

2.3.5. Иммунофенотипический анализ лимфоцитов в образцах 52 лизированной венозной крови

2.3.6. Определение фагоцитарной активности моноцитов 54 периферической крови

2.3.7. Методы статистического анализа данных 55 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка биохимических параметров у больных алкогольным фиброзом 57 печени на различных стадиях развития патологического процесса

3.2. Оценка содержания молекул внутриклеточного матрикса в сыворотке 60 крови у больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса

3.3. Оценка уровня факторов с про- (IL-6, IL-8, TNF а, лептин) и 62 антивоспалительным (IL-10, TGF-ß1, адипонектин) в сыворотке/плазме крови у больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса

3.4. Оценка основных субпопуляций лимфоцитов в периферической 65 крови у больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса

3.5. Оценка содержания гемопоэтических клеток (CD45+ CD34+ / CD133+) в 71 периферической крови больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса

3.6. Оценка содержания наивных Т-клеток (TN), Т-лимфоцитов 73 центральной памяти (TCM), Т-клеток эффекторной памяти (TEM) и терминально-дифференцированных эффекторов (TEMRA) (%) в периферической крови больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса

3.7. Оценка содержания моноцитов в периферической крови и их 76 кислородзависимой бактерицидности в НСТ-тесте у больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

109

110

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБП - алкогольная болезнь печени АПК - антиген-презентирующие клетки АсАТ - аспартатаминотрансфераза АлАТ - аланинаминотрансфераза АФК - активные формы кислорода АФП - алкогольный фиброз печени БОФ - острофазные белки ВКМ - внеклеточный матрикс ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза ГК - гиалуроновая кислота ДК - дендритные клетки ЖТ - жировая ткань

ЗКП - звездчатые клетки печени (клетки Ито) КК - клетки Купфера ЛПС- липополисахарид

СЭК - синусоидальные эндотелиальные клетки ЩФ - щелочная фосфатаза

DAMPs - молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями

HGF - фактор роста гепатоцитов

ICAM-1 - молекулы межклеточной адгезии 1-го типа

IFN - интерферон

IKK - 1кВа киназа

IL - интерлейкин

MCP-1 - фактор хемотаксиса моноцитов MIF - фактор ингибирования миграции макрофагов MMP-1 -матричная металлопротеиназа-1 NFkB - транскрипционный фактор «каппа-би» NK - натуральные киллеры

PAMPs - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны

PRR - рецепторы распознавания паттернов

P-III-N - N-концевой пептид проколлагена типа III

TGF-ß1 - трансформирующий ростовой фактор, бета-1

TNFa - фактор некроза опухоли альфа

TIMP-1 - тканевой ингибитор металлопротеиназ-1

TLR - толл-подобные рецепторы

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение клеточных и гуморальных показателей крови при алкогольном фиброзе печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Проблема хронических диффузных заболеваний печени, включая стеатоз, гепатит, фиброз и цирроз, относится к приоритетам национальных систем здравоохранения индустриально-развитых стран мира, занимая ведущие позиции в структуре смертности населения (WHO 2011; Celli R., Zhang X. 2014; Nagy L.E. 2015). Преобладающим этиологическим фактором в патогенезе хронических заболеваний печени является длительное употребление алкоголя (Miller A.M. et al., 2011; Nagy L.E. 2015; Gao B. et al., 2019).

Цикличность процессов повреждения/репарации гепатоцитов при диффузном фиброгенезе, индуцированном большинством гепатотоксических факторов, характеризуется чрезмерным отложением в печени компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ: коллаген, гликопротеины и гиалуронаты), молекулярная и гистологическая перегруппировка которых опосредует структурные и функциональные нарушения в органе (Miller A.M. et al., 2011; Celli R., Zhang X., 2014; Nagy L.E., 2015). Активация системных и/или локальных универсальных механизмов продуктивного воспаления, направленных на элиминацию гепатотропных агентов и/или токсических продуктов метаболизма, в целом, опосредует нарушение тканевого гомеостаза органа и способствует прогрессии фиброгенеза с формированием цирроза и хронической печеночной недостаточности (Arroyo V. et al., 2016; Lange C. M., Moreau R. 2018). Отражением всех вышеперечисленных процессов является изменение биохимических, гуморальных и клеточных параметров. Многочисленные исследования, касающиеся роли системы крови, как интегральной системы гомеостаза организма обусловливают актуальность и своевременность изучения ее морфофункциональных изменений при этанол-индуцированном фиброзе.

Степень разработанности темы. Накопление компонентов ВКМ в функциональных межклеточных пространствах Диссе приводит к нарушению обмена метаболитами между гепатоцитами и синусоидными капиллярами крови, индуцирует развитие гипоксии печеночной паренхимы с вовлечением гепатоцитов в процесс жирового гепатоза (Lieber C.S. et al., 2008). Ключевую роль в патогенезе алкогольной болезни печени (АБП) играют провоспалительные реакции (Gao B. et

al., 2019) (ауто)иммунного характера. Гиперактивация компонентов врожденного иммунитета, как в крови, так и в тканях печени опосредована, преимущественно, бактериальными токсинами, проникающими в системный кровоток вследствие

U U U с» 1

повышенной проницаемости кишечной стенки и сниженной барьерной функции печени), гипоксией, а также токсическими продуктами метаболизма этанола и профиброгенными метаболитами (в т.ч. ацетальдегид, пероксиды липидов) (Miller A.M. et al., 2011; Kuprys P.V. et al., 2018; Rosinska J. et al., 2019).

Высокий уровень активных форм кислорода (АФК) и широкого спектра

молекул с провоспалительным, хемотаксическим и фиброгенным действием

стимулирует трансформацию резидентных звездчатых клеток печени (ЗКП, клетки

Ито) в миофибробласты, продуцирующие компоненты ВКМ; способствует

миграции иммунокомпетентных клеток из кровотока в очаг повреждения, что

усиливает инфильтративный компонент воспаления и усугубляет, тем самым,

повреждение паренхимы печени (Barr T. et al., 2016). Таким образом, формируется tt »-» tt _

порочный круг постнекротического продуктивного воспаления с аутоиммунным компонентом с исходом в прогрессирующий фиброз и извращенную регенерацию печени. Хроническое злоупотребление алкоголем также влияет морфофункциональные характеристики популяций клеток адаптивного иммунитета (Fujigaki J.L. et al., 2015; Robinson M.W. et al., 2016), способствует развитию лимфопении, протекающей с увеличением числа активированных Т-клеток в циркуляции вследствие их гомеостатической пролиферации (Barr T. et al., 2016). Тем не менее, механизмы этанолиндуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы. В связи с этим, научный интерес к оценке морфофункциональных особенностей крови у больных АБП остается высоким, что обусловливает активное изучение механизмов регуляции воспалительных и регенеративных реакций, возникающих в ответ на повреждение гепатоцитов с исходом в фиброз.

В связи с вышесказанным, целью нашего исследования явилось определение клеточных и гуморальных показателей крови у пациентов с алкогольным фиброзом печени и выявление связи морфофункциональных изменений крови с патологическими изменениями в печени, формирующимися на разных стадиях этанол-индуцированного фиброза.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное исследование биохимических показателей крови и оценить уровень молекул внеклеточного матрикса соединительной ткани в крови у больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса.

2. Исследовать уровни факторов с про- и антифиброгенным действием в крови у больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса.

3. Оценить субпопуляционный состав лимфоцитов, определить содержание гемопоэтических стволовых клеток в образцах крови у больных алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса.

4. Определить уровень корреляций клеточных и гуморальных показателей крови с патологическими изменениями, в зависимости от стадии алкогольного фиброза печени.

Научная новизна. В работе представлены результаты комплексного исследования морфофункциональных характеристик крови на разных стадиях этанол-индуцированного фиброза. Впервые продемонстрировано, что степень увеличения активности ферментов печени (АсАТ, ГГТ), значений коэффициента де Ритиса, а также повышение концентрации молекул внеклеточного матрикса (тканевого ингибитора матричной металлопротеиназы-1 (TIMP1), коллагена IV типа, гиалуроновой кислоты (ГК)) в крови у больных АФП корелируют со стадией патологического процесса и могут рассматриваться как индикаторы прогрессии заболевания. Приоритетными являются данные о том, что при хроническом злоупотреблении алкоголем, приводящем к развитию фиброза печени, в сыворотке крови, наряду с достоверным повышением уровня медиаторов с провоспалительным действием (IL-6, IL-8, TNFa и лептин), регистрируется повышение содержания антивоспалительных факторов (IL-10, TGF-ß1), что ведет к формированию гуморального дисбаланса у этой категории пациентов. Впервые представлены доказательства, что в прогрессировании этанол-индуцированного фиброза печени важная роль принадлежит дисрегуляции взаимодействий

медиаторов жировой ткани, адипонектина и лептина, с преобладанием последнего. Продемонстрировано, что при лимфопении на терминальных стадиях фиброза, на фоне снижения содержания наивных (ТЫ) и Т-лимфоцитов центральной памяти (ТЫ, регистрируется рост числа Т-эффекторных клеток памяти (ТЕМ и ТЕМКА) с высокой провоспалительной активностью, что свидетельствует о факте их прямой дифференцировки из ТЫ и ТСМ лимфоцитов. Значимое увеличение содержания эффекторных Т-клеток памяти (ТЕМ и ТЕМКА), ассоциированное со стадией заболевания, и моноцитов с высоким биоцидным потенциалом, наряду с наличием позитивных ассоциаций с молекулами внеклеточного матрикса и провоспалительными факторами, свидетельствует о роли этих клеток в процессах фиброгенеза. Убедительно продемонстрировано, что у больных АФП негативные корреляции между уровнем Т-регуляторных клеток и продуцируемых ими факторов с супрессорным действием (1Ь-10 и ТОБ-р1) с содержанием естественных киллеров (ЫК-клетки) в крови, свидетельствуют о снижении антифибротических эффектов последних с утратой контроля над процессами фиброгенеза на терминальных стадиях заболевания, индуцированного хроническим приемом алкоголя. Приоритетными являются данные о снижении в крови больных АФП на терминальных стадиях фиброза числа циркулирующих гемопоэтических (СБ45+/СБ34+ и СБ133+) клеток.

Теоретическое и практическое значение работы. Получены оригинальные знания фундаментального характера о морфофункциональных особенностях крови, ассоциированных со стадиями алкогольного фиброза печени. Практическая значимость работы обусловлена новыми данными о связи морфофункциональных показателей крови с развитием патологических изменений в печени, формирующихся на разных стадиях этанол-индуцированного фиброза. Результаты могут быть использованы для разработки и совершенствования малоинвазивных методов диагностики, прогнозирования и/или мониторирования терапевтических мероприятий на разных стадиях алкогольного фиброза печени.

Результаты диссертационной работы применяют в учебном процессе на кафедре фундаментальной медицины медицинского института и Институте Живых Систем БФУ им. И. Канта г. Калининграда.

Методология и методы исследования:

Высокоинформативные методы исследования были выполнены в научно-

U 1—1 с» U

исследовательской Базовой лаборатории иммунологии и клеточных биотехнологий БФУ им. И. Канта. В качестве материала исследования использовали венозную кровь, полученную у обследуемых лиц, принявших участие в исследовании (больные алкогольным фиброзом печени на различных стадиях развития патологического процесса, группа сравнения (злоупотребляющие алкоголем без алкогольного фиброза печени) и группа условно здоровых доноров).

Основные методы исследования:

1. Оценка биохимических показателей (методы биохимического анализа);

2. Исследование концентрации адипокинов (адипонектина и лептина) в плазме крови (проточная флуориметрия).

3. Оценка концентрации компонентов внеклеточного матрикса (TIMP-1, коллаген IV типа, ГК, P-III-NP) и молекул с про- (IL-6, IL-8, TNFa) и антивоспалительным (IL-10, TGF-ß1) действием в сыворотке крови (иммуноферментный анализ);

4. Иммунофенотипический анализ лимфоцитов в образцах лизированной венозной крови (проточная цитофлуориметрия);

5. Определение кислородзависимой цитотоксичности моноцитов периферической крови (НСТ-тест);

6. Статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Алкогольный фиброз печени характеризуется значимым дисбалансом молекул с профиброзным (провоспалительные факторы: IL-6, IL-8, TNFa, лептин и антивоспалительные факторы: TGF-ß1, IL-10) и антифиброгенным (адипонектин) действием, который усугубляется на продвинутых стадиях заболевания.

