Профилактика и коррекция акушерских осложнений у беременных с ожирением и стеатозом печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Евлоева Роза Нураддиновна

• Евлоева Роза Нураддиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Евлоева Роза Нураддиновна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................7

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................15

1.1 Общие представления о неалкогольной жировой болезни печени и ожирении................................................................................................................15

1.2 Факторы риска и патогенетические основы развития неалкогольной жировой болезни печени...................................................................................... 17

1.3 Современные подходы к диагностике стеатоза печени..............................21

1.3.1 Принципы диагностики стеатоза печени...................................................23

1.3.2 Неинвазивные методы диагностики стеатоза печени..............................25

1.3.3 Визуальные методы диагностики стеатоза печени..................................26

1.3.4 Другие лабораторно-инструментальные проявления стеатоза печени.... 27

1.4 Дифференциальная диагностика неалкогольной жировой болезни печени с другой патологией печени.................................................................................28

1.5 Особенности клинического течения стеатоза печени.................................29

1.6 Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у беременных с ожирением..................................................................................30

1.7 Принципы, методы и средства терапии стеатоза печени............................32

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...............................................................37

2.1 Объем проведенных исследований...............................................................37

2.2 Характеристика групп, включенных в исследование.................................38

2.3 Антропометрическое обследование..............................................................41

2.4 Метод ультразвукового исследования..........................................................41

2.4.1 Ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря.....................41

2.4.2 Ультразвуковое исследование плода - фетометрия.................................44

2.5 Лабораторный метод.......................................................................................45

2.5.1 Биохимическое исследование крови..........................................................45

2.5.2 Обследование углеводного обмена............................................................46

2.6 Методы лечения стеатоза печени..................................................................47

2.6.1 Обоснование комплекса терапии стеатоза печени...................................50

2.6.2 Оценка эффективности лечения беременных...........................................55

2.7 Статистическая обработка результатов........................................................56

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ.....................................................................................................58

3.1 Ультразвуковые критерии диагностики стеатоза печени в обследованных группах...................................................................................................................58

3.2 Сравнительная характеристика пищевого поведения беременных со стеатозом печени и ожирением с беременными, отягощенными ожирением без стеатоза печени...............................................................................................62

3.3 Сравнительная характеристика биохимических показателей функции печени и липидограммы в группах беременных при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени до лечения...........................................................................63

3.4 Оценка биохимических показателей функции печени и липидного спектра у родильниц со стеатозом печени и ожирением, не получавших медикаментозной терапии.................................................................................... 65

3.5 Статистическое обобщение и сравнение полученных значений в

4 исследуемых группах (факторный анализ и метод Варда)............................66

ГЛАВА 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОВЕДЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ.......................67

4.1 Сравнительная оценка биохимических показателей, липидного спектра в группе беременных с ожирением и стеатозом печени до лечения и в группе без стеатоза печени в I, II, III триместрах...........................................................67

4.2 Сравнительная характеристика биохимических показателей функции печени и данных липидограммы после лечения в группах беременных при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени...................................................74

4.3 Оценка биохимических показателей и липидного спектра в группе женщин со стеатозом печени, получавших медикаментозную коррекцию как на этапе предгравидарной подготовки, так и во время гестации.....................76

ГЛАВА 5 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ АКУШЕРСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОБСЛЕДОВАННЫХ

ГРУППАХ..............................................................................................................81

5.1 Частота развития гестационного сахарного диабета у беременных при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени...................................................81

5.2 Особенности течения беременности и частоты развития акушерских осложнений в группах женщин при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени..................................................................................................................... 85

5.3 Частота акушерских осложнений у женщин с ожирением в зависимости от срока гестации, при котором выявлен стеатоз печени и начата терапия... 91

5.4 Исходы родоразрешения в обследованных группах.................................102

ГЛАВА 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.....................................................120

ВЫВОДЫ.............................................................................................................133

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................135

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................137

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБП - алкогольная болезнь печени АлАТ - аланинаминотрансфераза АО - андроидный тип ожирения АсАТ - аспартатаминотрансфераза ВВ - воротная вена

