Особенности формирования неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы у больных с ожирением и метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Голубева Татьяна Игоревна

• Голубева Татьяна Игоревна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Голубева Татьяна Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................3

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................12

1.1. Клинико-функциональные характеристики НАЖБПЖ......................12

1.2. Патогенетические аспекты формирования НАЖБПЖ

при абдоминальном ожирении и МС....................................................22

1.3. Роль кишечной эндотоксинемии в прогрессировании системного воспаления, метаболических нарушений и значение

в прогрессировании НАЖБПЖ..............................................................31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................41

2.1. Дизайн исследования..............................................................................41

2.2. Клиническая характеристика пациентов..............................................44

2.3. Методы исследования.............................................................................50

2.4. Методы статистического анализа..........................................................54

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.......................56

3.1. Особенности УЗ характеристик поджелудочной железы

и КТ ОБП у пациентов с абдоминальным ожирением и МС..............56

3.2. Клинические особенности НАЖБПЖ

и сопутствующая патология ЖКТ........................................................60

3.3. Оценка внешнесекреторной функции ПЖ у пациентов с НАЖБПЖ.....63

3.4. Особенности питания и двигательной активности пациентов

с ожирением и МС, имеющих признаки НАЖБПЖ............................70

3.5 Состояние липидного и углеводного обмена у больных с

абдоминальным ожирением и МС и НАЖБПЖ..................................78

3.6. Уровень кишечного эндотоксина и маркеров системного воспаления у больных с ожирением, метаболическим синдромом и НАЖБПЖ..........................................................................91

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................................109

ВЫВОДЫ..................................................................................................................124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................................126

ПРИЛОЖЕНИЕ........................................................................................................127

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................................128

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АЛТ, АСТ - аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза

АО - абдоминальное ожирение

ВСН - внешнесекреторная недостаточность

ГИ - гиперинсулинемия

ДЛ - дислипидемия

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖК - желчные кислоты

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПЖ - липоматоз поджелудочной железы

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛПС - липополисахарид

МС - метаболический синдром

МТКК - микробно-тканевой кишечный комплекс

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБПЖ - неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нрушение толерантности к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОБ - окружность бедер

ОГТТ - оральный глюкозо-толерантный тест

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

ПЖ - поджелудочная железа

РНУО - ранние нарушения углеводного обмена

САД - систолическое артериальное давление

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

ИОМА-Ж - индекс инсулинорезистентности

ЬРБ - липополисахарид (ЛПС)

ТОТ-а - фактор некроза опухолей-а

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СРБ-ИБ - С-реактивный белок-Ив

ТГ - триглицериды

ФЭ-1 - фекальная эластаза-1

ХНСП - хронический неалкогольный стеатопанкреатит

ЭНПЖ - экзокринная недостаточность поджелудочной железы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности формирования неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы у больных с ожирением и метаболическим синдромом»

Актуальность проблемы

Ожирение, которое сегодня охватило весь мир, эксперты ВОЗ назвали новым термином- «01оЬев11у» [24]. Патология органов ЖКТ при ожирении и МС воспринимается как предиктор дальнейших метаболических нарушений, при этом МС сам является основой полиморбидности в гастроэнтерологии. Признано, что органы ЖКТ у больных с ожирением являются равноправными участниками патогенеза ожирения за счет регулирования потока нутриентов, гормональной активности, продукции желчных кислот, а также метаболической активности кишечной микробиоты [62, 24, 229]. Рост абдоминального ожирения и метаболических нарушений способствует развитию сочетанного поражения: печени, билиарного тракта, сердца, почек, а также поджелудочной железы [90].

Любое заболевание ПЖ на сегодняшний день рассматиривается как заболевание, поражающее и секреторный, и инкреторный отделы органа, так называемую «экзо-эндо ось» [41].

Сочетание МС с характерными УЗ критериями стеатоза ПЖ и клинико-функциональными изменениями со стороны данного органа, принято определять термином - неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (НАЖБПЖ).

Работы последних лет показывают, что НАЖБПЖ является начальным и даже более ранним проявлением МС [24]. Возможно, именно экзо - и эндокринный дисбаланс в ПЖ является запускающим звеном метаболических нарушений, которые затем релизуются в МС [115, 227, 137, 224].

Начальным фактором развития патологии ПЖ при метаболическом синдроме (МС) является воспаление, тесно взаимосвязанное с жировой инфильтрацией органа на фоне ожирения. Уровень системного воспаления поддерживается за счёт возрастания висцеральной жировой ткани, продуцирующей медиаторы воспаления, а также дополнительно поддерживается - эндотоксиновой агрессией [240].

При повреждении экскреторного аппарата, происходит нарушение инкреторной части и всё это в совокупности приводит к нарушению пищевого конве-ера и прогрессии метаболических проблем [41].

Часто стёртая клиническая картина экзокринной недостаточности ПЖ и развивающегося хронического панкреатита у пациентов с АО и МС приводит к неправильному лечению или его отсутствию, что становится фактором развития эндокринной недостаточности [41]. Имеющиеся дислипидемические расстройства в сочетании со стёртой клиникой и нарушениями рациональности питания, таят в себе опасность развития острого процесса у больных с МС и требуют более пристального внимания и углублённого исследования [62, 127].

У пациентов с ожирением и нарушением теста толерантности к глюкозе, панкреатический жир имеет отрицательную корреляцию с секрецией инсулина [78].

Особое значение придаётся дисбиотическим изменениям кишечника с ростом метаболической эндотоксемии, влияющей как на активацию системного воспалительного состояния, так и на прогрессировании воспалительных изменений в ПЖ [26, 18, 196, 50, 28].

Сегодня стеатоз ПЖ рассматривают как причину увеличения СД 2 типа и вклад в развитие особых форм экзокринной недостаточност ПЖ, хронического панкреатита и даже рака ПЖ. Это придает особую актуальность данной теме [232].

Функциональное состояние ПЖ имеет значительный удельный вес в развитии основных составляющих МС (гиперинсулинемии, инсулинорезистентно-сти, нарушения толерантности к глюкозе), и, наоборот, существующие метаболические изменения (ожирение, атерогенная дислипидемия) способствуют нарушению эндокринной и экзокринной функции поджелудочной железы [43, 194].

Однако клинико-функциональное состояние поджелудочной железы (ПЖ) при МС изучено недостаточно.

Результаты изучения механизмов развития стеатоза ПЖ при ожирении свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований, направленных на поиск предикторов развития осложнений ожирения и заболеваний ПЖ. Перспективным является изучение нутритивного статуса данной группы больных с целью своевременной коррекции и персонификации диетотерапии, как одного из основных компонентов комплексной терапии и средств профилактики патологии ПЖ при ожирении и избыточной массе тела [80, 30, 152].

Поэтому ранний диагностический поиск и осмысление патогенетических звеньев патологических процессов у данной группы больных - залог качественной профилактики целого каскада проблем. Цель работы

На основании комплексного обследования выявить клинико-лабораторные, инструментальные, патогенетические особенности формирования неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности нарушений нутриционного статуса, метаболических параметров, кишечной эндотоксе-мии и уровня маркеров системного воспаления. Задачи исследования

1. Исследовать частоту встречаемости НАЖБПЖ у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом при различной выраженности метаболических нарушений.

2. Установить наличие и степень внешнесекреторного дефицита поджелудочной железы у больных с абдоминальным ожирением и МС с наличием НАЖБПЖ.

3. Установить взаимосвязь степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы с параметрами нутриционного статуса, липидного и углеводного обменов у больных с НАЖБПЖ.

4. Оценить уровень кишечного эндотоксина и маркеров системного воспаления у пациентов с МС и НАЖБПЖ при различной выраженности метаболических нарушений.

5. Выявить взаимосвязь уровня кишечного эндотоксина с параметрами нут-риционного статуса, уровнем фекальной эластазы-1, параметрами углеводного и липидного обмена, маркёрами системного воспаления.

6. Установить предикторы развития НАЖБПЖ у больных с абдоминальным ожирением и МС в зависимости от антропометрических параметров, данных углеводного, липидного обмена и уровня кишечного эндотоксина. Научная новизна исследования:

Впервые на основании клинико-лабораторного и инструментального исследования проведено комплексное изучение особенностей формирования НАЖБПЖ у больных с АО и МС с учётом изменений нутриционного статуса, метаболических параметров, уровня кишечного эндотоксина и маркёров системного воспаления.

Результаты исследования позволили уточнить частоту встречаемости НАЖБПЖ у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности метаболических нарушений.

Впервые получены данные о взаимосвязи степени экзокринной недостаточности, наличия признаков стеатопанкреатита у больных с НАЖБПЖ с уровнем кишечного эндотоксина и уровнем маркеров системного воспаления.

В работе показано, что стёртая клиническая симптоматика НАЖБПЖ сопровождается формированием стеатопанкреатита с тенденцией к снижению уровня инсулина у больных с МС и впервые выявленным СД2 типа.

Обоснована целесообразность ранней диагностики НАЖБПЖ с определением степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы,

Впервые с применением метода расчета относительного риска и отношения шансов показана зависимость регистрации НЖБПЖ от наиболее значимых параметров.

Впервые определена степень относительного риска регистрации НАЖБПЖ в зависимости от окружности талии, уровня инсулинорезистентно-сти, гипертриглицеридемии, уровня кишечного эндотоксина. Практическая значимость

В результате проведенного исследования разработан алгоритм первичной диагностики НАЖБПЖ у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом. Расширены представления о взаимоотягощающем влиянии дисбаланса питания, нарушений липидного и углеводного обменов, уровня кишечного эндотоксина, как суммирующего показателя дисбиотических нарушений микрофлоры и повышенной кишечной проницаемости, на прогрессирова-ние уровня системного воспаления и формирование функциональных нарушений ПЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с абдоминальным ожирением НАЖБПЖ в стадии стеатоза выявляется в 65% случаев, у больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в 95% случаев, у больных с впервые выявленным СД 2 типа НАЖБП в 100% случаев. Признаки стеатопанкреатита определены в 22% случаев у больных с ранними нарушениями углеводного обмена и в 33% случаев у больных с СД 2 типа.

2. Степень экзокринной недостаточности ПЖ у больных с МС и НАЖБПЖ взаимосвязана с параметрами нутриционного статуса, липидного и углеводного обменов.

