Неалкогольная жировая болезнь печени (некоторые аспекты патогенеза и терапии) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Алимова Насиба Абдукахоровна

• Алимова Насиба Абдукахоровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Алимова Насиба Абдукахоровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Некоторые особенности этиологии и патогенеза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.3. Биохимические методы исследования

2.2.4. Газово-хроматографические исследования жирных и желчных кислот

2.2.5. Морфологические методы исследования

2.2.6. Статистические методы исследования

Глава 3. КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

3.1. Клинико-инструментальные особенности проявления неалкогольной жировой болезни печени

3.2. Биохимические особенности проявления неалкогольной жировой болезни печени

3.3. Морфологические особенности течения неалкогольной жировой болезни печени

Глава 4. ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЯ СВОБОДНЫХ ЖИРНЫХ И ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

4.1. Значение нарушения синтеза свободных жирных кислот в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени

4.2. Значение нарушения синтеза желчных кислот в сыворотке крови в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЛИЯНИЯ МЕТФОРМИНА, ЭС-СЕНЦИАЛЕ Н, ИХ СОЧЕТАНИЕ, А ТАКЖЕ УРСОДЕЗОКСИХО-ЛЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СОДЕРЖАНИЕ ЖИРНЫХ И ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

5.1. Влияние метформина на содержание жирных кислот у больных неалкогольным стеатогепатитом

5.2. Влияние эссенциале Н на содержание жирных кислот у больных неалкогольным стеатогепатитом

5.3. Сочетанное влияние метформина и эссенциале Н на содержание жирных кислот при неалкогольном стеатогепатите

5.4. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на содержание желчных кислот при неалкогольной жировой болезни печени

Глава 6. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

89-109

73-86

87

88

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АТ - антигладкомышечные антитела

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеин низкой плотности

ЛПОНП - липопротеин очень низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

НАБП - неалкогольная болезнь печени

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НЖК - насыщенные жирные кислоты

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

СД - сахарный диабет

СК-18 - цитокератин

ТГ -триглицериды

ХС - холестерин

ЩФ - щелочная фосфатаза

ШБ - международная федерация диабета

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неалкогольная жировая болезнь печени (некоторые аспекты патогенеза и терапии)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - хроническое полиэтиологическое заболевание печени, которое проявляется отложением жира в печеночных клетках с прогрессированием в стеато-гепатит, стеатофиброз и цирроз [53, 55, 60, 62]. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени достаточно высокая и достигает 20-25% [6, 20, 37, 107].

Следует отметить, что НАЖБП является одним из компонентов метаболического синдрома и тесно связана с ожирением и инсулинорезистентно-стью [66-70, 95, 173, 174]. По данным В. Герок и X. Блюм [20] неалкогольная жировая болезнь печени коррелирует со степенью ожирения. При индексе массы тела (ИМТ) 27 кг/м2 стеатоз печени встречается у 10% больных, при ожирении I ст. у - 19%, при ожирении II ст. - у 28% и ожирении III ст. у 35% больных.

Ожирение, особенно абдоминальное, является ведущим фактором развития стеатоза печени, в результате которого происходит нарушения цитокино-вого обмена и развивается системное воспаление, инсулинорезистентность, которая приводит к нарушению углеводного и жирового обмена с развитием окислительного стресса с последующим некрозом печеночных клеток и возникновением стеатогепатита [18, 27-30, 41, 68, 126, 176-177].

Несмотря на огромное количество исследований посвященных НАЖБП до настоящего времени её клинико-биохимические и морфологические особенности течения недостаточно выяснены.

В настоящее время большинство исследователей [6, 12-13, 41-43, 47, 139, 178, 191, 192, 201] считают, что НАЖБП может стать одним из ведущих факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и желчнокаменной болезни, которые часто приводят к летальному исходу. Хотя при этих заболеваниях наблюдается выраженное нарушение жиро-липидного обмена и энтерогепатическая циркуляция желчных кислот, однако их значение в патогенезе НАЖБП практически остаются не изученным [3-4, 67-68, 114, 147].

В настоящее время в терапии НАЖБП используются самые разные лекарственные препараты - от гепатопротекторов растительного происхождения до препаратов желчных кислот и производных янтарной кислоты [37-39,185,199].

Однако следует отметить, что подобное широкое применение разнообразных лекарственных препаратов в терапии НАЖБП связано с тем, что в патогенезе этого заболевания участвуют многочисленные факторы. В связи с этим использование различных препаратов в лечении НАЖБП оправдано.

Необходимо отметить, что до настоящего времени всё ещё не разработаны патогенетически обоснованные схемы терапии НАЖБП. Некоторые авторы [7, 9, 17, 31, 32, 50, 57, 117, 183] считают, что если при НАЖБП важное участие принимают инсулинорезистентность, то применение препаратов улучшающий этот процесс крайне необходимо.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования является изучение клинико-инструментальных, биохимических и морфологических особенностей с выяснением роли жирных и желчных кислот в патогенезе НАЖБП с разработкой целенаправленных схем терапии.

Задачи исследования

1. Изучение клинико-биохимических и морфологических особенностей НАЖБП.

2. Выявить значение нарушения свободных жирных кислот в патогенезе НАЖБП.

3. Изучить роль нарушения синтеза желчных кислот в патогенезе НАЖБП.

4. Уточнить эффективность метформина в сочетании с эссенциальными фосфолипидами и урсодеоксихолевой кислоты в терапии НАЖБП.

Научная новизна. Впервые выяснены некоторые особенности патогенетических механизмов НАЖБП.

Впервые установлено, что в патогенезе НАЖБП наряду с ожирением важную роль играют повышение насыщенных жирных кислот с высоким образованием липопротеидов очень низкой плотности, которые не только под-

ключают окислительный стресс и выброс огромного количества провоспали-тельных цитокинов, но и непосредственно оказывают гепатотоксическое воздействие.

Впервые установлено, что при НАЖБП повышается уровень токсических желчных кислот с уменьшением третичных и нарушением энтерогепа-тической их циркуляции. Токсичные желчные кислоты могут вызвать развитие некроза печеночных клеток.

Впервые показано, что при НАЖБП резкое увеличение насыщенных жирных кислот, токсичных желчных кислот и провоспалительных цитокинов, которые могут с одной стороны усиливать инсулинорезистентность с развитием сахарного диабета II типа, с другой повышать некровоспалительные процессы и фиброз печени.

Впервые выяснено, что метформин наряду с улучшением инсулинорези-стентности значительно снижает уровень насыщенных жирных кислот. Показано, что сочетанное применение метформина с эссенциальными фосфолипи-дами значительно восстанавливает содержание жирных кислот, особенно ненасыщенных, снижает степень ожирения гепатоцитов, некроза печеночных клеток, воспалительный процесс и фиброз в печени.

Впервые установлено, что применение урсодезоксихолевой кислоты при НАЖБП восстанавливает соотношение желчных кислот и энтерогепатиче-скую циркуляцию, а также снижает степень ожирения и некроз гепатоцитов, воспалительные и фиброзные процессы в печени.

Сочетанное использование этих препаратов целенаправленно влияют на основные патогенетические механизмы НАЖБП, и тем самым значительно улучшают её клинико-функциональные и морфологические проявления.

Практическая значимость. Предложены способы диагностики различных стадий НАЖБП определением свободных жирных и желчных кислот в сыворотке крови.

Разработаны различные схемы патогенетической терапии НАЖБП. Предложено применение метформина и его сочетание с эссенциальными

фосфолипидами не только для улучшения инсулинорезистентности, но и для снижения уровня свободных насыщенных жирных кислот, предотвращения окислительного стресса и снижения ожирения и степени стеатоза печени.