2. Повышение у больных алкогольным фиброзом печени концентрации молекул внеклеточного матрикса (TIMP-1, коллаген IV типа, ГК), а также активности ферментов печени в сыворотке крови, ассоциированные со стадией фиброза, коррелирует с увеличением содержания эффекторных популяций Т-лимфоцитов памяти, моноцитов, а также регуляторных Т-клеток и увеличением

уровня факторов с про- (IL-6, IL-8, TNFa, лептин) и антивоспалительным действием (TGF-01, IL-10) в крови.

3. У больных алкогольным фиброзом печени на терминальных стадиях заболевания значительная лимфопения с изменением состава основных субпопуляций лимфоцитов и снижением в крови числа гемопоэтических стволовых клеток, сопровождается ростом количества эффекторных Т-клеток памяти (TEM и Temra), что может усугублять течение тканедеструктивного процесса.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом клинико-экспериментального материала, использованием современных высокоинформативных методов (биохимические методы исследования, иммуноферментный анализ, проточная цитофлуориметрия, НСТ-тест) и методических подходов, высокотехнологичного оборудования, а также адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию ФМБА России «Фундаментальные и прикладные аспекты биотехнологии и иммунофармакологии» (Санкт-Петербург, 2017); Международной научной конференции "Высокие технологии, определяющие качество жизни" (Пермь, 2018); IV-ой научно-практической школе-конференции «Аллергология и клиническая иммунология» (иммунодиагностика, иммунопрофилактика, иммунотерапия иммунозависимых и инфекционных болезней) (Крым, 2018 года); II-ой международной конференции "StemCellBio-2018: Фундаментальная наука как основа трансляционной медицины" (Санкт-Петербург, 2018); Балтийском симпозиуме по иммунологии, регенеративной и молекулярной медицине (Калининград, 2018); 3rd International conference & Expo on Obesity and Diet Management & Global summit on Occupational Health & Safety (Amsrerdam, Netherlands, 2018); Международной научной конференции «Технические и естественные науки» (Санкт-Петербург, 2019).

В работе приводятся результаты научно-исследовательских работ «Исследование иммунопатологических процессов, приводящих к циррозу печени» (ГК №709); «Исследование молекулярных и клеточных механизмов формирования

хронического воспаления при метаболических нарушениях» (Соглашение № 14.A18.21.0206 от 23 июля 2012 г.); выполненных в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 9 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, и 5 статей и тезисов в материалах конференций и симпозиумов.

Структура и объем диссертации.

Диссертация представлена на 139 странице машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 15 таблицами. Библиографический указатель включает 313 источнико (8 - отечественных и 305 - иностранных).

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна и планировании исследования. Результаты получены, проанализированы и обобщены в выводах и положениях автором лично.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Согласно современным представлениям, печень наряду с выполнением метаболических и детоксикационных функций, участвует в регуляции реакций врожденного и адаптивного иммунитета (рисунок 1). Так, в печени обнаруживают большое количество популяций резидентных иммунных клеток (Crispe I. N., 2009; Nemeth E. et al., 2009; Markose D. et al., 2018) и продукцию целого ряда биологически активных молекул: белков острой фазы, компонентов комплемента, цитокинов, хемокинов и др. (таблица, рисунок 1). В состоянии физиологической нормы печень постоянно подвергается нагрузке алиментарными факторами и продуктами бактерий-комменсалов с воспалительным потенциалом (рисунок 2). Непрерывно протекающие метаболические и тканерегенеративные процессы, в сочетании с регулярным воздействием микробных продуктов, приводят к стойкому, строго регулируемому воспалению в здоровом органе, которое необходимо для протекания нормальных физиологических событий, таких как, эмбриональная имплантация (Thouas G.A. et al., 2015), развитие плода (Wang J., Knaut H., 2014), инволюционные послеродовые и тканевые регенеративные механизмы (Leoni G. et al., 2015), гемодинамические изменения, проницаемость капилляров, миграция лейкоцитов в ткани и секреция целого спектра провоспалительных медиаторов и др. (Robinson M.W. et al., 2016). В случае необходимости элиминации гепатотропных патогенов, злокачественных клеток или токсических продуктов метаболической активности, в паренхиме печени происходит активация дополнительных механизмов воспаления (нередко чрезмерных), что неизбежно связано с нарушением тканевого гомеостаза органа и может приводить к прогрессии фиброза с последующим формированием цирроза и печеночной недостаточности (Arroyo V. et al., 2016; Lange C.M., Moreau R., 2018). Т.о., контролируемое воспаление в печени имеет важное значение для поддержания гомеостаза тканей и органов, тогда как дисрегуляция этих механизмов приводит к развитию патологии.

1.11. Иммунологическая структура печени

Печень функционирует как важный буфер между содержимым кишечника и системной циркуляцией - 80% кровоснабжения печени обеспечивается портальной веной. Кровь, поступающая из портальной вены, содержит большое количество безопасных антигенов, полученных из пищи и окружающей среды, а также молекулы из микрофлоры кишечника (Atif M. et al., 2018). Печень, подвергаясь высокой иммуногенной нагрузке, сохраняет при этом, контроль за патогенными инфекциями и злокачественными клетками (Wieland A. et al., 2015; Chu H. et al., 2018; Hou C.T. et al., 2018).

Венозная кровь из портальной вены, попадая в печень, смешивается с оксигенированной кровью из печеночной артерии и стекает через печеночные синусоиды в центральные вены через пластинки гепатоцитов. Синусоиды выстланы специализированными печеночными синусоидальными

эндотелиальными клетками (СЭК), которые содержат многочисленные фенестры, обеспечивая движение крови через слой этих клеток к базальным гепатоцитам. Такая структура печени позволяет быстро переносить различные вещества из крови в гепатоциты и способствует удалению и деградации иммуногенных молекул (в частности, бактериального эндотоксина) (Atif M. et al., 2018). Рецепторы распознавания паттернов (pattern-recognition receptors, PRR, РРП), экспрессируемые гепатоцитами и резидентными макрофагами печени (клетки Купфера, КК), связываются с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs -patogen associated molecular patterns), а также с молекулярными фрагментами, ассоциированными с повреждениями (DAMPs - damage-associated molecular patterns), которые присутствуют в больших количествах в крови, поступающей из воротной вены (Takeuchi O., Akira S., 2010; Yu J. et al., 2018). Таким образом, опасные для организма микроорганизмы и эндогенные молекулы фагоцитируются и утилизируются впоследствии гепатоцитами и КК без образования медиаторов воспаления, которые обычно сопровождают РРП-сигнализацию. Этот механизм детоксикации крови, поступающей из кишечника, защищает весь организм от чрезмерной иммунной активации и формирует уникальную иммунологическую среду в печени.

Т.о., портальный кровоток низкого давления, фенестрированный эндотелий и отсутствие базальной мембраны облегчают взаимодействия между резидентными иммунными клетками и негемопоэтическими клетками печени (Robinson M.W. et al., 2016). Резидентные иммунные клетки базируются в синусоидах печени и субэндотелиальных пространствах Диссе, где происходит образование лимфы, попадающей затем в лимфатические сосуды вдоль портального тракта. Популяция этих клеток включает в себя антиген-презентирующие (АПК), миелоидные клетки, а также лимфоидные клетки врожденного и адаптивного иммунитета (Norris S. et al., 1998; Kelly A. et al., 2014; Robinson M.W. et al., 2016). Несмотря на то, что некоторые популяции резидентных иммунных клеток печени хорошо изучены, их полный спектр до сих пор не выяснен.

1.1.1. Миелоидные популяции клеток печени

Макрофаги или КК составляют до 90% от общей численности резидентных макрофагов в организме, образуя почти 1/3 непаренхимальных клеток в печени (Bilzer M. et al., 2006; MacParland S.A. et al., 2018) (рисунок 1). КК в большом количестве экспрессируют рецепторы распознавания паттернов, комплемента и Fc-рецепторы, что обеспечивает им высокую фагоцитарную активность и способность к продукции цитокинов с провоспалительным спектром действия (Su G. L. et al., 2000; van Egmond M. et al., 2000). КК играют важную роль в иммунной регуляции, репарации и регенерации паренхимы печени (Elsegood C.L. et al., 2015), а также обладают способностью реагировать на различные медиаторы, взаимодействовать с толл-подобными рецепторами (Toll-like receptor, TLR), RIG-I (RIG-I-like receptors, RLR)-подобными и NOD (Nod-like-receptor, NLR)-подобными рецепторами (Miura K. et al., 2013).

В здоровой печени представлены также популяции дендритных клеток (ДК): миелоидные и плазмоцитоидные. ДК печени описываются как фенотипически незрелые; однако в некоторых случаях ДК могут стимулировать сильные реакции Т-клеток (Thomson A.W., Knolle P.A., 2010). Относительно недавно было показано, что субпопуляция человеческих ДК в печени (CD141+) является мощным продуцентом цитокинов и активатором Т-клеток (Kelly A., 2014).

В здоровой печени также присутствуют миелоидные супрессорные клетки (myeloid-derived suppressor cells, MDSC, МлСК) (Chen S. et al., 2011), их количество возрастает при хронических заболеваниях печени (Pallett L.J., 2015). МлСК обладают способностью подавлять активацию Т-лимфоцитов за счет продукции ILIO, трансформирующего фактор роста (TGF) ß и аргиназы (Gabrilovich D.I., 2009). Гранулоцитарные клетки, в частности нейтрофилы, как правило, отсутствуют в ткани здоровой печени; их обнаруживают только в ответ на инфекцию и воспаление (Markose D. et al., 2018). Нейтрофилы и их предшественники имеют несколько общих фенотипических маркеров с МлСК.

Рисунок 1. Иммунная регуляция локального гомеостаза в печени - норма (адаптировано из МагкоБе Б. й а1., 2018). Пояснение. В норме большая часть паренхимы печени представлена покоящимися гепатоцитами. Непаренхиматозные клетки находятся в синусоидах, за исключением ЗКП (в пространстве Диссе). Антигенпрезентирующие клетки (КК, СЭК, ДК) располагаясь внутри синусоидов, удаляют антигены из кровообращения путем фагоцитоза. Патогены активируют также другие клетки врожденного иммунитета (1МК-клетки). ЭСК, взаимодействуя с Т-клетками, способствуют генерации толерантных Т-клеток и инициируют апоптоз активированных Т-лмфоцитов. Медиаторы (ГЬ-10, TGF в и PGE2), секретируемые АПК также способствуют развитию толерантности печени.

Сокращения: здесь и на рисунке 2. КК- клетки Купфера, СЭК - синусоидальные эндотелиальные клетки, ДК - дендритные клетки, ЗКП - звездчатые клетки.

1.1.2. Лимфоидные иммунные клетки печени

Согласно современным представлениям, печень в условиях физиологической нормы, рассматривается в качестве иммунного органа, обогащенного клетками врожденного (т.к. КК, yS Т-лимфоциты, натуральные киллеры (NK, natural killer), Т-клетки натуральные киллеры (NKT, включая инвариантные iNKT-клетки) и др.) и адаптивного (популяции CD4 и CD8 + T -клеток, В-лимфоциты) иммунитета (Kenna T. et al., 2003; Kenna T. et al., 2004; Dusseaux M. et al., 2011; Kurioka A. et al., 2016; Hunter S. et al., 2018) (рисунок 1).

Расположенные в печени популяции лимфоцитов врожденного звена иммунитета являются мощными продуцентами различных медиаторов, оказывая влияние на врожденные и адаптивные иммунные реакции (рисунок 1). Репертуар этих клеток сильно отличается у человека и животных. Так, у мышей NKT- и NK-клетки составляют до 40% и 10% от общего количества лимфоцитов печени соответственно, тогда как в человеческом организме, напротив, преобладают K-клетки (Gao B. et al., 2008; Robinson M.W. et al., 2016).