3. У больных с абдоминальным ожирением и МС уровень кишечного эндотоксина ассоциирован с повышением уровня системного воспаления, прогрессированием метаболических нарушений и формированием НАЖБПЖ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.04. - «внутренние болезни», изучающей этиологию, патогенез заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, патофизиологические

- 9 -

и клинические проявления заболевания, способы профилактики осложнений, методы диагностики с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования.

Степень достоверности

В работе использованы современные методы исследования - Ультразвуковой трансабдоминальный метод исследования, компьютерная томография, иммуноферментный анализ, хромогенный метод (микро ЬАЬ-тест). Достоверность, обоснованность результатов проведённой работы обосновывается достаточным объемом выборки, соответствием протокола исследования утверждённым целям и задачам, последовательностью исследовательских этапов с использованием современных способов статистической информационной обработки.

Апробация материалов диссертационной работы

Основные положения диссертации доложены на конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2016» (Тюмень, 2016), IX Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2017).

Апробация работы состоялась на заседании проблемной научной комиссии «терапевтические науки» при федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России) 4 мая 2018 г.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 19 печатных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, включенных в Бюллетень ВАК.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей гастроэнтерологов, терапевтов университетской многопрофильной клиники ФГБОУ ВО Тюменского ГМУ Минздрава России (625023; город Тюмень, ул.

Одесская, 54). Основные положения работы используются для практических

- 10 -

занятий студентов и клинических ординаторов кафедры, в качестве дополнительного обучения для студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии и клинической фармакологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (625023; город Тюмень, ул. Одесская, 54).

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключён в разработке дизайна исследования, формулировке цели и задач. Автором самостоятельно проведен анализ данных литературы, отбор и клиническое обследование пациентов, интерпретация заключений по УЗ- исследованию, компьютерной томографии, специальных лабораторных исследований, статистическая обработка и анализ полученных данных. Поиск литературы по теме исследования проведен автором самостоятельно, проведён анализ и оценка существующей научной информации, проведено оформление научных публикаций, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 154 страницах, состоит из обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 28 таблиц и 23 рисунка. Список литературы включает 250 наименований, в том числе 111 отечественных и 139 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Клинико-функциональные характеристики НАЖБПЖ

Поджелудочная железа (ПЖ) - наиболее загадочный орган желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеющий смешанную функцию, включающую экзо-кринную или внешнесекреторную и эндокринную или внутреннюю секрецию. Внешнесекреторная часть ПЖ производит панкреатический сок, выделение которого в течении суток около 2 л. Он состоит из пищеварительных ферментов (на данный период выделено более 20 ферментов). Такой большой спектр ферментов выделяют ПЖ «королевой физиологии пищеварения» [41].

Проблема печени в аспекте метаболического синдрома изучена довольно подробно, вопросам ПЖ активное внимание стало уделяться не так давно, хотя проблема данного органа в свете ожирения описывалась более 50 лет назад. По аналогии с НАЖБП выделена НАЖБПЖ. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (НАЖБПЖ) - это новый тип заболеваний ПЖ. Сегодня выделяются 2 ведущих морфологических варианта НАЖБПЖ - липоматоз поджелудочной железы (ЛПЖ) или стеатоз и хронический неалкогольный стеа-топанкреатит (ХНСП), которые являются клинико-морфологическими стадиями или фазами развития патологического процесса. При этом ЛПЖ-это дис-трофически-дисметаболическое заболевание поджелудочной железы (ПЖ), характеризующиеся избыточным отложением жира в панкреоцитах и межклеточных структурах органа, с постепенным последующим нарушением функции ПЖ [43]. Стеатоз поджелудочной железы на сегодняшний момент остаётся мало изученным вопросом. Оцененный диапазон распространенности составляет от 16 до 35 процентов в нескольких отчетах, часто сочетающийся с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [189, 249]. По данным некоторых авторов (О. Бог1аш е1 а1., О. МагсИевт^ 2004), НАЖБП регистрируется у 67% пациентов с МС. Другие же авторы (О.Н. Корнеева, 2011) отмечают, что НАЖБП выявляется в 100% при МС [53, 224, 193]. Проведенное недавнее проспективное когортное исследование с применением ультразвуковой диагностики и би-

посии печени выявило бессимптомную НАЖБП у пациентов среднего возраста

- 12 -

в 46,0 % случаев, стеатогепатит выявлен у 12,2 %. [51, 238, 239]. Распространённость НАЖБПЖ составляет в США - 27,8 %, в Китае - 12,9-16 % [24, 210]. В книге В.Т. Ивашкина и О.С. Шифрина «Хронический панкреатит и стеатоз поджелудочной железы» (2012 г.) описываютя основания того, что стеатоз ПЖ есть признак ожирения и может стать одним из критериев МС аналогично с НАЖБП. В тоже время формирование НАЖБП само влияет на развитие патологии поджелудочной железы [44].

Ранее стеатоз ПЖ расценивали как безобидное состояние, которое могло сопровождать другие заболевания, такие как гемохроматоз и разные вроджен-ные аномалии. Но сегодня отношение к этой проблеме изменилось, и стеатоз ПЖ расценивают как причину увеличения СД 2 типа и вклад в формирование особых форм экзокринной недостаточности ПЖ, хронического панкреатита и даже рака ПЖ. Это придает особую актуальность данной теме [232].

Вопросам звеньев патогенеза, клиническому течению и вариантам лечения НАЖБП посвящено немало работ и исследований на протяжении уже нескольких лет, проблеме развития стеатоза поджелудочной железы - лишь единичные зарубежные и отечественные работы. Исследования жирового перерождения тканей поджелудочной железы ведутся давно, но как нозология в практике врача она пока обсуждается мало и не получает должного внимания, и пациенты с такими изменениями не получают своевременного и должного лечения. Академическое изучение вопроса особенностей гистоморфологической структуры ПЖ у пациентов с ожирением с помощью биопсии врядли приемлемо по этическим соображениям [78].

Диагностика заболеваний поджелудочной железы до сих пор остаётся одним из самых сложных разделов современной гастроэнтерологии [30].

В 1926 г. Scaefer J.H. определил крреляционную взаимосвязь между массой ПЖ взрослого человека и общей массой организма. В 1933 г. Robertson Ogilvie проводил морфологический посмертный анализ поджелудочной железы у 19 пациентов с ожирением и 19 человек с нормальной массой тела. Он впервые описал стеатоз поджелудочной железы и обнаружил, что при нормальной

- 13 -

массе тела в поджелудочной железе содержится 9% жира, а при наличае ожирения - 17%. При этом учёный описал также гипертрофию островков Лангер-ганса и изменения экзокринной функции ПЖ [201]. Позже, после появления ультразвуковой диагностики, компьютерной и магнитной томографии, было определено и достоверно доказано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и атеросклерозом содержание жира в поджелудочной железе составляет более 25% [233].

В 1978 году Olsen T. S. по результатам аутопсии предложил определять 4 стадии стеатоза ПЖ: 1 стадия - участки с несколькими разрозненными адипо-цитами в паренхиме ПЖ, 4 стадия - с частичной или полной заменой экзокрин-ных долек ПЖ жировой тканью, и 2 и 3 стадия - с числом адипоцитов, промежуточным между 1 и 4 стадиями [201].

Поджелудочная железа является одним из самых уязвимых органов ЖКТ, поскольку играет центральную роль в обеспечении пищеварения. Сегодня любое заболевание ПЖ расценивается как заболевание, поражающее экскреторный и инкреторный отделы органа - так называемую «экзо-эндо ось» [44].

Научные труды свидетельствуют о том, что при высоком ИМТ повышен риск осложнений или более тяжелой формы течения панкреатита [56]. Инициирующим фактором развития патологии ПЖ при метаболическом синдроме (МС) становится воспаление, плотно связанное с жировым накоплением в железе при ожирении. Изменения ПЖ при МС вторичны на его фоне, при этом способствуют прогрессированию данного состояния и развитию осложнений, при этом замыкается порочный патогенетический круг.

Сушествует несколько определений, обозначающих повышенное содержание жира в поджелудочной железе: липоматоз ПЖ; стеатоз; жировое замещение (replacement); жировая инфильтрация; «жирная» поджелудочная железа (fatty pancréas); липоматозная псевдогипертрофия; неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (nonalcoholic fatty pancréas disease); неалкогольный жировой стеатопанкреатит [201, 232, 206].

- 14 -

Рассмотрение дефиниций натолкнул голландских исследователей M. Smits и E. van Geenen к решению, что определения «липоматоз», «стеатоз» и «жирная» поджелудочная железа являются наиболее общими и могут использоваться для всех вариантов накопления жира в поджелудочной железе. Стеа-тоз- универсальный термин, определяющий накопление внутриклеточного жира в паренхиме ПЖ. Жировое замещение - необратимый процесс, а стеатоз -накопление жира в обычно существующих клетках - потенциально обратим. Установлено, что при снижении массы тела происходит уменьшение стеатоза ПЖ, по некоторым данным также в случае применения троглитазона. Ранее имевшийся термин «жировая инфильтрация» изменен на современный «неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы», который был сформулирован по аналогии с патологией печени [232]. Исследователи M. Smits и E. van Geenen предлагают использовать термин «неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы» при имеющейся связи стеатоза с ожирением и/или метаболическим синдромом [232].

По аналогии с патогенетическими механизмами при стеатозе печени, была выдвинута идея о последовательном стадийном процессе НАЖБПЖ: стеатоз ПЖ - хронический стеатопанкреатит - рак поджелудочной железы, которую утвердил профессор H. Pitt в 2006 г. в Президентском послании на 7-м Мировом конгрессе Международной гепато-панкреато-билиарной ассоциации в Шотландии. Эта последовательность была поддержана множеством зарубежных и отечественных исследователей [24, 43, 195].

Клиническая картина стеатоза ПЖ малосимптомна и не патогномонична. А также жалобы пациентов являются перекрестными с другими нарушениями ЖКТ при ожирении. При осмотре пациента может быть выявлено наличие «рубиновых капель». При осмотре кожных покровов можно обнаружить ксантомы (xanthomas), особенно на верхних веках, локтевых сгибах. Из жалоб чаще всего присутствуют не ярко выраженные абдоминальные персистирующие боли или чувство дискомфорта в эпигастральной области, чаще указывается на вздутие

живота и периодический кашицеобразный стул. При этом редко присутствует

- 15 -

рвота, тошнота [149, 211]. Особенно весомым является тот факт, что стеатоз ПЖ почти всегда сочетается с неалкогольной жировой болезнью печени и с хо-лестерозом ЖП [10].