Предложено использование урсодеоксихолевой кислоты в терапии НАЖБП предусматривающая снижение синтеза холестерина и ЛПОНП, уменьшения токсичных желчных кислот и восстановления энтерогепатиче-ской циркуляции желчных кислот.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой одним из компонентов метаболического синдрома и протекает по типу стеатоза печени, стеатогепатита, стеатофиброза и цирроза.

2. НАЖБП чаще развивается при ожирении с развитием инсулинорезистентности и прогрессированием в сахарный диабет II типа.

3. В патогенезе НАЖБП ведущую роль играет нарушение жиролипидно-го обмена, выражающаяся в повышении уровня триглицеридов, ЛПОНП и снижением ЛПВП с возникновением окислительного стресса с развитием некроза печеночных клеток, воспалительного процесса и фиброза печени.

4. В патогенезе НАЖБП важное значение имеет повышенный синтез ненасыщенных жирных и токсичных желчных кислот с нарушением энтерогепати-ческой циркуляции.

5. Применение метформина и его сочетание с эссенциальными фосфолипидами в лечении НАЖБП не только улучшает инсулинорезистентность, но и эффективно восстанавливает соотношение жирных кислот, снижает степень общего ожирения и стеатоз печени.

6. Использование урсодеоксихолевой кислоты в терапии НАЖБП не только снижает уровень токсичных желчных кислот и активность ферментов но и уменьшает степень стеатоза и фиброза печени.

Личный вклад автора в проведение диссертационного исследования. Автор принимала участие в планировании работы, в обследовании больных, составлении медицинских карт пациентов. Проанализировала со-

временные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Самостоятельно провела сбор материала, статистическую обработку полученных данных, осуществлён анализ и обобщение результатов клинических и лабораторных исследований в выводах и практических рекомендациях. Результаты исследований автора опубликованы в местных и зарубежных научных журналах, доложены на конференциях, симпозиумах, конгрессах, заседаниях республиканской ассоциации гастроэнтерологов и гепатологов.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и результаты научного исследования были внедрены в практическую работу в клинике Государственного Учреждения «Институт гастроэнтерологии» Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан, ГКБ №5, Городской инфекционной больницы г. Душанбе.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на республиканских научно-практических конференциях (Душанбе, 2015; 2017-2019), ХУ1-ХХУ Российских гастроэнтерологических недель (Москва, 2015-2019), на заседании Ученого совета ГУ «Институт гастроэнтерологии» МЗ и СЗН Республики Таджикистан (Душанбе, протокол №2 от 20 января 2020 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 научных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах и содержит 13 таблиц, 6 рисунков, 5 микрофотографий и 4 схем. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 215 наименований, из них 103 на русском и 112 на иностранных языках.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Некоторые особенности этиологии и патогенеза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)

В 1988 г. G. Reaven показал, что инсулинорезистентность и гиперинсули-немпя принимают участие в патогенезе таких распространенных заболеваний, как сахарный диабет, артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), и предложил термин "синдром X". В дальнейшем этот синдром был обозначен как метаболический. В последние годы к резистентности тканей к инсулину и утилизации глюкозы, гиперинсулинемии, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), были добавлены повышенная концентрация в крови триг-лицеридов (ТГ) и высокая концентрация холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ожирение и АГ.

На основании различных метаболических, генетических, гормональных и клинических нарушений предложены многочисленные названия метаболического синдрома - метаболический трисиндром; полиметаболический синдром; синдром изобилия; синдром X; смертельный квартет; гормональный метаболический синдром; синдром инсулинорезистентности; смертельный секстет; метаболический сосудистый синдром [15-16,48-49, 56, 64-65,113,118].

В 1968 году известный хирург, академик B.C. Савельев [88] изучая метаболический синдром с точки зрения хирурга объединил различные проявления нарушения липидного обмена - облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, хроническую ишемическую болезнь органов пищеварения, холестероз и желчнокаменную болезнь, жировой гепатоз и липогенный панкреатит в липидный дистресс синдром.

Нередко в литературе встречается название синдром Z, которое проявляется как синдром обструктивного ночного апное сна.

Несмотря на огромное количество исследования, посвященные метаболическому синдрому, до сих пор ведется дискуссия относительно составного его компонента [13, 14-16, 80-83, 139, 166, 208].

В настоящее время большинство авторов считают, что в состав метаболического синдрома входят: 1) инслинорезистентность; 2) нарушение углеводного обмена; 3) абдоминальное ожирение; 4) артериальная гипертензия; 5) атерогенная дислипидемия; 6) микропротеинурия; 7)снижение фибринолити-ческой активности и фактораVII свёртывания крови; 8) гиперуринемия с проявлением падагры; 9) ночное обструктивное апноэ; 10) поликистоз яичников; 11) неалкогольная жировая болезнь печени; 12) хроническое системное воспаление.

Исследования касающееся вопросам диагностики метаболического синдрома (МС) с каждым годом увеличиваются, однако все еще не разработаны четкие критерии неалкогольной жировой болезни печени. Это связано, прежде всего с тем, что вопросы пато- и морфогенеза НАЖБП недостаточно изучены [52, 54, 58-59, 109, 105-106].

Для развития НАЖБП важное значение имеют генетические факторы, которые приводят к развитию инсулинорезистентности, которая является ведущим факторов абдоминального ожирения [137, 176]. Инсулинорезистентность теоретически может быть связана со многими причинами, наиболее существенными из которых являются: гипертрофия адипоцитов; уменьшение количества синтезируемых инсулиновых рецепторов; нарушение транспорта и процессов встраивания рецепторов для инсулина в мембрану клеток; нарушение рециркуляции рецепторов; уменьшение тирозинкиназной активности b-субъединиц рецепторов; нарушение в системе транспорта глюкозы в клетки (система глюкозотранс-портных белков); изменение в системе передачи сигналов от рецептора в клетку; изменение активности ключевых энзимов внутриклеточного метаболизма глюкозы - гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы [17, 52, 73-74, 77-79, 120, 121,135].

Инсулинорезистентность вызывает ухудшение процесса утилизации глюкозы и в результате повышается ее содержания в крови. Глюкоза стимулирует синтез инсулина b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы как результат адаптивной гиперинсулинемии. Развитие гиперинсули-

немии большинство исследователей считают "пусковым механизмом" возникновения всех заболеваний, входящих в понятие "метаболический синдром" [58, 93, 102, 123, 143].

Избыток инсулина одновременно усиливает синтез холестерина (ХС) и липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП). Это приводит к существенному торможению процесса липолиза [169, 170, 214]. В некоторых работах подчеркивается, что между уровнем инсулина крови, содержанием атерогенных фракций липидов и количеством висцерального жира существует прямая связь [8, 51, 154].

Одним из важнейших факторов, который способствует развитию дисли-пидемии у больных с инсулинорезистентостью является высокое содержание свободных насыщенных жирных кислот (НЖК) в крови. Известно, что НЖК стимулируют синтез инсулина b-клетками поджелудочной железы, ухудшают периферическую резистентность к инсулину, что в конечном итоге способствует прогрессированию гиперинсулинемии. Кроме того, в многочисленных исследованиях показано, что НЖК уменьшают связывание инсулина с инсу-линовыми рецепторами и нарушают передачу сигнала от рецепторов в клетку и уменьшают утилизацию глюкозы. Избыточное поступление НЖК в печень приводит к усилению синтеза триглицеридов (ТГ) и ЛПОНП и тем самым увеличивают их содержание в крови [187, 211, 216].

Инсулинорезистентность приводит к нарушению метаболизма глюкозы, который прогрессируется до развития сахарного диабета 2 типа. На I Международном конгрессе по проблеме «преддиабета» и метаболического синдрома, который проходил в 2005 году в Берлине было показано огромное медико-социальное значение этого синдрома. В конгрессе были унифицированы критерии диагностики этого синдрома, согласно которого основной акцент при установлении диагноза необходимо делать на наличие абдоминального (висцерального) ожирения. Согласно данному конгрессу, метаболический синдром включает 6 компонентов: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, атерогенная дислипидемия, повышенное артериальное давление,

провоспалительное и протромботическое состояние. При этом синдроме сочетаются факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа [136, 150, 182].