ГГТ/ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГО - гиноидный тип ожирения

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ЖБП - жировая болезнь печени

ЖВП - желчевыводящие пути

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МНО - международное нормализованное отношение

МС - метаболический синдром

МТ - масса тела

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

ФНО - фактор некроза опухоли

ХС - холестерин

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и коррекция акушерских осложнений у беременных с ожирением и стеатозом печени»

Актуальность проблемы

В развитых странах экстрагенитальная патология является одной из ведущих причин материнской заболеваемости. Среди экстрагенитальных видов патологии в акушерской практике немаловажное значение придается ожирению у беременных. Частота акушерских и перинатальных осложнений и удельный вес данной патологии продолжают оставаться на высоком уровне [Комшилова К.А., 2009; Медведь В.И., 2002]. Ожирение - одно из самых социально значимых хронических заболеваний, принявшее масштабы эпидемии, при этом растет частота ожирения у беременных [Чернуха Г.Е., 2007]. Всемирная Организация Здравоохранения сообщает, что в настоящее время в мире около 30% людей страдают ожирением [WHOSIS, 2010]. Распространенность ожирения среди женщин Российской Федерации составляет около 30-40% [Мишарина Е.В., 2010]. Увеличение частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран приводит к росту заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени. Хронические заболевания печени являются причиной снижения качества жизни больных. В настоящее время хронические заболевания печени, наряду с вирусными, алкогольными гепатитами, циррозом, раком печени могут приводить к инвалидизации и летальному исходу [Кучерявый Ю.А., Стукова Н.Ю., 2012; Макаров И.О., Павлов Ч.С., 2013; Campaigns of the WHO, 2015]. По данным ВОЗ, в мире более 2 млрд. человек страдают заболеваниями печени. В странах СНГ ежегодно регистрируется более 500 тыс. таких пациентов. На сегодняшний день болезни печени отличает многоликость нозологических форм.

В России распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики составляет около 72% от всех диффузных заболеваний печени, а по данным исследований DIREG 1 и DIREG 2, проведенных в 2007-2014 гг., ее частота за 7 лет увеличилась на

10% [Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., 2015]. Количество пациентов с НАЖБП за последние 20 лет возросло более чем в 2 раза [Mishra A., Younossi Z.M., 2012; Welsh J.A., Karpen S., Vos M.B., 2013]. Известно, что ожирение является фактором риска развития неалкогольной жировой болезни печени [Williams C.D., Stenger J., Asike M.I., 2011]. При этом максимальный риск развития стеатоза печени (синонимы: жировая болезнь печени, «жирная» печень, «жировая» печень, жировая дистрофия печени, жировая дегенерация печени) имеют пациенты с метаболическим синдромом.

Неалкогольная жировая болезнь печени - это распространенное, хроническое, метаболическое, обратимое заболевание, объединяющее несколько заболеваний печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ без фиброза, НАСГ с фиброзом), цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному [Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В., 2007; Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К., 2015].

В основу стеатоза печени заложен сложный патогенез, включающий механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: инсулинорезистентность, приводящую к оксидативному стрессу, эндотелиальную дисфункцию, хроническое воспаление и изменение секреции адипоцитокинов (гормоноподобных пептидов) [Utzschneider K.M., Kahn S.E., 2006; Milner K., Van der Poorten D., Xu A., Bugianesi E., Kench J., Lam K., Chisholm D., George J., 2009]. В результате чего происходит накопление триглицеридов и других жиров в печени.

Результаты крупных эпидемиологических исследований показали, что частота стеатоза печени в мире колеблется от 3 до 58%, так в Европе частота стеатоза составляет 20-30% среди взрослого населения и 3-10% среди детей. Среди людей с избыточной массой тела и ожирением частота стеатоза печени достигает 76%. В связи с ростом распространенности основных предикторов развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) - ожирения и

сахарного диабета (СД) в настоящее время данной патологии уделяется особое внимание [Musso G., Gambino R., Cassader M., 2010].