Индекс массы тела (ИМТ) может быть нормальным, но чаще превышает норму (> 30 кг/м2), что отличает данную группу пациентов от больных с хроническим панкреатитом. Для больных с ХП характерно снижение ИМТ (менее 25 кг/м2) [149]. Многие авторы представляют более высокую корреляцию между количеством абдоминального жира и стеатозом ПЖ по сравнению с ИМТ [184]. При выраженном стеатозе развивается постепнная умеренная внешнесек-реторная недостаточность (в большей степени вторичная) со слабовыраженной стеатореей и прямые связи с сахарным диабетом 2 типа и СИБР [51, 62].

Выявление стеатоза поджелудочной железы на современном этапе производится инструментальными методами при помощи УЗИ, КТ и МРТ [78]. При УЗ- исследовании стеатоз поджелудочной железы проявляется диффузным повышением эхогенности органа, структура обычно однородная, размеры по верхней границе нормы или слегка превышают ее, контуры ровные, часто нечеткие. Обычно такие изменения обозначаются сонологами в заключении как диффузные изменения поджелудочной железы. В норме эхогенность поджелудочной железы равна или несколько выше эхогенности нормальной печени.

Фиброз поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании также проявляется повышением эхогенности [78]. При проведении КТ плотность поджелудочной железы в единицах НоишйеШ снижается и становится примерно равной таковой у селезенки, а также определяются характерные жировые прослойки [108]. В зарубежных работах приводятся данные об изучении точности диагностики КТ по сравнению с гистологической оценкой поджелудочной железы, сообщающие о сопоставимом результате [220, 235].

Современная МРТ-техника способна определить содержание липидов, а при протонной магнитно-резонансной спектроскопии количественно определить содержание триглицеридов, но пока эти методы не имеют широкой распространённости. Перспективно применение эластографии ПЖ, а также разра-

- 16 -

ботан сывороточный маркёр фиброза - Mac 2, который ещё не применим в нашей стране. Жировая инфильтрация может иметь не равномерное, а очаговое расположение [123, 195, 175, 230].

Фокальная жировая инфильтрация может имитировать гипоэхогенные массы на КТ-исследованиях, и жировая инфильтрация головки поджелудочной железы может проявляться как псевдообразование [167, 230]. Можно сказать, что локальная форма стеатоза - это нормальный вариант, но требующий дифференциальной диагностики с новообразованием [175, 123, 230]. Очаговая жировая инфильтрация в поджелудочной железе выявляемая на УЗИ сопоставима по диагностической ценности с КТ, но всегда пребует дифференциальной диагностики [167, 189, 218, 188].

Таким образом, предпологается, что стадию (или степень) МС можно определять именно по состоянию поджелудочной железы - параметрами экзо-и эндокринной функции, содержанию жира в ней [199]. Этот подход позволит состаить новые подходы не только к лечению, но и к первичной профилактике МС [24].

При изучении лабораторных показателей определяются характерные признаки, характеризующие проявления МС: определяется дислипидемия, невысокий уровень амилаземии, данный показатель может быть в норме. Некоторые авторы отмечают низкий / нормальный уровень амилазы, липазы в крови даже при обострении ХП, подъем активности фермента происходит на фоне исходно сниженного уровня, сопряжённого с фиброзированием паренхимы ПЖ [10, 48, 51, 65, 127]. О.В. Карчин сообщал в своих работах на более низкие уровни ами-лаземии и липаземии у пациентов с ХП и МС [49]. Этот определяется «метаболической компенсацией» в условиях сочетания двух заболеваний. По данным литературы, больные находятся в зоне повышенного риска острого гиперлипи-демического панкреатита, если концентрация триглицеридов сыворотки крови составляет больше 1000 мг/дл [49].

Сопоставимо прогрессированию НАЖБП и последующему стеатогепати-ту, панкреатический стеатоз может прогрессировать в безалкогольный стеато-

- 17 -

панкреатит [147]. Есть подтверждённые данные по гистологическому исследованию и наличию ацинарного фиброза, уменьшения ацинарных клеток, снижения гранул зимогена у пациентов СД 2 типа [164, 169, 159, 144].

Подавляюще большинство авторов, занимающихся данной проблемой, указывают на скудность клинической и лабораторной картины, которые ведут к запоздалой диагностике, которая в дальнейшем приводит к медленно появляющейся экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ). Выделяется первичная ЭНПЖ и вторичная ЭНПЖ, которые параллельно определяются у данных больных. В настоящее время ЭНПЖ определяется как нарушение экболической секреторной функции ПЖ, включающей в себя как снижение ацинарной секреции ферментов (липаза, амилаза, протеаза), так и снижение протоковой секреции бикарбоната [192].

К лабораторным признакам внешнесекреторного недостатка функции ПЖ относятся стеаторея и снижение активности фекальной эластазы. Клинические и лабораторные признаки эндокринной недостаточности бета клеток - нарушение толерантности к углеводам, сахарный диабет, частые инфекции. В литературе существуют данные о значительной распространённости ЭНПЖ у больных СД 2 типа, более 73% [136, 167, 155].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Голубева Татьяна Игоревна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агафонова, Н.А. Патология билиарного тракта как причина внешнесекре-торной недостаточности поджелудочной железы и развития билиарного панкреатита / Н.А. Агафонова // Гастроэнтерология, 2012. № 02. С. 26-30.

2. Агеева, В.В. Влияние глиморфина на показатели липидного спектра крови и перекисное окисление липидов у больных ожирением / В.В. Агеева, Е.И. Красильникова, И.М. Зубина // Клин. Мед. 2000. № 10. С. 46-49.

3. Алёшина, Е.И. Стеатоз печени и стеатоз поджелудочной железы-две мишени метаболического синдрома у детей / Е.И. Алёшина, В.П., Новикова, В.А. Гурьева, И.А. Бурнышева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014. № 8. С. 16.

4. Анисимова, Е.В. Патология органов пищеварения при ожирении(обзор) / И. В Козлова., С.В. Волков., В. Л. Мещеряков // Саратовский научно- медицинский журнал. 2011. Т. 7, № 4. С.851-856.

5. Ардатская, М.Д., Синдром избыточного бактериального роста и нарушение процессов пищеварения и всасывания / М.Д. Ардатская // Журнал Поликлиника. 2009. № 2. С.38.

6. Балукова, Е.В. Место пробиотиков в лечение неалкогольной жировой болезни печени/ Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский // Руссий медицинский журнал. 2012. Т.20, № 15. С. 788-791.

7. Баранов, С.А. Поджелудочная железа как единый функционально взаимосвязанный орган/ С.А. Баранов, В.М. Нечаев // Медицинский совет. 2017. № 11. С. 148-151.

8. Барановский, А. Ю., Диетология.5-е изд. СПб.: Питер, 2017. 1104 с.

9. Бацков, С.С. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы как дегестивный маркёр метаболического синдрома/ С.С. Бацков, Г.А. Пронина, Д.И. Инжеваткин // Биологические и социальнопсихологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2012. № 4. С. 50.

10. Белова, Е.В. К вопросу о сопряженности уровня амилазы крови и морфологических изменений поджелудочной железы / Е.В. Белова, Л.И. Ефре-

- 128 -

мова // Тезисы XII съезда научного общества гастроэнтерологов России. Москва. 2012. С. 68.

11. Беспалова, И. Д. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний / И.Д. Беспалова, Н. В. Рязанцева, В. В. Калюжин [и др.] // Сибирский медицинский журнал. 2013. № 2. С. 5-9.

12. Богданов, А.Р. Эффективность диеты, содержащей ПНЖК, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в сочетании с ожирением/ А.Р. Богданов, С.А. Дербенева, А.А. Голубева, М.В. Зейгарник, Б.С. Каганов // Вопросы диетологии. 2012. № 4. С. 6-11.

13. Богомолов, П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени/ П.О. Богомолов, Г.В. Цодиков // Consilium medicum. 2006. Т. 4, № 1. С. 56-60.

14. Бокова, Т.А. Особенности морфофункционального состояния поджелудочной железы у детей с метаболическим синдромом/Т.А. Бокова, А.В.Лебедева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 1. С.23-26.

15. Бордин, Д. С. Влияние избыточного бактериального роста в тонкой кишке на течение хронического панкреатита/Д.С. Бородин, Ю. В. Осипенко, Л. В. Винокурова, Л. В. Дубцова // Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 7. С. 43.

16. Бородкина, Д.А. Можно ли назвать висцеральное ожирение ключевым фактором парадокса ожирения? / Д.А. Бородкина, О.В. Груздева, Л. В. Квиткова, О.Л, Барабаш // Проблемы эндокринологии. 2016. Т.62, № 6. С. 33-39.

17. Борщев, Ю. Ю. Метаболический синдром и микроэкология кишечника / Ю. Ю. Борщев, Е. И. Ермоленко // Трансляционная медицина. 2014. № 1. С. 19-28.

18. Буеверов, А. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии/ А.О. Буеверов, П. О. Богомолов // Клинические

перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. № 1. С. 3-9.

- 129 -

19. Быкова, А.П. Особенности диагностики хронического панкреатита: кли-нико-инструментальные критерии и реальная практика/ А.П. Быкова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2017. Т. 7, № 4. С.668.

20. Вовк, Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? / Е.И. Вовк // Русский медицинский журнал. 2011. № 17. С. 47.

21. Волкова, А.А. Особенности течения и лечения хронического панкреатита с сопутствующим метаболическим синдромом: диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук: 14.01.04 /Волкова Анна Александровна. М., 2012. С. 157-158.

22. Вялов, С. С. Синдром избыточного бактериального роста: особенности патогенеза иммунных нарушений/ С.С. Вялов // РМЖ. Гастроэнтерология. № 15. 2014. С. 1083.

23. Головенко, О. В. Лечение масляной кислотой заболеваний кишечника / О.

