Клинико-метаболические особенности состояния гепатобилиарной системы у детей с избыточным весом и ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Гусева, Анна Александровна

• Гусева, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гусева, Анна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени у детей

1.2. Патогенетические аспекты формирования неалкогольной жировой болезни печени у детей

1.2.1. Роль нарушений жирового и углеводного обменов

1.2.2. Состояние центральных механизмов регуляции и вегетативной нервной системы

1.2.3. Значение кишечной микрофлоры

1.3. Клинико - диагностические особенности неалкогольной жировой болезни печени у детей

1.4. Подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Перечень методов клинического, лабораторного и инструментального обследования детей

2.2.1. Обязательный комплекс диагностических методов

2.2.2. Методы клинико - анамнестического обследования

2.2.3. Методы лабораторного и инструментального исследования печени, билиарной системы и поджелудочной железы

2.3. Психологическое тестирование

2.3.1. Шкала тревожности Спилбергера - Ханина

2.3.2. ТестЦунга

2.3.3. Пищевое поведение

2.3.4. Социальная адаптированность

2.4. Исследование качества жизни

2.5. Методы статистического анализа полученных данных

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСОБЕННОСТЕЙ

ИНДИВИДУАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ, ПСИХОСОЦИАЛЬНЫХ И СЕМЕЙНЫХ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФОРМИРОВАНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И БИЛИАРНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ С ИЗБЫТКОМ МАССЫ ТЕЛА И

ОЖИРЕНИЕМ

3.1. Особенности раннего развития детей с избытком массы тела и ожирением

3.2. Характеристика особенностей питания в различные возрастные периоды, пищевого поведения и физической активности детей избытком массы тела и ожирением

3.3. Особенности семейного анамнеза

3.4. Характеристика психологических и социально-семейных особенностей детей с избытком массы тела и ожирением

3.4.1. Личностная и реактивная тревожность детей с избытком массы тела и ожирением

3.4.2. Выраженность депрессии у детей с избытком массы тела и ожирением

3.4.3. Социальная адаптированность и вегетативная устойчивость детей с избытком массы тела и ожирением

Выявление факторов, предрасполагающих к развитию стеатоза печени и патологии билиарной системы на основании факторного анализа

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБАРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРСТИКИ СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ, БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ, ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ

ПИЩЕВПРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ С ИЗБЫТКОМ МАССЫ

ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ, ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ

4.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов

4.1.1. Оценка характера жалоб

4.1.2. Особенности клинических проявлений

4.2. Характеристика данных, полученных при сонографическом исследовании печени, билиарной системы и поджелудочной железы у детей с избытком массы тела и ожирением

4.3. Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта

по данным эндоскопического исследования

4.4. Лабораторные характеристики функционального состояния

печени и билиарной системы

4.5. Характеристика состояния кишечной микрофлоры у детей с избытком массы тела и ожирением

4.6. Состояние метаболизма детей избыточной массой тела и ожирением

4.6.1. Проявления метаболического синдрома у детей с избытком массы тела и ожирением

4.6.2. Состояние липидного обмена у детей с избытком массы тела и ожирением

4.6.3. Состояние углеводного обмена у детей с избытком массы тела и ожирением

4.7. Качество жизни у детей с избытком массы тела и ожирением

ГЛАВА 5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕБИОТИКОВ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ НАЖБП У ДЕТЕЙ С ИЗБЫТКОМ 89 МАССЫ ТЕЛА

5.1. Динамика клинических проявлений у детей с избытком

массы тела на фоне дифференцированной терапии

5.2. Состояние печени, билиарного тракта и поджелудочной железы на фоне терапии

5.3. Динамика лабораторных показателей у детей с избытком

массы тела на фоне проведенного лечения

5.4. Состояние микрофлоры кишечника у детей с избытком массы

тела после проведенного лечения

5.5. Динамика личностных характеристик и особенности эмоционального реагирования у детей с избытком массы

тела на фоне терапии

5.5.1. Особенности эмоционального реагирования после лечения

5.5.2. Выраженность показателей по шкале депрессии

до и после лечения

5.6. Изменение качества жизни у детей с избытком массы тела

на фоне проведенного лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВНС - вегетативная нервная система

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГГТ - гамма - глутамилтранспептидаза

ГТТ - глюкозо - толерантный тест

ГЭР - гастро - эзофагеальный рефлюкс

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДГР - дуодено - гастральный рефлюкс

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЖП - желчный пузырь

ИЛ - интерлейкины

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИФА - иммуноферментный анализ

КА - коэффициент атерогенности

КЖ - качество жизни

КЖК - коротко цепочечные жирные кислоты ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛП - липопротеиды

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ЛПС - липополисахариды ЛТ - личностная тревожность

MC - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

ОБ - окружность бедер

ОЖ - окружность живота

ОХ - общий холестерин

ОШ - отношения шансов

ПЖ - поджелудочная железа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование

РТ - реактивная тревожность

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

УДХК - урсодезоксихолиевая кислота УЗИ - ультразвуковое исследование УПФ - условно-патогенная флора ФГДС - эзофагогастродуоденоскопия ФНО - фактор некроза опухоли ХГД - хронический гастродуоденит ЦНС - центральная нервная система ЩФ - щелочная фосфатаза BP - шкала боли GH - шкала общего здоровья GIP - желудочно-ингибиторный пептид GLP-1 - глюкагоно-подобный пептид HP - Helicobacter pylori

МН - шкала психологического здоровья

Б^Е - ролевое эмоциональное функционирование

РБ - физическое функционирование

ЯР - ролевое физическое функционирование

ББ - социальное функционирование

ТСБ - трансформирующий фактор роста

УТ - шкала жизнеспособности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-метаболические особенности состояния гепатобилиарной системы у детей с избыточным весом и ожирением»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Ожирение среди болезней обмена веществ у детей в настоящее время занимает первое место по частоте встречаемости и является тяжелым, почти всегда прогрессирующим заболеванием с неблагоприятным прогнозом (Дедов И.И. и соавт., 2007; Картелишев А.В., Румянцев А.Г., 2010; Конь И.Я. и соавт., 2011; СаПапео А.И. и соавт., 2010). В настоящее время в развитых странах мира до 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением (Бе Ошб М. и соавт., 2010). В Российской Федерации данные показатели колеблются на уровне 8 - 10% с явной тенденцией к росту и с прогнозируемым удвоением пациентов каждые три десятилетия (Конь И.Я. и соавт., 2011).

По современным представлениям ожирение рассматривается как проявление целого комплекса метаболических изменений в организме, составляющих метаболический синдром (МС), наряду с инсулинорезистентностью (ИР), артериальной гипертензией (АГ), атерогенной дислипидемией, гиперурикемией и неалкогольной жировой болезнью печенью (НАЖБП). Так, по данным И.И. Дедова (2004) каждый девятый подросток с ожирением потенциально входит в группу риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД). Социальное значение проблемы определяется данными, что у 60% взрослых больных ожирение дебютировало в детском возрасте (Петеркова В.А., Ремизов О.В., 2004). В тоже время возможности превентивных воздействий на наиболее перспективную для профилактических мероприятий группу детей с избыточным весом определены недостаточно. Нет единых подходов к диагностике и лечебной тактике, не оценен в полной мере вклад различных экзогенных и эндогенных факторов в возникновении метаболических нарушений. Другой проблемой является выявление наиболее значимые маркёров изменения гомеостаза и уточнение комплекса клинико-патогенетических механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании РТР у детей с избыточным весом.