Необходимо отметить, что при метаболическом синдроме часто наблюдаются инфицирование гепатотропными вирусами, особенно вирусом С. Ряд исследований подтверждает эту взаимосвязь, обусловленную, в первую очередь, соединением рецепторов вируса гепатита С с холестерином мембраны гепатоцитов [62, 132, 136, 155, 210], включая детей [110]. Однако, вызывает интерес преобладание генотипа За у больных МС [196].

До настоящего времени остаются не раскрытыми возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом, особенно при возникновении неалкогольной жировой болезни печени.

При НАЖБП наблюдается развитие некоторых заболеваний сердечнососудистой системы. Имеется большое количество исследований, посвященных выяснению патогенетических механизмов и клинических особенностей течения НАЖБП [24,25,29, 139,207].

Известно, что в развитии НАЖБП важную роль играет абдоминальное ожирение. Более того, многие авторы считают, что абдоминальное ожирение является ведущим компонентом метаболического синдрома.

Неалкогольная жировая болезнь печени протекает по типу стеатоза печени с воспалением и фиброзом или без них когда исключены другие причины [203, 162,193].

В настоящее время предложены целый ряд синонимов НАЖБП: псевдоалкогольный гепатит, жировой гепатит, стеатонекроз, жировой гепатоз, диабетический гепатит [40, 114]. В зависимости от наличия или отсутствия воспаления и фиброза выделяют следующие варианты НАЖБП: неалкогольный стеатоз, стеатогепатит, неалкогольный стеатофиброз, неалкогольный стеатоцирроз с прогрессированием в гепатоцеллюлярную карциному [129,173].

Среди заболеваний печени не вирусной природы самое распространенное считается НАЖБП, частота которого в мире составляет от 6 до 35% [6, 116, 122,

146]. Наиболее часто НАЖБП встречаются в возрасте 40-45 лет, с одинаковой частотой, как у мужчин, так и у женщин. Основным фактором риска НАЖБП является ожирение, который приводит к инсулинорезистенности с последующим развитием системного воспаления [146].

В настоящее время для объяснения патогенеза НАЖБП выдвинута теория двух ударов. Первый удар - это развитие ожирения печени, которое развивается в результате нарушения углеводного и жирового обмена [67, 189, 198, 211]. В процессе нарушения углеводного и жирового обмена развиваются окислительный стресс, который активизирует 1КК-киназу-Р, NK-кВ (ядерный фактор хВ), в результате происходит выброс прововоспалительных цитокинов - фактор некроза опухоли (а-ФНО), интерлейкины ИЛ-6, HJI-ip, остеопонин [160, 181, 190]. Последние приводят к развитию некроза и воспалительного процесса с постепенным развитием фиброза, который считается вторым ударом (160,200].

В последние годы появляются новые данные, которые расширяют наше представление о патогенезе НАЖБП. Некоторые авторы [106, 202] считают, что ИР возникает не в результате развития НАЖБП. Накопление жира в печени связано не столько с повышением уровня инсулина, а является результатом избыточного поступления глюкозы и фруктозы в нем [212].

В настоящий момент большинство авторов считают, что в патогенезе НАЖБП участвуют различные биологически активные вещества: лептин, ангио-тензин, норадреналин и адипонектин [98, 93, 94,184,188].

Таким образом, несмотря на то, что в настоящее время приводится большое количество исследований по выяснению патогенеза НАЖБП, однако по прежнему механизмы её остаются малоизученными. В связи с этим до сих пор отсутствуют эффективные патогенетически обоснованные способы терапии данного заболевания.

Клиническая картина НАЖБП обычно скудная, лишь иногда отмечаются неспецифические симптомы, как слабость, утомляемость, тяжесть и дискомфорт в правом подреберье. При развитии цирроза печени появляются специфические признаки патологии печени (пальмарная эритема, портальная гипертензия, ас-

цит, сосудистые звёздочки и др.).

При НАЖБП лишь в 20% случаев лабораторные показатели могут быть изменены. При стеатогепатите активность АсАТ, АлАТ и щелочной фосфатазы повышаются и содержание билирубина увеличивается [61].

Нормальная активность АлАТ не исключает наличие НАЖБП и клинически значимых гистологических изменений в печени. Высокая активность ами-нотрансфераз не всегда отражает степень некроза и воспаления [111,115,152].

Следовательно, повышение концентрации АсАТ и АлАТ не имеют высокую имеет низкую чувствительность и специфичность как в диагностике НАЖБП, так и в определении её стадии. У большинства больных НАЖБП наблюдается повышение уровня у-глутамитранспептидазы (ГГТП) не более чем в 2 раза [152]. Однако диагностическая ценность ГГТП при НАЖБП также крайне низкая.

Уровень альбумина, билирубина и протромбиновое время, которые отражают синтетическую функцию печени не всегда изменяются при НАЖБП. Наличие тромбоцитопении или нейтропении чаще всего свидетельствует в пользу развития цирроза и не могут быть ранними диагностическими маркерами НАЖБП. Наиболее характерным клиническим признаком цирроза является повышение уровня ферритина (более чем в 1,5 раза) [152,157,159].

Нужно отметить, что в ряде случаев при НАЖБП могут быть положительными антинуклеарные и антигладкомышечные антитела (АТ), которые свидетельствуют о подключении аутоиммунных механизмов при этом заболевании, хотя клиническое и диагностическое их значение пока остаются неизвестными.

Активный поиск биомаркеров НАЖБП позволил установить диагностическое значение цитокератин-18 (СК-18). Продолжается выявление диагностической ценности СК-18, однако еще не проведена стандартизация данного теста. Некоторые авторы [124, 206] показали, что оценки СК-18 с использованием 2 различных тест-наборов, не коррелируют друг с другом. В связи с этим использование СК-18 пока для диагностики НАЖБП в широкой клинической практике не может быть рекомендовано.

На основании представленных литературных данных по результатам клинической картины и изменении лабораторных показателей невозможно установить четко наличие НАЖБП [158].

Для установления диагноза НАЖБП требуется, во-первых использовать визуализирующие методы исследования (УЗИ, компьютерная томография); исключение злоупотребление алкоголя; а также провести пункционную биопсию печени [104].

Достаточно высокую диагностическую ценность в установлении НАЖБП имеет УЗИ, чувствительность которого составляет 85%, а специфичность - 94%. Хотя КТ и МРТ также позволяют идентифицировать жировую инфильтрацию печени, однако они имеют различную чувствительность и специфичность. Нужно отметить, что указанные методы не позволяют провести дифференциальную диагностику между гепатозом и гепатитом [156]. Более того, при обнаружении НАЖБП необходимо выявить наличие фиброза или цирроза. У пациентов моложе 45 лет риск развития цирроза низкий, если не страдают сахарным диабетом и нет повышенного уровня ферритина. Для уточнения выраженного фиброза крайне необходимо провести биопсию печени, которая позволяет выявить степень и стадию процесса [156,164].

«Золотым» стандартом диагностики стеатогепатита остается биопсия печени. Однако биопсия печени имеет риск возникновения осложнений. Более того, все еще нет достаточно квалифицированных специалистов, которые бы имели достаточный опыт в диагностике заболеваний печени [2, 35, 44, 70-72, 85, 104, 145,201].

Исключение злоупотребление алкоголя является обязательным условием для установления диагноза НАЖБП. Для диагноза НАЖБП мужчины не должны принимать более 210 г алкоголя в неделю в течение более 2 лет, а женщины - более 140 г [11, 34, 108, 112].

Для дифференциации НАЖБП от алкогольного стеатогепатита предлагается математическая модель, в которой учитывается отношение АсАТ к АлАТ, ИМТ и средний объем эритроцитов (СОЭ) [133, 163].