Ожирение является фоном для развития стеатоза печени [Williams C.D., Stenger J., Asike M.I., 2011]. За последние 10 лет число беременных с ожирением увеличилось в 2 раза [Шехтман М.М., 2010; Kim S.Y., 2007]. Во время беременности в организме женщины создаются условия для увеличения объема жировой клетчатки, биологическая роль которой заключается в защите плода от механических травм, переохлаждения, развития внутриутробной гипотрофии плода. В качестве стимулятора липогенеза наибольшее значение имеют: одновременное повышение продукции прогестерона, хорионического гонадотропина и снижение уровня эстрогенов. Также способствует ожирению нарушение углеводного обмена во время беременности. Повышенная секреция глюкокортикоидов надпочечниками и глюкагона поджелудочной железой во время беременности обуславливает развитие гипергликемии, в результате которой функция поджелудочной железы может снижаться с последующим усилением превращения углеводов в жиры [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004; Сметник В.П., 2007].

При беременности изменение обмена веществ на фоне исходного ожирения и патологической прибавки массы тела способствует формированию структурных изменений в печени. Рост энергетических потребностей организма матери во второй половине беременности обеспечивается катаболическим действием плацентарного лактогена, который усиливает липолиз и мобилизацию жиров. Это позволяет с одной стороны сохранить поступающую с пищей глюкозу и аминокислоты для потребностей растущего плода, с другой - это приводит к повышению уровня свободных жирных кислот и кетонов, что в свою очередь приводит к формированию стеатоза печени. При этом клинически не проявлявшиеся структурные и функциональные изменения печени до беременности могут во время гестации впервые манифестировать в нарушение работы

гепатобилиарной системы, либо на фоне данных изменений приводить к развитию акушерских осложнений.

В связи с этим целью данного исследования явилась разработка критериев диагностики стеатоза печени у беременных с ожирением и комплексного подхода к профилактике акушерских осложнений при данной патологии печени.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту стеатоза печени у беременных с ожирением на основании разработанных критериев данных ультразвукового исследования, биохимических показателей функции печени и липидограммы.

2. Сравнить особенности анамнеза, пищевого поведения, течения беременности, исходов родов и состояния новорожденных у пациенток при ожирении со стеатозом печени и с ожирением без стеатоза.

3. Изучить особенности углеводного обмена у пациенток при ожирении со стеатозом печени в I, II, III триместрах беременности и у женщин с ожирением без стеатоза печени.

4. Оценить эффективность патогенетической комплексной терапии у пациенток со стеатозом печени и ожирением на этапе предгравидарной подготовки; в I, II и III триместрах беременности.

5. Разработать критерии и алгоритмы диагностики, тактику ведения и лечения стеатоза печени у женщин с ожирением на этапе предгравидарной подготовки; в I, II и III триместрах беременности.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые было показано, что частота стеатоза печени напрямую коррелирует со степенью выраженности ожирения у беременных.

Впервые разработаны ультразвуковые критерии диагностики стеатоза печени у женщин с ожирением на этапе планирования беременности и во время гестации, по данным которых у 65% пациенток отмечалось: диффузное повышение эхогенности паренхимы печени; неоднородность структуры

паренхимы за счёт крупных и/или мелких гиперэхогенных включений (накопленных жировых капель); снижение звукопроводимости ткани печени и гепатомегалия.

Показано, что для беременных с ожирением и стеатозом печени характерно повышение биохимических показателей функции печени в 3 раза, а показателей липидограммы - в 1,5 раза по сравнению с беременными при ожирении, но без стеатоза печени.

Впервые показано, что основным предрасполагающим фактором к развитию стеатоза печени у беременных с ожирением является особенность пищевого поведения (чрезмерное употреблении продуктов с большим количеством животных жиров и пуринов).

Впервые установлена прямая корреляционная связь между наличием стеатоза печени и развитием гестационного сахарного диабета у беременных с ожирением.

Выявлено, что у беременных с ожирением и стеатозом печени частота и степень тяжести акушерских осложнений - преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода выше, чем у беременных с ожирением без нарушений функции печени.

