Сочетанное применение курортных факторов и гепатопротектора эслидина у больных неалкогольной жировой болезнью печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат наук Ортабаева, Мариана Хетаговна

• Ортабаева, Мариана Хетаговна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ортабаева, Мариана Хетаговна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И 3 ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

(аналитический обзор)

1.1. Современные представления об этиопатогенезе неалкогольной жировой болезни печени

1.2. Принципы терапии неалкогольной жировой болезни печени 18 1.4. Природные и преформированные физические факторы в комплексном лечении неалкогольной жировой болезни печени 24 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методика работы

2.2. Методики исследования, использованные в работе

2.2. Методики лечения, использованные в работе

2.3. Оценка отдаленных результатов восстановительного лечения больных неалкогольной жировой болезнью печени

2.4. Критерии оценки эффективности лечения

2.5. Методы статистической обработки 37 ГЛАВА 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ 3 8 ГЛАВА 4. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ (сравнительная оценка эффективности различных ЛК) 47 ГЛАВА 5. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕАЛОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ 58 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 67 ВЫВОДЫ 7В ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 80 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ: НОМА - Homeostasis Model Assessment Vps - пиковая систолическая скорость кровотока Ved - максимальная конечная диастолическая скорость кровотока TAV - усредненная по времени средняя скорость кровотока АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарагиновая аминотрансфераза АФК - активные формы кислорода ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГБ - гипертоническая болезнь ГГТИ - у-глутамилтранспептидаза ГЭП-система — гастроэнтеропанкреатическая система ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИЛ - интерлейкины ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность КА - коэффициент атерогенности ЛК - лечебный комплекс MB - минеральные воды МДА - малоновый диальдегид МС - метаболический синдром НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ - неалкогольный стеатогепатит НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе ОБ — окружность бедер ОТ - окружность талии ОХС - общий холестерин ПОЛ - перекисное окисление липидов СД - сахарный диабет СЖК - свободные жирные кислоты ТГ - триглицериды УДХК - урсодезоксихолевая кислота УЗДГ - ультразвуковая допплерография УЗИ - ультразвуковое исследование ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сочетанное применение курортных факторов и гепатопротектора эслидина у больных неалкогольной жировой болезнью печени»

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы возрос интерес к проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), что обусловлено высоким ростом заболеваемости данной патологией, последовавшим за увеличением частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран. В различных странах НАЖБП болеют 3-24% населения [43, 112, 150].

При морбидном ожирении НАЖБП встречается в 70-93% случаев [12, 111, 131]. По данным эпидемиологических исследований в странах Западной Европы и США на долю НАЖБП приходится до 69% хронических заболеваний печени [13, 98, 166, 197]. В России, с учетом высокой распространенности сахарного диабета 2 типа (более 2 млн. человек) и ожирения, число лиц, страдающих НАЖБП, также очень велико [25, 76]. Актуальность изучения этой патологии обусловлена прогрессирующим течением с развитием фиброза у 5-10% пациентов [124].

Ведущим этиологическим фактором НАЖБП является инсулинорези-стентность. Снижение чувствительности тканей к инсулину сопровождается нарушением поступления в клетки глюкозы и повышением скорости липоли-за в жировой ткани с накоплением в крови свободных жирных кислот (СЖК) [26, 172]. Избыточное поступление СЖК в печень приводит к накоплению в ней триглицеридов и формированию жировой дистрофии гепатоцитов. В условиях стеатоза гепатоцитов развивается липотоксичность, усиливаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) с последующим повреждением клеточных мембран и цитолизом [156, 167]. Продукты ПОЛ (альдегиды, ке-тоны, свободные радикалы и т.д.) оказывают прямое гепатотоксическое действие. Так называемый «окислительный стресс» стимулирует выработку про-воспалительных цитокинов, которые поддерживают воспалительную реакцию и стимулируют фиброгенез [2, 26, 189].

Своевременная терапия заболевания и исключение факторов риска способствует обратному развитию патологического процесса. В этом отношении

актуальным представляется поиск новых методов коррекции жирового обмена и инсулинорезистентности.

Санаторно-курортное лечение (диетотерапия, питьевые минеральные воды, углекисл о сероводородные ванны, лечебная физкультура), активизирующее саногенетические процессы в организме путем влияния на регуля-торные системы - гастроэнтеропанкреатическую, иммунную, нейроэндок-ринную, способно оказать значимое влияние на основные патогенетические звенья НАЖБП. Исследованиями ученых Пятигорского государственного НИИ курортологии [21, 35, 53, 79, 80] доказана высокая эффективность питьевых минеральных вод ессентукского типа в коррекции клинико-метаболических, гормональных нарушений при сахарном диабете и абдоминальном ожирении - ведущих факторах этиопатогенеза НАЖБП. Ефименко Н.В. (1993), Осиповым Ю.С. (2006), Симоновой Т.М. (1996) изучено влияние слабосульфидных вод, обладающих антиоксидантным действием, при курортном лечении хронических алкогольных гепатитов [32, 38, 84]. В то же время отсутствуют научные данные, обосновывающие применение природных физических факторов в лечении НАЖБП, не разработаны оптимальные лечебные комплексы для лечения на курортах Кавказских Минеральных Вод (КМВ) этой категории больных.

При медикаментозном лечении НАЖБП активно используются лекарственные средства, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Эсли-дин, являясь комбинированным препаратом, нормализует все виды обмена веществ (жировой, белковый, углеводный). Его составные части (метионин и эссенциальные фосфолипиды) усиливают действие друг друга и, являясь источником экзогенных и эндогенных фосфолипидов, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают защитный, гепатопротекторный эффект.

Исследования по комплексному применению природных лечебных факторов Ессентукского курорта и эслидина при НАЖБП с целью оптимиза-

А. \

9-

ции усовершенствования лечебно-профилактических мероприятий послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования. Разработка и научное обоснование применения маломинерализованных питьевых минеральных вод, углекислосероводород-ных ванн и гепатопротектора эслидина в комплексном санаторно-курортном лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования:

1. Исследовать в исходном состоянии особенности антропометрических, клинико-функциональных и метаболических показателей у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

2. Изучить в сравнительном аспекте влияние различных лечебных комплексов с применением питьевой минеральной воды Ессентуки-Новая и угле-кислосероводородных ванн в нативном виде и их сочетания с приемом гепатопротектора Эслидина на основные клинические и параклинические показатели у больных неалкогольной жировой болезнью печени с целью выяснения эффективности и некоторых механизмов действия применяемых лечебных факторов.

3. Изучить отдаленные результаты комплексного курортного и медикаментозного лечения с применением гепатопротектора Эслидина у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

4. На основании полученных результатов разработать новый метод санаторно-курортного лечения больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Научная новизна работы. Впервые раскрыты механизмы саногенети-ческого действия лечебных природных физических факторов в сочетании с лекарственным препаратом Эслидином при неалкогольной жировой болезни печени.

Доказана значимость повышения активности процессов липоперокси-дации, инсулинорезистентности, нарушений липидного обмена, гемодинами-ческих расстройств в поддержании патологических изменений в гепато-

билиарной системе, что явилось основанием для научного совершенствования схем лечения с дополнительным введением гепатопротектора Эслидина в комплекс восстановительных мероприятий.

Научно обоснована и показана эффективность применения гепатопротектора Эслидина в комплексном санаторно-курортном лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени за счет активации саногенетических процессов, выраженного гепатопротекторного, антиоксидантного, гиполипи-демического эффектов, способствующих улучшению состояния гепатобили-арной системы.

Практическая и теоретическая значимость научных результатов.

Для практического здравоохранения разработана и внедрена в практику санаторно-курортных учреждений новая методика комплексной курортной терапии больных неалкогольной жировой болезнью печени с применением гепатопротектора эслидина, позволяющая повысить эффективность лечения данной категории больных. Эти научные разработки дополнят медицинскую науку новыми теоретическими представлениями в области санаторно-курортной реабилитации неалкогольной жировой болезни печени.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных неалкогольной жировой болезнью печени определяются достоверно значимые нарушения липидного метаболизма, повышенная активность процессов липопероксидации и инсулинорезистентность.