У людей CD56bright NK-клетки составляют более 50% от общего количества печеночных NK-популяций по сравнению с 10-15% в периферической крови (Robinson M.W. et al., 2016). У мышей инвариантные NKT-клетки попадают в печень, преимущественно, через связывание лимфоцитарного функционального антигена (Lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1) с молекулой межклеточной адгезии 1 типа (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1) и образуют тканерезидентную популяцию иммунных клеток (Lync L. et al., 2015).

В здоровой печени также встречаются клетки, отвечающие за формирование адаптивного иммунитета. Наиболее распространены популяции цитотоксических CD8 Т-клеток, активированных Т-клеток и Т-клеток памяти (Norris S. et al., 1998). Накопление этих субпопуляций Т-лимфоцитов ассоциировано с их апоптозом и секвестрацией в печени, в связи, с чем печень рассматривают в качестве органа -«утилизатора» Т-лимфоцитов (Robinson M.W. et al., 2016). В-клетки составляют до 8% от общей популяции лимфоцитов в печени человека (Norris S. et al., 1998). Субпопуляции В-клеток, в частности CD5+, увеличиваются при гепатотропной вирусной инфекции (Racanelli V. et al., 2001; Curry M.P. et al.,2003).

l.l.3. Гемопоэтические клетки-предшественницы печени

Классически, у здоровых людей процесс развития гемопоэтических клеток ограничен в костном мозге. Была выдвинута гипотеза, что некоторые популяции иммунных клеток дифференцируются локально в печени (Golden-Mason L. et al., 2000; Robinson M.W. et al., 2016). Гемопоэтические клетки-предшественницы печени донора восстанавливают популяции иммунных клеток после летального облучения у мышей (Jiang X. et al., 2013). Печень взрослого человека также содержит популяции клеток-предшественниц, которые экспрессируют поверхностные маркеры, характерные для незрелых кроветворных клеток и образуют in vitro мультилинейные гемопоэтические колонии (Golden-Mason L. et al., 2000). Эти миелоидные и лимфоидные популяции-предшественницы могут способствовать развитию фенотипически различных популяций иммунных клеток в печени через механизмы локальной дифференцировки (Robinson M.W. et al., 2016). После трансплантации печени имеет место химеризм, при котором гемопоэтические стволовые клетки реципиента поступают в донорскую печень, где могут дифференцироваться также в эндотелиальные клетки и гепатоциты (Carbone M., Neuberger J.M., 2014).

l.l.4. Роль негемопоэтических клеток печени в иммунорегуляции

Наряду с иммунными клетками печени, ключевую роль в формировании местного и системного врожденного иммунитета играют негемопоэтические клетки, такие как - гепатоциты, СЭК и звездчатые (клетки Ито, ЗКП) клетки, для которых характерна экспрессия широкого диапазона ПРР (Seki E., Brenner D., 2008) (рисунок 2). Экспрессия этими клетками TLR и молекул к гликопротеину обеспечивает связывание и клиренс портальной крови от PAMPs и регулирует продукцию воспалительных медиаторов (Robinson M.W. et al., 2016). Гепатоциты экспрессируют также молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса и способны представлять антигены классическим Т-клеткам (Crispe I.N., 2009; Thomson A.W., Knolle P.A., 2010). В результате такого взаимодействия, Т-клетки образуют популяции функциональных T-эффекторных лимфоцитов в отсутствие CD4 T- клеточной активации и увеличивают иммуногенность патогенов (Böttcher J.P. et al., 2013). Экспрессия CD1d - дифференцировочных молекул гепатоцитами

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Газатова Наталья Динисламовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. CD34, a-SMA и BCL-2 как маркеры эффективности трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток больным алкогольным циррозом печени / Г. Р. Бурганова, С. Р. Абдулхаков, А. А. Гумерова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - Т (9). - С.16 -22.

2. Алкоголь и иммунитет / Н.Д. Газатова, К.А. Юрова, Д.В. Гаврилов и др. // Гены и Клетки. - 2018. - Т. 1. - С. 47-55.

3. Бурганова, Г.Р. Роль макрофагов в патоморфогенезе алкогольной болезни печени / Г.Р. Бурганова, Р.В. Деев, А.П. Киясов // Гены и клетки. - 2017. - Т. 12, № 1. - С. 38-40.

4. Винницкая, Е.В. Алкогольная болезнь печени в практике терапевта./ Е.В. Винницкая, А.В. Киселева // Эффективная фармакотерапия. - 2014. -№ 7. - С. 19-24.

5. Кремер, Н.Ш. Теория вероятностей и математическая статистика / Кремер Н.Ш. - М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2004. - 573 с.

6. Кудрявцев, И.В. Т-клетки памяти: основные популяции и стадии дифференцировки / И.В. Кудрявцев // Российский иммунологический журнал. -2014. - Т. (4). - С. 947-964.

7. Тодосенко Н.М. 2018. Реакции Т—лимфоцитов больных ревматоидным артритом на глюкокортикоиды in vitro: диссертация ... кандидата Биологических наук: 14.03.03. Место защиты: ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

8. Факторы, способствующие развитию неалкогольной жировой болезни печени и инсулинорезистентности при ожирении / М.А. Вульф, Е.В. Кириенкова, Д.А. Скуратовская и др. // Биомедицинская химия. Т. 64, № 5. - С. 444-450.

9. A cohort study of the effect of alcohol consumption and obesity on serum liver enzyme levels. / Z. Shen, Y. Li, C. Yu, et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2010. -Vol. 22. - P.820-5.

10. A Longitudinal Analysis of Circulating Stress-Related Proteins and Chronic Ethanol Self-Administration in Cynomolgus Macaques / C.M. Helms, I. Messaoudi, S. Jeng et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2012. -Vol. 36(6). - P. 995-1003.

11. Abdellatif, H. Circulating CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells paralleled with level of viremia in patients chronically infected with hepatitis B virus. [Electronic resource] / H. Abdellatif // Regen Med Res. - 2018. - Mode of access: https://www.regenmedres-

journal.org/articles/rmr/abs/2018/01/rmr170005/rmr170005.html

12. Activated CD-8 cells and HLA DR expression in alcoholics without overt liver disease. / Cook R., Garvey M., Booth B. et al. // J. Clin. Immunol. - 1991. - Vol. 11(5). - P. 246-53.

13. Activation of Hepatic Stellate Cells After Phagocytosis of Lymphocytes: A Novel Pathway of Fibrogenesis / N. Muhanna, S. Doron, O. Wald et al. // Hepatology (Baltimore, Md). - 2008. - Vol. 48 (3). - P. 963-977.

14. Acute alcohol consumption inhibits accessory cell function of monocytes and dendritic cells. / Szabo G., Catalano D., White B. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2004. - Vol. 28(5). - P. 824-8.

15. Acute alcohol exposure exerts anti-inflammatory effects by inhibiting IkappaB kinase activity and p65 phosphorylation in human monocytes / P. Mandrekar, V. Jeliazkova, D. Catalano et al. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178(12). - P. 7686-93.

16. Acute and chronic alcohol exposure impair the phagocytosis of apoptotic cells and enhance the pulmonary inflammatory response / D.M. Boe, T.R. Richens, S.A. Horstmann et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2010. - Vol. 34(10). - P. 1723-32.

17. Acute immunomodulatory effects of binge alcohol ingestion. / Afshar M., Richards S., Mann D. et al. // Alcohol. - 2014. - Vol. 49(1) - P. 57-64.

18. Acute-on-chronic liver failure in cirrhosis [Electronic resource] / V. Arroyo, R. Moreau, P. S. Kamath et al. // Nat Rev Dis Primers. - 2016. - Mode of access: https://www.nature.com/articles/nrdp201641

19. Adipokines in Liver Cirrhosis / C. Buechler, E.M. Haberl, L. Rein-Fischboeck et al. // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18(7). - P. 1392.

20. Adiponectin activation of AMPK disrupts leptin-mediated hepatic fibrosis via suppressors of cytokine signaling (SOCS-3) / J.A. Handy , N.K. Saxena, P. Fu et al. // J Cell Biochem. - 2010. - Vol. 110. - P. 1195-1207.

21. Adiponectin as a novel biomarker for liver fibrosis. / W. Udomsinprasert, S. Honsawek, Y. Poovorawan // World J Hepatol. - 2018. - Vol. 10(10). - P. 708-718.

22. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression / P.A. Kern, G.B. Di Gregorio, T. Lu et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 1779-1785.

23. Adiponectin reduces hepatic stellate cell migration by promoting tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) secretion / M. Ramezani-Moghadam, J. Wang, V. Ho, et al. // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290. - P. 5533-5542.

24. Adiponectin regulation of stellate cell activation via PPARy-dependent and -independent mechanisms / M.S. Shafiei, S. Shetty, P.E. Scherer, et al. // Am J Pathol. - 2011. - Vol.178(6). - P. 2690-9.

25. Adiponectin Signaling Pathways in Liver Diseases [Electronic resource] / T. Gamberi, F. Magherini, A. Modesti et al. // Biomedicines. - 2018. Mode of access: https://doi.org/10.3390/biomedicines6020052

26. Albert, M.A. Alcohol consumption and plasma concentration of C-reactive protein. / M.A. Albert, R.J. Glynn, P.M. Ridker // Circulation. - 2003. - Vol. 107(3). - P. 4437.

27. Alcohol abstinence ameliorates the dysregulated immune profiles in patients with alcoholic hepatitis: A prospective observational study / W. Li, T. Amet, Y. Xing, et al. // Hepatology.-2017. - Vol. 66(2). - P. 575-590.

28. Alcohol Affects the Late Differentiation of Progenitor B Cells. / H. Wang, H. Zhou, S. Mahler, et al. //Alcohol and Alcoholism (Oxford, Oxfordshire). - 2011 - Vol. 46 (1) - P. 26-32.

29. Alcohol and immunity / N.D. Gazatova, K.A. Yurova, D.V. Gavrilov // Genes and Cells. - 2018. - Vol. 13(1). - P. 47- 55.

30. Alcohol drinking pattern and risk of alcoholic liver cirrhosis: A prospective cohort study / G. Askgaard, M. Gronbaek, M.S. Kjaer, et al. // J Hepatol. - 2015. - Vol. 62. -P.1061-7.

31. Alcohol exposure regulates heat shock transcription factor binding and heat shock proteins 70 and 90 in monocytes and macrophages: implication for TNF-alpha regulation / P. Mandrekar, D. Catalano, V. Jeliazkova et al. // J. Leukoc. Biol. -2008. - Vol. 84(5). - P. 1335.

32. Alcoholic hepatitis / M.R. Lucey, P. Mathurin, T.R. Morgan // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360(26). - P. 2758-2769.

33. Alcoholic liver disease: Pathogenesis, management, and novel targets for therapy / E.S. Orman, G. Odena, R. Bataller // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -2013. - Vol. 28 (1). - P. 77-84.

34. Alcoholic Liver Disease: Role of Cytokines / M.G. Neuman, Y. Maor, R.M. Nanau et al. // Biomolecules. - 2015. - Vol. 5(3). - P. 2023-2034.

35. Alterations in Activation, Cytotoxic Capacity and Trafficking Profile of Peripheral CD8 T Cells in Young Adult Binge Drinkers [Electronic resource] / J.L. Zaldivar Fujigaki, A.G. Arroyo Valerio, et al. // PLoS One. - 2015. - Vol.10(7) - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0132521

36. An in vitro model of human acute ethanol exposure that incorporates CXCR3- and CXCR4-dependent recruitment of immune cells / S. Karim, E. Liaskou, S. Hadley et al. // Toxicol Sci. - 2013. - Vol. 132 (1). - P. 131-41.

37. Anderson, D.J. Can stem cells cross lineage boundaries? / D.J. Anderson, F.H. Gage, I.L. Weissman // Nat Med. - 2001. - Vol.7. - P.393—395.

38. Animal Models of Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and Clinical Relevance / B. Gao, M.J. Xu, A. Bertola // Gene Expr. -2017- Vol. 17(3). - P.173-186.