Впервые показана эффективность патогенетически обоснованной комплексной терапии стеатоза печени, как на этапе предгравидарной подготовки, так и во время беременности.

У пациенток со стеатозом печени и ожирением, получавших патогенетически обоснованную комплексную терапию, отмечалось снижение частоты и выраженности акушерских осложнений.

Практическая значимость работы

1. Впервые разработан алгоритм диагностики стеатоза печени у беременных с ожирением, включающий УЗИ органов брюшной полости; биохимическое исследование крови с выявлением гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, повышения содержания в крови ХС ЛПНП и ХС

ЛПОНП, снижения уровня ХС ЛПВП и оценку активности печеночных аминотрансфераз.

2. При планировании беременности обоснована целесообразность комплексного обследования женщин с ожирением с целью своевременного выявления стеатоза печени.

3. Разработана схема комплексной терапии стеатоза печени у беременных при стеатозе печени и ожирении, включающая эссенциальные фосфолипиды, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, препараты урсодезоксихолиевой кислоты и пребиотики.

4. Показано, что наибольшая эффективность профилактики акушерских осложнений у беременных с ожирением и стеатозом печени достигается при ее начале с этапа планирования беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработаны критерии стеатоза печени на основании данных УЗИ печени и желчного пузыря (повышения эхогенности паренхимы печени, неоднородности структуры паренхимы печени за счет мелких и/или крупных гиперэхогенных включений - накопленных «жировых капель», снижения звукопроводимости ткани, гепатомегалии) и биохимических показателей крови (гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, повышения содержания ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, снижения уровня ХС ЛПВП, повышения активности печеночных аминотрасфераз - уровней АЛТ и АСТ). Выявляется стеатоз печени у 65% беременных с ожирением.

2. Для беременных с ожирением и стеатозом печени характерно нарушение диеты (чрезмерное потребление продуктов с большим количеством животных жиров, пуринов, легкоусвояемых углеводов) и заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (желчекаменная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей; хронический холецистит; хронический гастрит; язвенная болезнь желудка; хронический панкреатит),

которые являются основными предрасполагающими факторами для развития стеатоза печени.

3. У беременных со стеатозом печени и ожирением при отсутствии патогенетически обоснованной комплексной терапии характерна более высокая частота диагностирования акушерских осложнений: умеренной преэклампсии - на 44,8%; тяжелой преэклампсии - на 23%; плацентарной недостаточности - на 48,2%; инсулинзависимого гестационного сахарного диабета - на 29,5% выше по сравнению с беременными с ожирением, но без стеатоза печени.

4. Комплексная гепатопротекторная терапия у беременных со стеатозом печени приводит к нормализации биохимических показателей крови и снижению частоты развития акушерских осложнений в 2-3 раза при начале ее применения на этапе предгравидарной подготовки и в I триместре беременности.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертационного исследования были представлены на IV Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2017; на XVIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя», Москва, 2017; на VIII Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Амбулаторная Акушерско-Гинекологическая помощь от рождения до старости. Возможности профилактики», Санкт-Петербург, 2016; на Заседании Общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СевероЗападного региона РФ на тему «Заболевания печени при беременности», Санкт-Петербург, 2015; на Научно-практической конференции акушеров-гинекологов, терапевтов, Иваново, 2013; на Конгрессе гепатологов СНГ при поддержке европейской ассоциации по изучению печени, Алматы, 2013; на 2-nd Biannual International Conference of Armenian Hepatological Forum,

Yerevan, 2013; на Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2013.

Разработана и внедрена методика комплексного обследования и лечения женщин, отягощенных стеатозом печени и ожирением в работу акушерских отделений патологии беременности I, II, III ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», дородового отделения центра диагностики, профилактики и лечения невынашивания беременности при Родильном доме №1 г. Санкт-Петербурга.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в которых нашли отражение теоретические принципы и результаты работы, в том числе 3 - в рецензируемых научных журналах.