Многочисленными исследованиями, как в терапевтической, так и в педиатрической практике показано, что одним из ключевых органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), участвующих в липидном и углеводном обмене, развитии ИР и дислипидемии, является печень (Strauss R.S. и соавт., 2010; Tiniakos D.G. и соавт., 2010). Изменения со стороны печени при ожирении рассматриваются в рамках НАЖБП, которая имеет прогрессирующий характер с последующим развитием стеатогепатита, фиброза и цирроза с возможной прогрессией до гепатоцеллюлярной карциномы, что кардинально меняет подходы к терапии и её стоимость (Brunt ЕМ., 2010). НАЖБП, по данным многочисленных исследований, включая последние мета-анализы, ассоциируется с повышением заболеваемости и смертности от ССЗ (Alisi А. и соавт., 2009; Feldstein А.Е. и соавт., 2009), являясь также независимым предиктором СД (Kotronen А. и соавт., 2010). Другим фактором, влияющим на метаболизм липидов в организме, непосредственно (за счёт участия в синтезе, трансформации и разрушении эндо- и экзогенных стеринов) и опосредованно (через изменения процессов ферментного гидролиза белков и синтеза витаминов), является микрофлора кишечника. Изменения кишечной микробиоты, вызывая нарушения энергетического обмена, физико-химического состава жёлчи, печёночно-кишечного кругооборота жёлчных кислот, способствуют развитию более глубоких патологических изменений не только со стороны печени и билиарной системы, ЖКТ, но и всего организма в целом (Delzenne NM, Neyrinck AM и соавт., 2011 ; Dore J, Simren M, 2013).

Принимая во внимание отсутствие данных, характеризующих распространенность НАЖБП, метаболические особенности, состояние печени, билиарной системы и верхних отделов ЖКТ у детей с избыточной массой тела по сравнению с детьми с ожирением, имеется теоретическое и практическое обоснование для проведения исследования, позволяющего оценить и должным образом интерпретировать выявленные изменения. Разработка и внедрение комплекса мер по коррекции выявленных изменений у детей с применением препаратов, направленных на нормализацию микробиоты кишечника, будет способствовать успешной профилактике гастроэнтерологической, сердечно-

сосудистой, эндокринологической патологии и повышению качества жизни у этой группы пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить взаимосвязь состояния печени, билиарной системы, микробиоты кишечника с клинико-метаболическими изменениями у детей с избыточной массой тела и ожирением и оценить эффективность пребиотиков в лечении неалкогольной жировой болезни печени. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить частоту встречаемости НАЖБП, патологии билиарной системы и верхних отделов пищеварительного тракта у детей с избыточной массой тела и ожирением.

2. Оценить роль экзогенных и эндогенных факторов риска в развитии НАЖБП у детей.

3. Выявить взаимосвязь изменений холестеринового, углеводного метаболизма, микробиоценоза кишечника с состоянием печени и билиарного тракта.

4. Изучить особенности психоэмоционального реагирования, социальной адаптированности и качества жизни у детей с избыточным весом и ожирением в зависимости от состояния печени и билиарной системы.

5. Оценить влияние комплексной терапии, включающей пребиотик лактулозу на состояние печени, билиарной системы, микрофлоры кишечника, липидный и углеводный обмен, психоэмоциональный статус и качество жизни.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые показана высокая частота выявляемое™ патологии печени и билиарного тракта у детей с избыточной массой тела в виде НАЖБП, дискинезии жёлчного пузыря по гипомоторному типу, билиарного сладжа, стеатоза поджелудочной железы, хронических гастродуоденитов, имеющая тенденцию к нарастанию у детей с ожирением.

Впервые установлено, что стеатоз поджелудочной железы у детей с избыточной массой тела выявляется также часто, как и у детей с ожирением, и в 100% сочетается с НАЖБП.

Определены факторы риска - экзогенные (перинатальный фактор, фактор питания на первом году жизни и в последующие возрастные периоды, недостаточная физическая нагрузка) и эндогенные (генетический фактор), влияющие на развитие обменных нарушений, патологии печени и билиарной системы у детей с избыточной массой тела и ожирением.

Установлено, что частота и выраженность изменений, свидетельствующих о НАЖБП и стеатозе поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования (УЗИ), находились в прямой корреляционной зависимости от индекса массы тела (ИМТ), окружности живота, ИР (индекс НОМА), уровня триглицеридов и в обратной зависимости от уровня липопротеинов высокой плотности.

Показано, что у детей с избыточной массой тела, в отличие от детей с ожирением, негативные сдвиги со стороны углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности преобладали над изменениями липидного метаболизма (снижение уровня липопротеинов высокой плотности и повышение уровня триглицеридов). Установлена сопряженность изменений холестеринового, углеводного метаболизма и нарушений в состоянии кишечной микрофлоры, характеризующаяся избыточным ростом условно-патогенной флоры (УПФ) (клостридий, стрептококков, грибов рода Candida), и дефицитом нормобиоты - лакто- и бифидобактерий, выявляющихся уже при избыточной массе тела.

Впервые показаны особенности пищевого поведения (преобладание эмоциогенного типа) у детей с избыточной массой тела, изменений со стороны психоэмоциональной сферы с повышением тревожности и частой выявляемостыо субдепрессивных состояний, нарушений социальной адаптации у детей с избыточной массой тела по сравнению с детьми с ожирением и нормальной массой тела. Выявлено ухудшение показателей качества жизни у детей с избытком массы тела с преимущественным нарушением психологического и социального функционирования, тогда как у детей с ожирением снижение качества жизни было вызвано нарушением физического функционирования.

Разработаны патогенетические подходы к терапии у детей с избыточной массой тела, включающие инсулинсенситайзер («Сиофор») и препарат пребиотического действия лактулозу («Дюфалак»), направленные на снижение массы тела, восстановление состава микрофлоры кишечника, приводящие не только к снижению ИМТ, инсулинорезистентности, нормализации липидного спектра, но и к достоверному улучшению качества жизни данной категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Детям с избыточной массой тела, наличием факторов риска, изменениями углеводного метаболизма (инсулинорезистентность), липидного метаболизма (снижение уровня липопротеинов высокой плотности) показано углубленное обследование структурно-функционального состояния печени и билиарной системы, поджелудочной железы, кишечной микрофлоры, вовлекаемых в патологический процесс уже на ранних стадиях метаболических нарушений.

Аргументирована необходимость применения лечебных мероприятий у детей с избыточной массой тела, направленных на коррекцию углеводного и липидного метаболизмов, восстановление микробиоценоза кишечника и психоэмоционального статуса.

Обоснован и внедрен в практическое здравоохранение метод патогенетического лечения пациентов с избыточной массой тела, включающий коррекцию стиля жизни, инсулинсенситайзер («Сиофор») и пребиотик на основе лактулозы («Дюфалак»), способствующий нормализации массы тела, эффективной коррекции микробиоценоза кишечника, инсулинорезистентности, дислипидемии и улучшающий качество жизни детей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. У детей с избыточной массой тела вовлечение в патологический процесс печени и билиарной системы является одним из ранних клинических признаков метаболических нарушений, в 100% случаев сочетающихся со стеатозом поджелудочной железы, с последующим увеличением числа случаев НАЖБП у больных с ожирением.