39. Anti-fibrotic role and mechanism of Periplaneta americana extracts in CCl4-induced hepatic fibrosis in rats / D. Li, W. Li, Y. Chen et al. // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2018. - Vol. 50 (5). - P. 491-498.

40. Appay, V. Naive T cells: the crux of cellular immune aging? / V. Appay, D. Sauce // Exp. Gerontol. - 2014. - Vol. 54- P. 90-3.

41. Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on individual participant data [Electronic resource] / M.V. Holmes, C.E. Dale, L. Zuccolo et al. // BMJ. - 2014. - Mode of access: https://www.bmj. com/content/349/bmj.g4164

42. Association between in vivo alcohol metabolism and genetic variation in pathways that metabolize the carbon skeleton of ethanol and NADH reoxidation in the alcohol challenge twin study / P.A. Lind, S. Macgregor, A.C. Heath et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2012. - Vol. 36(12). - P. 2074-85.

43. Association of platelet-derived microvesicles and their phenotypes with carotid atherosclerosis and recurrent vascular events in patients after ischemic stroke / J. Rosinska, W. Ambrosius, J. Maciejewska et al. // Thromb Res. - 2019. - Vol. 176. -P. 18-26.

44. Association of serum adiponectin, leptin, and resistin concentrations with the severity of liver dysfunction and the disease complications in alcoholic liver disease [Electronic resource] / B. Kasztelan-Szczerbinska, A. Surdacka, M. Slomka, et al. // Mediators of inflammation. - 2013. - Mode of access: https://www.hindawi.c om/journal s/mi/2013/148526/

45. Atif, M. Linking the gut and liver: crosstalk between regulatory T cells and mucosa-associated invariant T cells / M. Atif, S. Warner, Ye. H. // Hepatol Int. - 2018. - Vol. 12(4). - P. 305-314.

46. Attenuated liver fibrosis in the absence of B cells / T.I. Novobrantseva, G.R. Majeau, A. Amatucci, et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2005. - Vol. 115 (11) - P. 3072-3082.

47. Autoimmune hepatitis induced by syngeneic liver cytosolic proteins biotransformed by alcohol metabolites / G.M. Thiele, M.J. Duryee, M.S. Willis et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2010. - Vol. 34(12). - P. 2126-36.

48. B lymphocytes are essential for the initiation of T cell-mediated autoimmune diabetes: analysis of a new "speed congenic" stock of NOD. Ig mu null mice / D.V. Serreze, H.D. Chapman, D.S. Varnum et al. // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184 - P. 2049-2053.

49. Baeck, C. Balance of inflammatory pathways and interplay of immune cells in the liver during homeostasis and injury / C. Baeck, F. Tacke // EXCLI J. - 2014. - Vol. 13. - P. 67-81.

50. Bar-Yishay, I. Hepatocyte metabolic signalling pathways and regulation of hepatitis B virus expression / I. Bar-Yishay, Y. Shaul, A. Shlomai // Liver Int. - 2011. - Vol. 31. - P. 282-290.

51. Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, Brenner D.A. // J Clin Invest. - 2005. -Vol. 115(2). - P. 209-18.

52. Batey, R.G. Lymphocyte-mediated liver injury in alcohol related hepatitis / R.G. Batey, Q. Cao, B. Gould //Alcohol. - 2002. - Vol. 27 (1). - P. 37-41.

53. Beta-endorphin modulation of lymphocyte proliferation: effects of ethanol. / Boyadjieva N.I., Dokur M., Advis J.P. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2002. -Vol. 26(11). - 1719-27.

54. Between Scylla and Charybdis: the role of the human immune system in the pathogenesis of hepatitis C / U. Spengler, H.D. Nischalke, J. Nattermann et al. // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - P. 7852-7866.

55. Bhargava, P. Novel therapies for memory cells in autoimmune diseases / P. Bhargava // Clin Exp Immunol. - 2015. - Vol. 180(3). - P. 353-360.

56. Bidirectional transendothelial migration of monocytes across hepatic sinusoidal endothelium shapes monocyte differentiation and regulates the balance between immunity and tolerance in liver / H.W. Zimmermann, T. Bruns, C.J. Weston et al. // Hepatology. - 2015. - Vol. 63. - P. 233-246.

57. Bilzer, M. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease / M. Bilzer, F. Roggel, A. L. Gerbes // Liver Int. - 2006. - Vol. 26. - P. 1175-1186.

58. Binge ethanol exposure causes endoplasmic reticulum stress, oxidative stress and tissue injury in the pancreas / Z. Ren, X. Wang, M. Xu et al. // Oncotarget. - 2016. -Vol. 7(34). - P. 54303-16.

59. Biochemical Evaluation of Patients of Alcoholic Liver Disease and Non-alcoholic Liver Disease / P. Torkadi, I.C. Apte, A.K. Bhute //Indian J Clin Biochem. - 2014 Vol. 29(1) - P. 79-83.

60. Botros, M. The de ritis ratio: the test of time / M. Botros, K.A. Sikaris // Clin Biochem Rev. - 2013. - Vol. 34(3). - P. 117-30.

61. Byun, J.S. Hepatic Immune Microenvironment in Alcoholic and Nonalcoholic Liver Disease [Electronic resource] / J.S. Byun, H.S. Yi // Biomed Res. - 2017. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/6862439/

62. Byun, J.S. Involvement of hepatic innate immunity in alcoholic liver disease / J.S. Byun, W.I. Jeong // Immune Netw. - 2010. - Vol. 10. - P.181-187.

63. Cannabinoid CB2 receptors protect against alcoholic liver disease by regulating Kupffer cell polarization in mice. / A. Louvet, F. Teixeira-Clerc, M.N. Chobert, et al, // S. Hepatology. - 2011. - Vol. 54(4). - P. 1217-1226.

64. Carbone, M. Autoimmune liver disease, autoimmunity and liver transplantation / M. Carbone, J.M. Neuberger // J Hepatol. - 2014. - Vol. 60. - P. 210-223.

65. CD141+ myeloid dendritic cells are enriched in healthy human liver / A. Kelly, R. Fahey, J. M. Fletcher et al. // J Hepatol. - 2014. - Vol. 60. - P. 135-142.

66. CD45RA- Foxp3(high) activated/effector regulatory T cells in the CCR7 + CD45RA- CD27 + CD28+central memory subset are decreased in peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis / F. Matsuki, J. Saegusa, Y. Miyamoto et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - Vol. 438 (4). - P. 778-783.

67. Cell fusion in the liver, revisited / M. Lizier, A.Castelli, C. Montagna et al. // World J Hepatol. - 2018. -Vol. 10(2).-P.213-221.

68. Celli R., Pathology of Alcoholic Liver Disease / R. Celli, X. Zhang // JCTH. - 2014. -Vol. 2(2). - P. 103-109.

69. Chan, L.N. Pharmacokinetic and pharmacodynamics drug interactions with ethanol (alcohol) / L.N. Chan, G.D. Anderson // Clin. Pharmacokinet. - 2014. - Vol. 53(12). - P. 1115-36.

70. Chan, O.T. B cells are required for lupus nephritis in the polygenic, Fas—intact MRL model of systemic autoimmunity / O.T. Chan, M.P. Madaio, M.J. Shlomchik // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163 - P. 3592-3596.

71. Chang, J.T. Molecular regulation of effector and memory T cell differentiation / J.T. Chang, E.J. Wherry, A.W. Goldrath // Nat. Immunol. - 2014. - Vol. 15. - P. 11041115.

72. Changes in circulating lymphocyte subsets in alcoholic hepatopathies / P. Couzigou, P. Vincendeau, B. Fleury et al. // Respective role of alcohol, hepatocellular

insufficiency and malnutrition Gastroenterol Clin Biol. - 1984. - Vol. 8. - P. 915919.

73. Changes in hepatic immunoregulatory cytokines in patients with metastatic colorectal carcinoma: implications for hepatic anti-tumour immunity / A. M. Kelly, L. Golden-Mason, O. Traynor et al. // Cytokine. - 2006. - Vol. 35. - P. 171-179.

74. Changes in the immune system after moderate beer consumption / J. Romeo, J. Warnberg, E. Nova et al. // Ann. Nutr. Metab. - 2007. - Vol. 51(4). - P. 359-66.

75. Characterizing the lymphopoietic kinetics and features of hematopoietic progenitors contained in the adult murine liver in vivo [Electronic resource] / X. Jiang, Y. Chen, H. Wei et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(10) - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3793923/

76. Chou, J.P. T cell replicative senescence in human aging. / J.P Chou., R.B. Effros // Curr. Pharm. Des. - 2013. - Vol. 19(9). - P. 1680-98.

77. Chronic alcohol consumption is associated with an increased cytotoxic profile of circulating lymphocytes that may be related with the development of liver injury / F.J. Laso, J. Almeida, E. Torres et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2010. - Vol. 34 (5). - P. 876-85.

78. Chronic ethanol consumption inhibits hepatic natural killer cell activity and accelerates murine cytomegalovirus - induced hepatitis / H.N Pan, R. Sun, B. Jaruga et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 2006. - Vol. 30(9). - P. 1615-23.

79. Chronic ethanol consumption modulates growth factor release, mucosal cytokine production, and microrna expression in nonhuman primates / M. Asquith, S. Pasala, F. Engelmann et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2013. - Vol. 38(4) - P. 980-93.

80. Chronic ethanol feeding increases activation of NADPH oxidase by lipopolysaccharide in rat Kupffer cells: Role of increased reactive oxygen in LPS-stimulated ERK1/2 activation and TNF-alpha production / V. Thakur, M.T. Pritchard, M.R. McMullen et al. // Journal of Leukocyte Biology. -2006. -Vol. 79(6). - P.1348-1356.

81. Chronic ethanol feeding modulates inflammatory mediators, activation of nuclear factor-kappaB, and responsiveness to endotoxin in murine Kupffer cells and circulating leukocytes. [Electronic resource] / Maraslioglu M., Oppermann E.,

Blattner C. et al. // Mediators Inflamm. - 2014 Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/mi/2014/808695/

82. Chu, H. Gut microbiota, fatty liver disease, and hepatocellular carcinoma / H. Chu, B. Williams, Schnabl B. // Liver Res. - 2018. - Vol. 2(1). - P. 43-51.

83. Circulating and tissue levels of the neutrophil chemotaxin interleukin-8 are elevated in severe acute alcoholic hepatitis, and tissue levels correlate with neutrophil infiltration / N. Sheron, G. Bird, J. Koskinas, et al. // Hepatology. - 1993. - Vol. 18(1). - P. 41-46.

84. Clinical Potential of Regulatory T Cell Therapy in Liver Diseases: An Overview and Current Perspectives / H.C. Jeffery, M. K. Braitch, S. Brown et al. // Front Immunol. - 2016. - Vol.7. - P. 334.

85. Cohen, J.I. Redox signaling and the innate immune system in alcoholic liver disease / J.I. Cohen, X. Chen, L.E. Nagy // Antioxidants & Redox Signaling. - 2011. - Vol. 15(2). - P. 523- 534.

86. Comparison of renal allograft outcomes in combined liver-kidney transplantation versus subsequent kidney transplantation in liver transplant recipients: analysis of UNOS database / N. Simpson, Y. W. Cho, J. C. Cicciarelli et al. // Transplantation. -2006. - Vol. 82. - P. 1298-1303.

87. Comparison of serum procollagen III peptide concentrations and PGA index for assessment of hepatic fibrosis / J.P. Teare, D. Sherman, S.M. Greenfield et al. // Lancet. - 1993. - Vol.342 (8876). - P. 895-8.

88. Complement and alcoholic liver disease: Role of C1q in the pathogenesis of ethanol-induced liver injury in mice / J.I. Cohen, S. Roychowdhury, M.R. McMullen et al. // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139(2). - P. 664-674.

89. Conventional DCs reduce liver ischemia/reperfusion injury in mice via IL-10 secretion / Z. M. Bamboat, L. M. Ocuin, V. P. Balachandran et al. // J Clin Invest. -2010. - Vol. 120(2). - P. 559-69.