2. Включение в лечебный комплекс с применением маломинерализованной питьевой минеральной воды Ессентуки-Новая и углекислосероводородных ванн гепатопротектора Эслидина повышает общую эффективность лечения на 20% за счет его выраженного гепатопротекторного, антиоксидантного, гиполипидемического эффектов.

3. Комплексное применение маломинерализованных питьевых минеральных вод, углекисло сероводородных ванн и гепатопротектора эслидина при неалкогольной жировой болезни печени способствует редукции патологических симптомов, удлинению ремиссии заболевания и, тем самым,

существенно повышает качество жизни данной категории больных.

Апробация работы и внедрение результатов исследования:

Материалы работы доложены на III Международном конгрессе «Современные технологии реабилитации, санаторно-курортного лечения и оздоровления работающего населения, профессиональных больных и пострадавших от несчастных случаев на производстве» (Сочи, 2011), 13-14-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2011-2012), 1718-й Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2011-2012), научно-практической конференции «Актуальные вопросы практической медицины» (Лермонтов, 2012), Юбилейной научно-практической конференции Волгоградского медицинского клинического центра Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы медико-санитарного обеспечения химически опасных объектов» (Волгоград, 2012), Юбилейной научно-практической конференции Томского НИИ курортологии и физиотерапии Федерального медико-биологического агентства «Современные технологии санаторно-курортного лечения и медицинской реабилитации» (Томск, 2012), 10-ой научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики с международным участием «Избранные вопросы практического и теоретического здравоохранения» (Черкесск, 2012), VII научно-практической конференции Юга России «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 7 -в журналах, рекомендованных ВАК РФ; разработано 1 методическое пособие «Комплексная курортная терапия неалкогольной жировой болезни печени с применением гепатопротектора Эслидина» (Пятигорск, 2013).

Внедрение в практику:

Результаты проведенных исследований внедрены в практическую деятельность гастроэнтерологических отделений Ессентукской, Пятигорской и Железноводской клиник ФГБУ ПГНИИК ФМБА России, санаториев «Моск-

ва», «Исток», имени М.И. Калинина, «Центросоюз», «Юность» Ессентукско-го курорта.

Личный вклад автора

Автором определены цель и задачи настоящего исследования, разработаны методологические подходы к его выполнению.

Диссертант принимал непосредственное участие в наборе клинического материала, проведении процедур терапии и специальных методов исследования, статистической обработке полученного фактического материала, формулировке выводов, написании диссертации и автореферата, научных публикаций.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 102 страницах, состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, содержащего 201 источник (102 отечественных и 99 иностранных), иллюстрирована 20 таблицами и 6 рисунками.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

(аналитический обзор)

1.1. Современные представления об этиопатогенезе неалкогольной жировой болезни печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП, жировая дистрофия печени, жировая печень, жировая инфильтрация) является актуальной проблемой современной медицины и представляет собой самостоятельную нозологическую единицу, которая включает в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), естественное течение которых может привести к развитию терминальных стадий заболевания -циррозу и раку печени [3, 16, 20, 48, 120, 124, 163].

Если не вмешиваться в течение болезни, то в 12-14% НАЖБП трансформируется в стеатогепатит, в 5-10% случаев в фиброз, в 0-5% фиброз переходит в цирроз печени; в 13% случаев стеатогепатит сразу трансформируется в цирроз печени [3, 20, 18, 101, 120, 124]. Эти данные позволяют понять, почему эта проблема на сегодняшний день вызывает всеобщий интерес.

НАЖБП, находившаяся в «тени» до начала восьмидесятых годов прошлого века, в настоящее время является одним из самых распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта в странах Западной Европы и США, где на ее долю приходится до 69% хронических заболеваний печени [3, 4, 31, 106, 112, 121]. В то же время истинная распространенность этого заболевания до сих пор точно неизвестна. Большинство имеющихся данных на момент публикаций основаны на результатах исследований в специализированных клиниках. В целом, однако, распространенность НАЖБП в общей популяции Северной Америки и

Европы по данным эпидемиологических исследований составляет от 23 до 40% населения [119, 135].

Более детально изучена распространенность НАЖБП среди пациентов из групп риска. Данное заболевание выявляется у 50% больных сахарным диабетом 2 типа, 76% пациентов с ожирением и 50% пациентов с дислипидемией [11, 63, 92, 129, 149, 175]. У больных, имеющих сочетание сахарного диабета 2 типа и морбидного ожирения, НАЖБП, по некоторым данным, выявляется практически в 100% случаев [25, 175].

В индустриально развитых странах ожирением печени страдают 2040% взрослого населения, из них у 10-20% выявляется НАСГ [63, 112, 121, 166]. Например, из 82 млн. жителей Германии более чем у 10 млн. имеется НАЖБП, из них примерно у 3 млн. - НАСГ [3, 197].

До последнего времени частота НАЖБП в нашей стране оставалась неизвестной из-за отсутствия эпидемиологических данных. Первым серьезным шагом по изучению особенностей эпидемиологии НАЖБП в России стало исследование ЭШЕО Ь 01903 (2007), оценившее распространенность данного заболевания и факторов его риска среди пациентов, посещающих терапевтов поликлиник. НАЖБП была выявлена у 27% обследованных пациентов [15, 20, 42, 70]. При этом только 1% больных знал о наличии у них данного заболевания. Отличительной особенностью НАЖБП служит тот факт, что она встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрастной категории 40-60 лет с признаками метаболического синдрома [25, 27, 31, 73, 187].

В зависимости от установленных этиологических факторов выделяют первичную и вторичную НАЖБП. Центральная роль в патогенезе первичного стеатоза принадлежит феномену инсулинорезистентности, поэтому он рассматривается в рамках печеночной манифестации МС [1, 27, 171, 116].

К этиологическим факторам развития первичного стеатоза относят: ожирение, особенно висцеральное (при этом высокая степень ожирения и

тяжесть инсулинорезистентности значительно увеличивают риск развития НАЖБП); сахарный диабет типа 2 или нарушение толерантности к глюкозе; дислипидемия (при этом НАЖБП чаще ассоциируется с триглицеридемией) [25, 57, 70, 134].

В последнее время исследователей более всего привлекает концепция ограничения способности жировой ткани к увеличению своего объема как фактора, сопрягающего ожирение с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Смысл этой концепции в том, что жировая ткань имеет ограниченные возможности максимального увеличения своей массы, что обусловлено генетическими факторами и влиянием внешней среды. Когда у конкретного индивидуума увеличение объема жировой ткани достигает своего предела, и она не в состоянии увеличивать собственную массу, происходит накопление жировой ткани в органах, не приспособленных для данной функции - в печени, поджелудочной железе, мышцах [115, 127].

Причины вторичной НАЖБП весьма разнообразны и нередко сочетаются между собой и с первичной формой заболевания: лекарственные препараты (глюкокортикоиды, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные средства, амиодарон, нифедипин, дилтиазем и др.); синдром мальабсорбции (наложение илеоюенального анастомоза, расширенная резекция тонкой кишки и др.); синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (в т.ч. при дивертикулезе тонкой кишки); быстрое похудание; полное длительное парентеральное питание (особенно несбалансированное по жирам и углеводам); воспалительные заболевания кишечника; абеталипопротеинемия; липодистрофия конечностей; болезнь Вебера - Крисчена; болезнь Вильсона -Коновалова [46, 125, 152].

Современные представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить, как минимум, два этапа ее развития (теория «двух ударов» - «two-hits model») [19, 20, 73, 123, 136]. Согласно последним научным концепциям,

ведущую роль в патогенезе НАЖБП отводят нарушению углеводного и липидного обмена. В качестве основной первопричины формирования каскада метаболических нарушений рассматривается феномен инсулинорезистентности (ИР), проявляющийся снижением чувствительности тканевых рецепторов к инсулину на фоне нормальной или повышенной его выработки [51, 52, 94, 99, 178].