B. Головенко, И. Л. Халиф, А. О. Головенко // Поликлиника. 2012. № 2-1.

C. 84-87.

24. Григорьева, И. Н., Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы и метаболический синдром: инициирующий фактор или ещё один компонент? / И. Н. Григорьева, О.В. Ефимова, Т.С. Суворова, Н.Л. // Экспериментальная и практическая гастроэнтерология. 2015. № 5. С. 86-91.

25. Григорьева, И. Н., Роль матриксных металлопротеиназ и некоторых ци-токинов в развитии фиброза поджелудочной железы/ И.Н.Григорьева, Ю. И. Рагино // Сучасна гастроэнтерология. 2013. № 5. С.16-20.

26. Гриневич, В.Б. Стеатоз поджелудочной железы. Подходы к терапии/ Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук, К.В. Матюшенко // Гастроэнтерология Санкт- Петербурга. 2012. № 2-3. С 6.

27. Гриневич, В.Б. Функциональное расстройство сфинктера Одди и стеатоз поджелудочной железы: подходы к терапии/ Е.И.Сас, Ю.А.Кравчук // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. (Прил.). 2012. № .1. С. 56-60.

28. Гриневич, В.Б. Ожирение: взгляд гастроэнтеролога и варианты медикаментозного лечения/ Е.И. Сас, Ю.А.Кравчук, О.И. Ефимов, Альманах клинической медицины. Спецвыпуск 1. 2015. С. 24-29.

29. Губергриц, Н. Б. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной желе-зы/Н.Б. Губергриц, Т.Н. Христич, О.А. Бондаренко. Донецк: ОО «Лебедь». 2013. 236 с.

30. Губергриц, Н.Б. Достижения современной мировой панкреатологии (по материалам объединенной встречи Международной ассоциации панкреа-тологов, Японского панкреатологического общества, Азиатско-Тихоокеанской ассоциации панкреатологов, Сендай, Япония, август 2016 г./ Н.В. Беляева, А.Д. Зубов, Г.М. Лукашевич, П.Г. Фоменко // Гастроэнтерология Санкт- Петербурга. 2017. № 1. С. 23.

31. Денисова, Е. В. Анализ многолетней динамики заболеваемости язвенной болезнью до и после введения в лечение эрадикационной терапии / Е. В. Денисова, В. Е. Назаров // Практическая медицина. 2011. № 2. С. 23-25.

32. Егорова, Е.Н. Применение хромогенного LAL- теста по конечной точке для определения уровня эндотоксинемии/ М.А. Горшкова, М.А. Кузьмина, А.В. Гуминский, Е.С. Мазур // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. № 9.С. 27.

33. Еремина, Е. Ю. Особенности функционального состояния тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни / Е. Ю. Еремина, М. И. Литюшкина // Медицинский альманах. 2015. № 1 (36). С. 34-38.

34. Еремина, Е.Ю. Диагностика и лечение основных синдромов поражения кишечника / Е. Ю. Еремина, Е. И. Ткаченко. Саранск; Тверь, 2006. 151 с.

35. Еремина, Е.Ю. Пути оптимизации лечения больных язвенной болезнью/ Е.Ю. Еремина // Клиническое питание. 2007. № 1-2. С. 39-40.

36. Еремина, Е.Ю., Мембранное кишечное пищеварение у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом и способы его коррекции/ Еремина Е.Ю., О.А. Строкова // Медицинский альманах. Гастроэнтерология. 2009. № 1. С. 68.

37. Журавлёва, Л. В.Опыт применения пробиотиков при неалкогольной жировой болезни печени/О. В. Лахно, О. И. Цивенко // Сусчасна Гастроен-теролопя. 2014. № 6. С. 105-112.

38. Завгородняя, Е. Ф. Дисбиотические проблемы кишечника. Спорные вопросы изучения проблемы / Е. Ф. Завгородняя // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2012. № 21. С. 191-195.

39. Захаренко, С. М. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром. Фоминых Ю. А., Мехтиев С. Н. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. № 3, С. 14-22.

40. Звенигородская, Л.А. Гиполипидемическая терапия у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени/ Л.А. Звенигородкая, Н.Г. Самсонова, Е.А. Черкашова // РМЖ. № 17. С. 1061.

41. Звенигородская, Л.А. Функциональные и клинико-морфологические изменения поджелудочной железы при метаболическом синдроме/ Л.А. Звенигородская, Н.Э.Хачатурян // Consilium Medicum. 2016. С. 51-58.

42. Ибрагим, М.М. Подкожная и висцеральная жировая ткань: структурные и функциональные различия // М.М. Ибрагим // Ожирение и метаболизм. 2010. Т.7, № 2. С. 64-65.

43. Ивашкин В.Т. Стеатоз поджелудочной железы и его клиническое значение/ В.Т. Ивашкин, О.С. Шифрин, И.А.Соколина // Рос. журн. гастроэн-терол., гепатол., колопроктол. 2006. Т. 16, № 4. С. 32-37.

44. Ивашкин В.Т., Хронический панкреатит, стеатоз поджелудочной железы и стеатопанкреатит/В.Т.Ивашкин, О.С. Шифрин, И.А. Соколин, М.: Лит-терра, 2014. 240 с.

45. Ивашкин, В. Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита/ И. В. Маев, А. В. Охлобыстин, Ю. А. Кучерявый, А. С. Трухманов, А. А. Шептулин, О. С. Шифрин, Т. Л. Лапина, М. Ф. Осипенко, В. И. Симаненков, И. Б. Хлынов, С. А. Алексеенко, О. П. Алексеева, М. В. Чикунова // Клинические рекомендации РЖГГК. 2014. № 4. с.70.

- 132 -

46. Ивашкин, В.Т. Клинические варианты метаболического синдрома/В.Т.Ивашкин, О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева -М.: Изд-во «Мед.информ.агенство», 2011. 220 с.

47. Кайдашев, И. П. КБ-кБ-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза/ И.П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. 2011. № 3. С.35-37.

48. Калинин, А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / Калинин А.В. и соавт. // Под. ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. Москва: Миклош, 2007. 602 с.

49. Карчин, О.В. Особенности течения хронического панкреатита с сопутствующим метаболическим синдромом: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. Владикавказ, 2008. 20 с.

50. Козлова, И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния/ Е.А. Лаптева, Л.И. Лекарева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, выпуск 138. 2017. № 2. С. 86098.

51. Козлова, И. В. Патология желудочно-кишечного тракта при хронических диффузных заболеваниях печени / М. В. Сафонова, И. В. Козлова; ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России. Саратов: Изд-во Саратовского медицинского ун-та, 2012. 156 с.

52. Копчак, Д.В. Роль пищевого поведения в профилактике и лечении метаболического синдрома/ Д.В. Копчак // Вопросы питания. 2014. № 3. С. 111.

53. Корнеева, О.Н. Гастроэнтерологические проблемы пациента с избыточной массой тела / О.Н. Корнева, О.М. Драпкина // Российские Медицинские Вести. 2011. Том XVI, № 3. С. 30-36.

54. Коровина, Н.А. Диагностика и коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова

// Рус. мед. журнал. 2006. № 1. С. 64-69.

- 133 -

55. Коротько, Г.Ф. Секреция поджелудочной железы/ Г.Ф. Коротько Краснодар: Изд-во Куб. мед. ун-та, 2005. 312 с.

56. Корочина, И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома // Рос. журн. гастроэнтеролог., гепатол., колонопроктол. 2008. Т. 18, № 1. С. 26-34.

57. Кособян, Е.П., Смирнова О.М., Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени/ Е. П. Кособян // Сахарный диабет. Диагностика, контроль и лечение. 2010. № 1. С. 55-64.

58. Кузнецов, В. Ф. Ферментированные пищевые волокна и короткоцепочеч-ные жирные кислоты как компоненты функционального питания / В. Ф. Кузнецов, Л. М. Кулемин, В. М. Бондаренко // Вятский медицинский вестник. 2007. № 4. С. 188-192.

59. Куфтова, Ю.В., Глинкина И.В. Сахарный диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени в практике терапевта/ Ю.В Куфтова, И.В. Глинкина // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2018. № 5. С. 17-25.

60. Кучерявый, Ю. А. Неалкогольный стеатогепатит и кишечная микрофлора: есть ли потенциал пребиотических препаратов в лечении? / Ю. А. Кучерявый, Е. А. Маевская, М. Л. Ахтаева [и др.] // Медицинский совет. 2013. № 3-2. С. 46-51.

61. Кучерявый, Ю.А. Взаимосвязь хронического панкреатита с жировой болезнью печени и нарушениями углеводного обмена у пациентов с ожирением/ А.Б. Москалёва, И.В. Маев, Е.К. Баранская, А.В. Свиридова // Гастроэнтерология. 2011. № 2. С.44.

62. Лазебник, Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения/ Л.Б Ла-зебник, Л.А Звенигородская // М.: Анахарсис; 2009. 184 с.

63. Логинов, А.С. Болезни кишечника: руководство для врачей. М.: Медицина 2000.

64. Лузина, Е.В. Гепатобилиарная патология у пациентов с ожирением/ Е.В. Лузина, Е. А. Томина, А.А. Жилина // Российский медицинский журнал. 2013. № 2. С 31-33.

65. Маев, И.В. Хронический панкреатит / И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Д.Т.Дичева, Ю.А. Кучерявый и соавт. М.: ВУНМЦ, 2003. 80 с.

66. Мазур, Н. А. Оценка эффективности лечения больных хронической ише-мической болезнью сердца / Н.А. Мазур // Кардиология. 2002. № 4. С. 78-81.

67. Майоров, А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа. Автореф. дисс. д. м. н, М, 2009.

68. Медведева, Е. А. Метаболическая активность микрофлоры ротоглотки у детей с бронхитом и внебольничной пневмонией / Е. А. Медведева, Е. Р. Мес-кина // Альманах клинической медицины. 2015. № 42. С. 72-78.

69. Мескина, Е. Р. Методы диагностики нарушений микрофлоры кишечника / Е. Р. Мескина // Справочник заведующего КДЛ. 2013. № 10. С. 14-20.

70. Мищенкова, Т. В. Роль гормонов и типов пищевого поведения в патогенезе развития и лечении абдоминального ожирения /Т.В.Мищенкова, Т. В. , Звенигородская Л. А // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 11. С. 37-43.