Предлагается следующая формула расчета: -58,5+0,637 (СОЭ)+3,91 (АсАТ/АлАТ) - 0,406 (ИМТ) + 6,35 (последний коэффициент прибавляется для мужчин).

Если значение формулы будет более 0, то можно подтвердить диагноз ся алкогольное поражение печени, при значение менее 0 - неалкогольное поражение печени.

При проведении диагностики НАЖБП необходимо исключить вирусный гепатит С и В (AT к вирусу гепатита С, HBsAg). Высокая активность аминотрансфераз указывает либо на вирусные гепатиты А и В (IgG ВГА, HBS Ag), аутоиммунный гепатит (антинуклеарные AT, AT к гладким мышечным клеткам, микросомальные AT к печени и почкам), гемохроматоз (железо сыворотки, ферритин, общая железосвязывающая способность сыворотки). Кроме этого следует уточнить наличие таких заболеваний, как болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунный тиреодита, целиакия, недостаточность а-антитрипсина, синдрома Бадда-Киари. Необходимо исключить лекарственные поражения печени (амиодарон, метотрексат, тамоксифен, глюкокортикостероиды и антиретровирусные препараты [214].

Нельзя забывать тот факт, что НАЖБП может сочетаться с другими заболеваниями печени [1, 10, 21, 23, 26, 36, 76, 78, 84, 119, 151].

Таким образом, при установлении диагноза НАЖБП обязательно нужно провести дифференциальную диагностику стеатогепатита и стеатогепатоза, а также определить стадии фиброза с помощью фибросканирования и биопсии печени. Естественно нужно попытаться при уточнении диагноза НАЖБП минимально использовать инвазивные методы исследования. Для выяснения стадии фиброза нужно использовать ультразвуковую эластографию (УЗЭ) и так называемые неинвазивные тестовые методы: FibroTest/FibroSure, Hepascore, FibroSpect и др. [46, 79, 101, 126, 134, 144].

Клиническая практика показывает, что УЗЭ является одним из методов, который имеет большие преимущества: быстрота, дешевизна, безболезненность, хорошая воспроизводимость результатов. По методу УЗЭ

можно измерить ригидность ткани печени, а не ее жировую инфильтрацию. Таким образом, по данному методу уточняется наличие фиброза при НАЖБП. Хотя в последние годы активно изучаются возможности эластографии для определения стадии фиброза, однако необходимо проведение дальнейших научно-исследовательских работ с целью сравнения результатов эластографии с гистологической картиной при НАЖБП. Следовательно, эластография использоваться не для установления диагноза НАЖБП, а для определения стадии фиброза. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США отмечает, что единственным аппаратом для установления фиброза является Fibroscan.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алимова Насиба Абдукахоровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адашева Т.В, Демичева О.Ю. Метаболический синдром - основы патогенетической терапии. //Лечащий врач. 2003. № 10. - С. 3-9.

2. Алдашева Ж.А., Ивакин В.М., Джумабеков А.Т. Особенности морфологической картины печени у больных с различными формами неалкогольной жировой болезни печени // Пробл. ГАЭЛ. 2013, №4. - С.9-14.

3. Алмазов А.А., Благосклонская Я.Б., Шляхто Е.В. и др. Синдром инсулинорезистентности. //Артериальн. гипертензия, 1997. №3. - С. 7-17.

4. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.А. Ожирение и сердечнососудистые заболевания. //Тер.архив. - 2001. - № 8. - С. 66-69.

5. Арутюнов Г.Г. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. //Клиническая фармакология и терапия, 2001, №3. - С. 2-8.

6. Ахмедов В.А., Гауе О.В. Поражение гепатобилиарной системы и поджелудочной железы при ожирении //Тер. Архив. 2017, №1. - С. 128-133.

7. Балаболкин М.И., Козлова О.Г., Кравченко А.В., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Мамаева Г.Г. Применение Глидиаба в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа. // РМЖ, 2003. Том 11, №2.

8. Беспалова И Л., Рязанцева Н.В.. Калюжнн В.В., Афанасьева Л.С. Мурашев Б.Ю.. Оспхов И .А. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний //Сибирский медицинский журнал. 2013;(2):5-9.

9. Бибикова М.В. ПРЕПАРАТЫ: Статины. Применение и перспективы.//Фармацевтический вестник. - 2003. - № 5. - С. 22- 28.

10. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Мета-сердечнососудистый синдром. //Русс. мед. Журнал. - 2001. - Т. 9. - №2.

П.Бубнова М.Г. Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции. //Consilium Medicum. - 2005. - Том 7. №5.

12. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинически; вопросы неалкогольного гепатита //Клин перспективы

гастроэнтерологии, гепатологии 2003, №3. - С. 2-7.

13. Буеверов А.О., Маевская М.В., Широкова Е.Н. Неалкогольный стеатогепатит,- М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2005. 16 с.

14. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. //Русс.мед.журн. 2001. Т. 9. № 2.

15. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. //Consilium Medicum. 2005. Т.4, №11. - С. 43-48.

16. Бутрова С.А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация). В кн.: Ожирение. Метаболический синдром. СД 2000,- С. 5-15.

17. Бутрова С.А. Современная фармакотерапия ожирения. //Consilium. Medicum. - 2004. - Т.6, № 9.

18. Волкова Н.И., Поркшеян М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: что мы знаем и что предстоит узнать. //Терапевтический архив. 2017, №2.-С. 91-97.

19. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль JI.M. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. //Вопросы мед.химии. 1981. № 1,- С. 118-122.

20. Герок В., Блюм X. Заболевания печени и желчных путей //2009. М.: 215 с.

21. Гинзбург М.М., Козу лица Г.С. Синдром инсулинорезистентности. //Пробл. эндокринологии.-1997. - № 43 (1). - С. 40-46.

22. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства. //Кардиология 2001, том 12, стр. 14-26.

23. Денисов H.JI., Гриневич В.Б., Чернецова Е.В., Кравчук Ю.А. и др. Роль неалкогольной жировой болезни печени в формировании атеросклеротического поражения сосудистой стенки у пациентов с абдоминальным ожирением. //Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2017, №27(1).-С. 62-71.

24. Денисова Т.П., Малинов И.А. Функциональные взаимосвязи глюкозы крови и иммунореактивного инсулина при внутривенном тесте толерантности к глюкозе у больных коронарным атеросклерозом // Кл. лабораторная диагностика. 1999. № 7. - С. 9-11.

25. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Оценка состояния инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией, как метод ранней диагностики сопутствующего метаболического Х-синдрома. //Росс. Кардиологический журнал. - 1999. № 5. - С. 15-22.

26. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? //Русский кардиологический журнал. 2001. №1.

27. Драпкина О.М., Буеверова E.JI. Урсодезоксихолевая кислота: терапевтическая ниша в практике интерниста. // Проб. ГАЭЛ, 2016, №2. - СЗ-14.

28. Драпкина О.М.. Деева Г.А., Волкова Н.П., Ивашкин В.Т. Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Терапевтический архив. 2014, Т.80(10). №1. - С. 16-123.

29. Драпкина О.М., Авилова А.Г. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени. //Атеросклероз и дислипидемии 2014; 1: 31-36.

30. Драпкина О.М., Деева Т.А., Волкова Н.П., Ивашкин В.Т. Современные подходы к диагностике и лечению НАЖБ. //Тер архив 2014; 10: 116-123.

31. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Порывкина О.Н. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы. //Consilium medicum. - 2005. - T. 7, N. 9.

32. Звенигородская Л.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений, патогенетические акценты, подходы к терапии. //Трудный пациент. 2015, №10(13). - С. 37-43.