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки приводят к развитию гиперинсулинемии, повышению скорости липолиза в жировой ткани, поступлению увеличенного количества СЖК в печень, снижению скорости их р-окисления и усилению эстерификации, и, таким образом, избыточному образованию триглицеридов в печени и развитию стеатоза [40, 48, 52, 166].

ИР при висцерально-абдоминальном типе ожирения формируется в инсулинозависимых органах: мышечной, жировой тканях и клетках печени. ИР мышечной ткани выражается в снижении поступлении глюкозы в миоциты, жировой ткани - в отсутствии антилиполитического действия инсулина, накоплении свободных жирных кислот, ИР гепатоцитов - в снижении синтеза гликогена и активации гликогенолиза [20, 173]. ИР сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ), симпатикотонией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [29, 52, 86, 99, 161, 178, 187].

В условиях гиперинсулинемии происходит инактивация транскрипционного фактора Foxa2, регулирующего окисление СЖК в печени. Поскольку фактор Foxa2 остается чувствительным к действию инсулина в печени в условиях инсулинорезистентности, гиперинсулинемия может приводить к его подавлению и нарушению метаболизма СЖК и, таким образом, также способствовать развитию стеатоза печени [105, 157, 201]. Системная гиперинсулинемия стимулирует липогенез de novo в печени через фактор транскрипции SREBP-lc. Экспрессия SREBP-lc в печени регулируется печеночным X рецептором-а (LXR-a), индуцирующим синтез

f,

СЖК и транскрипцию 8КЕВР-1с через ретиноидный рецептор Х-а (ЮЖ-а), который повышает активность рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисома (РРАЛ-а), являющихся регуляторами генов, вовлеченных в метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаза глюкозы, что также может являться одним из механизмов, способствующих развитию стеатоза печени [141, 166, 177].

При висцеральном ожирении активизируется процесс периферического липолиза, что приводит к повышению продукции свободных жирных кислот (СЖК), которые через систему воротной вены поступают в печень и приводят к возникновению стеатоза печени («первый удар»). Избыточное накопление СЖК в гепатоцитах играют важнейшую роль в патогенезе НАЖБП. Причинами «перегрузки» жирными кислотами могу быть:

• избыточное поступление СЖК после приема пищи (вследствие гидролиза «пищевых» триглицеридов) и вне ее приема (вследствие активного липолиза в жировой ткани, присущего инсулинорезистентности);

• снижение активности бета-окисления жирных кислот в гепатоцитах, характерное для инсулинорезистентности или связанное с воздействием лекарств (при вторичной НАЖБП);

• нарушение экспорта липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) из гепатоцитов при нарушении синтеза апопротеинов С, Е и В100 [15, 60, 100, 113, 118].

Уровень жирных кислот коррелирует с тяжестью течения болезни [113]. Наряду с этим в печеночной клетке происходит снижение синтеза гликогена, усиливаются процессы гликогенеза и глюконеогенеза. Избыток СЖК приводит к увеличению синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые являются основными переносчиками эндогенных триглицеридов [51, 71, 88, 99, 183].

Длительно существующая ИР и компенсаторная гиперинсулинемия приводят к развитию атерогенной дислипидемии, которая характеризуется

гипертриглицеридемией, повышением уровня ХС липопротеинов низкой плотности и снижением концентрации ХС ЛПВП [20, 40, 49, 54, 99].

В этих условиях в жировой ткани происходит секреция ряда биологически-активных веществ, которые играют важную роль в развитии PIP. К ним относятся: фактор некроза опухолей а (ФНО-а), ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, интерлейкин-6. Повышение уровня перечисленных показателей стимулирует развитие системного оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции [22, 99, 175, 188]. Длительно существующее повышение СЖК в гепатоцитах обусловливает истощение функциональной способности митохондрий, индуцирует микросомальное окисление липидов системой цитохрома Р450 2Е1 с образованием активных форм кислорода («множественный второй удар») [2, 3, 99]. Развивающийся при этом оксидативный стресс приводит к повышенной выработке провоспалительных цитокинов с образованием воспалительной реакции в печени и формированием НАСГ [2, 3, 41, 117, 139, 200].

На фоне накопления жирных кислот и триглицеридов в клетках печени начинает проявляться эффект «липотоксичности» - важнейшей составляющей теории множественных параллельных толчков, опосредованный несколькими механизмами [7, 12, 27, 50, 145, 113]. Свободные жирные кислоты способны оказывать прямое повреждающее действие на гепатоциты, но основной механизм их действия, ведущий к развитию воспалительных изменений, связан с индукцией перекисного окисления липидов (ПОЛ) - важнейшего патогенетического фактора неалкогольного стеатогепатита. Наличие большого количества окисляемого жира может играть роль пускового фактора ПОЛ, так как он сам является индуктором цитохрома Р450 2Е1, генерирующего активные формы кислорода (АФК) [2, 3, 44, 50, 122, 145].

Вместе с тем, у значительной части пациентов с НАЖБП стеатоз никогда не прогрессирует до стадии воспалительно-некротических изменений и образования фиброзной ткани. Этот факт позволяет

предположить, что для индукции ПОЛ и образования АФК требуется наличие и других факторов, которые еще недостаточно изучены [7, 147].На роль индукторов Р450 2Е1 у пациентов, не употребляющих алкоголь, помимо свободных жирных кислот претендуют эндогенные кетоны и альдегиды, а также пищевые N-нитрозамины [7, 8]. Считается также, что эндотоксины кишечных бактерий и провоспалительные цитокины (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8), вырабатываемые под их действием, также могут способствовать развитию воспалительных явлений в ткани печени. При этом синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и другие дисбиотические изменения могут выступать в качестве самостоятельной причины развития НАСГ или, что более вероятно, служить дополнительным фактором риска. Косвенно это подтверждается способностью метронидазола улучшать течении НАСГ у пациентов с илеоеюнальным анастомозом или находящихся на полном парентеральном питании. В отдельных исследованиях показана эффективность пробиотиков в улучшении течения НАСГ [132].

Немаловажную роль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов:

• микроРНК-10Ь miRNA-10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре клеток L02, подавляя синтез а-рецепторов. PPPAR-а активируют гены ферментов окисления СЖК и подавляют их транспорт в гепатоциты. Блокада этих рецепторов, вероятнее всего, и служит непосредственной причиной развития стеатоза [201];

• полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys 12IGLN и IRS-1 Gly972Arg - маркер повышенного риска ФП и более злокачественного течения заболевания [127, 169];

• полиморфизм гена PNPLA3, кодирующего синтез белка адипонутрина, действие которого приводит к снижению активности триацилглицеролгидролаз и увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов [155];

• полиморфизм гена МТР-493 G/T гена, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Неполноценность этого белка приводит к нарушению утилизации липидов из клеток печени [169].

В любом случае, перегрузка механизма бета-окисления жирных кислот, активация их Р450 2Е1-зависимого окисления, разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях приводит к повышению образования свободно-радикальных активных форм кислорода. Активные формы кислорода являются мощными факторами, способствующими прогрессированию НАЖБП и переходу стеатоза в стеатогепатит [2, 3, 7, 8, 133]. АФК индуцируют перекисное окисление липидов, что ведет к повреждению мембран клеточной и митохондриальной стенки, а в конечном итоге, к гибели клетки. [7, 8, 26, 151].

Многогранными патологическими эффектами обладают и продукты перекисного окисления липидов малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненал, индуцирующие клеточную гибель, образование телец Меллори и активирующие синтез коллагена и прогрессирование фиброза. 4-гидроксиноненал помимо этого обладает хемотаксическими свойствами в отношении нейтрофилов и способствует развитию воспалительной инфильтрации паренхимы печени [4. 7, 8, 103, 109, 134].