Личный вклад автора в исследование

Личный вклад автора состоял в разработке безопасной методики диагностики и лечения стеатоза печени на разных этапах: при планировании беременности, во время гестации (I, II, III триместры), в сборе материала, статистической обработке, анализе материалов и обобщении результатов. Автор работы самостоятельно выполнял ультразвуковое исследование органов брюшной полости всем пациентам.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 59 отечественных и 172 зарубежных источника. Материалы диссертации изложены на 163 страницах машинописного текста, иллюстрированного 20 таблицами и 41 рисунком.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие представления о неалкогольной жировой болезни печени и ожирении

Печень - главный орган метаболизма в организме человека, выполняющий более 70 функций и одну из основных - барьерную. Это обусловливает высокую чувствительность гепатоцитов к повреждающему действию различных токсинов, медикаментов, алкоголя, вирусов. Патология гепатобилиарной зоны занимает лидирующее место среди болезней органов пищеварения и вызывает необходимость постоянного поиска оптимальных путей решения данной проблемы [29, 56, 94].

Распространенности болезней гепатобилиарной зоны способствуют бурный темп жизни, сопряженный со стрессом, перегрузками на работе, индустриализация и загрязнение окружающей среды, профессиональные и бытовые вредности, возрастание употребления наркотиков и алкоголя, несбалансированное питание, увеличение числа больных туберкулезом, бесконтрольный прием лекарственных средств [14]. Все это влияет на рост и многоликость нозологических форм. Неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в настоящее время уделяется большое внимание в связи с ростом распространенности основных предикторов этой патологии -ожирения и сахарного диабета (СД), принимающих характер эпидемии в развитых странах мира [35, 58,100, 161, 169, 180]. Возникновение НАЖБП ассоциировано с риском развития сердечно-сосудистой патологии и уменьшением продолжительности жизни пациентов [76, 116, 166, 210, 213]. В связи с этим основные детерминанты, в т.ч. эпидемиологические аспекты, патогенез и принципы лечения этого заболевания, продолжают уточняться [21, 23, 25].

До сих пор данные об эпидемиологии НАЖБП сильно варьируют [138]. По данным аутопсий, в индустриальных странах НАЖБП выявляют у 20-35% взрослого населения [80, 81, 96, 109, 136]. Распространенность НАЖБП, как

и морбидного ожирения, неуклонно увеличивается у городских детей и подростков: за последние 20 лет распространенность морбидного ожирения среди детей в возрасте 6-11 лет увеличилась с 7 до 13%, а среди подростков 12-19 лет - с 5 до 14% (ВОЗ, 2006) [145, 194]. Более 20% американских подростков страдают избыточным весом, а 10,5% - ожирением [188, 189]. В нашей стране проведено 2 масштабных скрининговых исследования по выявлению неалкогольной жировой болезни печени - DIREG 1 (2007) и DIREG 2 (2015). В ходе исследования DIREG 1 распространенность НАЖБП достигала 27%. Рост данного показателя более чем на треть в течение 7 лет послужило причиной дальнейшего проведения более крупного исследования. Вызвало обеспокоенность увеличение доли НАСГ в структуре НАЖБП с 16,8 до 24,4% - неалкогольная форма нецирротической жировой болезни печени зарегистрирована у 18682 пациентов, из них 4563 с НАСГ (24,4%) и 14119 с НАС (75,6%) [47]. Этот факт согласуется с международными данными, в соответствии с которыми распространенность стеатоза составляет 20-40%. Ведущими факторами риска НАЖБП у населения России являются метаболический синдром и его компоненты: абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия и СД 2 типа, артериальная гипертензия [28, 33, 38, 75, 124, 167, 170, 207]. Распространенность НАЖБП в России не имеет существенных отличий от аналогичных показателей в других странах мира [39, 41, 192].