2. Факторы риска возникновения НАЖБП и патологии билиарной системы у детей с избыточной массой тела и ожирением включают генетический, перинатальный факторы и фактор питания. На дальнейшее развитие патологического процесса влияют нарушения углеводного (инсулинорезистентность) и липидного метаболизма (повышение уровня триглицеридов, снижение уровня липопротеинов высокой плотности), микроэкологии кишечника (снижение представителей нормофлоры и повышение уровня условно-патогенной флоры) и психоэмоциональные факторы.

3. Патологические изменения со стороны печени и жёлчевыводящих путей на фоне избыточной массы тела и ожирения не имели специфических клинических и лабораторных признаков, с преобладанием в клинической картине проявлений астеновегетативного синдрома. Выраженность признаков НАЖБП и стеатоза поджелудочной железы находились в прямой корреляционной зависимости от ИМТ, окружности живота, инсулинорезистентности (индекс НОМА), уровня триглицеридов, увеличения численности условно-патогенной флоры и в обратной зависимости от уровня липопротеинов высокой плотности.

4. У детей с избыточной массой тела изменения психоэмоциональной сферы в виде повышенной личностной и реактивной тревожности, субдепрессивных состояний выявлялись так же часто, как и у детей с ожирением, приводя к снижению социальной адаптированности и качеству жизни. Пищевое поведение у детей с избыточной массой тела характеризовалось преобладанием эмоциогенного типа, тогда как у детей с ожирением преобладал экстернальный тип.

5. Комплексная патогенетическая терапия лечения НАЖБП у детей с избыточной массой, включающая диетотерапию, инсулинсенситайзер («Сиофор») и пребиотик («Дюфалак»), способствовала снижению массы тела, уменьшению проявлений НАЖБП и стеатоза поджелудочной железы, нормализации состояния микрофлоры толстой кишки, инсулинорезистентности, уровня триглицеридов, психоэмоционального статуса и повышению качества жизни детей.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, проведено комплексное обследование 60 детей с избытком массы тела, 60 детей с ожирением 1-2 степени и 30 детей с нормальной массой тела, составивших группу сравнения. Лично автором проведено анкетирование родителей и детей групп исследования, а также клиническое обследование пациентов. Под руководством соответствующих специалистов автор принимал участие в проведении психологического тестирования и оценке полученных результатов. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 90%, в анализе и обобщении результатов работы - 100%.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Основные положения и результаты исследования нашли применение в практической работе гастроэнтерологического отделения ОБУЗ «Областная детская клиническая больница» г. Курска, Областной детской поликлинике г. Курска, ОБУЗ «Курская городская поликлиника № 7». Внедрены в учебный процесс кафедры педиатрии и кафедры педиатрии факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета, кафедры педиатрии с курсом детских хирургических болезней Белгородского государственного национального исследовательского университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены на научных конференциях: 19-й Европейской Гастроэнтерологической неделе (22-26 октября 2011г., Стокгольм, Швеция); 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», проводимой в рамках «Недели медицинской науки» (18-19 апреля 2012 г., Курск, Россия), доклад награжден дипломом I степени; 2-м Международном Конгрессе «Консенсус в педиатрии» (17-20 мая 2012 г., Москва, Россия); VII Международной научной конференции молодых ученых - медиков (1-2 марта 2013 г., Курск, Россия); 6-й Конференции Европейской педиатрической

ассоциации (5-8 июня 2013 г., Глазго, Великобритания); VIII Российском форуме «Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии» (89 ноября 2013 г., Санкт-Петербург, Россия); XXI Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (18-20 марта 2014 г., Москва, Россия); на конгрессе «Новости Европейской гастроэнтерологи» (16 - 17 мая 2014г., Вена, Австрия); на 20-й Европейской гастроэнтерологической неделе (18-22 октября 2014 г., Вена, Австрия); на XXII конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (17-19 марта 2015 г., Москва, Россия).

ПУБЛИКАЦИИ

Положения диссертации опубликованы в 25 работах в центральной, местной и зарубежной печати, в том числе 6 в изданиях рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 202 литературных источника, в том числе 79 отечественных и 123 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 26 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология нсалкогольной жировой болезни печени у детей

НАЖБП или жировой гепатоз в настоящее время рассматривается как наиболее распространенная во всём мире неинфекционная патология печени, выявляющаяся у детей любого возраста, с наиболее ранним описанием гистологических проявлений у пациентов с трёхлетнего возраста [138]. Существуют определенные сложности в оценке истинной распространенности НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, что связано с отсутствием характерных клинических симптомов и изменений лабораторных показателей [40, 41]. Инструментальные методы (УЗИ) могут считаться чувствительными только при стеатозе не менее 1/3 печени. С учетом трудностей в диагностике, выявляемость НАЖБП оценивается от 20% до 30% среди взрослого населения в развивающихся странах [85, 91, 116, 170, 171, 174], порядка 50% среди пациентов с диабетом и около 80% у пациентов с ожирением и морбидным ожирением [125, 151, 166]. Сходные цифры по распространенности НАЖБП представлены в Западной Европе - 20-30%, порядка 15% в странах Азии и около 10% в Саудовской Аравии [105, 167]. В отдельных странах, в частности Бразилии, распространенность НАЖБП превысила 50% уровень и составила 53,4%. При этом у 89% пациентов с НАЖБП отсутствовали какие-либо симптомы. Углубленное обследование показало, что изолированный стеатоз определялся в 42% случаев, стеатогепатит -в 58% случаев, фиброз - 27%, цирроз - 15,4% случаев и гепатоциллюлярная карцинома - 0,7% [149]. В Российской Федерации в 2007 году было проведено многоцентровое рандомизированное проспективное исследование (наблюдение DIREG _L_01903), включившее 30787 пациентов. На основании комплекса обследования - НАЖБП была установлена в 26,1% случаев [17].

В педиатрической популяции, на основании данных различных исследований (учитывающих уровень аланинаминотрансферазы (AJ1T) и данные УЗИ) выявляемость НАЖБП колеблется от 2,6 - 7,1% [160]. С учетом данных аутопсий печени (Schwimmer J.B., McGreal N. и соавт. 2005), выполненных у

детей 2-19 лет, частота гистологически доказанного НАЖБП составляет 9,6% [107, 113], при этом число пациентов увеличивается с возрастом - от 0,7% у детей 2-4 лет до 17,3% у детей 15-19 лет [168]. Распространенность неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) значительно меньше, чем НАЖБП и встречается, по данным В. Newschwander-Tetri, у 2% от общей популяции [148]. Результаты исследования NHANES (1999-2004гг.), оценивавшего частоту выявления у детей подросткового возраста повышенного уровня AJ1T - суррогатного маркера НАЖБП при отсутствии других причин заболеваний печени - составила 8% у американских подростков в возрасте 12 - 19 лет [108]. НАЖБП в различных популяционных исследованиях более часто выявлялась у мальчиков, чем у девочек [113, 117, 153], чаще у детей в подростковом возрасте, чем у детей младшего возраста (Schwimmer JB, Deutsch 2006), что можно связать с повышенной активностью половых гормонов и развитием РТР в периоде пубертата.