71. Носкова, О. Ю. Функциоанльная активность микробиоты кишечника у детей раннего возраста в зависимости от свойств кисломолочного прикорма / О. Ю. Носкова, М. С. Григорович, М. Д. Ардатская // Медицинский альманах. 2015. № 2 (37). С. 102-106.

72. Оганов, Р. Г., Национальные рекомендации «Кардиоваскулярная профилактика». Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов / Р. Г. Оганов, С. А. Бойцов, Ф. Т. Агеев [и др.] // «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (Приложение 2). 2011. № 10 (6). С. 3-64.

73. Опарина, О.Н. Биологические свойства эндотоксина кишечной микрофлоры /О.Н. Опарина // Современные научные исследования и инновации. 2014. № 1.

74. Орлова. Н.А.Сравнительная оценка динамики показателей кишечной микрофлоры у больных воспалительными заболеваниями кишечника на фоне применения пробиотиков «Биофанк» и «Бифиформ»/Н.А. Орлова. Н.А., С.И. Ситкин, Е.И.Ткаченко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, - 2006. № 1-2. С. 113.

75. Осипенко М.Ф. Характеристика относительной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы/ М.Ф. Осипенко, Ю.Ю., Венжина, Е.А. Жук // Бюллетень СО РАМН. 2009. № 3.

76. Передерий, В.Г. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома (ч. 1)/ В.Г. Передерий, С.М. Ткач // Здоровье Украины-2011-№ 2. С.8-9.

77. Петухов, В. А. Липидный дистресс-синдром (метод рекомендации)/ Федерал. агенство по здравоохранению и соц. Развитию, Рос. гос. мед ун-т; Под ред. В.С Савельева; Авт.: А. Петухов. М.: Макс пресс, 2006. 268 с.

78. Пиманов С.И. Стеатоз поджелудочной железы - «белое пятно» панкреа-тологии / С.И. Пиманов // Медицинский совет. № 11, 2014. С 22-26.

79. Плотникова, Е. Ю. Метаболический синдром и кишечная микрофлора: что общего? / Е. Ю. Плотникова, О. А. Краснов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014. Т. 112, № 12. С. 64-73.

80. Поражение поджелудочной железы при ожирении / С.Д. Косюра, Е.В. Павловская, А.В. Стародубова, Т.В. Строкова, А.А. Красилова, Н.В. Поленова // Лечебное дело. 2016. № 3. С. 100.

81. Рачковская, Н.Н. Ожирение как одно из последствий гиподинамии/ Н.Н. Рачковская, Н.Ю. Юрасова, И.А. Руденко // Управление стратегическим развитием территории. Сборник научных трудов. 2016. С. 169-170.

82. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр / Всероссийское научное общество кардиологов. Москва. 2009. 32 с.

83. Решетилов, Ю.И. Современная диагностика и коррекция нарушений пищеварения и функционального метаболического синдрома в практике врача гастроэнтеролога/Ю. И. Решетилов, Н.Н. Проценко, С.Н. Дмитриева // Новости медицины и фармации. 2011. № 367. С.11-14.

84. Романцова, Т. И. Эпидемия ожирения: очевидные и вероятные причины / Т. И. Романцова // Ожирение и метаболизм. 2011. № 1. С. 5-19.

85. Савельев, В.С. Желчнокаменная болезнь и синдром нарушенного пищеварения/В.С.Савельев, Петухов В.А. М.: Боргес, 2011. 258 с.

86. Самородская, И.В. Питание при ожирении: целевые критерии и мониторинг снижения массы тела/ И.В. Самородская, Е.В. Болотова // ТерапевТический архив 10. 2016. С. 99-104.

87. Самсонова Н.Г. Дисбиоз кишечника и атерогенная дислипидемия/ Н.Г. Самсонова, Л.А. Звенигородская, Е.А. Черкашова, Л.Б Лазебник // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 3. С. 88.

88. Самсонова Н.Г.Поджелудочная железа и метаболический синдром/ Л.А Звенигородская, Н.Г. Самсонова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 11. С. 68.

89. Самсонова, Н.Г. Клинико-диагностические особенности стеатоза поджелудочной железы у больных с метаболическим синдромом/Самсонова, Н.Г // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 7. С. 60.

90. Сас, Е.И. Ожирение: взгляд гастроэнтеролога и варианты медикаментозного лечения/ Е.И. Сас, Ю. А. Кравчук, О. И. Ефимов // Альманах клинической медицины, Спецвыпуск 1. 2015. С. 24-29.

91. Селиверстов, П. В. Взаимоотношения печени и кишечника на фоне дисбаланса микрофлоры толстой кишки/ В. Г Радченко, И. Г. Сафроненкова,

С. И. Ситкин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010. С. 15-18.

- 137 -

92. Селивёрстов, П. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архивъ внутреннеймедицины, Заболевания гепатобилиарного тракта. 2015. № 1. c.19-26.

93. Ситкин, С. И. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркёры/ Е. И. Ткаченко, Т.Я. Вахитов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015. № 12. С. 6-29.

94. Скворцов, В.В.Актуальные вопросы диагностики и лечения дисбиоза ки-шечника/В.В Скворцов, М.В. Луньков // Медицинский алфавит. 2015. № 16. Т. № 3.

95. Смирнова, Л. Е. Современные представления о метаболическом синдроме с позиции кардиолога и гастроэнтеролога / Л. Е. Смирнова, В. Ф. Виноградов, А. В. Смирнов [и др.] // Тверской медицинский журнал. 2014. № 2. С. 14-24.

96. Сумеркина. В.А., Гендерные особенности системы свёртывания крови, углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и изолированном абдоминальном ожирении/В.А. Сумеркина, Чулков В.С. // Известия Самарского центра Российской академии наук. Социальные, гуманитарные, медико-биологические науки. 2014. № 5-4. С. 1422-1426.

97. Титов, В.Н. Функциональное различие висцеральных и жировых клеток и подкожных адипоцитов/ В.Н.Титов // Клиническая медицина. 2015. № 2. С. 14.

98. Ткач, С.М. Экзокринная панкреатическая недостаточность при сахарном диабете: частота, механизмы развития, диагностика и лечение/ С.М. Ткач. // Журнал гастроэнтерология. 2015. № 1 (55).

99. Ткаченко, Е. И. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению/ Е.И. Ткаченко, Ю.П.Успенский, Л.Н.Белоусова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 2. С. 92-96.

100. Ткаченко, Е.И. Динамика клинической картины язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori на фоне использования пробиотикови-

- 138 -

таминноминерального комплекса/Ю.П. Успенский Ю, Н.В. Барышникова, М.О. Шабалина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2008. № 2-3. С. 115.

101. Трошина, И.А. Ожирение, воспаление и инфекция/И.А. Трошина, И.В. Медведева, В.В. Малеев, И.М. Петров, Т. А. Гагина // Монография. 2007. С. 19-20.

102. Тюрюмин, Я. Л. Физиология обмена холестерина (обзор)/Я.Л. Тюрюмин, В. А.Шантуров, Е. Э. Тюрюмина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012. № 2. с. 153-158.

103. Ушкалова, Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии/ Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2007. № 6. С. 18-25.

104. Христич, Т.Н. Поджелудочная железа при метаболическом синдроме/Т.Н. Христич, Т. Б. Кендзерская // эксперим. И клин. Гастроэнтерология. 2010. № 8. С.83-91.

105. Чазова, И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. 168 с.

106. Чичерин, И.Ю. Дисбиоз кишечника, здоровье человека и функциональное питание/ И.Ю.Чичерин, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, И.В. Дра-мов, М.Р. Балина // Теория и практика переработки мяса. 2017. С. 44-61.

107. Шифрин, О.С. Особенности лечебной тактики у больных хроническим панкреатитом среднетяжелого течения различной этиологии: дис. ... докт. мед. наук - М., 2008. 215 с.

108. Шишкова, В.Н.Развитие основных нарушений гемостаза у пациентов с ожирением/ В.Н. Шишкова, А.Ю. Ременник, Л.И. Зотова // Кардиология. 2012. № 2. С. 59.

109. Юрнев, Г.Л. Клинические и патогенетические параллели гастроэзофагиа-льной рефлюксной болезни и ожирения/ Г.Л. Юрнев, Е.М. Миронова, Е.М. Иронова, Д.Н. Андреев, Т.В. Юрнева-Тхоржевская // Фарматека. 2017. № 13 (346). С. 30-39.

110. Яковенко, Э.П.Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии/Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, Н.А. Агафонова // Рус. мед. журн. 2008. с.41-6.

111. Яковлев, М.Ю. Кишечный эндотоксин и воспаление/М.Ю. Яковлев // Дерматовенерология, Национальное руководство. 2011. С. 99-110.

112. Aguirre, V. Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action/ Aguirre V. et al. // J. Biol. Chem. 2002. Р.1531-1537.

113. Akgullu, C. The relation between compliance to the Mediterranean diet and the extensiveness of coronary artery disease / C. Akgullu, F. Siriken, U. Eryilmaz [et al.] // Archives of the Turkish Society of Cardiology. 2015. Vol. 43, № 4. P. 340-9.

114. Alempijevic, T.Non-alcoholic fatty pancreas disease/ T.Alempijevic, S.Dragasevic, S. Zec, D.Popovic, T.Milosavljevic // Postgrad Med J. 2017. P. 9.

115. Al-Haddad, M. Risk factors for hyperechogenic pancreas on endoscopic ultrasound: a case-control study/ M. Khashab, N.Z yromski, S.Pungpapong, M. Raimondo // Pancreas. 2009. Vol.38(6). P.672-675.

116. Andoh, A. Physiological role of gut microbiota for maintaining human health / A. Andoh // Digestion. 2016. Vol. 93, № 3. Р. 176-181.

117. Armstrong, M. Capture of lipopolysaccharide (endotoxin) by the blood clot: a comparative study/ MT Armstrong, FR Rickles, PB Armstrong // PLoS One. 2013. Vol.8(11). P.80-192.

118. Atri, M. Hypoechogenic embryologic ventral aspect of the head and uncinate process of the pancreas: in vitro correlation of US with histopathologic findings/ M.Atri, S.Nazarnia, A.Mehio, C.Reinhold, PM. Bret // Radiology. 1994P. 441-4.

119. Augustyn. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease/Augustyn, I. Grys, M. Kuklacorresponding // Clin Exp Hepatol- 2019. Vol.5(1). P. 1-10.