90. Crispe, I. N. The liver as a lymphoid organ / I.N. Crispe // Annu Rev Immunol. -2009. - Vol. 27. - P. 147-163.

91. Crispe, I.N. Immune tolerance in liver disease / Crispe I.N. // Hepatology. - 2014. -Vol. 60. - P. 2109-2117.

92. Current perspectives regarding stem cell-based therapy for liver cirrhosis. [Electronic resource] / K.-A. Kwak, H.-J. Cho, J.-Y. Yang et al. // Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2018. - Mode of access: https://www.hindawi.c om/journal s/cjgh/2018/4197857/

93. Curtis, B.J. Epigenetic targets for reversing immune defects caused by alcohol exposure./ B.J. Curtis, A. Zahs, E.J. // Kovacs Alcohol Res. - 2013. - Vol. 35(1). - P. 97-113.

94. De Ritis ratio as diagnostic marker of alcoholic liver disease / S. Majhi, N. Baral, M. Lamsal, et al. // Nepal Med Coll J. - 2006. - Vol. 8(1). - P.40-2.

95. Decoding cell death signals in liver inflammation / C. Brenner, L. Galluzzi, O. Kepp et al. // J Hepatol. - 2013. - Vol. 59(3). - P. 583-94.

96. DePaoli, A.M. 20 years of leptin: leptin in common obesity and associated disorders of metabolism. / A.M. DePaoli // J Endocrinol. - 2014. - Vol. 223. - P.71-81.

97. Development of serum marker models to increase diagnostic accuracy of advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: the new linki algorithm compared with established algorithms [Electronic resource] / B. Lykiardopoulos, H. Hagstrom, M. Fredrikson et al. // PLoS One. - 2016. - Vol. 11 (12). - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0167776

98. Diehl, A.M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis IV. Nonalcoholic fatty liver disease abnormalities in macrophage function and cytokines / A.M. Diehl // J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. -2002 -Vol. 282 - P.1-5.

99. Differential bone marrow hematopoietic stem cells mobilization in hepatectomized patient / C. Herencia, A. Rodriguez-Ariza, A. Canalejo et al. // Gastrointest Surg. 2011. - Vol. 15(8). -P. 1459-1467.

100. Differential expression of lymphoid and myeloid markers on differentiating hematopoietic stem cells in normal and tumor-bearing adult human liver / L. Golden-Mason, M.P. Curry, N. Nolan et al. // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 12511256.

101. Distinct subpopulations of gamma delta T cells are present in normal and tumor-bearing human liver / T. Kenna, L. Golden-Mason, S. Norris et al. // Clin Immunol. -2004. - Vol. 113. - P. 56-63.

102. Distribution of peripheral blood lymphoid subsets in alcoholic liver cirrhosis: influence of ethanol intake / F.J. Laso, J.I. Madruga, A. López, et al. // Alcohol Clin Exp Res. -1996. - Vol. 20. - P.1564-1568.

103. Effect of alcohol consumption on systemic markers of inflammation / A. Imhof, M. Froehlich, H. Brenner et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 357(9258) - P. 763-7.

104. Effect of alcohol withdrawal on liver transaminase levels and markers of liver fibrosis / S. Campbell, P.M. Timms, P.R. Maxwell et al. // J Gastroenterol Hepatol. -2001. - Vol. 16 (11). - P. 1254-1259.

105. Elevated interleukin-6 during ethanol consumption acts as a potential endogenous protective cytokine against ethanol-induced apoptosis in the liver: involvement of induction of Bcl-2 and Bcl-xL proteins / F. Hong, W.-H. Kim, Z. Tian, et al. // Oncogene. -2002. - Vol. 21(1). - P. -32-43

106. Endoplasmic reticulum stress, hepatocyte CD1d and NKT cell abnormalities in murine fatty livers / L. Yang, R. Jhaveri, J. Huang et al. // Lab Invest. - 2007. - Vol. 87. - P. 927-937.

107. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin / Y. Kamada, S. Tamura, S. Kiso et al. // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 1796-1807.

108. Entecavir promotes CD34+ stem cell proliferation in the peripheral blood and liver of chronic hepatitis B and liver cirrhosis patients / Lv B., Zhao H., Bai X., et al. // Discov Med. -2014. - Vol. 18(100). - P. 227 - 36.

109. Ethanol suppresses cytokine responses induced through Toll-like receptors as well as innate resistance to Escherichia coli in a mouse model for binge drinking. / S.B. Pruett, Q. Zheng, R.P. Fan et al. // Alcohol. 2004. - Vol. 33(2). - P. 147-55.

110. Ethanol-induced dysfunction of hepatocytes and leukocytes in patients without liver failure / M. Gheorghiu, C. Bara, D. Pasarica et al. // Roum. Arch. Microbiol. Immunol. - 2004. - Vol. 63(1-2). - P. 5-33.

111. Ex vivo analysis of resident hepatic pro-inflammatory CD1d-reactive T cells and hepatocyte surface CD1d expression in hepatitis C / K. Yanagisawa, S. Yue, H. van der Vliet et al. // J Viral Hepat. - 2013. - Vol. 20. - P. 556-565.

112. Expansion of innate CD5pos B cells expressing high levels of CD81 in hepatitis C virus infected liver / M.P. Curry, L. Golden-Mason, D.G. Doherty et al. // J Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 642-650.

113. Expansions of CD8+CD28- and CD8+TcRVbeta5.2+ T cells in peripheral blood of heavy alcohol drinkers / F.A. Arosa, G. Porto, J.M. Cabeda et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 2000. - Vol. 24. - P. 519-527.

114. Farber, D.L. Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis / D.L. Farber, N.A. Yudanin, N.P. Restifo // Nat Rev Immunol. - 2014. -Vol. 14(1). - P. 24—35.

115. Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration / Y. Malato, S. Naqvi, N. Schürmann et al. // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121. - P. 4850-4860.

116. Fatty acid and endotoxin activate inflammasomes in mouse hepatocytes that release danger signals to stimulate immune cells / T. Csak, M. Ganz, J. Pespisa et al. // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - P.133-144.

117. FcalphaRI-positive liver Kupffer cells: reappraisal of the function of immunoglobulin A in immunity / M. van Egmond, E. van Garderen, A.B. van Spriel et al. // Nat Med. - 2000. -Vol.6. - P. 680-685.

118. Filipe, A. Hepatitis C virus and lipid droplets: finding a niche / A. Filipe, J. McLauchlan // Trends Mol Med. - 2015. - Vol. 21. P. 34-42.

119. Fine T-cell subsets in alcoholics as determined by the expression of L-selectin, leukocyte common antigen, and beta-integrin. / R.T. Cook, T.J. Waldschmidt, Z.K. Ballas et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1994. - Vol. 18(1). - P. 71-80.

120. Focus On: Alcohol and the Immune System / P.E. Molina, K.I. Happel, P. Zhang et al. // Alcohol Research & Health. - 2010. - Vol. 33(1-2). - P. 97-108.

121. Friedman, S.L. Reversal of hepatic fibrosis - fact or fantasy? / S.L. Friedman, M.B. Bansal // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - P. 82-88.

122. Gabrilovich, D.I. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system / D.I. Gabrilovich, S. Nagaraj // Nat Rev Immunol. - 2009. - Vol. 9. - P. 162-174.

123. Gao, B. Alcoholic liver disease: Pathogenesis and new therapeutic targets / B. Gao, R. Bataller // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141(5). - P. 1572-1585.

124. Gao, B. Hepatoprotective and anti-inflammatory cytokines in alcoholic liver disease/ B. Gao // JGH. - 2012. - Vol. 27. - P. 89-93.

125. Gao, B. Liver: an organ with predominant innate immunity / B. Gao, W. I. Jeong, Z. Tian // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. - P. 729-736.

126. Granulocytecolony-stimulating factor mobilizes CD34(+) cells and improves survival of patients with acute-on-chronic liver failure / V. Garg, H.Garg, A. Khan, et al. // Gastroenterology. -2012. - Vol. 142(3). - P.505-512.

127. Gregory, S. H. Neutrophil-Kupffer cell interaction: a critical component of host defenses to systemic bacterial infections / S. H. Gregory, E. J. Wing // J Leukoc Biol.

- 2012. - Vol. 72. - P. 239-248.

128. Hematopoietic stem cells convert into liver cells within days without fusion. / Y.Y. Jang, M.I. Collector, S.B. Baylin et al. // Nat Cell Biol. -2004. - Vol. 6(6). - P.532-539.

129. Hepatic acute phase response protects the brain from focal inflammation during postnatal window of susceptibility / I. Sa-Pereira, J. Roodselaar, Y. Couch et al. // Brain Behav Immun. - 2018. - Vol. 69. - P. 486-498.

130. Hepatic acute-phase proteins control innate immune responses during infection by promoting myeloid-derived suppressor cell function / L. E. Sander, S. D. Sackett, U. Dierssen et al. // J Exp Med. - 2010. - Vol. 207. - P. 1453-1464.

131. Hepatic AdipoR2 signaling plays a protective roleagainst progression of nonalcoholic steatohepatitis in mice / K. Tomita, Y. Oike, T. Teratani et al. // Hepatology. - 2008. - Vol. 48(2). - P. 458-73.

132. Hepatic expression of CCL2 in alcoholic liver disease is associated with disease severity and neutrophil infiltrates. / D. Degre, A. Lemmers, T. Gustot et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 2012. - Vol. 169(3). - P. 302-310.

133. Hepatic fibrosis and cirrhosis: the (myo)fibroblastic cell subpopulations involved. / C. Guyot, S. Lepreux, C. Combe, et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2006. - Vol.38.

- P.135-151.

134. Hepatic interleuklin 15 (IL-15) expression: implications for local NK/NKT cell homeostasis and development / L.A. Golden-Mason, M. Kelly, D.G. Doherty et al. // Clin Exp Immunol. - 2004. - Vol. 138. - P. 94-101.

135. Hepatic recruitment of the inflammatory Gr1+ monocyte subset upon liver injury promotes hepatic fibrosis. / K.R. Karlmark, R. Weiskirchen, H.W. Zimmermann et al. // Hepatology. -2009. - Vol. (1). - P. 261-74.

136. Hepatic stellate cells function as regulatory bystanders / S. Ichikawa, D. Mucida, A. J. Tyznik et al. // J Immunol. - 2011. - Vol. 186. - P. 5549-5555.

137. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells / M. Körbling, R.L. Katz, A. Khanna et al. // N Engl J Med. -2002. -Vol.346 (10). - P. 38-46.

138. Hernandez-Gea, V. Pathogenesis of liver fibrosis / V. Hernandez-Gea, S.L. Friedman // Annual Review of Pathology. - 2011. - Vol. 6. - P. 425-456.

139. Higuchi H., Gores G.J. Mechanisms of liver injury: an overview // Curr Mol Med. 2003. V. 3 (6). P. 483-490.

140. Human liver infiltrating yS T cells are composed of clonally expanded circulating and tissue-resident populations / S. Hunter, C. R. Willcox, M. S. Davey et al. // J Hepatol. - 2018. - Vol. 69(3). - P. 654-665.

141. Human MAIT cells are xenobiotic-resistant, tissue-targeted, CD161hi IL-17-secreting T cells / M. Dusseaux, E. Martin, N. Serriari et al. // Blood. - 2011. - Vol. 117. - P. 1250-1259.

142. ICAM-1 triggers liver regeneration through leukocyte recruitment and Kupffer cell-dependent release of TNF-alpha/IL-6 in mice / N. Selzner, M. Selzner, B. Odermatt // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124. - P. 692-700.

143. IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice / J. Petrasek, S. Bala, T. Csak, et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2012. - Vol. 122(10). - P. 3476-3489.

144. Immune cell regulation of liver regeneration and repair / D. Markose, P. Kirkland, P. Ramachandran et al. // Journal of Immunology and Regenerative Medicine. -2018. - Vol. 2. - P. 1-10.

145. Immune regulation of intrahepatic regulatory t cells in fibrotic livers of mice / X. Zhang, J. Lou, L. Bai et al. // Med Sci Monit. - 2017. - Vol. 23. - P. 1009-1016.

146. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocytes / R. Safadi, M. Ohta, C.E. Alvarez et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 870-882.