Показана тесная взаимосвязь выявляемости ожирения и НАЖБП: проявления стеатоза определяются примерно у 2/3 (70%) пациентов с ожирением и только в 35% случаев у пациентов с нормальной массой тела; признаки стеатогепатита выявлены у 18,5% пациентов с ожирением и в 2,7% случаев у пациентов с нормальной массой тела [198]. Кроме того, частота выявления фиброза (до 25%) и цирроза (от 1-2%) на фоне ожирения значимо выше, чем без такового [83].

Исследования, проведенные в Европе [126, 127, 164], Азии [112, 169, 178, 184] и Америке [168] оценивают распространенность НАЖБП среди детей с избыточной массой тела и ожирением от 24 до 77%: около 20% случаев в США [181], у 44% детей в Италии [164] и у 74% детей в Китае [112]. Частота выявляемое™ НАЖБП и НАСГ имеет выраженную взаимосвязь со степенью

л

ожирения. Исследования пациентов с тяжёлым ожирением (ИМТ >35кг/м ) показывают, что НАЖБП присутствовала в 91%, тогда как НАСГ - в 37% случаев [132]. В тоже время исследование посмертных биопсий печени выявило наличие признаков НАСГ у 3% людей без ожирения, у 19% с ожирением и у 51% с

морбидным ожирением [198]. В Римском обзоре (2008г.) [138] и результатах исследовании в Сан-Диего (2005г.) [113] с использованием повторных биопсий особенно тревожно выглядят данные об увеличении числа детей с НАСГ, который был диагностирован у 84% и 68% пациентов с НАЖБП и ожирением соответственно. На этом фоне закономерно ожидается увеличение числа детей с НАЖБП-ассоциированными циррозами [152], МС, составивших у подростков с избыточной массой тела в Китае 35,2% [89].

Принимая во внимание взаимосвязь НАЖБП и ожирения с драматическим ростом показателей последнего среди детей 5-19 лет во всем мире, охватившим более 15% детского населения (Gupta N, Shah Р et al., 2013), очевидно, что детской популяции грозит эпидемия НАЖБП и сопутствующих состояний, определяющих заболеваемость и смертность во взрослом периоде жизни [89].

1.2. Патогенетические аспекты формирования неалкоголыюй жировой болезни печени у детей

1.2.1. Роль нарушений жирового и углеводного обменов Развитие НАЖБП непосредственно взаимосвязано с ожирением, ИР, АГ, дислипидемией и, в настоящее время, расценивается как печеночная манифестация МС [118]. При ожирении печень и билиарная система являются как органами-мишенями патологического процесса, так и принимают активное участие в формировании и утяжелении последующих метаболических нарушений. Это связано с ролыо печени в регуляции жирового и углеводного обменов. Печень участвует в регуляции углеводного обмена, поддерживая баланс между процессами гликогенолиза и глюконеогенеза, при отсутствии ИР [2, 37]. Как важный орган липогенеза печень отвечает за основные этапы липидного метаболизма, включая синтез, разрушение и упаковку липидных молекул, выполняя ведущую роль в поддержании гомеостаза холестерина, секретируя его в кровь как компонент липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и в жёлчь [4, 26, 53, 54]. Нарушение функции печени являются ключевым фактором, приводящим к развитию и прогрессированию нарушений холестеринового обмена с изменением липидного спектра крови [19, 46, 54, 115]. В последующем на фоне

гиперхолестеринемии, повышенной секреции свободного холестерина в жёлчь может отмечаться отложение его компонентов в стенке жёлчного пузыря (ЖП) с развитием еще одного заболевания-спутника ожирения - холестероза ЖП [38].

В случае ожирения отмечается нарушение гормональной регуляции с развитием дисбаланса между уровнем адипоцитокинов с повышением концентрации провоспалительных компонентов (лептина и резистина) и снижением уровня противовоспалительного гормона - адипонектина. В результате развивается гиперинсулинемия, ИР, дислипидемия и хронический воспалительный процесс с повышенным уровнем интерлейкинов (ИЛ)-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли а (ФИО) [20].

На основании ряда исследований (Kotronen А. и соавт., 2008; Kimura Y. и соавт., 2011; Gupta N. и соавт., 2013) показаны возможные патогенетические механизмы повреждения печени при ожирении и МС, а так же роль состояния печени в возникновении и прогрессировании МС [7, 29, 89, 119, 162]. Накопление в печени свободных жирных кислот (СЖК) приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, нарушению утилизации глюкозы в гепатоцитах, что способствует повышению резистентности тканей к инсулину с развитием гипергликемии [21]. В условиях ИР печень перенасыщается липидами и синтезирует большое количество ЛПОНП, которые быстро модифицируются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и, окисляясь под действием свободных радикалов, являются ведущим фактором развития атеросклероза [38, 52, 55].

Повреждение печени на фоне ожирения рассматривается с позиций развития двух последовательных «ударов» (Звенигородская JI.A., 2009; Albano Е. и соавт., 2005; Begriche К. и соавт., 2006) [20, 65, 115, 142]. Инициатором повреждения непосредственно является ИР (первый 1 удар). ИР —> | липолиза —» избыточное поступление СЖК в печень с последующей повышенной продукцией и накоплением триглицеридов (ТГ) с развитием стеатоза [84]. Второй удар связывают с развитием оксидативного стресса вследствие избыточной активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукции провоспалительных

цитокинов, адипокинов и митохондриальной дисфункции [68, 72]. Закономерным итогом является усугубление повреждения печени, развитие воспаления и фиброза. Ряд исследований подчеркивает роль оксидативного стресса в качестве триггера прогрессирования стеатогепатоза до стеатогепатита за счёт активации ПОЛ, индукции образования цитокинов и Fas-лигандов [115, 142]. Благодаря усилению ПОЛ, индукции синтеза ряда цитокинов, таких как ФНО-у, трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß), ИЛ-8, происходит гибель гепатоцитов с повышением синтеза коллагена и развитием фиброза. Fas- лиганд -мембранный рецептор, экспрессируемый гепатоцитами, способствует взаимодействию гепатоцита с другими Fas-лигандами и может быть причиной их парциальной гибели [141]. Кроме того, активация ПОЛ приводит к истощению ферментных систем, участвующих в антиоксидантной защите, повышая чувствительность печени к любым повреждениям [181]. В свою очередь, патологический процесс в печени является одним из основных факторов, усугубляющих ИР, нарушения липидного обмена с развитием атерогенной дислипидемии, замыкая патологический круг при ожирении.

1.2.2. Состояние центральных механизмов регуляции и вегетативной нервной системы

При всех формах ожирения имеются нарушения механизмов регуляции пищевого поведения, обусловливающие нейрогормональные сдвиги в организме [23, 31, 182]. В процессе регуляции отмечается взаимодействие центральных механизмов (гипоталамо-гипофизарной и лимбической системы) и гуморального звена (гастроинтестинальных гормонов) [20, 76]. Нарушение любого звена этого регуляторного механизма может сопровождаться повышением аппетита, отложением и мобилизацией жира, развитием ожирения с поражением органов-мишеней.