33. Звягинцева Т.Д.. Глущенко C.B. Липотоксический стресс и провоспалительные цитокины как факторы развития неалкогольною

стеатогепатита. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2014; 18( 189):46-49.

34. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромах. //Кардиология,- 1998. -№ 6. - С. 71-81.

35. Иванченкова P.A., Свиридов A.B., Кузнецов H.A., Дадвани С.А., Грачев C.B. Иммуноморфологическое выявление отдельных антигенных детерминант апопротеина В в стенке желчного пузыря при холестерозе и желчнокаменной болезни. //Клин.мед. - 2003. - № 2. - С. 46-53.

36. Иванченкова P.A., Свиридов A.B., Грачев C.B. Патогенез холестероза желчного пузыря, //Клин.мед. - 2002. - № 2. - С. 25-31.

37. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов A.C. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. //Рос журн гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2015, №6. - С. 31-41.

38. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. //Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2016, №26(2). - С. 1-20.

39. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени. //Рос. журн гастроэнтерол, гепатол и колопроктол 2010; 4: 7-15.

40. Ильченко A.A. Желчнокаменная болезнь,- М.: Анахарсис, 2004,- 200 с.

41. Комшилова К.А., Трошина Е.А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция. //Ожирение и метаболизм. 2015, №2(12). - С. 35-39.

42. Комшилова К.А., Трошина Е.А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени. Лечение и профилактика. 2012, №1. - С.99-108.

43. Комшилова К.А., Трошина Е.А., Ершова Е.В., Мазурина Н.В.,

Платонова Н.М. Адипонектин и показатели метаболизма глюкозы и липидов на разных клинико-морфологических стадиях неалкогольной жировой болезни печени у больных абдоминальным ожирением. //Терапевтический архив. 2014, №10. - С.27-32.

44. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010, №6(4). - С. 599-606.

45. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Комбинация урсодезоксихолевой кислоты и аторвастатина: вопросы межлекарственного взаимодействия в лечении пациентов с ожирением и сопутствующей патологией печени. //Рос мед вести 2012; 1:29-33.

46. Крайнера де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2005, №5. С. 14-19.

47. Курбатова И.В., Дуданова О.П. Особенности некротически-воспалительного процесса при разных формах неалкогольной жировой болезни печени //Терапевтический архив, 2017. №2. - С. 52-60.

48. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. /Москва, 2009, 184 стр.

49. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Метаболический синдром у пациентов с заболеваниями органов пищеварения. //Терапевтический архив. 2007, №10(79). - С.9-13.

50. Лазебник Л.Б., Радченко В.Г., Голованова Е.В. и соавт., Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение рекомендации утверждены XV съездом НОГР в 2015 году. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015, №7. - С. 85-96.

51. Маев И.В., Кузнецова Е.И., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Современные и перспективные подходы к диагностике неалкогольной жировой болезни печени. //Consilium Medicum. 201, №5. - С. 20-27.

52. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты

метаболического синдрома. // Кардиология, 2004,- № 9,- С. 15.

53. Мансуров Х.Х., Мансурова Ф.Х., Авезов С.А., Хужамуратов М.Х., Мирзоева П.Ф., Одинаев Р.И. Некоторые показатели углеводного и липидного обмена при неалкогольном стеатогепатите. //Клинич. Медицина. -2005. - № 6.

54. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Дустов А.Д., Мирзоева П.Ф., Мутихова Х.Ш. Инсулинрезистентность у больных метаболическим синдромом и желчнокаменной болезнью. //Клинич. медицина. - 2005. - № 7.

55. Мансуров Х.Х., Мансурова Ф.Х. Неалкогольный стеагогепатит -составная часть метаболического синдрома. //Проблемы ГАЭЛ. - 2002. - № 34 (23). - С. 14-20.

56. Мансуров Х.Х., Мирзоева П.Ф., Мансурова Ф.Х., Дустов А.Д., Мутихова Х.Ш. О роли инсулина у больных метаболическим синдромом и желчнокаменной болезнью. //Проблемы ГАЭЛ. 2003; № 3-4. - С. 60 - 67.

57. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Дустов А.Д., Мирзоева П.Ф., Мутихова Х.Ш. Ловастатин в терапии желчнокаменной болезни и метаболическом синдроме. //Проблемы ГАЭЛ. - 2004; № 1-2(26).-С. 35-41.

58. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Дустов А.Д., Мирзоева П.Ф., Мутихова Х.Ш. Инсулинорезистентность у больных метаболическим синдромом и желчнокаменной болезнью. //Клиническая медицина. - 2005. - № 7. - С. 48-51.

59. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Дустов А.Д., Мирзоева П.Ф., Мутихова Х.Ш., Джамилов М. Ловастатин в терапии желчнокаменной болезни и метаболическом синдроме (МС). //Проблемы ГАЭЛ. - 2005. - № 3-4 (28). - С. 128-131.

60. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Метаболический синдром с проявлением желчнокаменной болезни. 2007., Изд-во «Душанбе» - 182 с.

61. Мансуров Х.Х., Мнроджов Г.К., Мансурова Ф.Х. Диагностическое значение гликозаминогликанов при холестерозе желчного пузыря. //Проблемы ГАЭЛ. 2002. № 3-4. - С.21-25.

62. Мансуров Х.Х., Мансурова Ф.Х. Метаболический синдром в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. //Проблемы ГАЭЛ. 2002. № 1-2. -С. 3-13.

63. Махов В.М., Володина Т.В., Панферов A.C. Полинозологический эффект урсодезоксихолевой кислоты //Медицинский совет, 2016. №14. - С. 62-67.

64. Мельниченко Г.А., Пышкова Е.А. Ожирение и инсулинорезис-тентность - факторы риска и составная часть метаболического синдрома // Терапевтический Архив 2001,- № 12. - С. 5-8.

65. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. //Русс. мед. Журнал. -2001. - Т. 9. -№2.

66. Мироджов Г.К. Факторы питания и ожирение //Пробл ГАЭЛ, 2014, №2 - С.3-9.

67. Мироджов Г.К., Азимова С.М. Ожирение и патология печени //Пробл ГАЭЛ. 2019, №3. - С. 19-23.

68. Мироджов Г.К., Азимова С.М., Тухтева Н.С., Мирзоев Д.М. Роль фактора некроза опухоли (ФНО) в развитии неалкогольной болезни печени //Пробл. ГАЭЛ, 2013. №4. - С. 3-8.

69. Мироджов Г.К., Алимова H.A., Тухтаева Н.С., Мирзоев Д. Ожирение, системное воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. //Пробл. ГАЭЛ. 2018. №2. - С. 25-30.

70. Мироджов Г.К., Алимова H.A., Одинаев Р.И. Прогностическое значение морфологических изменений печени при неалкогольной болезни печени //Пробл. ГАЭЛ. 2020, 31 - С. 27-31.

71. Морозов H.A. Метаболические аспекты морфогенеза липидных включений в печени (приглашение к дискуссии) //Гастроэнтерология. - 2003. №1. - С. 60-64.

72. Морозов И.А. Метаболические аспекты морфогенеза липидных включений в печени. //Российский журнал гастроэнтерологии. 2003. Т. 5. №6. -С. 318-322.

73. Мычка В.Б., Творогова М.Г., Яськова К.Н., Чазова И.Е. Терапия ксеникалом больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. //Артер. Гиперт. - 2002. - № 8 (1). - С. 16-19.

74. Мычка В.Б., Чазова И.Е., Горностаев В.В., Сергиенко В.Б. Медикаментозное лечение ожирения больных с метаболическим синдромом. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2005. - N. 4(2).

75. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э., Зыкова А.А., Средняков А.В. Современный взгляд на проблему лечения дислипидемий: новые возможности статинов. //Consilium Medicum. - 2005. - Том 7, № 5.

76. Парфенова Н.С. Метаболический синдром. //Российский кардиол. журнал. - 1998. - №2. С.42-48.