147. Immunosuppressive functions of hepatic myeloid-derived suppressor cells of normal mice and in a murine model of chronic hepatitis B virus / S. Chen, S. M. F. Akbar, M. Abe et al. // Clin Exp Immunol. - 2011. - Vol. 166. - P. 134-142.

148. Impaired immunoglobulin M production by incubation of hybridoma cells with ethanol / E. Muhlbauer, U. Karsten, M. Rottmann et al. // Alcohol 2001. - 24(3). - P. 179-87.

149. Impaired liver regeneration in inducible nitric oxide synthasedeficient mice / R. M. Rai, F. Y. Lee, A. Rosen et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 13829-13834.

150. Impairment of liver regeneration correlates with activated hepatic NKT cells in HBV transgenic mice / Z. Dong, J. Zhang, R. Sun et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - P. 1400-1412.

151. In vitro studies of enhanced IgG synthesis in severe alcoholic liver disease / J.R. Wands, J.L. Dienstag, J.R. Weake et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1981. - Vol. 44(2). - P. 396-404.

152. Increased immunoglobulin A in alcoholic liver cirrhosis: exploring the response of B cells to Toll-like receptor 9 activation / B. Massonnet, A. Delwail J.-M. Ayrault // Clinical and Experimental Immunology. - 2009. - Vol. 158(1) - P. 115- 124.

153. Induction of immunological tolerance by porcine liver allografts / R. Y. Calne, R. A Sells, J. R. Pena et al. // Nature. - 1969. - Vol. 223. - P. 472-476.

154. Inflammation in alcoholic liver disease / H.J. Wang, B. Gao, S. Zakhari et al. // Annual Review of Nutrition. - 2012. - Vol. 32. - P. 343-368.

155. Inflammatory pathways in alcoholic steatohepatitis / B. Gao, M.F. Ahmad, L.E. Nagy et al. // J Hepatol. - 2019. - Vol. 70(2). - P. 249-259.

156. Infusion of autologous bone marrow mononuclear cells through hepatic artery results in a short-term improvement of liver function in patients with chronic liver

disease: a pilot randomized controlled study. / A.C. Lyra, M.B. Soares, L.F. da Silva, et al. // Eur. J. Gastroenterol. and Hepatol. - 2010. - Vol. 22(1). - P. 33-42.

157. Inhibition of Kupffer Cells reduced CXC chemokine production and liver injury /

B. Mosher, R. Dean, J. Harkema et al. // J Surg Res. - 2001. - Vol. 99. - P. 201-210.

158. Inhibition of myeloid dendritic cell accessory cell function and induction of T cell anergy by alcohol correlates with decreased IL-12 production / Mandrekar P., Catalano D., Dolganiuc A. et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173(5). - P.3398-407.

159. Inhibition of TLR8- and TLR4-induced Type I IFN induction by alcohol is different from its effects on inflammatory cytokine production in monocytes. [Electronic resource] / Pang M., Bala S., Kodys K. et al. // BMC Immunol. -2011. -Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3203086/.

160. Innate immunity in alcoholic liver disease / B. Gao, E. Seki, D.A. Brenner et al. // American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2011. -Vol. 300(4). - P. 516-525.

161. Insights into the Role and Interdependence of Oxidative Stress and Inflammation in Liver Diseases [Electronic resource] / S. Li, M. Hong, H. Y. Tan et al. // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2016/4234061/

162. Intake of wine, beer, and spirits and the risk of clinical common cold / B. Takkouche, C. Regueira-Mendez, R. Garcia-Closas et al. // Am. J. Epidemiol. -2002. - Vol. 155(9). - P. 853-8.

163. Interleukin-10 secretion differentiates dendritic cells from human liver and skin / S. Goddard, J. Youster, E. Morgan et al. // Am J Pathol. - 2004. - Vol.164. - P. 511519.

164. Interleukin-6 is an important mediator for mitochondrial DNA repair after alcoholic liver injury in mice/ X. Zhang, S. Tachibana, H. Wang, et al. Hepatology. -2010- Vol. 52(6). - P. 2137-2147.

165. J.L Steiner. Alcohol, Adipose Tissue and Lipid Dysregulation / J. L. Steiner, Lang

C.H. // Biomolecules. - 2017.-Vol. 7(1). - P.1-16.

166. Jaeschke, H. Neutrophil-mediated tissue injury in alcoholic hepatitis / H. Jaeschke // Alcohol. -2002. - Vol.27- P.23-27.

167. Janeway, C. Janeway's Immunobiology. / C. Janeway // New York: Garland Science; Taylor & Francis Group, LLC, 2008.

168. Jeong, W.I. Abrogation of the antifibrotic effects of natural killer cells/interferon-gamma contributes to alcohol acceleration of liver fibrosis / W.I. Jeong, O. Park, B. Gao // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 248-258.

169. Jeong, W.I. Innate immunity and alcoholic liver fibrosis / W.I. Jeong, B. Gao // J Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Vol. 23 (1). - P. 112-118.

170. Jerrells, T.R. Role of activated CD8+ T cells in the initiation and continuation of hepatic damage / T.R. Jerrells // Alcohol. - 2012. - Vol. 27 (1). - P. 47-52.

171. Jimenez, V.A. Studies using macaque monkeys to address excessive alcohol drinking and stress interactions / V.A. Jimenez, K.A. Grant // Neuropharmacology -2017. - Vol. 122. - P. 127-35.

172. Kim, M.J. Globular adiponectin inhibits ethanol-induced reactive oxygen species production through modulation of NADPH oxidase in macrophages: involvement of liver kinase B1/AMP-activated protein kinase pathway / M.J. Kim, L.E. Nagy, P. H. Park // Mol Pharmacol. - 2014. - Vol. 86. - P.284-296.

173. Kindlin-2 regulates hepatic stellate cells activation and liver fibrogenesis [Electronic resource] / J. Yu, Y. Hu , Y. Gao et al. // Cell Death Discov. - 2018. -Mode of access: https://www.nature.com/articles/s41420-018-0095-9

174. Kishore, R. Stabilization of tumor necrosis factor alpha mRNA by chronic ethanol: role of A + U-rich elements and p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway. / R. Kishore, M.R. McMullen, L.E. Nagy // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276(45). - P. 41930-7.

175. Kupffer cell activation by lipopolysaccharide in rats: role for lipopolysaccharide binding protein and toll-like receptor 4 / G.L. Su, R.D. Klein, A. Aminlari et al. // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 932-936.

176. Kupffer cell-monocyte communication is essential for initiating murine liver progenitor cell-mediated liver regeneration / C.L. Elsegood, C.W. Chan, M.A. Degli-Esposti et al. // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 1272-1284.

177. Lange C.M., Moreau R. Immunodysfunction in Acute-on-Chronic Liver Failure / C.M. Lange, R. Moreau // Visc Med. - 2018. - Vol. 34(4). - P. 276-282.

178. Lau, A. Ethanol affects the generation, cosignaling molecule expression, and function of plasmacytoid and myeloid dendritic cell subsets in vitro and in vivo./ A. Lau, M. Abe, A. Thomson // J. Leukoc. Biol. - 2006. - Vol. 79(5). - P. 941-53.

179. Leptin augments inflammatory and profibrogenic responses in the murine liver induced by hepatotoxic chemicals / K. Ikejima, H. Honda, M. Yoshikawa et al. // Hepatology. - 2001. - Vol. 34. - P. 288-297.

180. Leptin deficiency contributes to the pathogenesis of alcoholic fatty liver disease in mice. / X. Tan, X. Sun, Q. Li, et al. // Am J Pathol. - 2012. - Vol. 181(4). - P. 127986.

181. Leptin promotes the myofibroblastic phenotype in hepatic stellate cells by activating the hedgehog pathway / S.S. Choi, W.K. Syn, G.F. Karaca et al. // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285(47). - P. 36551-60.

182. Leptin receptor-mediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat / K. Ikejima, Y. Takei, H. Honda et al. // Gastroenterology. - 2002. - V. 122. - P.1399-1410.

183. Lerut, J. An appraisal of tolerance in liver transplantation / J. Lerut, A. Sanchez-Fueyo // Am J Transplant. - 2006. - Vol. 6. - P. 1774-1780.

184. Lieber, C.S. Alcoholic fatty liver: Its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis / C.S. Lieber // Alcohol. - 2004. - Vol. 34(1). - P. 9-19.

185. Lieber, C.S. Value of fibrosis markers for staging liver fibrosis in patients with precirrhotic alcoholic liver disease / C.S. Lieber, D.G. Weiss, F. Paronetto // Alcohol Clin Exp Res. - 2008. - Vol. 32 (6). - P. 1031-1039.

186. Lindquist, J.A. Cold shock proteins: from cellular mechanisms to pathophysiology and disease / J. A. Lindquist, P. R. Mertens // Cell Commun Signal. - 2018. - Vol. 16(1). - P. 63.

187. Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice / D.E. Cressman, L.E. Greenbaum, R.A. DeAngelis et al. // Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 1379-1383.

188. Liver fibrosis and repair: immune regulation of wound healing in a solid organ / A. Pellicoro, P. Ramachandran, J.P. Iredale et al. // Nat Rev Immunol. - 2014. - Vol. 14. - P. 181-194.

189. Liver fibrosis protects mice from acute hepatocellular injury / E. Bourbonnais, V. A. Raymond, C. Ethier et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - P. 130-139.

190. Liver inflammation abrogates immunological tolerance induced by Kupffer cells / F. Heymann, J. Peusquens, I. Ludwig-Portugall et al. // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 279-291.

191. Liver-primed memory T cells generated under noninflammatory conditions provide anti-infectious immunity / J. P. Böttcher, O. Schanz, D. Wohlleber et al. // Cell Rep. - 2013. - Vol. 3. - P. 779-795.

192. Long lasting immunological effects of ethanol after withdrawal. / F. J. Laso, J. I. Madruga, J. F. San Miguel et al. //Cytometry. -1996. - Vol.26 -P. 275-280.

193. Long- term clinical results of autologous infusion of mobilized adult bone marrow derived CD34+ cells in patients with chronic liver disease / Levicar N., Pai M., Habib N.A., et al. // Cell Prolif. - 2008. - Vol. 41(1). - P. 115-25.

194. Longitudinal evaluation of a fibrosis index combining MMP-1 and PIIINP compared with MMP-9, TIMP-1 and hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C treated by interferon-alpha and ribavirin / C. Trocme, V. Leroy, N. Sturm, et al. // J Viral Hepat. - 2006. - Vol. 13 (10). - P. 643-651.

195. Low TLR4 expression by liver dendritic cells correlates with reduced capacity to activate allogeneic T cells in response to endotoxin / A. De Creus, M. Abe, A.H. Lau et al. // J Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 2037-2045.

196. Lymphocyte measures in treatment-naïve 13-15-year old adolescents with alcohol use disorders / C.E. Naude, P. Bouic, M. Senekal et al. // Alcohol. - 2011. - Vol. 45. - P. 507-514.

197. Lymphocyte subsets in alcoholic liver disease / L. C. Matos, P. Batista, N. Monteiro et al. // World Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 5(2). - P. 46-55.

198. Macrophage migration inhibitory factor contributes to ethanol-induced liver injury by mediating cell injury, steatohepatitis, and steatosis / M.A. Barnes, M.R. McMullen, S. Roychowdhury et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 57(5). -P. 19801991.

199. MAIT cells: new guardians of the liver [Electronic resource] / A. Kurioka, L.J. Walker, P. Klenerman et al. // Clin Transl Immunology. - 2016. - Vol. 5(8). - Mode of access: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1038/cti.2016.51.

200. Malondialdehydeacetaldehyde (MAA) adducted surfactant protein induced lung inflammation is mediated through scavenger receptor a (SR-A1) / M. Sapkota, J.M. DeVasure, K.K. Kharbanda et al. // Respir. Res. - 2017. - Vol. 18(1). - P. 36.

201. Mandrekar, P. Epigenetic regulation in alcoholic liver disease / P. Mandrekar // World Journal of Gastroenterology. - 2011. - Vol. 17(20). - P. 2456-2464.