В настоящее время определено более 20 гормонов, участвующих в регуляции энергетического обмена. Наиболее изученными представителями являются лептин, грелин, холецистокинин, адипонектин, нейропептид YY,

обестатин [94]. Функциональные характеристики указанных гастроинтестинальных гормонов представлены в таблице 1.

Таблица 1

Функциональные характеристики гастроинтестинальных гормонов

Гормон Характеристика

Лептин Обеспечение афферентной сигнализации в ЦНС о количестве жировой ткани. Принимает участие в снижении веса и регуляции аппетита: ингибирует по механизму обратной связи нейропептид У, повышает тонус симпатической нервной системы, способствуя расходу энергии

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гусева, Анна Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Батаршев, A.B. Базовые психологические свойства и самоопределение

личности : практ. рук. по психол. диагностике. - СПб.: Речь, 2005. - 208 с.

2. Беюл, Е.А. Ожирение / Е. А. Беюл, В. А. Оленева, В. А. Шатерников. - М. : Медицина, 1985.- 190 с.

3. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум / Г.А. Артюнов [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2004. - Т. 5, № 5. - С. 224-229.

4. Богомолов, П.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. Болезни печени и желчевыводящих путей / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова ; под ред. акад.РАМН проф. В.Т. Ивашкина. - 2-е изд. -М. : М-Вести, 2005. - 205 с.

5. Бондаренко, Е.С. Гипоталамические синдромы у детей (диагностика и лечение) : метод, рекомендации / Е.С. Бондаренко, Д.Ч. Ширеторова. - М. : Медицина, 1984.-23 с.

6. Бутрова С.А. // Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И.И. Дедова. -М., 2000. - С. 543 - 556.

7. Бутрова, С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / С.А. Бутрова // Лечащий врач. - 1999. - № 7. - С. 32-36.

8. Вознесенская, Т.Г. Клинико-психологический анализ нарушений пищевого поведения при ожирении / Т.Г. Вознесенская, A.B. Вахмистров // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2001. -№ 12. - С. 19-24.

9. Вознесенская, Т.Г. Расстройства пищевого поведения при ожирении и их коррекция / Т.Г. Вознесенская // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 2. - С. 26.

10. Волгина, С.Я. Состояние здоровья девушек-подростков с конституционально-экзогенной формой ожирения / С.Я. Волгина, М.Х. Валиуллина // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т. 5, № 5. - С. 39-44.

11. Гастроэнтерологические заболевания у детей с ожирением / О.П. Яковлева [и др.] // Материалы юбилейного XX Междунар. конгр. детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 19-21 марта 2013 г.). - М., 2013.-С. 72-74.

12. Гублер, E.B. Применение непараметрических критериев статистики в медико -биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. - J1. : Медицина, 1973.- 142 с.

13. Гундерман, К.-И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от определения к лечению / К.-Й. Гундерман // Рос. мед. вести. - 2009. - Т. 14, № 2. - С. 1-7.

14. Дедов, И.И. Эффективность мотивационного обучения больных ожирением / И.И. Дедов, С.А. Бутрова, J1.B. Савельева // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№ 2. - С. 25-29.

15. Денисов, М.Ю. Практическая гастроэнтерология для педиатра / М.ГО. Денисов.

- М. : Эликском, 2004. - 368 с.

16. Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. -2010.-№5.-С. 57-61.

17. Драпкина, О.М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБ - что нового? Эпидемиология НАЖБ в России / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // РМЖ. - 2011. - Т. 19, №28.-С. 1717-1721.

18. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.health-ua.org/archives/healtli/1066.html, свободный.

19. Жуковский, М.А. Детская эндокринология : рук. для врачей / М.А. Жуковский.

- 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1995. - 656 с.

20. Звенигородская, Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.А. Звенигородская, Л.Б. Лазебник. - М. : Анахарсис, 2009. - 184 с.

21. Зимин, Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X / Ю.В. Зимин //Кардиология. - 1998. -№ 6. - С. 71-81.

22. Ивлева, А.И. Ожирение - проблема медицинская, а не космическая / А.И. Ивлева, Е.Г. Старостина. - М., 2002. - 176 с.

23. Исаев, Д. Н. Эмоциональный стресс, психосоматические и соматопсихические расстройства у детей Д.Н. Исаев. - СПб. : Речь, 2005. - 400 с.

24. Картелишев, A.B. Актуальные проблемы ожирения у детей и подростков / A.B. Картелишев, А.Г. Румянцев, Н.С. Смирнова. - М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2010. -279 с.

25. Каюшева, И.В. Лечение, профилактика и прогноз пубертатно - юношеского диспитуитаризма (гипоталамического пубертатного синдрома) : метод, рекомендации / И.В. Каюшева. - Пермь, 1986. - 19 с.

26. Клиорин, А.И. Ожирение в детском возрасте. / А.И. Клиорин. - Л. : Медицина, 1989.-256 с.

27. Князев, Ю.А. Ожирение у детей / Ю.А. Князев, A.B. Картелишев. - М. : Медицина, 1982.-80 с.

28. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Урсодезоксихолевая кислота и статины при лечении метаболического синдрома. // Рос.мед.вестн. - 2007. - № 3. - С. 26 - 31.

29. Корнеева, О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 1. - С. 65.

30. Корниенко, Е.А. Новый способ диагностики хеликобактериоза / Е.А. Корниенко, В.Е. Милейко // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1996. - № 4. - С. 43.

31. Красноперова, Н.Ю. Клинико - динамическая характеристика пищевой аддикции : автореф. ... канд. мед. наук : 14.00.18 / Н.Ю. Красноперова. - Томск, 2001.-25 с.

32. Малкина-Пых, И. Терапия пищевого поведения / И. Малкина-Пых. - М. :

Эксмо, 2007. - 1040 с.

33. Метаболический синдром / под ред. Г.Е. Ройтберга. - М. : Медпрес-информ, 2007. - 224 с.

34. Методические рекомендации оценки физического развития и состояния здоровья детей и подростков, изучение медико-социальных причин формирования отклонений в здоровье [Электронный ресурс] : МР 01-19/31-17. : утв. Госкомэпиднадзором РФ. 17.03. 1996. - Режим

AocTyna:http://www.businesspravo.ru/Docum/DocurnShow_DocumID_58389.html,c вободный.

35. Методы определения и показатели качества жизни детей подросткового возраста : пособие для врачей / A.A. Баранов [и др.]. - М., 2005. - 30 с.

36. Методы оценки уреазной активности in vivo и in vitro и их место в диагностике инфекции Helicobacter pylori / Е.А. Корниенко [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - Т. 10, № 10. - С. 37.

37. Мкртумян, A.M. Ожирение и сахарный диабет / A.M. 55. Мкртумян // Ожирение / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М., 2004. - С. 79-100.

38. Мура де М., К. Состояние желчевыводящих путей при неалкогольной жировой болезни печени / К. де Мура М. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. -№ 3. - С. 12-15.

39. Наследов, А.Д. SPSS: компьютерный анализ данных в психологии и социальных науках / А.Д. Наследов. - СПб. : Питер, 2005. -416 с.

40. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева [и др.] // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2005. - № 4. - С. 24-27.

41. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме / О.Н. Корнеева [и др.] // Consilium medicum: Гастроэнтерология. - 2007. - № 2. - С. 18-21.