Кроме этого, АФК индуцируют продукцию ряда цитокинов (ФНО-а, ТФРр, ИЛ-8), что ведет к индукции апоптоза гепатоцитов, воспалительной инфильтрации и фиброзу [7, 8, 109]. И, наконец, АФК вызывают экспрессию на поверхности мембран гепатоцитов Fas-лигандов, где в норме экспрессируется Fas -рецептор. При этом Fas -лиганд одного гепатоцита способен реагировать с Fas-рецептором другого, вызывая Fas-опосредованный апоптоз [100, 198].

В развитии НАЖБП кроме инсулинорезистентности и гиперинсулинемии важную роль играет нарушение секреции адипоцитокинов. При ожирении секретируемые жировой тканью,

преимущественно в избытке, адипоцитокины и медиаторы воспаления (лептин, фактор некроза опухолей а, адипонектин, интерлейкины-6, -8 и др.) могут способствовать развитию инсулинорезистентности, а также оказывать самостоятельное влияние на процессы ангио- и атерогенеза [190]. При метаболическом синдроме регистрируется повышение уровня лептина, стимулирующего воспаление и фиброз, и снижение уровня адипонектина, который тормозит процессы образования соединительной ткани. В целом, эффект таких гормональных изменений - прово спалительный и профибротический [192].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ортабаева, Мариана Хетаговна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Балукова, Е.В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени. / Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский. // Русский медицинский журнал. - 2011. - №28. - С. 1766-1769.

2 Богомолов, П.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. Болезни печени и желчевыводящих путей. / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова. / Изд-е 2-е, исправл. и дополн. - М.: Изд. дом М-Вести. - 2005. - С. 205-216.

3 Богомолов, П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит. / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. - 2004. - №3. - С. 20-26.

4 Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. / Под ред. В.Т. Ивашкина. // М.: Издательский дом «М-Вести», 2005. - 536 с.

5 Буеверов, А. О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. / А. О. Буеверов, М. В. Маевская. // Клин, перспект. гастроэнтерол. и гепатол. - 2003. - №3. - С. 2-7.

6 Буеверов, А.О. Многофакторный генез жировой болезни печени. / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов. // Гепатол. форум «Клинич. фармакология и терапия». - 2006. - №3. - С. 4-10.

7 Буеверов, А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии. / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов. // Клин, перспективы гастроэнтерол. - 2009. - №1. - С. 3-9.

8 Буеверов, А.О. Неалкогольный стеатогепатит. / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, E.H. Широкова. // Методические рекомендации под ред. проф. В.Т. Ивашкина. // Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. -Москва, 2006. - 17 с.

9 Буеверов, А.О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность. / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская. // Терапевтический архив. - 2007. - №8. - С. 88-92.

10 Буеверов, А.О. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза. / А.О. Буеверов, B.C. Ешану, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - №1. - С. 17-22.

11 Бутрова, С.А. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. / С.А. Бутрова, А.Ю. Елисеева, A.B. Ильин. // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 2(15). - С. 17-21.

12 Вовк, Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: Что? Где? Когда? / Е.И. Вовк. // РМЖ «Болезни органов пищеварения». -2011. -№11.-С. 1038-1046.

13 Вовк, Е.И. Применение эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза. / Е.И. Вовк. // Consilium medicum (приложение «Гастроэнтерология»). - 2009. - №2. - С. 3-5.

14 Вялов, С.С. Влияние комплексной терапии фосфолипидами и метионином на липидный спектр при стеатогепатозе. / С.С. Вялов. // РЖГГК. - 2011. - №5.

- С. 82-42.

15 Вялов, С.С. Использование скриннинговых методов для выявления стеатогепатоза. Тезисы XVII конгр. «Гепатология сегодня». - М., 2012. - С. 40.

16 Вялов, С.С. Клинико-патофизиологические аспекты гепатопротективной терапии у лиц молодого возраста. / С.С. Вялов. // Доктор Ру. - 2011. - №5 (64).

- С. 42-48.

17 Гейвандова, Н.И. Влияние инсулиновых сенситайзеров на некоторые показатели воспаления при неалкогольной жировой болезни печени. / Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, Г.А. Александрович. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. - №3(14). - С. 106-107.

18 Гейвандова, Н.И. Состояние перекисного окисления липидов и возможности его фармакологической коррекции при неалкогольной болезни печени. / Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович, А.В. Ягода. // Гастроэнтерология Юга России. Ежегодное научно - практическое издание). -Изд. АПСН СКНЦ ВШ ЮФУ. - Ростов на Дону, 2009. - С.ЗЗ - 35.

19 Голофеевский, В.Ю. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом. / В.Ю. Голофеевский. // Врач. - 2012. - №8. - С. 8-11.

20 Гундерманн, К.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от определения к лечению. / К.Й. Гундерманн. // Росс. мед. вести. - 2009.- T.XIV. - № 2.- С. 1-7.

21 Демченко, В.П. Эффективность курортной терапии неалкогольной жировой болезни печени с использованием питьевых минеральных вод ессентукского типа. / В.П. Демченко, Н.В. Ефименко, Т.Е. Федорова, Н.А. Мухотин. // Кремлевская медицина. - 2011. - №2. - С. 92-94.

22 Дощицин, Л.В. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме. / Л.В. Дощицин, О.М. Драпкина. // Российский кардиологический журнал. -2006. - №5. - С. 64-67.

23 Драпкина, О.М. Применение эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза. / О.М. Драпкина. // Consilium medicum (приложение Гастроэнтерология). - 2009. - №2. - С. 3 - 5.

24 Драпкина, О.М. Настоящее и будущее терапии неалкогольной жировой болезни печени. / О. М. Драпкина, В.Т. Ивашкин. // Врач. - 2011. - №7. - С. 27-33.

25 Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин. // Российские медицинские вести. - 2010. - .№2. - С. 72-78.

26 Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени современный взгляд на проблему. / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин. // Лечащий врач. - 2010. - №5. - С. 57-60.

27 Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром. / О.М. Драпкина. // Справ, поликлинического врача. - 2008. - №3. -С. 77-80.

28 Драпкина, О.М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России. / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин. // РМЖ «Болезни органов пищеварения». - 2011. - №28. - С. 1717-1722.

29 Драпкина, О.М. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени. / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин. // Врач. - 2010. - №3. - С. 30-33.

30 Драпкина, О.М. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды. / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева, В.Т. Ивашкин. // Лечащий врач. - 2010. - № 2. - С. 43^5.

31 Елисеева Л.Н. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике. / Л.Н. Елисеева, Т.М. Будашова, Т.Ю. Долганова, М.И. Бочарникова. // РМЖ. - 2009. - T.XIV. - №1. - С. 31-36.

32 Ефименко Н.В. Физические факторы в лечении и реабилитации больных с сочетанными заболеваниями гастродуоденальной системы и печени при хронической алкогольной интоксикации: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. - Пятигорск, 1993. - 21 с.

33 Ефименко, Н.В. К вопросу о современных аспектах механизма действия питьевых минеральных вод. / Н.В. Ефименко, А.Ф. Бабякин. // Курортные ведомости. - 2012. - №1. - С. 19-20.

34 Ефименко, Н.В. Комплексная курортная терапия неалкогольной жировой болезни печени с применением питьевых минеральных вод ессентукского типа. / Н.В. Ефименко, Т.Е. Федорова, В.В. Козина, М.Х. Ортабаева. // Гастроэнтерол. СПб. - 2011. - №2-3. - С.30.

35 Ефименко, Н.В. Курортная терапия метаболического поражения печени с применением питьевых минеральных вод ессентукского типа. / Н.В.

Ефименко, Т.Е. Федорова, М.Х. Ортабаева и др. // Актуальные вопросы медико-санитарного обеспечения химически опасных объектов: тез. юбил. науч.-практ. конф. - Волгоград, 2012. - №1. - С. 49-51.

36 Ефименко, Н.В. Минеральные воды в реабилитации больных с неалкогольными поражениями печени на стационарном этапе. / Н.В. Ефименко, А.С. Кайсинова, З.В. Мецаева и др. // Вопр. курортол., физиотерапии и ЛФК. - 2012. - №1. - С. 17 - 20.