202. Mandrekar, P. Signalling pathways in alcohol-induced liver inflammation. / P. Mandrekar, G. Szabo // Journal of Hepatology. -2009. - Vol. 50(6). - P.1258-1266.

203. Maternal Alcohol Use and Nutrition During Pregnancy: Diet and Anthropometry / R.C. Carter, M. Senekal, N.C. Dodge et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2017. - Vol. 41(12). - P. 2114-27.

204. McClain, C.J. Increased tumor necrosis factor production by monocytes in alcoholic hepatitis / C.J. McClain, D.A. Cohen // Hepatology. - 1989. Vol. 9(3). - P. 349-351.

205. Metabolic regulation of hepatitis B immunopathology by myeloid-derived suppressor cells / L. J. Pallett, U. S. Gill, A. Quaglia et al. // Nat Med. - 2015. - Vol. 21. - P. 591-600.

206. Michalopoulos, G.K. Liver regeneration / G.K. Michalopoulos // J Cell Physiol. -2007. - Vol. 213. - P. 286-300.

207. Moderate alcohol consumption alters both leucocyte gene expression profiles and circulating proteins related to immune response and lipid metabolism in men / M.M. Joosten, M.J. van Erk, L. Pellis et al. // Br. J. Nutr. - 2012. - Vol. 108(4). - P. 620-7.

208. Moderate alcohol induces stress proteins HSF1 and HSP70 and inhibits proinflammatory cytokines resulting in endotoxin tolerance / S. Muralidharan, A. Ambade, M.A. Fulham et al. // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193(4). - P. 1975-87.

209. Modulation of liver injury by interleukin-10 / H. Louis, O. Le Moine, M. Goldman, J. Deviere / Acta Gastroenterol Belg // 2003. - Vol. 66(1). - P. 7-14.

210. Modulation of T-cell adhesion markers, and the CD45R and CD57 antigens in human alcoholics / R.T. Cook, Z.K. Ballas, T.J. Waldschmidt et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1995. -Vol. 19(3). - P. 555-63.

211. Molecular characterization of B cell clonal expansions in the liver of chronically hepatitis C virus-infected patients / V. Racanelli, D. Sansonno, C. Piccoli et al. // J Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 21-29.

212. Molecular mechanisms of alcoholic liver disease: innate immunity and cytokines / A.M. Miller, N. Horiguchi, W.I. Jeong et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 2011. - Vol. 35 (5). - P. 787-793.

213. Mouse model of chronic and binge ethanol feeding (the NIAAA model) / A. Bertola, S. Mathews, S.H. Ki et al. // Nat. Protocols. -2013. - Vol. 8(3). - P. 627-37.

214. Murine liver plasmacytoid dendritic cells become potent immunostimulatory cells after Flt-3 ligand expansion / T.P. Kingham, U.I. Chaudhry, G. Plitas et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - P. 445-454.

215. Murine models of acute alcoholic hepatitis and their relevance to human disease / R.J. Wilkin, P.F. Lalor, R. Parker, et al. // Am J Pathol. - 2016. - Vol. 186. - P.748-60.

216. Nagy, L.E. The Role of Innate Immunity in Alcoholic Liver Disease / L.E. Nagy // Alcohol Research: Current Reviews. - 2015. - Vol. 37(2). P. 237-50.

217. Natural killer cells ameliorate liver fibrosis by killing activated stellate cells in NKG2D-dependent and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-dependent manners / S. Radaeva, R. Sun, B. Jaruga et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 435-452.

218. Nemeth, E. Microanatomy of the liver immune system. Semin Immunopathol / E. Nemeth, A. W. Baird, C. O'F arrelly // Semin Immunopathol. - 2009. - Vol. 31(3). -P. 333-343.

219. Neupane, S.P. Neuroimmune Interface in the Comorbidity between Alcohol Use Disorder and Major Depression / S.P. Neupane // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 7. -P. 655.

220. NK cells from HCV-infected patients effectively induce apoptosis of activated primary human hepatic stellate cells in a TRAIL-, FasL- and NKG2D-dependent

manner / A. Glässner, M. Eisenhardt, B. Krämer et al. // Lab Invest. - 2012. - Vol. 92. - P. 967-977.

221. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells / T. Kenna, L. Golden-Mason, S. A. Porcelli et al. // J Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 1775-1779.

222. Novel mechanism of C-reactive protein for enhancing mouse liver innate immunity / A. Inatsu, M. Kinoshita, H. Nakashima et al. // Hepatology. - 2009. -Vol. 49. - P. 2044-2054.

223. O'Keefe, J.H. Alcohol and cardiovascular health: the razor-sharp double-edged sword / J.H. O'Keefe, K.A. Bybee, C.J. Lavie // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50(11). - P. 1009-14.

224. O'Keeffe M., Human dendritic cell subsets and function in health and disease. / M. O'Keeffe, W.H. Mok, K. Radford // J. Cell. Mol. Life Sci. - 2015. - Vol. 72(22). - P. 4309-25.

225. O'Neill, L. A. J. Immunometabolism governs dendritic cell and macrophage function / L. A. J. O'Neill, E.J. Pearce // J Exp. Med. - 2015. - Vol. 213. - P. 15-23.

226. Opposing effects of alcohol on the immune system / Barr T., Helms C., Grant K. et al. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. -2016. - Vol. 65. - P. 242-51.

227. Orman, E.S. Alcoholic liver disease: Pathogenesis, management, and novel targets for therapy [Electronic resource] / E.S. Orman, G. Odena, R. Bataller // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - Mode of access: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jgh.12030

228. Pasala, S. impact of alcohol abuse on the adaptive immune system / S. Pasala, T. Barr, I. Messaoudi // Alcohol Res. - 2015. - Vol. 37(2). - P. 185—197.

229. Pathological mechanisms of alcohol-induced hepatic portal hypertension in early stage fibrosis rat model / J. Li, J.Z. Niu, J.F. Wang, et al. // World J Gastroenterol. -2005. - Vol. 11 (41). - P. 6483-6488.

230. Peng, H. Liver natural killer cells: subsets and roles in liver immunity / H. Peng, E.Wisse, Z.Tian // Cell Mol Immunol. - 2016. Vol. 13. - P. 328-36.

231. Percival, S.S. Wine modifies the effects of alcohol on immune cells of mice. / S.S. Percival, C.A. Sims // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130(5) - P. 1091-4.

232. Peripheral blood CD3 and CD4 T-lymphocyte reduction correlates with severity of liver cirrhosis / L. Lombardo, A. Capaldi, G. Poccardi et al. // Int J Clin Lab Res. -1995. - Vol. 25. - P. 153-156.

233. Phenotypic characterization and functional features of memory T- and B-Cells. / Sokhonevich N.A., Khaziakhmatova O.G., Yurova K.A. et al. // Tsitologiia. - 2015. - Vol. 57(5). - P. 311-8.

234. Plasma proteomic alterations in non-human primates and humans after chronic alcohol self-administration / W.M. Freeman, H.D. Vanguilder, E. Guidone et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2011. - Vol. 14(7). - P. 899-911.

235. Poor allostimulatory function of liver plasmacytoid DC is associated with pro-apoptotic activity, dependent on regulatory T cells / D. Tokita, T.L. Sumpter, G. Raimondi et al. // J Hepatol. - 2008. - Vol. 49. - P. 1008-1018.

236. Portal venous velocity affects liver regeneration after right lobe living donor hepatectomy [Electronic resource] / C. T. Hou, Y. L. Chen, C. C. Lin // PLoS One. -2018. - Vol. 13(9) - Mode of access: https://www.x-mol.com/paper/819935

237. Possible mechanism of acute effect of ethanol on intestinal IgA expression in rat / M. Budec, V. Koko, V. Todorovic et al. // Int. Immunopharmacol. - 2007. -Vol. 7(6). - P. 858-63.

238. Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; and Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease / R.S. O'Shea, S. Dasarathy, A.J. McCullough // Hepatology. - 2010. - Vol. 51(1). - P.307-328.

239. Prolonged ethanol treatment enhances lipopolysaccharide/phorbol myristate acetate-induced tumor necrosis factor-alpha production in human monocytic cells / Z. Zhang, G.J. Bagby, D. Stoltz et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25(3). -P. 444-9.

240. Protzer, U. Living in the liver: hepatic infections / U. Protzer, M. K. Maini, P. A. Knolle // Nat Rev Immunol. - 2012. - Vol. 12. - P. 201-213.

241. Pruett, B. An explanation for the paradoxical induction and suppression of an acute phase response by ethanol. / Pruett B., Pruett S. // Alcohol. - 2006. - Vol. 39(2). - P. 105-10.

242. Rahmouni, K. Endothelial effects of leptin: Implications in health and diseases / K. Rahmouni W. G. Haynes // Curr Diab Rep. - 2005. - Vol. 5. - P 260.

243. Ramaiah, S. Early-phase alcoholic liver disease: an update on animal models, pathology, and pathogenesis / S. Ramaiah, C. Rivera, G. Arteel // Int J Toxicol. -2004. - Vol. 23 (4). - P. 217- 231.

244. Regulatory CD4+ T cells modulate the interaction between NK cells and hepatic stellate cells by acting on either cell type / B. Langhans, A.W. Alwan, B. Krämer et al. // J Hepatol. - 2015. - Vol. 62(2). - P. 398-404.

245. Regulatory iNKT cells lack expression of the transcription factor PLZF and control the homeostasis of T(reg) cells and macrophages in adipose tissue / Lynch L., Michelet X., Zhang S. et al. // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16. - P. 85-95.

246. Resident human hepatic lymphocytes are phenotypically different from circulating lymphocytes / S. Norris, C. Collins, D. Doherty et al. // J Hepatol. - 1998. - Vol. 28. - P. 84-90.

247. Resveratrol alleviates alcoholic fatty liver in mice / J.M. Ajmo, X. Liang, C. Q. Rogers et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2008. - Vol. 295. - P. 833842.

248. Reversal of murine alcoholic steatohepatitis by pepducin-based functional blockade of interleukin-8 receptors / V. Wieser, T.E. Adolph, B. Enrich et al. // Gut. -2016. -Vol. 66(5) P. - 930-938.

249. Robinson, M.W. Liver immunology and its role ininflammation and homeostasis / M. W. Robinson, C. Harmon, C. O'Farrelly // Cell Mol Immunol. - 2016. - Vol. 13(3). - P. 267-76.

250. Salama, H. Autologous CD34+ and CD133+ stem cells transplantation in patients with end stage liver disease. / H. Salama, A.R. Zekri, A.A. Bahnassy // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol.16 (42). - P. 5297-5305.

251. Schwartz, J.M. Prevalence and natural history of alcoholic liver disease. / J.M. Schwartz, J.F. Reinus // Clinics in Liver Disease. - 2012. - Vol. 16(4). - P. 659-666.

252. Seki, E. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: Crosstalk between the liver and gut / E. Seki, B. Schnabl // Journal of Physiology. - 2012. -Vol. 590(3). - P. 447-458.

253. Seki, E. Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update / E. Seki, D. Brenner // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. - P. 322-335.

254. Serum interleukin-6 and tumor necrosis factor-a are associated with early graft regeneration after living donor liver transplantation [Electronic resource] / M. S. Chae, K. U. Moon, H. S. Chung et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(4). - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0195262

255. Serum levels of immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) in a general adult population and their relationship with alcohol consumption, smoking and common metabolic abnormalities. / A. Gonzalez-Quintela, R. Alende, F. Gude et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2008. - Vol. 151(1). - P. 42-50.

256. Serum levels of YKL-40 and PIIINP as prognostic markers in patients with alcoholic liver disease / C. N0jgaard, J.S. Johansen, E. Christensen et al. // J Hepatol.-2003.- Vol. 39 (2).- P. 179-186.

257. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study / W.M. Rosenberg, M. Voelker, R. Thiel et al. Gastroenterology. - 2004. -Vol.127 (6). -P.1704-13.

258. Shear wave elastography in hepatitis C patients before and after antiviral therapy / T. Suda, O. Okawa, R. Masaoka // World J Hepatol. -2017. -Vol. 9 (1). -P. 64-68.