В настоящий момент установлено, что существует значительная часть больных с клинико-лабораторными проявлениями хронического диффузного поражения печени без наличия маркеров вирусной инфекции и генетических аномалий (болезнь Коновалова-Вильсона, идиопатический гемохроматоз, дефицит а1-антитрипсина), у которых этанол не может быть признан этиологическим фактором. В связи с этим стало возможным очертить самостоятельную нозологическую форму хронических поражений печени, не связанную с употреблением этанола и названную стеатозом печени [175]. В 1980 году Ludwig впервые описал клинические особенности заболевания

печени неалкогольной этиологии [36, 120, 212]. Было выделено два основных диагностических критерия: - признаки жировой дистрофии с лобулярным (долевым) гепатитом; - отсутствие алкоголизма в анамнезе. Первоначальное описание этого состояния и сегодня остается уместным, поскольку неалкогольное поражение печени проходит ряд стадий - от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз [105, 111, 191]. Так, многие больные с повышенной активностью печеночных ферментов в крови и отрицательными результатами неинвазивных исследований могут иметь неалкогольную жировую болезнь печени. Стеатоз печени - накопление капель жира, жировых включений в гепатоцитах. Выделяют очаговый и диффузный стеатоз печени. Исследования последних лет, проведенные экспертами ВОЗ, указывают, что каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина в Европе страдают различной патологией печени и желчевыводящих путей (ЖВП) [98, 115, 142, 153, 208].

1.2 Факторы риска и патогенетические основы развития неалкогольной жировой болезни печени

Среди множества факторов и механизмов (ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, прием некоторых лекарственных препаратов, синдром мальабсорбции, липодистрофии, болезнь Вильсона-Коновалова и др.), которые могут способствовать развитию НАЖБП, большинство исследователей в первую очередь выделяют значимость инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и ожирения, особенно висцерального [11, 26, 32, 37, 53, 89, 131, 146, 154, 186].

Обобщающей моделью патогенеза стеатоза в настоящее время является «теория двух ударов». Согласно этой теории, первым звеном патогенеза является увеличение поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Накопление жира в гепатоцитах является следствием повышенного поступления СЖК из жировой ткани, снижения скорости их окисления в митохондриях и избыточного синтеза СЖК из ацетилкоэнзима А.

Увеличение притока СЖК и снижение скорости их окисления приводит к эстерификации СЖК с избыточным образованием триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствующих усилению свободнорадикального окисления липидов и накоплению продуктов их перекисного окисления (активация второго звена в цени патогенеза). На фоне нарастающей секреции провоспалительных цитокинов жировой тканью, в первую очередь фактора некроза опухолей (ФНО-а), реактивные формы кислорода способствуют разобщению процесса окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ, снижению фосфолипидов и, в конечном итоге, повреждению гепатоцитов и их некрозу [88].

Сегодня доказано, что ведущая роль в прогрессировании доброкачественной жировой инфильтрации печени принадлежит феномену липотоксичности, который развивается при нарушении утилизации глюкозы, как основного энергетического субстрата [25, 168]. Липотоксичность является характерным для инсулинорезистентности результатом активации липолиза с образованием большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно - насыщенных стеариновой и пальмитиновой кислот [82, 126]. СЖК не обладают собственной токсичностью, но приводят к оксидативному стрессу и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран митохондрий, других органелл и наружной клеточной мембраны вследствие их бурного метаболизма в тканях-мишенях: скелетных мышцах, кардиомиоцитах, тромбоцитах и печени («второй удар» по печени в патогенезе НАЖГ) [66]. Непосредственным результатом увеличения титров СЖК также является накопление в организме необходимых для их транспорта липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), которые одновременно служат транспортными формами холестерина и активно участвуют в атерогенезе [68, 84, 211]. НАЖБП приводит к развитию «липидного квартета» - варианту высокоатерогенной

дислипидемии с высокими титрами триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, низким содержанием липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и большой концентрацией в плазме опасных для эндотелия частиц - липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), молекулярная масса которых находится между ЛПОНП и ЛПНП [62].