120. Baan-Slootweg, O. H. Constipation and colonic transit times in children with morbid obesity / O. H. Baan-Slootweg, O. Liem, N. Bekkali [et al.] // Journal of pediatric gastroenterolo-gy and nutrition. 2011. № 52. P. 442-5.

121. Bailey, M. A. Microbiome-mediated effects of the Mediterranean diet on inflammation/ M. A. Bailey, H.D. Holscher // Advances in Nutrition. 2018. Vol. 9(3), p. 193-206.

122. Bellenger, S.N-3 polyunsaturated fatty acids: An innovative strategy against obesity and related metabolic disorders, intestinal alteration and gut microbiota dysbiosis /S.Bellenger, Q.Escoula, C.Bidu, M. Narce // Biochimie. 2019.

123. Bertelli, E.Association between islets of Langerhans and pancreatic ductal system in adult rat. Where endocrine and exocrine meet together? / E Bertelli, M Regoli, D Orazioli, M Bendayan // Diabetologia. 2001. Vol. 44. P.575-584.

124. Bienenstock, J. Human intestinal metagenomics: state of the art and future / J. Bienenstock, H. M. Blottiere, W. M. de Vos, S. D. Ehrlich // Current Opinion in Microbiology. 2013. Vol. 16, № 3. P. 232.

125. Bienenstock, J. New insights into probiotic mechanisms / J. Bienenstock, G. Gibson, T. R. Klaenhammer [et al.] // Gut Microbes. 2014. Vol. 4, № 2. P. 94100.

126. Bozkurt, T. Comparison of pancreatic morphology and exocrine functional impairment in patients with chronic pancreatitis / T. Bozkurt // Gut. 1994. Vol. 35. P. 1132.

127. Bruce.K.D. The metabolic syndrome: common originsof a multifactorial disorder/ K.D.Bruce, C.D. Byrne // Postgrad. Med. J. 2009. Vol. 85. P.614-621.

128. Caesar, R. Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR Signaling / R. Caesar, V. Cell P. Tremaroli, P. Kovatcheva-Datchary // Cell metabolism. 2015. Vol. 22, № 4. P. 658-68.

129. Cani, P. D. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism / P. D. Cani, A. Everard, T. Duparc // Current opinion in pharmacology. 2013 - Vol. 13, № 6. P. 935-40.

130. Carraway, S. Pancreatic exocrine insufficiency in type I diabetes mellitus/ I.Philips, P.Betts // Br. J. Nurs. 2000. Vol. 9. P.2030-2032.

131. Carroll, M.F. Timing of antioxidant vitamin ingestion alters postprandial proatherogenic serum markers / M.F. Carroll, D.S. Schade // Circulation. 2003. Vol. 108. P.24-31.

132. Catanzaro R. Exploring the metabolic syndrome: Nonalcoholic fatty pancreas disease/R.Catanzaro, B. Cuffari, A. Italia, F. Marotta // World J Gastroenterol. 2016. Vol.14. P. 7660-75.

133. Chandra, R.Modulation of pancreatic exocrine and endocrine secretion/ R Chandra, R.A. Liddle // Curr Opin Gastroenterol. 2013. Vol. 29(5), P.517-22.

134. Chey, W.Y. External pancreatic secretion in diabetes mellitus/ W.Y. Chey, H.Shay, C.R. Shuman // Ann. Intern. Med. 1963.Vol. 59. -P. 812-821.

135. Chey, W.Y. Hormonal control of exocrine pancreatic secretion / W.Y. Chey, E.P. DiMango, J.D Gardener., E. Lebenthal, G.A. Scheele // The Exocrine Pancreas: Biology, Pathology and Disease.1993. P. 301-314.

136. Chiang, J. Y. L. Bile Acid Metabolism and Signaling Compr Physiol. Author manuscript; available in PMC 2015.

137. Choi, C. W.Associated factors for a hyperechogenic pancreas on endoscopic ultrasound/ C. W. Choi, G. H. Kim, D. H. Kang, S. Kim // World J. Gastroenterol. 2010.Vol.16 (34). P. 4329-4334.

138. Chunhua, D.Angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibitory peptide derived from Tenebrio molitor (L.) larva protein hydrolysate / D.Chunhua., M Haile., L.Lin // European Food Research and Technology. 2013. Vol. 236, № 4. P. 681-689

139. Dahl, W. J. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: Health Impli-ca-tions of Dietary Fiber / W. J. Dahl, M. L. Stewart // Journal of the academy of nu-trition and dietetics. 2015 - Vol.115, № 11. P. 1861-70.

140. Danneskiold-Samsoe, NB. Interplay between food and gut microbiota in health and disease/ Dias de Freitas Queiroz Barros H, R Santos, JL Bicas, CBB Ca-

zarin, L Madsen, K Kristiansen, GM Pastore, S Brix, Maróstica Júnior MR // Food Res Int. 2019. Vol. 115. P.23-31.

141. De Pergolla, G. Coagulation and fibrinolysis abnormalities in obesity / G. De Pergolla, N. Pannacciulli // J. Endocrinol. Invest. 2002. Vol.25. P. 899 - 904.

142. De Silva, N. Effects of exosomes from LPS-activated macrophages on adipocyte gene expression, differentiation, and insulin-dependent glucose uptake/De Silva, N, Samblas M, Martínez JA, Milagro FI // J Physiol Biochem. 2018.P.23.

143. Della Corte, C. Nonalcoholic fatty pancreas disease and nonalcoholic fatty liver disease: more than ectopic fat/ Della Corte, C, Mosca A, Majo F, et al // Clin Endocrinol (Oxf). 2015. Vol. 83.P.656-662.

144. Dominguez-Munoz, J.E. Clinical Pancreatology for Practising Gastroenterolo-gists and Surgeons/ Dominguez-Munoz, J.E. // Blackwell Publishig. 2007. P.533.

145. Dominguez-Munoz, J.E. Clinical Pancreatology for Practising Gastroenterolo-gists and Surgeons/ Dominguez-Munoz, J.E. // Blackwell Publishig. 2007. p.533.

146. Dreiling, DA.The effect of restriction of protein and total calories on pancreatic function in obese patients/Dreiling, DA, Elsbach P, Schaffner F, Schwartz IL // Gastroenterology. 2002. P.686-690.

147. Fain, J.N.Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans/ Fain J.N, Madan A.K., Hiler M.L. et al. // Endocrinology. 2004. Vol. 145. P. 2273-2282.

148. Fantuzzi, G.Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection/ Fan-tuzzi, G., Mazzone T. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol.27. P. 996-1003.

149. Farrell, G.C. Non-alcoholic steatohepatitis: what is it, and why it is important in the Asia-Pacifi c region? / G.C. Farrell, // J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 18, № 2. P. 124-138.

150. Fasano, A. Zonulin transgenic mice show altered gut permeability and increased morbidity/mortality in the DSS colitis model Craig Sturgeon,

A.Fasano, L.Jinggang // Annals of the New York Akademy of sciences. 2017. P. 130-142.

151. Fechner, A. The formation of short-chain fatty acids is positively associated with the blood lipid-lowering effect of lupin kernel fiber in moderately hypercholesterolemia adults / A. Fechner, M. Kiehntopf, G. Jahreis // Journal of nutrition. 2014. Vol. 144, № 5. P. 599-607.

152. Feigelson, J. Imaging changes in the pancreas in cys-tic fibrosis: a retrospective evaluation of 55 cases seen over a period of 9 years/Feigelson J., Pecau Y., Poquet M. et al. J. // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. Vol.3 0(2). P. 145-151.

153. Fernandes-Santos, C. Rosiglitazone aggravates nonalcoholic fatty pancreatic disease in C57BL/6 mice fed high-fat and high-sucrose diet. /Fernandes-Santos, C. Evangelista Carneiro R, de Souza Mendonca L, Barbosa Aguila M, Mandarim-de-Lacerda CA // Pancreas. 2009. Vol.38. P.80-86.

154. Ferrannini, E. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome / E. Ferrannini, S.M. Haffner // Diabetologia. 1991. № 34. P. 416.

155. Ferrer, R. Effect of exogenous insulin and glucagon on exocrine pancreatic secretion in rats in vivo / R. Ferrer, J. Medrano, M. Diego et al. // Int. J. Pancre-atol. 2000. Vol. 28. P. 67-75.

156. Fialho, A, Small intestinal bacterial overgrowth is associated with nonalcoholic fatty liver disease/ A. Fialho, A .Fialho, P .Thota, AJ .McCullough,

B. Shen // J Gastrointestin Liver Dis. 2016.Vol.25(2). P.159-165.

157. Fleming, M.F. The alcohol use disorders identification test(AUDIT) in a college sample/ Fleming, M.F., Barry K.L., MacDonald R // Int J Addict 1991. p. 1173.

158. Fraulob, JC. A model of metabolic syndrome: insulin resistance, fatty liver and nonalcoholic fatty pancreas disease (NAFPD) in C57BL/6 mice fed a high fat

diet/Ogg-Diamantino R, Fernandes-Santos C, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA. // J Clin Biochem. 2010.Vol.46. P.212-223.

159. Fruhbeck, G. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation / G. Fruhbeck, J. Gomez-Ambrosi, F. Muruzabal // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. V. 280. P. 827-847.

160. Geurts L., Altered gut microbiota and endocannabinoid system tone in obese and diabetic leptin-resistant mice: impact on apelin regulation in adipose tissue / L. Geurts, V. Lazarevic, M. Derrien [et al.] // Frontiers in microbiology. 2011. Vol. 2. P. 149

161. Gotto, A.M. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease / A.M. Gotto., P. Amarenco, G. Assman net al. // New York: International Lipid information Bureau. 2003. P. 242.

162. Greineisen, W. E. Insulin-containing lipogenic stimuli suppress mast cell degranulation potential and up-regulate lipid body biogenesis and eicosanoid secretion in a PPARy-independent manner/Greineisen, W. E., Shimoda L. M.N., Maaetoft -Udsen K., Turner H // J. Leukoc. Biol. 2012. Vol. 92(3). P. 653-665.

163. Gröger, G., Exocrine pancreatic function in diabetesmellitus / G.Gröger, P. Layer // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. Vol. 7. 740-746.

164. Gulati, S.Abdominal obesity and type 2 diabetes in Asian Indians: dietary strategies including edible oils, cooking practices and sugar intake/ Gulati, S Misra A // Eur J Clin Nutr. 2017. Vol. 71(7). P. 850-857.