77. Перова Н.В. Гиполипидемическая терапия при метаболическом синдроме//Кард. - 1999. - С. 39-48

78. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром. //Междунар. мед. журнал. - 1999. - № 2. - С. 21-24.

79. Перова Н.В., Метельская В.А. , Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. //Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. - 2001. - № 4(1). -С. 18-31.

80. Петухов В.Х. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте // РМЖ. -2002. -Т. 10, №4.-С. 77-89.

81. Петухов В.А. Липидный дистресс-синдром (методические рекомендации)/ под ред. акад. В.С.Савельева. - М.:МАКС Пресс, 2006,- 268 с,

82. Петухов В.А. Нарушение функции печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме и их лечение препаратом «Дюфалак»//Рос. гастроэнтерол. журн. 2001. №2. - С. 23-26.

83. Петухов В.А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пребиотиком Хилак-форте. //'РМЖ. - 2002. - Т ом 10. - № 4.

84. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова O.JI. Метаболические расстройства и заболевания, ассоциированные с ожирением. //Учебное пособие. - 2006.

85. Подымова С.Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении. //Терапевтический архив. - 2006. - № 4. - С.32-38.

86. Pao А., Фонсенко В. Борьба с воспалением: новый подход к лечению метаболическогосиндрома В кН. «Метаболический синдром». М.:, Изд-во Практика. 2011. - С. 211-228.

87. Рудык Ю.С. Статины 15 лет клинического опыта. //Medicus Amicus. - 2002. - №4.

88. Савельев B.C., Петухов В.А., Каралкин A.B., Фомин Д.К. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. //РМЖ. БОП. - Том 4. - № 2. - 2002.

89. Семисёрин В.А., Каракозов А.Г., Малькута М.А. Оценка эффективности гепатопротективной монотерапии неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатогепатита препаратом на основе янтарной кислоты и метиона // Терапевтический архив, 2016, №2, - С. 58-66.

90. Сивкова A.A., Марева Н.В., Лузина Е.В. Патогенетическое значение цитокинов в формировании и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени. Сибирский медицинский журнал. 2011;(4):56-58.

91. Сусеков A.B. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. //Терапевтический архив. 2001. №4. - С. 76-80.

92. Сусеков A.B. Гиперлипидемия - современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции. //РМЖ. - 2003. - Том 11. - № 5.

93. Титов В.Н. Изогликемический интервал крови и механизм его

регуляции: факты и гипотезы (обзор литературы). //Кл. лабораторная диагностика,- 2001. № 3. - С. 3-10.

94. Титов В.Н. Филогенетическая теория становления болезни, теория патологии, патогенез «метаболических пандемий» и роль клинической биохимии. //Клин. лаб. диагностика. 2012, №10. - С. 5-13.

95. Фонсенко В. Метаболический синдром. М:, Изд-ва «Практика», 2011.-272 с.

96. Харченко Н.В., Родонежская Е.В. Неалкогольный стеатогепатит как проявление метаболического синдрома. Современные подходы к лечению //Гастроэнтерология, 2007. М.: 226 с.

97. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. //Consilium Medicum. - 2002. Т.4,№11.

98. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик A.M. Жировая ткань как эндокринный регулятор. (Обзор литературы). Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008; №1(11). - С. 32-43.

99. Шарапова Н.Х., Дустов А., Олимова С. Некоторые клинико-биохимические особенности неалкогольной жировой болезни печени //Пробл. ГАЭЛ, 2014, №1,-С. 17-22.

100. Шарапова Н.Х., Дустов А., Олимова С.О. Некоторые клинико-биохимические особенности неалкогольной жировой болезни печени //Пробл. ГАЭЛ. 2014,№1.-С. 17-20.

101. Шептулина А.Ф., Широкова E.H., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркеров. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015 №;2(25). - С. 28-40.

102. Шостак H.A., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома. //Рус. мед. журнал. 2002. Том 10, №27.

103. Шубина AT., Демидова И.Ю., Чернова H.A., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. //Русс. мед. Журнал. - 2001, Т. 1. - С. 34-46.

104. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated ' with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. //Gastroenterology 2015;149:389-97.

105. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. //Ann. Hepatol. -2002. -N. 1. - P. 12-19.

106. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver: present' and emerging therapies//Sem. Liver. Dis. - 2001. - Vol. 21. - P. 81-88.

107. Anstee QM, Day C.P. The genetics of NAFLD. //Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:645-55.

108. Armstrong M.J., Adams L.A., Canbay A., Syn W.K. Extrahepat: complications of nonalcoholic fatty liver disease. //Hepatolog 2014;59:1174-1197.

109. Ballestri S., Zona S. Nonalcohollic fatty liver disease is associated with an almost two fold increased risk of inckeant type diabetes and metabolic syndrome. //Gastroenterol. Hepatol. 2016, 31, 936-944.

110. Barak Y., Kim S. Genetic manipulations of PPARs: effects on obesity and metabolic disease. //PPARRes 2007;2007:12781.

111. Basili S. et al. Polyunsaturated fatty acids balance affects platelet NOX2 activity in patients with liver cirrhosis. //Dig Liver Dis. 2014;46:632-638.

112. Bellentani S., Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. Steatohepatitis (NASH and ASH)// Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 3-10.

113. Berlanga A., Gyiu-Jurado E., Porras J.A, Auguet T. Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease. //Clin Exp Gastroenterol. 2014;7:221-239.

114. Bhatia L., Scorletti E. Improvement in non-alcoholic fatty liver disease severity is associated with a reduction in carotid intima-media thickness progression. //Atherosclerosis. 2016;246:13-20.

115. Bozec A., Ruffion A., Decaussin M., Andre J., Devonec M. Benanmed M. Mauduit C. Activation ol caspases-3. -6. and -9 during finasteride treatment of benign prostatic hyperplasia. //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005:90(1): 17-25.

116. Braunersreutiter Y. Viviani G.l. Role of cytokines and chenmkines in non-alcoholic fatty liver disease //World Journal of Gastroenterology. 2012:18(8):727-735.

117. Brown G.T., Kleiner D.E. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. //Metabolism. 2016;65:1080-1086

118. Brunt E.M., Janney C.G., Di isceglie A.M. Nenschwander-Tetri BA. Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions.// The American Journal of Gastroenterology 1999:94(9):2467-2474.

119. BurtAD., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis //Semin. Diagh. Pathol. - 1998. - №4. - P. 246-258.

120. Chalasani N., Deeg M.A., Crabb D.W. Systemic levels of lipid peroxidation and its metabolic and dietary correlates in patients with nonalcoholic steatohepatitis. //Am J Gastroenterol. 2004;99:1497-1502.

121. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. //Hepatology 2018; 67: 328- 357.

122. Cho H.J., Havang S., Park J.L., Impovement of nonalcoholic fatty liver disease reduces the risk of type 2 diabetes meblitus. //Gut liver. 2019, 13,440-449.

123. Claudel T., Staels B., Kuipers F. The Farnesoid X receptor: a molecular link between bile acid and lipid and glucose metabolism. //Arterioscler Thromb Vase Biol 2005; 25 (10): 2020-2030.

124. Cohen J.C., Florton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights. //Science. 2011;332:1519-1523.

125. Copaci 1., Micu L„ Yotcuiescu M. The role of cytokines nonalcoholic steatohepatitis D review. //Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. 2006:15(4):363-373.

126. Dai X., Wang B. Role of gut barrier function in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. //Gastroenterol Res Pract. 2015; 287348.

127. Del Ben M., Polimeni L., Baratta F. et al. Serum Cytokeratin-18 Is Associated with NOX2-Generated Oxidative Stress in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver. Hint J Hepatol. 2014;784985.