37 Ефименко, Н.В. Питьевые минеральные воды как фактор оздоровления и первичной профилактики заболеваний. // Н.В. Ефименко. // Кавказская здравница. Инвестиции в человека. - Кисловодск, 2011. - С. 229-230.

38 Ефименко, Н.В. Физиологические основы внутреннего приема минеральных вод и их роль при заболеваниях органов пищеварения. / Н.В. Ефименко, В.А. Васин, Ю.С. Осипов. // Известия высших учебных заведений. Сев.-Кав. регион. Серия: Естественные науки. - 2006. - №524. - С. 160-162.

39 Журавлева, М.В. Эслидин - новое средство в терапии диффузных заболеваний печени. / М.В. Журавлева. // Consilium medicum. - 2011. - №8. -С. 55-58.

40 Звенигородская, Л.А. Изменения печени при инсулинорезистентности. / Л.А. Звенигородская, С.Г. Хомерики, Е.Г. Егорова. // Журн. «Трудный пациент». - 2008. - №5. - С. 15-16.

41 Зиновьева, Е.Н. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. / Е.Н. Зиновьева, С.Н. Мехтиев, С.В. Соколовский. // Эффект, фармакотер. - 2011. - №2. - С. 36 - 43.

42 Ивашкин, В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова. // Методические рекомендации. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009. - 24 с.

43 Ивашкин, В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова. // Российские медицинские вести. - 2009. - № 3. - С. 70-82.

44 Ивашкин, В.Т. Липотоксичность и метаболический нарушения при ожирении. / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская. // РЖГГК. - 2010. - Т.20. - №1. - С. 4-13.

45 Ивашкин, В.Т. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения. / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Е.Л. Буеверова. // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № XV(1). - С. 17-26.

46 Исаков, В. А. Статины и печень: друзья или враги. / В. А. Исаков. // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Рус. изд. - 2008. - Т. 1. - №5. -С. 372-374.

47 Козлова, В.В. Физиологические механизмы действия различных питьевых минеральных вод. / В.В. Козлова, М.Е. Котова. // Инновационные факторы устойчивого развития туристско-рекреационных территорий: матер. VI межд. конгресса. Т.1 - Пятигорск, 2012. - С. 104-105.

48 Комшилова, К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени. / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А. Бутрова. // Ожирение и метаболизм. - 2011. -№3. -С. 3-10.

49 Корнеева, О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом. / О. Н. Корнеева, О. М. Драпкина. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. (приложение 29). - 2007. - №1. - С. 65.

50 Корнеева, О.Н. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме. / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, Ч.С. Павлов и др. // Consilium medicum (приложение Гастроэнтерология). - 2007. - №2. - С. 18-21.

51 Корочина, И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома. / И.Э. Корочина. // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - №1. - С. 26-37.

52 Красильникова, Е.Н. Синдром инсулинорезистентности и печень. / Е.Н. Красильникова, А.А. Быстрова. // Эффективная фармакотер. - 2011. - №2. - С. 24-28.

53 Крашеница, Г.М. Профилактическое и лечебное значение питьевых минеральных вод при сахарном диабете. / Г.М. Крашеница, JI.A. Ботвинёва, Д.И. Топурия. // Пятигорск, 2003.- 136 с.

54 Лазебник, Л.Б. Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами. / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, И.А. Морозов и соавт. // Терапевтический архив. - 2003. -№8.-С. 51-55.

55 Лазебник, Л.Б. Неалкогольная жировая болезнь печени: аспекты диагностики и лечения. / Л.Б. Лазебник, П.П.Малышев, К.В. Иванова. // Cons. Med. - 2010. - №2. - С. 30-37.

56 Лазебник, Л.Б. Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольного стеатогепатита. / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, И.О. Ковязина и др. / Consilium medicum. - 2007. - №9(7). - С. 970-976.

57 Лазебник, Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения. / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. //М.: Анахарсис, 2009. - 184 с.

58 Лазебник, Л.Б. Атерогенная дислипидемия и инсулинорезистентность, ассоциированные с неалкогольной жировой болезнью печени (сходства и различия), дифференцированный подход к терапии. / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, Н.В. Мельникова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №3. - С. 69-77.

59 Маевская, М.В. Новый взгляд на эссенциальные фосфолипиды. / М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин. // РМЖ. - 2004. - №112. - С. 689-92.

60 Максимов, В.А. Жировой гепатоз: патогенез, основные принципы лечения. / В .А. Максимов. // Мед. вестник. - 2008. - №22. - С. 449.

61 Махов, В.М. Жировая болезнь печени: клиническое значение. / В.М. Махов, М.Б. Гапеева. // Врач. - 2011. - №10. - С. 14-18.

62 Мельникова, Н.В. Методы коррекции атерогенной дислипидемии у больных с неалкогольным стеатогепатитом. / Н.В. Мельникова, Л.А. Звенигородская, С.Г. Хомерики и др. // РМЖ. - 2006. - №8(2). - С. 69-72.

63 Мельниченко, Г.А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно -сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. / Г.А. Мельниченко, А.Ю. Елисеева, М.В. Маевская. // РЖГГК. - 2012. - №2. - С. 45-53.

64 Мехтиев, С.Н. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита. Формирование стандарта терапии. / С.Н. Мехтиев, В.Б. Бращенкова, Ю.А. Кравчук. // Consilium medicum. - 2009. - №9. - С. 79-84.

65 Мехтиев, С.Н. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной болезни печени. / С.Н. Мехтиев, O.A. Мехтиева. // Эффект, фармакотерапия. - 2011. - №2. - С. 50-56.

66 Минушкин, О.Н. Неалкогольный стеатоз печени: диагностика, лечебные подходы. / О.Н. Минушкин. // Лечащий врач. - 2012. - №2. - С. 45-49.

67 Минушкин, О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами. / О.Н. Минушкин. // Consilium medicum. - 2001. - №2. - С. 9-11.

68 Мкртумян, A.M. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова. // Consilium medicum. - 2006. -№8(5) - С. 643-649.

69 Мурабакшина, O.A. Особенности лечения артериальной гипертонии у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа. / O.A. Мурабакшина, В.Б. Мычка, Е.В. Тишина и др. // Эффект, фармакотерапия, кардиол. и ангиол. - 2010. - №4. - С. 27-33.

70 Никитин, С.Г. Скриннинговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. / С.Г. Никитин. // Российские медицинские вести. - 2010. - Т. XV. - № 1. - С. 41-46.

71 Оганов, Р.Г. Метаболический синдром: путь от научной концепции до клинического диагноза. / Р.Г. Оганов, М.Н. Мамедов, И.Е. Колтунов. // Врач. -2007.-№3.-С. 3-7.

72 Оковитый, С.В. Гепатопротекторы. / С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, С.Г. Улейчик и др. // СПб.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

73 Павлов, Ч.С. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней. / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, М.А. Буличенко и др. // РМЖ «Болезни органов пищеварения». - 2010. - № 28. - С. 1742-1749.

74 Павлов, Ч.С. Оценка эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита с использованием методов неинвазивной диагностики. /Ч.С. Павлов, Д.С. Глушенков. // РМЖ. - 2009. - Т. 17 - № 5. - С. 23-26

75 Пиманов, С.И. Американские рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени: кое-что проясняется. / С.И. Пиманов. // Consilium medicum (приложение «Гастроэнтерология»). 2012. -№2. - С. 92-96.

76 Подымова С.Д. Болезни печени. / С.Д. Подымова. // М.: Медицина, 1998. -408 с.

77 Подымова, С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение. / С.Д. Подымова. // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2005. - №2. - С. 61-67.

78 Полунина, Т.Е. Неалкогольный стеатоз в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев. // Эффект, фармакотер. в гастроэнтерол. - 2009. - №1. -С. 14-19.

79 Полушина, Н.Д. Адаптационные реакции в гормональных системах при внутреннем применении минеральных вод. / Н.Д. Полушина. // Вопр. кур., физиотер. и леч. физ. культуры. - 1991. - №6. - С. 26-30.