165. Hague, J.Focal pancreatic lesion: can a neoplasm be confidently excluded? / Hague, J, Amin Z // Br J Radiol. 2006. Vol. 79. P.627-629.

166. Hardt, P. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Diabetes Mellitus/ Hardt, P, Ewald N. // Experimental Diabetes Research. 2011. 24. 1-8.

167. Hardt, P.Diabetes Mellitus and Exocrine Pancreatic Disesase / Hardt P., Kloer H. Johnson C., Imrie C. // Pancreatic Disease: Towards the Year/- 2000.P. 3339.

168. Heber, SD. Pancreatic fat content by magnetic resonance imaging in subjects with prediabetes, diabetes, and controls from a general population without cardiovascular disease/ Hetterich H, Lorbeer R, Bayerl C, Machann J, Auweter S, Storz C, Schlett CL, Nikolaou K, Reiser M, Peters A, Bamberg F // PLoS One. 2017. P. 1-13

169. Heiman, M. L. A healthy gastrointestinal microbiome is dependent on dietary di-versity / M. L. Heiman, F. L. Greenway // Molecular metabolism. 2016. Vol. 5, № 5. P. 317-20.

170. Hersoug, LG. Role of microbiota-derived lipopolysaccharide in adipose tissue inflammation, adipocyte size and pyroptosis during obesity/ Moller P, Loft S. // Nutr Res Rev. 2018. Vol. 24. P. 1-11.

171. Heumann, D. CD14 and LPB in endotoxinemia and infections caused by Gram-negative bacteria/ D. Heumann // J. Endotox. Res. 2001. V. (6).

172. Hrncir, T.The role of gut microbiota in intestinal and liver diseases/ Hrncir T, Hrncirova L, Kverka M, Tlaskalova-Hogenova H. // Lab Anim. 2018.

173. Ibrahim, A.Yasen Study of Pancreatic Steatosis in Diabetics Patients Using Multi detectors Computed Tomography/ A. Ibrahim, C.Edward, A.Asiri, H. Osman, K. Sherrif/ Sch. J. App. Med. Sci. 2017. Vol. 5(9B). P.3625-3633.

174. Jacobs JE. Pancreatic sparing of focal fatty infiltration/ JE. Jacobs, BG Coleman, PH Arger, JE Langer // Radiology. 1994.Vol. (2). P. 43-79.

175. Jakobsdottir, G. Effects of soluble and insoluble fractions from bilberries, black currants, and rasp-berries on short-chain fatty acid formation, anthocya-nin excretion, and cholesterol in rats / G. Jakobsdottir, U. Nilsson, N. Blanco [et al.] // Journal of agricultural and food chemistry. 2014. Vol. 62. P. 4359-4368.

176. Jayashree, B. Increased circulatory levels of lipopolysaccharide (LPS) and zonulin signify novel biomarkers of proinflammation in patients with type 2 diabetes/ B. Jayashree, YS. Bibin, D. Prabhu, CS. Shanthirani, K. Goku-lakrishnan, BS. Lakshmi, et al // Mol Cell Biochem. 2014. Vol.388. P.203

177. Jiang, L. Spectrochemical analyses of growth phase-related bacterial responses to low (environmentally-relevant) concentrations of tetracycline and nanopar-ticulate silver/Jin N, Semple KT, Jiang L, Luo C, Zhang D, Martin FL // Analyst. 2018. Vol.143(3). P.768-776.

178. Jiao, N. Physiol Genomics.Gut microbiome may contribute to insulin resistance and systemic inflammation in obese rodents: a meta-analysis/ Jiao, N, Baker SS, Nugent CA, Tsompana M, Cai L, Wang Y, Buck MJ, Genco RJ, Baker RD, Zhu R, Zhu L // 2018. P.201.

179. Jones, J. M. CODEX-aligned dietary fiber definitions help to bridge the "fiber gap"/ J. M. Jones // Journal of Nutrition. 2014. № 12. P. 13-34.

180. Jump, D.B. Fatty acids and gene transcription / D.B. Jump [et al.] // Scandinavian Journal of Food and Nutrition. 2006. Vol. 50, № 2. P. 5-12.

181. Jump, D.B. Fatty acid regulation of hepatic gene transcription / D.B. Jump [et al.] // J. Nutr. 2005. Vol. 135. № 11. P. 2503-2506.

182. Karmakar, M. Inducing effect of salicin for extracellular endoglucanase synthesis in rhizopus oryzae PR7 MTCC 9642 / M. Karmakar, R. R. Ray // Applied Bio-chemistry and Microbiology. 2013. Vol. 49, № 4. P. 3691-396.

183. Katz, D. S. Using CT to reveal fat-containing abnormalities of the pancreas // AJR Am. J. Roentge- nol. 1999. Vol. 172. P. 393-396.

184. Keller J.Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease / Keller J., Layer P. // Gut. 2005. Vol. 54.

185. Khoury, T.The Clinical Implications of Fatty Pancreas: A Concise Review/ Khoury, Akwi W. Asombang, Tyler M. Berzin, Jonah Cohen, Douglas K. Pleskow, Meir Mizrahi // Springer Science+Business Media. 2017.

186. Kumar, HR. Exocrine dysfunction correlates with endocrinal impairment of pancreas in Type 2 diabetes mellitus/ HR, Kumar, Prasanna, H Basavana Gowdappa, Tejashwi Hosmani, Tejashri Urs // Indian Journal Endocrinologist and Metabolism. 2018. P. 121-125.

187. Lan, J. Zonulin transgenic mice show altered gut permeability and increased morbidity/mortality in the DSS colitis model Craig Sturgeon/ J.Lan, A. Fasano // Annals of the New York Akademy of sciences. 2017. P. 130-142.

188. Lee, J. S. Clinical implications of fatty pancreas: Correlations between fatty pancreas and metabolic syndrome/Lee, J. S., Kim S. H., Jun D. W., Han J. H., Jang E. C., Park J. Y., Kim Y. S. // World J. Gastroenterol. 2009.Vol.15. P. 1869-1875.

189. Lesmana, CR. Prevalence of nonalcoholic fatty pancreas disease (NAFPD) and its risk factors among adult medical check-up patients in a private hospital: a large cross sectional study / Lesmana, CR. Pakasi LS, Inggriani S, Aidawati ML, Lesmana LA. // BMC Gastroenterol. 2015.Vol.15. P.174.

190. Lindeberg, S. Paleolithic diet as a model for prevention and treatment of Western disease / S. Lindeberg // American journal of human biology. 2012. Vol. 24. P. 110-115.

191. Lingvay, I. Noninvasive Quantification of Pancreatic Fat in Humans/ Esser V, Legendre JL et al // J. Clin.Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 4070-76.

192. Lozano, M. Lipomatosis of the pancreas: an universal cause of massive steatorrhea/ M.Lozano // pancreas. 1988/-vol.3. p.580-585.

193. Marchesini, G. N-alcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metaboli syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani et al. // Hepatology. 2003. Vol.37. P. 917-923.

194. Mathur, A., Nonalcoholic fatty pancreas disease/ Mathur, A., Marine M., Lu D., Swartz-Basile D.A., Sxena R., Zyromski N. J., Pitt H. A. // HPB (Oxford). 2007. Vol.9(4). P.312-318.

195. Matsumoto, S. Uneven fatty replacement of the pancreas: evaluation with CT/Matsumoto, S, Mori H, Miyake H, Takaki H, Maeda T, Yamada Y, Oga M // Radiology. 1995. p.453-8.

196. Miele, L.Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease/Miele, L, Valenza V, la Torre G, et al. // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 1877-1887.

197. Moreno-Navarrete, JM. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance/ Moreno-Navarrete, JM, Sabater M, Ortega F, Ricart W, Fernandez-Real // JM.PLoS. 2012. Vol. 7

198. Musso, G. Hypoadiponecinemia predicts the sevrity of hepatic fibrosis and pancreatic Beta-cell dysfunction in nondiabetic nonobese patients with nonalcoholic steatohepatitis/ Musso, G, Gambino R, Biroli G, et al. // Am J Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 2438-2446.

199. Okhlobystin, A.V., Guideline of the Russian gastroenterological association on diagnostics and treatment of chronic pancreatitis (draft)./Okhlobystin, A.V., Kucheryavyy Yu.A. // Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol. 2013. Vol. 23.P.66-87.

200. Okla. M. Activation of Toll-like receptor 4 (TLR4) attenuates adaptive ther-mogen-esis via endoplasmic reticulum stress / M. Okla, W. Wang, I. Kang // The journal of biological chemistry. 2015. Vol. 290, № 44. P. 26476-90

201. Olsen, T.S. Lipomatosis of the pancreas in autopsy material and its relation to age and overweight / T.S. Olsen // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1978. P.367-373

202. Ozturk, K. The association of fatty pancreas with subclinical atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease/Ozturk, K, Dogan T, Celikkanat S, Ozen A, Demirci H, Kurt O, Turker T, Yilmaz Y, Uygun A // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018.

203. Pacifico, L.Increased circulating zonulin in children with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease/ Pacifico, L, Bonci E, Marandola L, Romaggioli S, Bascetta S, Chiesa C. // World J Gastroenterol. 2014. Vol.20. P.17107-14.

204. Park, CM. Fat replacement with absence of acinar and ductal structure in the pancreatic body and tail/ Park, CM, Han JK, Kim TK, Choi BI // J Comput Assist Tomogr. 2000. Vol. 24.P. 893-5.

205. Patcharatrakul, T. Chili peppers, curcumins, and prebiotics in gastrointestinal health and disease / T. Patcharatrakul, S. Gonlachanvit // Current gastroenterology reports. 2016. Vol. 18, № 4. P. 19.

206. Patel, S. Fat replacement of the exocrine pancreas / S. Patel [et al.] // Am. J. Roentgenol. 1980: 135: 843-8455.

207. Pegorier, J.P. Control of Gene Expression by Fatty Acids / J.P. Pégorier, C. Le May, J. Girard // J. Nutr. 2004. Vol. 134, № 9. P. 2444S-2449S.

208. Perk J., European Guidelines on cardiovascular disease prevntion in clinical practice. The Fifth Joint Task Force f the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts)/ J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke [et al.] // Giornale italiano di cardiologia. 2013. Vol. 14, № 5. P. 328-92.