259. Significance of serum adiponectin levels in patients with chronic liver disease / M.L. Balmer, J. Joneli, A. Schoepfer, et al. // Clin Sci (Lond). - 2010. - Vol 5, N 119(10). - P. 431-6.

260. Single cell RNA sequencing of human liver reveals distinctintrahepatic macrophage populations [Electronic resource] / S.A. MacParland, J.C. Liu, X.Z. Ma et al. // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9(1). - Mode of access: https://www.nature.com/articles/s41467-018-06318-7

261. Slukvin, I.I. Different pathways of in vitro ethanol-induced apoptosis in thymocytes and splenic T and B lymphocytes. / I.I. Slukvin, T.R. Jerrells // Immunopharmacology. - 1995. -Vol. 31(1). - P. 43-57.

262. Soluble ligands and their receptors in human embryo development and implantation / G. A. Thouas, F. Dominguez, M. P. Green et al. // Endocr Rev. - 2015. - Vol. 36. - P. 92-130.

263. Ströhle, A. Alcohol intake--a two-edged sword. Part 1: metabolism and pathogenic effects of alcohol / A. Ströhle, M Wolters, A. Hahn // Med. Monatsschr. Pharm. -2012. - Vol. 35(8). - P. 281-92.

264. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1ß through HIF-1a. / G. M. Tannahill, A. M. Curtis, J. Adamik et al. // Nature. - 2013. - Vol. 496. - P. 238-242.

265. Summary of the 2018 Alcohol and Immunology Research Interest Group (AIRIG) meeting / P.V. Kuprys, H. Tsukamoto, B. Gao, et al. // Alcohol. - 2018. -Vol.77- P. 11-18.

266. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease / A. Wieland, D.N. Frank, B. Harnke et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 42(9). - P. 1051- 63.

267. Szabo, G. Inflammasomes in liver diseases / G. Szabo, T. Csak // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 57(3). - P. 642-654.

268. Szuster-Ciesielska, A. Protective effects of betulin and betulinic acid against ethanol-induced cytotoxicity in HepG2 cells / A. Szuster-Ciesielska, M. Kandefer-Szerszen // Pharmacol Rep. - 2005. - Vol. 57(5). - P.588-95.

269. Tacke, F. Inflammatory pathways in liver homeostasis and liver injury / F. Tacke, T. Luedde, C. Trautwein // Clin Rev Allergy Immunol. - 2009. - Vol. 36(1). - P. 412.

270. Tacke, F. Targeting hepatic macrophages to treat liver diseases. / F. Tacke // J Hepatol. - 2017. - Vol. 66(6). - P. 1300-1312.

271. Takeuchi, O. Pattern recognition receptors and inflammation / O. Takeuchi, S. Akira // Cell. - 2010. - Vol.140. - P. 805-820.

272. Tall, A. R. Cholesterol, inflammation and innate immunity / A. R. Tall, L. Yvan-Charvet // Nat Rev Immunol. - 2015. - Vol. 15. - P. 104-116.

273. Taurine supplementation prevents ethanol-induced decrease in serum adiponectin and reduces hepatic steatosis in rats / X. Chen, B.M. Sebastian, H. Tang et al. // Hepatology. -2009. - Vol. 49. - P.1554-1562.

274. Teschke, R. Alcoholic Liver Disease: Alcohol Metabolism, Cascade of Molecular Mechanisms, Cellular Targets, and Clinical Aspects / R Teschke // Biomedicines. -2018. - Vol. 6(4).- P. 106.

275. The activation state of human intrahepatic lymphocytes / Z. Tu, A. Bozorgzadeh, I. N. Crispe et al. // Clin Exp Immunol. - 2007. - Vol. 149. - P. 186-193.

276. The associations of alcohol drinking and drinking cessation to measures of the immune system in middleaged men. / F. Mili, W.D. Flanders, J.R. Boring et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1992. - Vol. 16(4). - P. 688-94.

277. The critical role of toll-like receptor (TLR) 4 in alcoholic liver disease is independent of the common TLR adapter MyD88. / I. Hritz, P. Mandrekar, A. Velayudham, et al. // Hepatology. - 2008. - Vol. 48(4). - P.1224-1231.

278. The Effect of Inflammatory Cytokines in Alcoholic Liver Disease [Electronic resource] / H. Kawaratani, T. Tsujimoto, A. Douhara, et al. // Mediators of Inflammation. - 2013. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/mi/2013/495156/

279. The generation of antibody—secreting plasma cells / S.L. Nutt, P.D. Hodgkin, D.M. Tarlinton et al. // Nat Rev Immunol. - 2015. - Vol. 15 (3). - P. 160-71.

280. The influence of methylprednisolone on the ability of CD4+CD95+HLA-DR+ Tcells to produce proinflammatory medators in cultures of TCR-activate CD3+CD45RO+ T-lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis. / Todosenko N.M., Khaziakhmatova O.G., Yurova K.A. et al. // Biomed. Khimiya. - 2017. - Vol. 63(3). - P. 255-65.

281. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease. /A. Lemmers, C. Moreno, T. Gustot, et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 49(2). - P. 646657.

282. The interplay between Th17 and T-regulatory responses as well as adipokines in the progression of non-alcoholic fatty liver disease / M. Swiderska, J. Jaroszewicz, A. Stawicka et al. // Clin Exp Hepatol. - 2017. - Vol. 3(3). - P. 127-134.

283. The opposite effects of acute and chronic alcohol on lipopolysaccharide-induced inflammation are linked to IRAK-M in human monocytes / P. Mandrekar, S. Bala, D. Catalano et al. // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183(2). - P. 1320-7

284. The proinflammatory mediators C3a and C5a are essential for liver regeneration / C. W. Strey, M. Markiewski, D. Mastellos et al. // J Exp Med. - 2003. - Vol. 198. -P. 913-923.

285. The role of serum hyaluronic acid determination in the diagnosis of liver fibrosis / M. Gudowska, B. Cylwik, L. Chrostek // Acta Biochim Pol. - 2017. - Vol. 64 (3). - P. 451-457.

286. The site of primary T cell activation is a determinant of the balance between intrahepatic tolerance and immunity / D.G. Bowen, M. Zen, L. Holz et al. // J Clin Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 701-712.

287. The unfolding web of innate immune dysregulation in alcoholic liver injury. / G. Szabo, P. Mandrekar, J. Petrasek, et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2011. - Vol. 35(5). - P. 782-786.

288. Thomson, A. W. Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment / A. W. Thomson, P. A. Knolle // Nat Rev Immunol. - 2010. - Vol. 10.

- P. 753-766.

289. Tilg, H. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis / H. Tilg, A.R. Moschen // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. -P. 1836-1846.

290. TLR-dependent cross talk between human Kupffer cells and NK cells / Z. Tu, A. Bozorgzadeh, R. H. Pierce et al. // J Exp Med. - 2008. - Vol. 205. - P. 233-244.

291. Toll-like receptor 2 and palmitic acid cooperatively contribute to the development of nonalcoholic steatohepatitis through inflammasome activation in mice / K. Miura, L. Yang, N. van Rooijen et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 57. - P. 577-589.

292. Toll-like receptor 4 mediates alcohol-induced steatohepatitis through bone marrow-derived and endogenous liver cells in mice / S. Inokuchi, H. Tsukamoto, E. Park et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2011. - Vol. 35(8).

- P. 1509-1518.

293. Toll-like receptors: Significance, ligands, signaling pathways, and functions in mammals / M.K. Vidya, V.G. Kumar, V. Sejian et al. // Int. Rev. Immunol. - 2017. -Vol. 13. - P. 1-17.

294. Trahtemberg, U. Apoptotic Cells Induced Signaling for Immune Homeostasis in Macrophages and Dendritic Cells [Electronic resource] / Trahtemberg U., Mevorach D. // Front. Immunol. - 2017. Mode of access: https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2017.01356

295. Transgenic blockade of interleukin 6 transsignaling abrogates inflammation //Rabe B, Chalaris A, May U, et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111(3). - P. 1021-1028

296. Tuma, D.J. Dangerous byproducts of alcohol breakdown-focus on adducts / D.J. Tuma, C.A. Casey // Alcohol Res. Health. - 2003. - Vol. 27(4). - P. 285-90.

297. Udomsinprasert, W. Adiponectin as a novel biomarker for liver fibrosis / W. Udomsinprasert, S. Honsawek, Y. Poovorawan// World J Hepatol. - 2018. - Vol. 10(10). - P.708-718.

298. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells / S. Aleffi, I. Petrai, C. Bertolani et al. // Hepatology. - 2005. -Vol. 42. - P.1339-1348.

299. Vonghia, L. Cross talk of the immune system in the adipose tissue and the liver in non-alcoholic steatohepatitis: Pathology and beyond / L. Vonghia, S. Francque // World J Hepatol. - 2015. - Vol. 7. - P. 1905-1912.

300. Waldschmidt, T.J. Alcohol and Inflammation & Immune Responses: Summary of the 2006 Alcohol and Immunology Research Interest Group (AIRIG) meeting / T.J. Waldschmidt, R.T. Cook, E.J. Kovacs // Alcohol (Fayetteville, NY). - 2008. - Vol. 42 (2). - P. 137-142.

301. Wang, J. Chemokine signaling in development and disease / J. Wang, H. Knaut // Development. - 2014. - Vol. 141(22). - P. 4199-205.

302. Who is at risk? Population characterization of alcohol self-administration in nonhuman primates helps identify pathways to dependence. / K.A. Grant, J. Stafford, A. Thiede et al. // Alcohol Res. Health. - 2008. - Vol. 31(4). - P. 289-97.

303. Wilson, G. K. Hypoxia inducible factors in liver disease and hepatocellular carcinoma: current understanding and future directions / G. K. Wilson, D.A. Tennant, J. A. McKeating // J Hepatol. - 2014. - Vol. 61. - P. 1397-1406.

304. World Health Organization. World Health Report 2011: Global status report on alcohol and health. Switzerland [Electronic resource]. - 2011. - Mode of access:https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44499/9789241564151_eng.p dfjsessionid=7F06813BA2BACD5A48CEED4AAE528F62?sequence=1

305. Wound repair: role of immune-epithelial interactions / Leoni G., Neumann P.-A., Sumagin R. et al. // Mucosal Immunol. - 2015. - Vol. 8. - P. 959-968.

306. Wynn T.A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases / Wynn T.A. // J Clin Invest. -2007- Vol.117 (3). - P. 524-529.

307. Zakhari S. Overview: how is alcohol metabolized by the body? / Zakhari S. // Alcohol Res. Health. - 2006. - Vol. 29(4). - P. 245-54.

308. Zeiser, R. B-cell targeting in chronic graft-versus-host disease / R. Zeiser , S. Sarantopoulos, B.R. Blazar // Blood. - 2018. - Vol. 131(13). - P. 1399-1405.

309. Zhang, F. Chronic alcohol consumption inhibits peripheral NK cell development and maturation by decreasing the availability of IL-15 / F. Zhang, A. Little, H. Zhang // J Leukoc Biol. - 2017. - Vol. 101(4). - P. 1015-1027.

310. Zhang, H. Chronic alcohol consumption in mice increases the proportion of peripheral memory T cells by homeostatic proliferation. / H. Zhang, G.G. Meadows // J. Leukoc. Biol. 2005. -Vol. 78(5). - P. 1070-1080.

311. Zhou, J. Alcohol consumption decreases IL-2-induced NF b kappaB activity in enriched NK cells from C57BL/6 mice / J. Zhou, G.G. Meadows // Toxicol Sci. -2003. - Vol. 73 (1). - P. 72-79.

312. Zhou, Z. Hepatocytes: a key cell type for innate immunity / Z. Zhou, M.J. Xu, B. Gao // Cell Mol Immunol. - 2016. - Vol. 13(3). - P. 301-315.

313. Zinc supplementation attenuates ethanol- and acetaldehyde-induced liver stellate cell activation by inhibiting reactive oxygen species (ROS) production and by influencing intracellular signaling / Szuster-Ciesielska A., Plewka K., Daniluk J., Kandefer-Szerszen M. // Biochem Pharmacol. - 2009. -Vol. 78 (3). -P. 301-314.