Липиды, поступающие как с пищей, так и синтезируемые эндогенно, исключительно важны для поддержания гомеостаза всего организма и активности иммунной системы [70]. Представители всех классов липидов обладают активным иммунномодулирующим потенциалом; особенно это касается фосфолипидов, сфинголипидов и жирных кислот. В «нормальных» титрах липиды оказывают противовоспалительное действие - они являются лигандами LXR и PPAR ядерных рецепторов, соответственно, активация этих факторов транскрипции ингибирует экспрессию воспалительных генов в макрофагах и адипоцитах [132, 222]. Повышенное содержание СЖК в сыворотке поддерживает состояние хронической активации иммунной системы и субклинического воспаления, а также является причиной торможения активации Т-лимфоцитов, предрасполагая пациентов с инсулинорезистентностью и морбидным ожирением к инфекционным осложнениям [93, 107]. Существуют экспериментальные свидетельства, что даже после однократной нагрузки жирами в постпрандиальном периоде в плазме увеличивается концентрация воспалительных цитокинов, ингибитора активатора плазминогена-1, СРБ, лейкоцитов, усиливаются процессы ПОЛ. Одновременно нагрузка глюкозой (75 г) на 140% увеличивает генерацию супероксида в лейкоцитах, повышая экспрессию p47phoxNADPH-оксидазы -фермента, который конвертирует молекулярный кислород в супероксидный радикал и приводит к активации провоспалительных факторов транскрипции AP-1 и Egr-1 [223]. В свою очередь, AP-1 регулирует транскрипцию матричных металлопротеаз, а Egr-1 модулирует транскрипцию тканевого фактора (TNF) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Таким образом, гипергликемия синэргично с липотоксичностью обеспечивает

проатерогенное провоспалительное состояние внутренней среды организма [88, 157, 218, 231].

Действительно, гиперлипидемия характерна не только для ожирения. Транзиторная гиперлипидемия всегда развивается при хронических воспалительных заболеваниях. Интересно, что и при острых инфекционных заболеваниях метаболические сдвиги также являются проатерогенными. Однако изменения метаболизма липидов, которые являются адаптивной реакцией в борьбе против острой инфекции, наносят большой вред здоровью, если длительное время поддерживаются неправильным питанием или развиваются на фоне инсулинорезистентности [226]. Липотоксичность даже при отсутствии ожирения и гипергликемии является причиной активации ПОЛ, поскольку печень является основным органом-мишенью инсулинорезистентности и расщепляет большое количество СЖК, как энергетический субстрат [85, 113, 141, 179, 227]. Этот процесс активно протекает в митохондриях гепатоцитов путем р-окисления с образованием большого количества АМФ и ацетилкоэнзима-А, который далее окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды. Из-за приоритетности р-окисления СЖК образуется большое количество кетоновых тел и свободных радикалов с большим повреждающим окислительным потенциалом как в отношении внутриклеточных мембран органелл, так и наружной мембраны гепатоцитов [200]. Липолиз, равно как и избыточное потребление экзогенных насыщенных жиров, приводит к оксидативному стрессу посредством активации киназ JKK и IKK к активации фактора NF-kB, который регулирует транскрипцию не менее 125 генов, активирующих провоспалительные реакции [127, 193]. ПОЛ клеточных мембран преимущественно повреждает фосфолипиды с полиненасыщенными жирными кислотами: незаменимые ю-3,6,9-линоленовую, ю-3,6-линолевую и ю-6-арахидоновую жирные кислоты, от которых в значительной мере зависит пластичность и функциональная активность мембран и ассоциированных с ними ферментов [86, 95, 181]. Именно развивающаяся на

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евлоева Роза Нураддиновна, 2018 год

- P. 17.

228. Wagner, L. Insulin-sensitizing Agents in the Treatment of NASH: Metformin / L.Wagner, M. Rinella // Adv. Gastroenterol. - 2011. - Vol.4, N 4. - P. 249-263.

230. Wiernsperger, N. Treatment Strategies For Fatty Liver Diseases / N.Wiernsperger // Rev. Recent. Clin. Trials. - 2014. - Vol.9, N 3. - P.185-94

231. Wigg, A. J. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A. J. Wigg, J.G. Robert Thompson, R.B. Dymock // Gut. - 2001. - Vol.48. - P. 206-211.