42. Новик, A.A. Концепция исследования качества жизни в клинической медицине / A.A. Новик, Т.Н. Ионова // Исследования качества жизни в клинической медицине : материалы междунар. конф. - СПб., 2002. - С. 21-23.

43. Новик, A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / A.A. Новик, Т.И. Ионова. СПб. : Нева ; М. : OJIMA-ПРЕСС Звездный мир, 2002. -320 с.

44. Новые технологии в комплексном лечении осложненных форм ожирения у детей и подростков / А.П. Аверьянов [ и др.] // Педиатрия. - 2006. - № 4. - С. 45-49.

45. Общее руководство по лечению сахарного диабета 2 типа [Электронный ресурс] / Международная диабетическая федерация. - Брюссель, 2005. - Режим доступа: http://www.canonpharma.ru/assets/files/pdf/IDF/ IDF%202005%202.pdf, свободный.

46. Ожирение / под ред. H.A. Белякова, В.И. Мазурова. - СПб. : СПбМАПО, 2003.

- 236 с.

47. Ожирение в подростковом возрасте. Результаты российского эпидемиологического исследования / И.И. Дедов [и др.] // Терапевт, арх. 2007. -Т. 79, № 10.-С. 28-32.

48. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М. : МИА, 2004. - 456 с.

49. Опыт применения глюкофажа с целью оптимизации лечения ожирения у детей / Т.С. Хоботкова [и др.] // Педиатрия. - 2006. - № 4. - С. 66-71.

50. Оценка качества жизни - новый инструмент комплексного обследования гастроэнтерологического больного / A.A. Баранов [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 5, № 2. - С. 38-44.

51. Пальчик, А.Б. Эволюционная неврология / А.Б. Пальчик. - СПб. : Питер, 2002.

- 384 с.

52. Перова, Н.В. Аполипопротеиды при дислипопротеидемиях и атеросклерозе : дис. ... д-ра мед. наук / Н.В. Перова. - М., 1982.

53. Петеркова, В.А. Ожирение в детском возрасте / В.А. Петеркова, О.В. Ремизов // Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М. : МИА, 2004. - С. 312-329.

54. Петеркова, В.А. Ожирение в детском возрасте / В.А. Петеркова, О.В. Ремизов // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 1. - С. 17-23.

55. Петухов, В.А. Дислипопротеидемия и ее коррекция при облитерирующем атеросклерозе : автореф. ... д-ра мед. наук : 14.00.27 ; 14.00.44 /В.А. Петухов. -М., 1995.-26 с.

56. Погожева, A.B. Пищевые волокна в лечебно-профилактическом питании / A.B. Погожева // Вопросы питания. - 1998. - № 1. - С. 39-42.

57. Погожева, A.B. Сердечно - сосудистые заболевания, диета и ПНЖК со-З A.B. Погожева. - М., 2000. - 320 с.

58. Практическая психодиагностика. Методики и тесты / под ред. Д.Я.

Райгородского / М.: Бахрах-М, 2011. - 672 с

59. Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ и стратегии ее решения [Электронный ресурс] / под ред. F. Branca, Н. Nikogosian, Т. Lobstein ; ВОЗ. -Копенгаген, Дания, 2009. - Режим доступа: http://www.euro.who.int/ data/assets /pdf file/0011/74747/E9071 lR.pdf. свободный.

60. Пыков, М.И. Детская ультразвуковая диагностика / М.И. Пыков, К.В. Ватолин -М. : Видар, 2001.-680 с.

61. Распространенность ожирения у детей дошкольного и школьного возраста в Российской Федерации / И.Я. Конь [и др.] // Вопр. детской диетологии. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 5-8.

62. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М. : МедиаСфера, 2002.-312 с.

63. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр [Электронный ресурс]. - М., 2009. - Режим доступа: http://abbottgrowth.ru/files/articles/6247/1256734941022.pdf, свободный.

64. Рост и развитие ребёнка : краткий справ. / В.В. Юрьев [и др.]. - СПб. : Питер, 2008. - 272 с.

65. Руководство по клинической эндокринологии / под ред. Н.Т. Старковой. -СПб. : Питер, 1996. - 544 с.

66. Савельев, B.C. Липидный дистресс синдром :[метод, реком.] / B.C. Савельев, В .А. Петухов, М.С. Магомедов. - М.: МАКС Пресс, 2006. - 268 с.

67. Самсонов, М.А. Специализированные диетические продукты и дифференцированное использование их с профилактической и лечебной целью / М.А. Самсонов // Вопросы питания. - 1997. - № 2. - С. 27-32.

68. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете / под ред. И.И. Дедова. - М., 2003. - 40 с.

69. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. - М. : ГЭОТАР Медиа, 2000. - 256 с.

70. Славин, М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б. Славин. - М.: Медицина, 1989. - 304 с.

71. Собчик, JI.H. Стандартизированный многофакторный метод исследования

личности (СМИЛ) / Л.Н. Собчик. - СПб. : Речь, 2000. - 219 с.

72. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у детей с ожирением / Н.В. Болотова [и др.] // Педиатрия. - 2006. - № 4. - С. 11-14.

73. Сравнительный анализ дыхательных методов диагностики хеликобактериоза / Е.А. Корниенко [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - № 5. - С. 269.

74. Старкова, Н.Т. Ожирение у подростков / Н.Т. Старкова, Е.В. Бирюкова // Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М. : МИА, 2004. - С. 332-349.

75. Терещенко, И.В. Гипоталамический пубертатный синдром (этиология, патогенез, принципы терапии, диспансеризация) : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / И.В. Терещенкою. - Пермь,1987. - 47 с.

76. Терещенко, И.В. Эндокринные расстройства у юношей и девушек в пубертатном периоде / И.В. Терещенко. - М., 1991. - 68 с.

77. Шевяков, М.А. Диагностика и лечение кандидоза кишечника / М.А. Шевяков // Терапевт, арх. - 2003. - Т. 75, № 11. - С. 77-79.

78. Щеплягина, Л.А. Питание беременной женщины и программирование заболеваний ребенка на разных этапах онтогенеза (теоретические и практические вопросы) / Л.А. Щеплягина, O.K. Нетребенко // Лечение и профилактика. - 2012. - Т. 1, № 2. - С. 7-16.

79. Щербакова, М.Ю. Современные взгляды на диагностику, классификацию, принципы формирования группы риска и подходы к лечению детей с

метаболическим синдромом / М.Ю. Щербакова, JI.A. Щеплягина, O.K. Нетребенко // Педиатрия. - 2010. - Т. 89, № 3. - С. 124-127.

80. Alwis, N. de Genetics of alcoholic liver disease and non-alcoholic fatty liver disease / N. de Alwis, C.P. Day // Semin. Liver. Dis. - 2007. - Vol. 27. - P. 44-54.

81. Alzaid, A. The size of the pancreas in diabetes mellitus / A. Alzaid, O. Aideyan, S. Nawaz // Diabet Med. - 1993. - Vol. 10, N 8. - P. 759-763.

82. American Heart Association guidelines for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease beginning in childhood / P.E. Kavey [et al.] // Circulation. -2003.-Vol. 107.-P. 1562-1566.