80 Полушина, Н.Д. Перспективы использования питьевых минеральных вод в качестве средства первичной профилактики заболеваний гастродуоденальной системы. / Н.Д. Полушина, В.К. Фролков. // Вопр. курорт, и физиотер. - 1990. - №5. - С. 12-17.

81 Полушина, Н.Д. Профилактические аспекты внутреннего применения минеральных вод. / Н.Д. Полушина, М.А. Панферова, В.Ф. Репс и др. //

Современные аспекты медицинской реабилитации, бальнео- и физиотерапии: Сб. науч. трудов. - Пятигорск, 1990. С. 42-45.

82 Северов, М.М. Неалкогольная жировая болезнь печени. / М.М. Северов. // Врач. - 2002. - №4. - С. 23-26.

83 Силивончик, Н.Н. Статины и печень. / Н.Н. Силивончик. // Лечебное дело. -2009.-№3.-С.43-54.

84 Симонова, Т.М. Курортные факторы в реабилитации больных алкогольными поражениями печени.: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. -Пятигорск, 1996. -22 с.

85 Ткач, С.М. Распространенность, течение диагностика и стратегии лечения неалкогольной жировой болезни печени. / С.М. Ткач. // Здоров'я Украши. -2009. - № 1 - 2(206-207). - С. 63-65.

86 Ткаченко, Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению. / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, Л.Н. Белоусова, В.В. Петренко. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №2. - С. 9296.

87 Топильская, Н.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: критерии диагностики, клиническое течение и терапия. / Н.В. Топильская. // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8. - № 4. - С. 54-61.

88 Фадеенко, Г.Д. Прогноз и эффективность лечения неалкогольного стеатогепатита. Роль генетических факторов. / Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова. // Сучасна гастроэнтеролопя. - 2006. - №4. - С. 13-17.

89 Федоров, И.Г. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение. / И.Г.Федоров, И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков. // Consilium medicum. - 2006. - №6. - С. 401-405.

90 Федорова, Т.Е. Динамика функционального состояния печени в результате курортной терапии у больных метаболическим синдромом. / Т.Е. Федорова, Н.В. Ефименко. // Курортные ведомости. - 2010. - №6(63). - С. 19-20.

91 Федорова, Т.Е. Эффективность курортной терапии с использованием питьевых минеральных вод Ессентуки - 4 и Ессентуки - новая при лечении больных с неалкогольной жировой болезнью печени. / Т.Е. Федорова, Н.В. Ефименко. // Материалы научно-практической конференции, Москва 2011. -С. 53-57.

92 Цуканов, В.В. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослого городского населения России (распространенность и факторы риска). / В.В. Цуканов, Ю.Л. Тонких, Э.В. Каспаров и др. // Врач. - 2010. - №9. С. 2-6.

93 Чернявский, В.В. Жировая болезнь печени как интегральная проблема внутренней медицины. /В.В. Чернявский. // Газета «Новости медицины и фармации».-2011. -№4(354).-С. 11-14.

94 Чорбинская С.А., Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени. / С.А. Чорбинская, Е.С. Борисенко, H.H. Кравцова. // Врач. -2009. -№3.- С. 26-29.

95 Шварц, В.Я. Лечение заболеваний органов пищеварения минеральной водой. / В.Я. Шварц, A.A. Попов, В.К. Фролков, С.Р. Данилов. / Пятигорск: Изд-во «Кавказская здравница». - 1991. - 123 с.

96 Шварц, В.Я. Жировая ткань как эндокринный орган. / В.Я. Шварц. // Проблемы эндокринологии. - 2009. - №55(1). - С.38-44.

97 Шварц, В.Я. Лечение заболеваний органов пищеварения минеральной водой Ессентуки-Новая. / В.Я. Шварц, A.A. Попов, В.К. Фролков и др. // Механизм действия минеральных вод и грязей на функциональное состояние органов пищеварения: Тез. докл. Всесоюзн. конф. - Ессентуки, 1991. - С. 123.

98 Шварц, В.Я. Неалкогольный стеатогепатит: патогенез, диагностика, лечение. /В.Я. Шварц, A.M. Ногаллер. //Врач. - 2011. - №10. С. - 31-36.

99 Шилов, A.M. Инсулинорезистентность, нарушения толерантности к глюкозе и их коррекция у пациентов с метаболическим синдромом / A.M. Шилов, А.О. Осия, И.В. Еремина и др. // Врач. - 2011. - №2. - С. 16-20.

100 Шульпекова, Ю.О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени. / Ю.О. Шульпекова. // РЖГГК. -2012.-№1.-С. 45-55.

101 Щекина, М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. / М.И. Щекина. // Consilium medicum - 2009. - №8. - T.ll. - С. 37-39.

102 Яковенко Э.П. Метаболические заболевания печени. / Э.П. Яковенко. // Фарматека. - 2003. - №10. - С. 31-39.

103 Adams, L.A. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. / L.A. Adams, S. Sanderson, K.D. Lindor, P. Angulo. // J. Hepatol. - 2005. - №42 (1). - P. 132-138.

104 Aithal, G. Randomized, placebo-kontrolled trial og pioglitazon in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. / G. Aithal, N. Thomas, P. Kaye et. al. // Gastroenterology. - 2008. - №135. - P. 1176-1184.

105 Alkhouri, N. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal. / N. Alkhouri, L. Dixon, A. Feldstein. // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2009. - № 3(4). - P. 445-451.

106 Almeida, A.M. Fatty liver disease in severe obese patients: Diagnostic value of abdominal ultrasound. / A.M. Almeida, H.P. Cotrim, D.B. Barbosa et al. // World J. Gastroenterol. - 2008. - №14 (9). - P. 1415-1418.

107 American Gastroenterological Association medical position statement: nonalcoholic fatty liver disease. // Gastroenterology. - 2002. - №123. - P. 17021704.

108 Anfossi, G. Prescription of statins to dyslipidemic patients affected by liver disease: a subtle balance between risks and benefits. / G. Anfossi, P. Massucco, K. Bonomo, M. Trovati. //Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2004. - №14. - P. 215-224.

109 Angulo, P. Non-alcoholic fatty liver disease. / P. Angulo. // N. Engl. J. Med. -2002. - №346. - P. 1221-31.

110 Argo, C.K. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? / C.K. Argo, P. Loria, S.H. Cardwell, A. Lonardo. // Hepatology. - 2008. - №2. - P. 662669.

111 Bedogni, G. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysus nutrition and liver study. / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti et al. // Hepatology. - 2005. - №42. - P. 44-52.

112 Bellentani, S. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. / S. Bellentani, F. Scaglioni, M. Marino et al. // Dig. Dis. - 2010. - №28. - P. 155-161.

113 Cazanave, S. Mechanisms and clinical implications of hepatocyte lipoapoptosis. / S. Cazanave, G. Gores. // Clin. Lipidol. - 2010. - №5(1). - P 21.

114 Chalasani, N. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the study of liver disease, American college of Gastroenterology, and the American association. / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine. // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - №107. - C. 811-826.

115 Chavez-Tapia, N. Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease: systematic review. / N. Chavez-Tapia, T. Barrientos-Gutierrez, F. Tellez-Avila, F. Sanchez-Avila, M. Montano-Reyes, M. Uribe. // World J. Gastroenterol. -2006.-№ 12(48).-P. 7826-31.35

116 Chen, S.H. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. / S.H. Chen, F. He, H.L. Zhou, H.R. Wu, C. Xia, Y.M. Li. // Journal of Digestive Disease.-2011.-Vol. 12.-P. 125-130.

117 Cheung, O. Recent Advances in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Pathogenesis. / O. Cheung, A.J. Sanyal. // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2010. -№26(3).-P. 202-208.

118 Chiang, J.Y.L. Bile acid metabolism. / J.Y.L. Chiang. // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. - Program and Abstracts - P. 24.

119 Clark, J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. / J.M. Clark. //Am. J. Gastroenterol. - 2003. - №98. - P. 955-956.