128. Denisov N.L., Grinevich V.B., Chernetsova Ye.V., Kravchuk Yu.A. et al. The role of non-alcoholic fatty liver disease in the formation of atherosclerotic vascular lesions in patients with abdominal obesity. Ross z gastroenterol gepatol ko-loproktol. 2017;27(1):62-71.

129. Diehl A.M. et al. Alcohoilike liver disease in nonalcoholies. JI clinical tund histologic comparison with alcohol induced liver injury. Gastroenterology. 1988(95:1056.

130. Ding X., Saxena N.K., Lin S., Xu A., Srinivasan S. The roles of leptin and adiponectin: a novel paradigm in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. //Am. J. Pathol. - 2005 Jun. - Vol. 166 (6). - P. 1655-1669.

131. Dobson R., Burgess M.I., Sprung V.S. et al. Metabolically healthy and unhealthy obesity: differential effects on myocardial function according to metabolic syndrome, rather than obesity. IntJ Obes. 2015;40(1): 153-161.

132. Duvnjak L., Duvnjak M. The metabolic syndrome - an ongoing story. //J Physiol Pharmacol. 2009;60(7): 19-24.

133. Ekstedt M., Franzen L.E. et al., Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. //Hepatology, 2006;44:865-873.

134. Enomoto H., Bando Y. Liver fibrosis markers of nonalcoholic steatohep-atitis. World Gastroenterol. 2015;21 (24):7427-7435.

135. Espirito Santo S.M., Rensen P.C. Triglyceride-rich lipoprotein metabolism in unique VLDL receptor, LDL receptor, and LRP triple-deficient mice. Hi. Lipid Res. - 2005 Jun. - N 46 (6) - P 1097-102.

136. Farrell G.C., Larter C.Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. //Hepatology. - 2006 Feb. - N 43 (2 Suppl 1) - P 99-112.

137. Filozof C., Chow S.C., Dimick-Santos L., Chen Y.F. et al. Clinical endpoints and adaptive clinical trials in precirrhotic nonalcoholic steatohepatitis: facilitating development approaches for an emerging epidemic. HepatolCommun 2017;

1: 577-585.

138. Forrester J.S., Makkar R., Shah P.K. Increasing high-density lipoprotein cholesterol in dyslipidemia by cholesteryl ester transfer protein inhibition: an update for clinicians. //Circulation. - 2005 Apr 12 - Vol 111 (14). -P. 1847-54.

139. Fracanzani A.L., Tiraboschi S., Pisano G. Progression of carotid vascular damage and cardiovascular events in non-alcoholic fatty liver disease patients compared to the general population during 10 years of follow-up. Atherosclerosis. 2016;246:208-13.

140. Gambino R, Musso G, Cassader M. Redox balance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease: mechanisms and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2011;15:1325-1365.

141. Gregoor P.J. Atorvastatin may cause nightmares. //BMJ. - 2006 Apjr 22. - Vol. 332 (7547). - P. 950.

142. Griffin M.F., et all. Free fatty acid induced insulin resistance is accociat-ed with activation of protein kinase C theta and alteration the insulin signaling cascade/Duabetes, 1999. - v.8. -P. 1270-1274.

143. Grundy S.M. Pre-diabetes, metabolic syndrome, and - cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2012;59(7):635-643.

144. Guicciard M Tr. Gores GJ. Apoptosis as a mechanism for liver disease progression. //Liver Disease. 2010:30 (4):402-4I0.

145. Hagstrom H., Nasr P., Ekstedt M. et al. Fibrosis stage (but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy- proven NAFLD. J Hepatol. 2017;67:1265-1273

146. Hamaguchi M., Takeda N, Kojima T. The Metabolic Syndrome as a Predictor of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. //Annals. - 2006.-Vol. 144.-P. 380.

147. Han S.H., Koh K.K., Quon M.J., Lee Y., Shin E.K. The effects ot simvastatin, losartan, and combined therapy on soluble CD40 ligand in hypercho-lesterolemic, hypertensive patients. //Atherosclerosis. - 2006 Feb 23; [Epub ahead of print],

148. Hennes M., Dua A., Kisselbah A. Effects of free fatty acid and glucose

on splanchnic insulin dynamics. // Diabetes. -1997. -Vol.46.-P.57- 62.

149. Hubbard B., Doege H., Punreddy S., Wu H. et al. Mice deleted for fatty acid transport protein 5 have defective bile acid conjugation and are protected from obesity. //Gastroenterology. - 2006 Apr. - Vol. 130 (4). -P. 1259-1269.

150. Hubscher S.G. Histological assessment of non-alcoholic fatty liver disease. //Histonathoioov. - 2006. - v, 49 - N 5 - P. 450- 65.

151. Hui W.S., Liu Z., Ho S.C. Metabolic syndrome and all-cause mortality: a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol 2010;25(6):375-384.

152. Irie M., Sohda T., Iwata K. et al. Levels of the oxidative stress marker y-glutamyltranspeptidase at different stages of nonalcoholic fatty liver disease. J Int Med Res. 2012;40:924-933.

153. Jou J., Choi S.S. Mechanisms of disasease progression in nonalcoholic fatty liver disease. //Semin liver Dis. 2008;28:370-379.

154. Joy D., Thava V.R., Scott B.B. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary? //Ear. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. V. 15. -N 5. -p. 539-43.

155. Kabir M., Catalano K.J., Ananthnarayan S. et al. Molecular evidence supporting the portal theory: a causative link between visceral adiposity and hepatic insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E454-E461. [Pub-Med]

156. Kanemasa K., Sumida Y. Role of liver biopsy in the diagnosis of NASH. 11 Nippon Rin- sho. 2006. - v. 64,- N6. - p. 1119-25.

157. Kawada T. Liver fat, visceral fat and metabolic syndrome in patients with severe obesity. //IntJSurg. 2015;22:153-158.

158. Kawano Y., Cohen D.E. Mechanisms of hepatic triglyceride accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. //J Gastroenterol. 2013;48:434-441.

159. Koth M.A. Molecular mechanisms of ursodeoxycholic acid toxicity side effects // Int Mol Sci 2012; 13 (7): 8882-8914.

160. Kim D., Kim W.R., Kim H.J., Therneau T.M. Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States. //J Hepatol. 2013;57:1357-1365.

161. Lam D.W., LeRoith D. Metabolic Syndrome. South Dartmouth (MA): MDText.com: 2015.

162. Lazo M., Hernacz R., Eberhardt M.S. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: the Third National Health ami Nutrition Examination Survey, 1988-1994. //Am . Epidemiol. 2013:178:38.

163. Lee J.H., Kim D., Kim H.J. et al. Hepatic steatosis index: A simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis 2010; 42:503-508

164. Lee s.s., Ho K.J. Cholesterol fatty liver. Morphological changes in the course of its development in rabbits //Arch Pathol. - 1975. - Vol. 99. - P. 301-306.

165. Lewis J.R., Mohanty S.R. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci. 2010;55:560-578.

166. Lieber C.S. Liver disease and alcohol: fatty liver, alcoholic hepatitis and cirrhosis, //ann. N.G. Akad Sie, 1975, 252, 25, 69-84.

167. Lieher, c.s. Liver disease and alcohol: fatty liver, alcoholic hepatitis, cirrhosis and their interrelationships //Ann. N. Y. Acad. Sie. - 1975. - Vol. 252, №25. - P. 6384.

168. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonographic fatty liver, overweight and ischemic heart disease. World J Gastroenterol. 2005; ll(2):4838-42.

169. Lonardo A., Loinbardini S., Scaglioni F. et al. Hepatic steatosis and insulin resistance: does etiology make a difference? //J. Hepatol. -2006 Jan. -N.44(1). -P. 190-196.

170. Lonardo A., Loubaridini S. et al. Hepatic steatosis and insulin resienct:dose etiology anake a difference? //Hepatol., 2005,44, 190-196.