83. Andersen, T. The liver in consecutive patients with morbid obesity: a clinical, morphological and biochemical study / T. Andersen, P. Christoffersen, C. Gluud // Int. J. Obes. - 1984. - Vol. 8. - P. 107-115

84. Antioxidant therapy in nonalcoholic steatohepatitis [Electronic resource] / S.A. Al-Busafi [et al.] // Hepat. Res. Treat. - 2012. - Vol. 2012. - ULR: http://www.hindawi.com/journals/heprt/2012/947575/.

85. Bedogni, G. Fatty liver: how frequent is it and why? / G. Bedogni, S. Bellentani // Ann. Hepatol. - 2004. - Vol. 3, N 2. -P. 63-65.

86. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases / C. Loguercio [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39, N 6. -P. 540-543.

87. Body mass index cut off s to define thinness in children and adolescents: international / T.J. Cole [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - P. 194.

88. Brunt, EM. Nonalcoholic steatohepatitis / E.M. Brunt // Semin. Liver. Dis. - 2004. -Vol. 24. - P. 3-20.

89. Childhood obesity and metabolic syndrome in developing countries/ N. Gupta [et al.] // Indian J. Pediatr. - 2013. - Vol. 80 Suppl. 1. - P. 28-37.

90. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity / P. Simonen [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54, N 1. - P. 153-159.

91. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes / Y. Falck-Ytter [et al.] // Semin. Liver. Dis. - 2001. - Vol. 21. - P. 17-26.

92. Clinical implications of fatty pancreas: correlations between fatty pancreas and metabolic syndrome / J.S. Lee [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. -P. 1869-1875.

93. Consumption of trans fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction / E. Lopez-Garcia [et al.] // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135, N 3.-P. 562-566,.

94. Cummings, D.E. Gastrointeatinal regulation of food intake / D.E. Cummings, J. Overduin// J. Clin. Invest. -2007. - Vol. 117, N1.-P. 13-23.

95. De novo lipogenesis during controlled overfeeding with sucrose or glucose in lean and obese women / R.M. McDevitt [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 74, N 6.-P. 737-746,

96. Diagnostics of endocrine function in children and adolescents / ed. M.B. Ranke, N. Albers. - 2th ed. - Heidelberg ; Leipzig, 1996. - 448 p.

97. Dietary composition and nonalcoholic fatty liver disease / S. Solga [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2004. - Vol. 49. - P. 1578-1583.

98. Dietary fructose reduces circulating insulin and leptin, attenuates postprandial suppression of ghrelin, and increases triglycerides in women / K.L. Teff [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 2963-2972.

99. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness / A. Cotillard [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 500, N 7464. - P. 585-588.

100. Dixon, J.B. Non-alcoholic fatty liver disease: predictors of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O'Brien//Gastroenterology.-2001.-Vol. 121, N 1,-P. 91-100.

101. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis / F. Angelico [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. -2013.-Vol. 4. - CD005166.

102. Effect of vitamin E on aminotransferase levels and insulin resistance in NAFLD children / V. Nobili [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 24. - P. 15531561.

103. Eisenberg, M.E. Association of weight-based teasing and emotional well-being among adolescents / M.E. Eisenberg, D. Neumark-Sztainer, M. Story // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2003. - Vol. 157, N 8. - P. 773-778.

104. Engeli, S. Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity / S. Engeli, J. Bohnke, M. Feldpausch // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 2838-2843.

105. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S. Bellentani [et al.] // Dig. Dis. 2010.-Vol. 28.-P. 155-161.

106. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey [Electronic resource] / T.J. Cole [et al.] // BMJ. - 2000. - Vol. 320. - P. 1240-1243. - URL http://bmj.com/ cgi/content/full/320/7244/1240?view=full&pmid= 10797032.

107. Fatty liver as a determinant of atherosclerosis / J. Schwimmer [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42 (Suppl.). - P. 61 OA.

108. Fraser, A. Prevalence of elevated alanine aminotransferase among US adolescents and associated factors: NHANES 1999-2004 / A. Fraser, M.P. Longnecker, D.A. Lawlor // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 1814-1820,

109. Gut-liver axis: a new point of attack to treat chronic liver damage? / C. Loguercio [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97, N 8. - P. 2144-2146.

110. Gut-liver axis and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: an input for novel therapies / O.E. Frasinariu [et al.] // Dig. Liver. Dis. -2013. - Vol. 45, N 7. - P. 543551.

111. Henefeld, M. Das metabolische Syndrome / M. Henefeld, W. Leonhardt // Deutsch. Ges. Wes. - 1980. - N 36. - S. 545-551.

112. Hepatic steatosis in obese Chinese children / D.F. Chan [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2004. - Vol. 28. - P. 1257-1263.

113. Histopathology of pediatric nonalcoholic fatty liver disease / J.B. Schwimmer [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 641-649.

114. Hypertriglyceridemia waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small dense LDL) in men? / I. Lemieux [etal.]//Circulation.-2000.-Vol. 102,N2.-P. 179-184.

115. Immune response towards lipid peroxidation products as a predictor of rogression of non-alcoholic fatty liver disease to advanced fibrosis / E. Albano [et al.] // Gut. -2005. - Vol. 54, N 7. - P. 987-993.

116. Independent predictors of Liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo [et al.] // Hepatology. - 1999. - Vol. 30, N 6. -P. 1356-1362.

117. Influence of gender, race, and ethnicity on suspected fatty liver in obese adolescents / J.B. Schwimmer [et al.] // Pediatrics. - 2005. - Vol. 115, N 5. - P. E561-E565.

118. Jiang, J. Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome / J. Jiang, N. Torok // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2008. - Vol. 3. - P. 1-7.

119. Kotronen, A. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome / A. Kotronen, H. Yki-Jarvinen // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, N l.-P. 27-38.

120. Lavine, J.E. Clinical research network launches TONIC: trial for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children / J.E. Lavine, J.B. Schwimmer // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2006. - Vol. 42. - P. 129-130,

121. Lavine, J.E. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study / J.E. Lavine // J. Pediatr. - 2000. - Vol. 136. - P. 734-738.

122. Leidy, N.K. Recommendations for evaluating the validity of quality of life claims for labeling and promotion / N.K. Leidy, D.A. Revicki, B. Geneste // Value. Health. -1999.-N2.-P. 113-127.

123. Levi, L. Guidance on Work Related Stress. Spice of Life, or Kiss of Death? / L. Levi, I. Levi. - Luxembourg : European Comission, 2000.

124. Lifestyle intervention and antioxidants in children with nonalcoholic fattyM liver disease: a randomised controlled trial / V. Nobili [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, N l.-P. 119-128,

125. Liver damage in obese patients / A. Del Gaudio [et al.] // Obes. Surg. - 2002. -Vol. 12.-P. 802-804.

126. Liver involvement in obese children. Ultrasonography and liver enzymes level at diagnosis and during follow up in an Italian population / A. Franzese [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 1997. - Vol. 42. - P. 1428-1432.

127. Liver steatosis in juvenile obesity: correlations with lipid profile, hepatic biochemical parameters and glycemic and insulinemic responses to an oral glucose tolerance test / G. Guzzaloni [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. -Vol. 24.-P. 772-776.

128. Lobstein, T. Obesity in children and young people: a crisis in public health / T. Lobstein, L. Baur, R. Uauy // Obes. Rev. - 2004. - Vol. 5 (Suppl. 1). - P. 4-85.