120 Consensus Conference of the NIH, USA, 2008.

121 Cotrim, H.P. Nonalcoholic fatty liver disease in Brazil. Clinical and histological profile. / H.P. Cotrim, E.R. Parise, C.P. Oliveira, N. Leite et.al. // Ann Hepatol. -2011.-№10(1).-P. 33-37.

122 Cusi, K. Role of insulin resistance and lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis. / K. Cusi. // Clin Liver Dis. - 2009. - №13 (4). - P. 545-563.

123 Day, C.P. Steatohepatitis: A tale of two «hits». / C.P. Day, O.F James. // Gastroenterology. - 1998. - №114. - P. 842-845.

124 De Alwis, N.M. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears. / N.M. De Alwis, C.P. Day. // J. Hepatol. - 2008. - №48 (suppl 1). - P. 104-112.

125 Diche, A.M. NaSH: lessons from animals models. / A.M. Diche. // Presentation at the Session Falk Symposiym, 2006. - P. 157-159.

126 Dixon, J.B. Weight loss and non-alcoholic fatty liver disease: falls in gamma-glutamyl transferase concentrations are associated with histologic improvement. / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O'Brien. // Obes. Surg. - 2006. - №16. - P. 12781286.

127 Dongiovanni, P. Genetic variants regulating insulin receptor signaling are associated with the severity of liver damage in patients with nonalcoholic liver disease. / P. Dongiovanni, L. Valenti, R. Rametta. et. al. // Gut. - 2010. - №59. - P. 267-273.

128 Dufour, J.F. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis. / J.F. Dufour, C.M. Oneta, J.J. Gonvers et al. // Clin Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - №4. - P. 1537^13.

129 Dunn, W. Suspected nonalcoholic fatty liver disease and mortality risk in a population-based cohort study. / W. Dunn, R. Xu, D.L. Wingard et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - №103. - P. 2263-71.

130 Ekstedt, M. Statins in non-alcoholic fatty liver diseases and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. / M. Ekstedt, L. Franzen, U. Mathiesen. // J.hepatol. - 2007. - № 47(1). - P. 135-41.

131 Farrell, G.C. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. / G.C. Farrell, C.Z. Larter. // Hepatology. - 2006. - №43(2 Suppl. 1). - P. 99-111.

132 Flamment, M. Endoplasmic reticulum stress: a new actor in the development of hepatic steatosis. / M. Flamment, H.L. Kammoun, I. Hainault et al. // Curr Opin Lipidol. - 2010. - №21 (Issue 3). - P. 246.

133 Foretz, M. Regulation of hepatic metabolism by AMPK. / M. Foretz, B. Viollet. // J. Hepatol. - 2011. - №54(4). - P. 827-829.

134 Franco-Bourland, R. The liver is the key organ for the development of metabolic syndrome. / R. Franco-Bourland, N. Mendez-Sanchez. // Annals of Hepatology. - 2011. - №2. - P. 216-217.

135 Gaiani, S. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in nonobese patients with diabetes: Prevalence and relationships with hemodynamic alterations detected with Doppler sonography. / S. Gaiani, A. Avogaro, G.C. Bombonato. // Journal of Ultrasound. - 2009. - №12. - P. 1-5.

136 Garca, M.C. Non-alcoholic steatohepatitis. / M.C.Garca. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2001. - №24. - P. 395-402.

137 Garinis, G.A. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study. / G.A. Garinis, B. Fruci, A. Mazza. // Int. J. Obes advance online publication. - 2010. - №3. - P. 23.

138 Ghany M. A pilot study of pioglitazone treatment for hepatitis. / M. Ghany, A. Premkumar, Y. Park et al. // Hepatology. - 2009. -№ 50(4). - P. 564-8.

139 Ghouri, N. Liver enzymes, nonalcoholic fatty liver disease, and incident cardiovascular disease: a narrative review and clinical perspective of prospective data. / N. Ghouri, D. Preiss, N. Sattar. // Hepatology. - 2010. - №52. - P. 11561161.

140 Grattagliano, I. Managing nonalcoholic fatty liver disease. / I. Grattagliano, P. Portincasa, V.O. Palmieri, G. Palasciano. // Can Fam Physician. - 2007. - №53. - P. 857-863.

141 Hardwick, J.P. PPAR/RXR regulation of fatty acid metabolism and fatty acid co-hydroxylase (CYP4) isozymes: Implications for prevention of lipotoxicity in fatty liver disease. PPAR. / J.P. Hardwick, D. Osei-Hyiaman, H. Wiland et al. // Res. -2009. - №32. - P. 9527-9534.

142 Harrison, S.A. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. / S.A. Harrison, S. Torgerson, P. Hayashi et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - №98. - P. 2485-2490.

143 Hojo M. Pharmacological therapy of nonalcoholic steatohepatitis. / M. Hojo, S. Watanabe. // Hepatol Res. - 2011. - № 41(3). - P. 209-216.

144 Huang, M.A. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. / M.A. Huang, J.K. Greenson, C. Chao et al. //Am. J. Gastroenterol. - 2005. - №100. - P. 1072-1081.

145 Ibrahim, S.H. Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibition attenuates hepatocyte lipoapoptosis. / S.H. Ibrahim, Y. Akazawa, S.C. Cazanave et al. // J. Hepatol. - 2011. - №54(4). - P. 765-772.

146 Kalhan, S.C. Methionine and protein metabolism in non-alcoholic steatohepatitis: evidence for lower rate of transmethylation of methionine. / S.C. Kalhan, J. Edmison, S. Marczewski et al. // Clin Sci (Lond). - 2011. - №121(4). -P. 179-189.

147 Kimura, Y. Postprandial insulin secretion pattern is associated with histological severity in non-alcoholic fatty liver disease patients without prior known diabetes mellitus. / Y. Kimura, H. Hyogo, T. Ishitobi, Y. Nabeshima, K. Arihiro-Chayama. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - №26. - P. 517-522.

148 Lam, B. Novel treatment strategies for patients with nonalcoholic fatty liver disease. / B. Lam, Z.M. Younossi. // Clinical Investigation. - 2011. - №2. - P. 229239.

149 Lazo, M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective. / M. Lazo, J. Clark. // Semin. Liver Dis. - 2008. - № 28(4). - P. 339350.

150 Leuschner, U. Steatohepatitis (NASH and ASH). / U. Leuschner, O.F.W. James, H. Dancygier. // Dr. Falk Pharma Gmbh. - 2005. - №4. - P. 35.

151 Lewis, J.R. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Review and Update. / J.R. Lewis, S.R. Mohanty. // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - №55. - P. 560578.

152 Lindor, K.D. On behalf of the UDCA/NASH Study group. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic fatty liver disease: results of a randomized, placebo-controlled. / K.D. Lindor // Trial gastroenterology. - 2003. - №124 (Suppl). - R708.

153 Lindor, K.D. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. / K.D. Lindor, K.V. Kowdley, E.J. Heathcote et al. // Hepatology. - 2004. - №39. - P. 770-778.

154 Lirussi, F. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. / F. Lirussi, E. Mastropasqua, S. Orando, R. Orlando. // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - P. 165.

155 Loos, R.J.F. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease. / R.J.F. Loos, D.B. Savage. // Diabetologia. - 2009. - №52. - P. 1000-1002.

156 Malhi, H. Molecular mechanisms of lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease. / H. Malhi, G.J. Gores. // Semin. Liver Dis. - 2008. - №28(4). - P. 360369.

157 Manchanayake, J. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease. / J. Manchanayake, S. Chitturi, C. Nolan and G. Farrell. / Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - №26. -P. 510-516.

158 Marchesini, G. Obesity-Associated Liver Disease. / G. Marchesini, S. Moscatiello, S. Di-Domizio et al. // JCEM - 2008. - №11 (1). - P. 74.

159 Matteoni, C. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical pathological severity. / C. Matteoni, Z.M. Younossi, T. Gramlich. / Gastroenterology. - 2009. - №116. - P. 1413 - 1419.