171. Machado M.V. Non-alcoholic fatty liver disease: what the clinical needs to know. //Word J. Gastroenterol. 2014;20:9330-9337.

172. Mantovani A., Byrne C.D., Bonara E. Nonalcoholic fasty liver disease and risk of incident type 2 diabetes. //Diabetes. Core, 2018, 4, 372-382.

173. Marchesini G, Bugianesi E. Forlani C ei al. Nonalcoholic fatty liver, stea-tohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 201)3:37:91

174. Matsuzaka T, Shimano H. Molecular mechanisms involved in hepatic steatosis and insulin resistance. J Diabetes Investig. 2011;2:170-175. [PMC free article]

175. McPherson S, Hardy T, Henderson E, et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing- steatohepatitis using paired biopsies: Implications for prognosis and clinical management. J Hepatol 2015;62:1148-55.

176. Milic S., Mikolasevic I., Krznaric-Zmic I. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: emerging targeted therapies to optimize treatmen options. Drug Design, Development and Therapy. 2015;9:4835-4845.

177. Milic S., Stimac D. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: biochemical, metabolic and clinical presentations. Word J. Gastroenterol. 2014;20:9330-9337.

178. Millar SR. Pern IJ, Phillips CM. Assessing cardiometabolic risk in middle-aged adults using body mass index and waist-height ratio: are two indices better than one? A cross-sectional study. Diabetol Metab Syndrom. 2015;7:73.

179. Mondal A K., Das S. K., Varma V. et al. Effect of endoplasmic reticulum stress on inflammation and adiponectin regulation in human adipocytes. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2012; 10(4): 297-306.

180. Moon S., Kim S.R., Zhao G. et al. Rice glycosyltransferasel encodes a glycosyltransferase essential for pollen wall formation. Plant Physiol. 2013;161:663-675.

181. Mrass P., Rendl M., Mrldner M., Gruber F. Retinoic acid increases the expression of p53 and proarortette caspases and sensitizes keratinocytes to apopto-sis: a possible explanation for tumor preventive action of retinoids. Cancer Research. 2004:64(18):6542-6548.

182. Nakahara T., Hindsgaul O., Palcic M.M., Nishimura S. Computational design and experimental evaluation of glycosyltransferase mutants: engineering of a blood type B galactosyltransferase with enhanced glucosyltransferase activity. Protein Eng Des Sel. 2006;19:571-578.

183. Nathalie C.L., Cristiane A. et all. Non-alcoholic fatty liver disease and

diabetes: From physiopathological interplay to diagnosis and treatment // World J. Gasroenterol. 2014 Jul 14; 20(26): 8377-8392.

184. Paar M., Jungst C., Steiner N.A. et al. Remodeling of lipid droplets during lipolysis and growth in adipocytes. J. Biol. Chem. 2012; 287(14): 11164-73.

185. Pacana T., Sanyal A.J. Vitamin E and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15:641-648.

186. Pagadala M., Zein C.O., McCullough A.J. Predictors of steatohepatitis and advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis. 2009;13:591-606.

187. Papandreou C., Tuomilehto H. Coronary heart disease mortality in relation to dietary, lifestyle and biochemical risk factors in the countries of the Seven Countries Study: a secondary dataset analysis. J HumNutrit Diete. 2014;27(2):168-175.

188. Par A. liver fibrosis: pathophysiology, diagnosis and treatment. Orvusi Helilap. 2005; 146(1 ):3-13.

189. Patel Y.A., Imperial J.C., Muir A.J., et al. Baseline parameters in clinical trials for nonalcoholic steatohepatitis: recommendations from the ,L liver forum. Gastroenterology. 2017; 153 (621-625 e627).

190. Pereira K., Salsamendi J., Casillas J. The global nonalcoholic fatty epidemic: what a radiologist needs to know. / Clin Scie. 2015;5:32.

191 . Pessayre D., Mansouri A.M., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis //Am. J. Physiol. - 2002. -Vol. 282. - P. 193-199.

192. Polyzos S.A., Kountour J. Nonalcoholic fatty liver disease:The pathogenetic roles of insulin resistance and adipocytokines. // curr Mol Med. 2009;9:299-314.

193. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R. et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology. 1990; 1:74.

194. Prasenjit Manna., Sushil K Jain. Obesity, oxidative stress, adipose tissue dysfunction, and the associated health risks: causes and therapeutic strategies.

Metab Syndrome Related Disorders. 2015; 13( 10):423-444.

195. Privitera G., Spadaro L., Alagona C. Hepatic insulin sistance in NAFLD: relationship with markers of ath sclerosis and metabolic syndrome components. Acta Dia tol. 2016;53(3):449-59.

196. Ruan H., Miles P.D., Ladd C.M. Proffiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor: Implications of insulin resitence // Diabetes, 2002. - v. 51. - P. 3176-3188.

197. Ruan H.. Lodish H.F, Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effsets of tumor necrosis facror //Cytoniue Growth Factor Rev. 2003. - v. 14. -P. 447-455.

198. Schwimmer J.B., Ugalde-Nicalo P., Welsh J.A. et al. Effect of a low free sugar diet vs usual diet on nonalcoholic fatty liver disease in adolescent boys a randomized clinical trial. //JAMA 2019; 321: 256- 265.

199. Sethi J.K., Vidal-Puig A.J. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. //J. Lipid Res. 2007; 48(6): 1253-62.

200. Singh S., Allen A.M., Wang Z. et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. //Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-54.

201. Stepanova M., Younossi Z.M. Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the US population. //Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:646-650.

202. Thamer C., Machann J., Haap M. et al. Intrahepatic lipids are predicted by visceral adipose tissue mass in healthy subjects. //Diabetes Care. 2004;27:2726-2729.

203. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. //Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:274-85.

204. Wang H., Sreenevasan U., Hu H. et al. Perilipin 5, a lipid droplet- associated protein, provides physical and metabolic linkage to mitochondria. //J. Lipid

Res. 2011; 52(12): 2159-68.

205. Wanless I.R., Shiota K. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the role of lipid release and hepatic venular obstruction in the progression to cirrhosis. //Semin Liver Dis. 2004;24:99-106.

206. Wigg A.J. Robert-Thompson J.G., Dymock R. B. The role of small intestinal bacterial overgrowth, N.-intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor-alfa in a pathogenesis of nonalchogolic steatohepatiti //Gut. - 2001 -Vol. 48-P. 206-211.

207. Williams C.D., Stengel 1., Asike M.l. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. //Gastroenterology. 2011:140:124.

208. Xu W., L'rt H... Zhen W. Resustir increases lipid acumaiation and CD36 expressicr in human macrophages. - 2006. - v. 69. - P. 76-85.

209. Yang H.R., Kim H.R., Kim M.J., Ko J.S., Seo JK. Noninvasive parameters and hepatic fibrosis scores in children with nonalcoholic fatty liver disease. //World J Gastroenterol 2012; 18: 1525- 1530.

210. Yesilova Z., Yaman H., Oktenli C. et al. Systemic markers of lipid peroxidation and antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2005;100:850-855.

211. Younossi Z.M, Koenig A.B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016; 64; 73- 84.

212. Yuan L., Bambha K. Bile acid receptors and nonalcoholic fatty liver disease. //World J Hepatol. 2015;7(28):2811-2818.

213. Zakhary T., Bioomgaraen. MD Insulin resistance syndrome and fatty liver disease // Diabetes G-v. 2005. - №28. - P. 1518-1523

214. Zeybel M, Hardy T, Robinson SM, et al. Differential DNA methylation of genes involved in fibrosis 'progression in non-alcoholic fatty liver disease and

alcoholic liver disease. //Clin Epigenetics 2015;7:25.

215. Zhang Q.Q., Lu L.G. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Dyslipidemia, Risk for Cardiovascular Complications, and Treatment Strategy. //J Clin Transl Hepatol. 2015;3(l):78-84.