209. Pezzilli, R. Pancreatic steatos: Is it related to either obesity or diabetes melli-tus? / Pezzilli, R. // World J Diabetes. 2014. Vol. 5(4).P. 415-419.

210. Pham, YH. Prevalence of pancreatic steatosis at a Pediatric Tertiary Care Center/ Pham, YH, Bingham BA, Bell CS, et al // South Med J. 2016.Vol. 109. P. 196-198.

211. Pietri P., Macro- and microvascular alterations in patients with metabolic syndrome: sugar makes the difference / P. Pietri, C. Vlachopoulos, G. Vyssoulis [et al.] // Hyperten-sion research. 2014. Vol. 37, № 5. P. 452-6.

212. Pinnick, KE et al. Pancreatic ectopic fat is characterized by adipocyte infiltration and altered lipid composition/ Pinnick, KE et al. // Obesity (Silver Spring). 2008.Vol - 16.p. 522-30.

213. Poynard, T. Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte et al. // BMC Gastroenterol. 2006. Vol. 6. P. 34

214. Prasanna Kumar, HR. Exocrine dysfunction correlates with endocrinal impairment of pancreas in Type 2 diabetes mellitus/Prasanna Kumar, HR, H

- 150 -

Basavana Gowdappa, Tejashwi Hosmani, Tejashri Urs // Indian Journal Endocrinologist and Metabolism. 2018. P. 121-125.

215. Pugin, J., Ulevitch R.J., Tobias P.S. A critical role for monocytes and CD14 in endotoxin-induced endothelial cell activation / Pugin, J., Ulevitch R.J., Tobias P.S. // J. Exp. Med. 1998. V.178.

216. Quigley, E. Microflora modulation of motility / E. Quigley // Neurogastroen-terology and motility. 2011. № 17. P 140-147

217. Raalte, DH. Pancreatic steatosis in humans: Cause or marker of lipotoxicty? /Raalte, DH, van der Zijl NJ, Diamant M // Cur Opin Clin Nutr Metab Care. 2010.Vol. 13. P. 478-485.

218. Roopchand, D. E.Dietary polyphenols promote growth of the gut bacterium Akkermansia muciniphila and attenuate high-fat diet-induced metabolic syndrome / D. E. Roopchand, R. N. Carmody, P. Kuhn [et al.] // Diabetes. 2015. Vol. 64, № 8. P. 2847-58.

219. Saisho, Pancras volumes in humans from birh to age one hundred taking into account sex, obesity, and presence of type-2 diabetes/ Saisho, Saisho Y, Butler AE, Meier JJ, et al. // Clin Anat. 2007. P. 933-942.

220. Sampath, H. Regulation of gene expression by polyunsaturated fatty acids / H. Sampath, J.M. Ntambi // Heart Metab. 2006. Vol. 32. P. 32-35.

221. Samuel, V.T. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism/ Samuel, V.T, Petersen K. F., Shulman G. I. // Lancet. 2010. Vol. 375(9733). P. 2267-2277.

222. Santvoort, HC. Probiotics in surgery. // Santvoort, HC., Besselink MG, Tim-merman HM. et al. // Surgery. 2008. 143. P. 1-7.

223. Seltzer, M. Insulin secretion in response to glycemic stimulus- relation of delayed initial relase to carbonhydrate intolerance in mild diabetes mellitus / M. Seltzer, W. Allen, A. Herron, M. Brenna // J. Clin. Invest. 1967. Vol. 46. P. 323-330.

224. Sepe, P. S. A prospective evaluation of fatty pancreas by using EUS/ Sepe, P.

S., Ohri A., Sanaka S., Berzin T. M., Sekhon S., Bennett G., Mehta G., Chut- 151 -

tani R., Kane R., Pleskow D., Sawhney M. S. // Gastrointest. Endosc. 2011.Vol. 73(5). P. 987-993.

225. Shi, H. TLR 4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance/Shi, H., Kokoeva M. V., Inouye K., Tzameli I., Yin H., Flier J. S // J. Clin. Invest- 2006. Vol. 116. P. 3015-3025.

226. Shilin, Li, Transabdominal ultrasonography of the pancreas is superior to that of the liver for detection of ectopic fat deposits resulting from metabolicsyn-drome/ Shilin, Li, MS, Liyang Su, BS, Guorong Lv, MS, Weihong Zhao, BS, Jianhui // Chen BSMedicine. 2017. P.1.

227. Sijens P.E, MRI-determined fat content of human liver, pancreas and kdney/ Sijens, P.E., Edens M. A., Bakker S. J., Stolk RP. // World J. Gastroenterol-2010. Vol. 16(16). P. 1993-1999.

228. Silverman, PM. Pancreatic pseudotumor in pancreas divisum: CT characteristics/ Silverman, PM, McVay L, Zeman RK, Garra BS, Grant EG, Jaffe MH // Journal of computer assisted tomography. 1989. Vol.140-1.

229. Simanenkov, V. I. Irritable Bowel Syndrome in a Patient with Obesity, Accident or Regularity? / Simanenkov, V. I., Tikhonov S. V., Dekkanova V. D // Medical alphabet. 2017. Vol. 40(4). P. 17-23.

230. Singh, J.Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus / Singh, J., Adeghate E., Aparico S., Hopkin R. // Int. J. Diabetes & Metabolism. 2004. Vol. 12, № 3. 849-860.

231. Smereczynski, A. Is a fatty pancreas a banal lesion? / Smereczynski, A. Kolaczyk K // J Ultrason. 2016. Vol. 16. P. 273-80.

232. Smith, M.M. The clinical significance of pancreatic steatosis/ M.M. Smith.E.J.MGeen // Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 201.1 Vol. 8. P. 169-177.

233. Sophia, D. Pancreatic fat content by magnetic resonance imaging in subjects with prediabetes, diabetes, and controls from a general population without cardiovascular disease/ Sophia, D. Heber, Holger Hetterich, Roberto Lorbeer, Christian Bayerl, Jürgen Machann, Sigrid Auweter, Corinna Storz, Christopher

L. Schlett, Konstantin Nikolaou, Maximilian Reiser, Annette Peters, and Fabian Bamberg // PLoS One. 2017.Vol.12(5).

234. Tand, Li. Bile Acid Signalng in Liver Metaboilsm and Diseases / Tand, Li, Chiang J // Journal of Lipids. 2012. P. 1-9.

235. Tilg, H. Obesity and the microbiota/ Moschen AR, Kaser A. // Gastroenterology. 2009.Vol. 136 (5). P. 1476-83.

236. Tsuang, W. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and Man-agement /W. Tsuang, U. Navaneethan, L. Ruiz, Palascak J. B., A. Gelrud // Am. J. Gastroenterol. 2009. Vol. 104. P. 984-991.

237. Tsukumo, DM. Translational research into gut microbiota: new horizons in obesity treatment/ Tsukumo, DM, Carvalho BM, Carvalho-Filho MA, Saad MJ // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009. 53(2). Vol. 13944.

238. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natul history of nonalcoholic fatty liver disease and nn-alcoholic steatohepatitis in adults/Vernon, G, Baranova A, Younossi ZM // Aliment Pharmacol Th er. 2011. Vol.34, P. 274-285.

239. Williams, CD. Prevalence of nnalcoholic fatty liver disese and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study/Williams, CD, Stengel J, Asike MJ et al. // Gastroenterology. 2011. Vol.140. P. 124-131.

240. Wu, W. C. Association between non-alcoholic fatty pancreatic disease (NAFPD) and the metabolic syndrome: case-control retrospective study. /Wu W. C., Wang C. Y. // Cardiovasc Diabetol. 2013. Vol. 12. P. 77 80.

241. Xu, H. Molecular recognition of fatty acids by peroxisome proliferator-activated receptors / H. Xu [et al.] // Mol. Cell. 1999. Vol. 3. № 3. P. 397 403. 7.

242. Yago, M.D. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas. Effects of islet hormones, secreta gogues and nerve stimulation / Yago, M.D., Adeghate E., Singh J. // Academic Publishers. Plenum Press. 1998. P. 197-217.

243. Yamane, H. Visceral Adipose Tissue and Skeletal Muscle Index Distribution Predicts Severe Pancreatic Fistula Development After Pancreaticoduodenec-tomy/ Yamane H, Abe T, Amano H, Hanada K, Minami T, Kobayashi T, Fu-kuda T, Yonehara S, Nakahara M, Ohdan H, Noriyuki T // Anticancer Res. 2018. p. 1061-1066.

244. Zello, G. A. Dietary reference intakes for the macronutrients and energy: considerations for physical activity / G. A. Zello // Applied physiology, nutrition, and me-tabolism. 2006. Vol. 31, № 1. P. 74-9.

245. Zhang, D. Circulating zonulin levels in newly diagnosed Chinese type 2 diabetes patients/ Zhang, D, Zhang L, Zheng Y, Yue F, Russell RD, Zeng Y. // Diabetes Res Clin Pract. 2014.Vol. 106. P. 312-8.

246. Zhang, X. Chronic high-fat diets induc oxide injuries and fi brogenesis of pancreatic cells in rats/ X. Zhang, Y. Cui, L. Fang, F. Li // Pancras. 2008. Vol. 37(3), P.31-38.

247. Zhao, R. Research Progress of Intestinal Microbiome Detection Method (Article in Chinese) / R. Zhao // Journal of biomedical engineering - 2015. № 32 (5). P. 1150-4.

248. Zhao, ZZ. Long-term high-fat high-sucrose diet promotes enlarged islets and beta-cell damage by oxidative stress in Bama Minipigs/ ZZ. Zhao, LL. Xin, JH. Xia, SL. Yang, YX. Chen, K. Li // Pancreas. 2015. Vol.44. P. 888-895.

249. Zhou, J. The correlation between pancreatic steatosis and metabolic syndrome in a Chinese population/ J. Zhou, ML. Li, DD. Zhang et al. // Pancreatology. 2016.Vol.16. P.578-583.

250. Zyromski, NJ. A murine model of obesity implicates the adipokine milieu in the pathogenesis of sever acute pancreatitis/ Zyromski, NJ, Mathur A, Pitt HA, et al. // Am J Physiol Gastrontest Liver Physiol. 2008. Vol.295. P.552-554.