160 Mazhar, S. Noninvasive assessment of hepatic steatosis. / S. Mazhar, M. Shiehmorteza, C.Sirlin. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009. - № 7(2). - P. 135140.

161 Milner, K. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. / K. Milner, D. Van der Poorten, A. Xu et al. // Hepatology. - 2009. - № 49(6). - P. 1926-1934.

162 Misra, V.L. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk. / V.L. Misra, M. Khashab, N. Chalasani. // Current Gastroenterology Reports. - 2009. -№11-P. 50-55.

163 Morrison, Y.A. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drug. / Y.A. Morrison. // Am. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 159. - P. 655-657.

164 Moschetta, A. Modulation of nuclear bile acid receptor FXR activity in the gut - liver axis. / A. Moschetta. // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. - Program and Abstracts. - P. 27.

165 Mouralidarane, A. Practical management of the increasing burden of nonalcoholic fatty liver disease. / A. Mouralidarane, C. Lin, N. Suleyman et al. // Frontline Gastroenterol. - 2010. - №1. - P.149-155.

166 Musso, G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader. // Obesity Reviews. - 2010. - № 11(6).-P. 430-445.

167 Neuschwander-Tetri, B.A. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites. / B.A. Neuschwander-Tetri. // Hepatology. 2010. - №52 (2). - P. 774788.

168 Nozaki, Y. Long-term combination therapy of ezetimibe and acarbose for nonalcoholic fatty liver disease. / Y. Nozaki, K. Fujita, M. Yoneda et al. // J. Hepatol. -2009.-№51.-P. 548-556.

169 Oliveira, C. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease. / C. Oliveira, S. Pinto Marques, J. Stefano et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - №25. - P. 357-361.

170 Ong, J.P. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease. / J.P. Ong, A. Pitts, Z.M. Younossi. // J Hepatol. - 2008. - №49. -P. 608-612.

171 Permana, P.A. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance. / P.A. Permana, C. Menge, P.D. Reaven. // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - №341(2). - P. 507-514.

172 Petta, S. Non-alcoholic fatty liver desease pathogenesis: The present and future. / S. Petta, C. Muratore, A. Craxi. // Dig Liver Dis. - 2009. - №41 (9). - P. 615-625.

173 Polyzos, S.A. Nonalcoholic fatty liver disease: the pathogenetic roles of insulin resistance and adipocytokines. / S.A. Polyzos, J. Kountouras, C. Zavos. // Curr. Mol. Med. - 2009. - №9(3). - P. 299-314.

174 Ramilli, S. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease. / S. Ramilli, S. Pretolani, A. Muscari et al. // World J. Gastroenterol. - 2009. - №4. -P. 15.

175 Ratziu, V. A proposal for current and future therapeutic strategies for NAFLD. EASL Special Conference NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease. / V. Ratziu et al. // Bologna, Italy 2009. - Program and Abstracts. - P. 29.

176 Ratzui, V. Pharmacologic therapy of non-alcoholic steatohepatitis. / V. Ratzui, S. Zelber-Sagi. // Clin Liver Dis. - 2009. - №13(4). - P. 667-688.

177 Rhee, E.J. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic Fatty liver disease in nondiabetic adults. / E.J. Rhee, W.Y. Lee, Y.K. Cho Ratziu V. et al. // Am J. Med. -2011. - №124(1). - P. 69-76.

178 Rizza, R. Pathogenesis of Fasting and Postprandial Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: Implications for Therapy. / R. Rizza. // Diabetes. - 2010. - №11. - P. 2697-2707.

179 Sanyal, A.J. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. / A.J. Sanyal, P.S. Mofrad, M.J. Contos et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2004. - №2. - P. 1107-1115.

180 Sanyal, A.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. / A.J. Sanyal. // Gastroenterology. - 2002. - №123. - P. 1705-25.

181 Sanyal, A.J. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. / A.J. Sanyal, N. Chalasani, K.V. Kowdley et al. // N. Engl. J. Med. -2010.-№362(18).-P. 1675-1685.

182 Schwenzer, N. Noninvasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance. / N. Schwenzer, F. Springer, C. Schraml, N. Stefan, J. Machann, F. Schick. // J Hepatol. - 2009. - № 51(3).-P. 433-445.

183 Simonen, P. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in nonalcoholic fatty liver disease independent of obesity. / P. Simonen, A. Kotronen, M. Hallikainen et al. // J. Hepatol. - 2011. - №54(1). - P. 153-159.

184 Sohrabpour, A.A. Prevalence of Nonalcoholic Steatohepatitis in Iran: A Population based Study. / A.A. Sohrabpour, H. Rezvan, S. Amini-Kafiabad et al. / Middle East Journal of Digestive Diseases. - 2009. - №1. - P. 14-19.

185 Solis Herruzo, J.A. Non-alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction. / J.A. Solis Herruzo, I. Garcia Ruiz, M. Perez Carreras, M.T. Munoz Yague. // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2006. - Vol. 98, №11. - P. 844874.

186 Souza, O. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in nonalcoholic fatty liver disease. / O. Suoza, S. Tadeu, A. Cavaleiro. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -2010.-№25.-P. 357-361.

187 Stefan, N. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver. / N. Stefan K. Kantartzis, H. Haring. // Endocrine Reviews. - 2008. - № 29(7). - P. 939-960.

188 Sung, K.C. Interrelationship between Fatty Liver and Insulin Resistance in the Development of Type 2 Diabetes. / K.C. Sung, S.H. Kim. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - №96(4). - P. 1093-1097.

189 Targher, G. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease risk. / G. Targher. // Curr. Cardio Risk. Rep. - 2010. - №4. - P. 32-39.

190 Tilg, H. Cytokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. / H. Tilg, A. Diehl, Z. Li et al. // Gut. - 2005. - № 54. - P. 303.

191 Tobari, M. Imaging of nonalcoholic steatohepatitis: advantages and pitfalls of ultrasonography and computed tomography. / M. Tobari, E. Hashimoto. // Intern Med. -2009. -№ 48(10). - P. 739-746.

192 Tolman, K.G. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease. / K.G. Tolman, V. Fonseca, A. Dalpiaz, M.H. Tan. // Diabetes Care. - 2007. - №30. - P. 734-743.

193 Vidal-Puig, A. NAFLD, lipotoxicity and metabolic syndrome. Role of nuclear receptors. / A. Vidal-Puig. // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. - Program and Abstracts. - P. 17.

194 Vuppalanchi, R. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their evaluation and management. / R. Vuppalanchi, N. Chalasani. // Hepatology Baltimore. - 2009. - №49. - P. 306-317.

195 Vyalov, S.S. Polyprenols effect on inflammation and liver fibrosis. GASL Annual Scientific Meeting, A25; Liver and inflammation, Regensburg, Germany, 2011.

196 Webb, M. Diagnostic Value of a Computerized Hepatorenal Index for Sonographic Quantification of Liver Steatosis. / M. Webb, H. Yeshua, S. Zelber-Sagi, Vidal-Puig et. al. //A.J.R. - 2009. - № 192. - P. 909-914.

197 Wedemeyer, H. ALT screening for chronic liver diseases: scrutinizing the evidence. / H. Wedemeyer, W. Hofmann, S. Lueth et. al. // Z. Gastroenterol. -2010.-№48.-P. 46-55.

198 Witek, R.P. Pan-caspase inhibitor VX-166 reduces fibrosis in an animal model of nonalcoholic steatohepatitis. / R.P. Witek, W.C. Stone, F.G. Karaca et al. // Hepatology. - 2009. - №50(5). - №1421-1430.

199 Yokohama, S. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis. / S.Yokohama, M. Yoneda, M. Haneda et al. // Hepatology. - 2004. - №40. - P. 1222-1225.

200 Younossi, Z.M. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. / Z.M. Younossi. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - №28(1). - P. 2-12.

201 Zheng, L. Effect of miRNA-lOb in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD. / L. Zheng, L. Guo-cai, J. Sheng, Y. Yang. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - №25. - P. 156-163.

c/