129. Lobstein, T. Prevalence of overweight among children in Europe / T. Lobstein, M.L. Frelut // Obes. Rev. - 2003. - Vol. 4. - P. 195-200.

130. Lowgrade inflammation in individuals with the hypertriglyceridemic waist phenotype: another feature of the atherogenic dysmetabolism / O. Rogowski [et al.] // Metabolism. - 2009. - Vol. 58, N 5. - P. 661-667.

131. Ludwig, J. Nonalcoholic steatohepalitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano, D.B. McGill // Mayo. Clin. Proc. -1980.-Vol. 55.-P. 434.

132. Machado, M. Hepatic histology in patients undergoing bariatric surgery / M. Machado, P. Marques-Vidal, H. Cortez-Pinto // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 600-606.

133. Manco, M. Effects of dietary fatty acids on insulin sensitivity and secretion / M. Manco, M. Calvani, G. Mingrone // Diabetes. Obes. Metab. - 2004. - Vol. 6. - P. 402-413.

134. Marks, W.M. Ultrasonic evaluation of normal pancreatic echogenicity and its relationship to fat deposition / W.M. Marks, R.A. Filly, P.W. Callen // Radiology. -1980.-Vol. 137.-P. 475-479.

135. Marzo, V. di Endocannabinoid control of food intake and energy balance / V. di Marzo, I. Matias // Nat. Neurosci. - 2005. - Vol. 8, N 5. - P. 585-589.

136. Maternal diet and aging alter the epigenetic control of promoter-enhancer interaction at the Hnf4a gene in rat pancreatic islets / I. Sandovici [et al.] // PNAS. -2011. - Vol. 108, N 13. - P. 5449-5454.

137. McCullough, A. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease / A. McCullough // Clin. Liver. Dis. - 2004. - Vol. 8. - P. 521-533.

138. Metabolic syndrome and liver histology in paediatric non-alcoholic steatohepatitis / M. Manco [et al.] // Int. J. Obes. (Lond.). - 2008. - Vol. 32. - P. 381387.

139. Metformin in nonalcoholic steatohepatitis / G. Marchesini [et al.] // Lancet. -2001. - Vol. 358. - P. 893-894.

140. Metformin use in children with nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, 24-month, observational pilot study / V. Nobili [et al // Clin. Ther. - 2008. - Vol. 30, N 6.-P. 1168-1176.

141. Mitochondria in steatohepatitis / B. Pessayre [et al.] // Semin. Liver. Dis. - 2001. -Vol. 21, N 1.-P. 57-69.

142. Mitochondrial dysfunction in NASH: causes, consequences and possible means to prevent it / K. Begriche [et al.] // Mitochondrion. - 2006. - Vol. 6, N 1. - P. 1-38.

143. Mozaffarian, D. Trans fatty acids—effects on systemic inflammation and endothelial function / D. Mozaffarian // Atheroscler. - 2006. - Vol. 7 (Suppl.). - P. 29-32,

144. NAFLD in children: a prospective clinical-pathological study and effect of lifestyle advice / V. Nobili [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44, N 2. - P. 458465.

145. Nanji, A.A. Lactobacillus feeding reduces endotoxemia and severity of experimental alcoholic liver(disease) / A.A. Nanji, U. Khetry, S.M. Sadrzadeh // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1994. - Vol. 205, N 3. - P. 243-247.

146. National Cholesterol Education Program. Report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents // Pediatrics. - 1992. - Vol. 89. - P. 525-574.

147. National High Blood Pressure Education Program. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Int. Med. - 1997. - Vol. 157. - P. 2413-2446.

148. Newschwander-Tetri, B. Non-alcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference / B. Newschwander-Tetri, S. Caldwel // Hepatology. - 2003. -Vol. 37, N5.-P. 1202-1219.

149. Non-alcoholic fatty liver disease in Brazil. Clinical and histological profile / H.P. Cotrim [et al.] // Ann. Hepatol. - 2011. - Vol. 10, N 1. - P. 33-37.

150. Non-alcoholic Fatty Liver Disease in Children / M. Manco [et al.] // J. Am. College Nutrition. - 2008. - Vol. 27, N. 6. - P. 667-676,

151. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus / P. Gupte [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 19, N 8. - P. 854-858.

152. Obese children with steatohepatitis can develop cirrhosis in childhood / J. Molleston [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 2460-2462.

153. Obesity, insulin resistance, and other clinicopathological correlates of pediatric nonalcoholic fatty liver disease / J.B. Schwimmer [et al.] // J. Pediatr. - 2003. - Vol. 143.-500-505.

154. Onis, M. de Global prevalence and trends of overweight and obesity among preschool children / M. de Onis, M. Blossner, E. Borghi // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. -Vol. 92.-P. 1257-1264.

155. Opposing effects of cis-9,trans-11 and trans-10,eis-12 conjugated linoleic acid on blood lipids in healthy humans / S. Tricon [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 80.-P. 614-620.

156. Overweight and obesity in infants and pre-school children in the European Union: a review of existing data / A. Cattaneo [et al.] // Obes. Rev. - 2010. - Vol. 11. - P. 389-398.

157. Overweight in children and adolescents: pathophysiology, consequences, prevention, and treatment / S.R. Daniels [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, N 15.-P. 1999-2012.

158. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease in 2009 / A. Alisi [et al.] II J. Pediatr. -2009. - Vol. 155. - P. 469-474.

159. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: A clinical and laboratory challenge / L. Pacifico [et al.] // World. J. Hepatol. - 2010. - Vol. 2, N 7. - P. 275-288.

160. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a multidisciplinary approach / A. Alisi [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 9, N 3. - P. 152-161.

161. Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review / P. Socha [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.-2009. - Vol. 48, N 5. - P. 587-596.

162. Postprandial insulin secretion pattern is associated with severity in non-alcoholic fatty liver disease patients without prior known diabetes mellitus / Y. Kimura [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26. - P. 517-522.

163. Practice guidelines for screening, diagnosing, and treating diabetes // Diabetes Care. -2008. - Vol. 31(Suppl. 1). - P. S5-S11.

164. Predictors of non-alcoholic fatty liver disease in obese children / A. Sartorio [et al.] II Eur. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 61. - P. 877-883.

165. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease : the Dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, N 1. -P. 44-52.

166. Prevalence and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy / S. Bellentani [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol. 132, N 2. - P. 112-117.

167. Prevalence of fatty liver in a general population of Okianawa Japan / H. Nomura [et al.] II Jpn. J. Med. - 1988. - Vol. 27, N 2. - P. 142-149.

168. Prevalence of fatty liver in children and adolescents / J.B. Schwimmer [et al.] // Pediatrics. - 2006. - Vol. 118, N4.-P. 1388-1393.

169. Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity. An epidemiological ultrasonographic survey / K. Tominaga [et al.] // Dig. Dis. Sci. -1995. - Vol. 40, N 9. - P. 2002-2009.

170. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J.S. Browning [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 1387-1395.

171. Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a population-based study and its association with biochemical and anthropometric measures / S. Zelber-Sagi [et al.] // Liver. Int. - 2006. - Vol. 26, N 7. - P. 856-863.

172. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease / Z. Li [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, N 2. -P. 343-350.

173. Probiotics for nonalcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis / F. Lirussi [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol. 1. - CD005165.

174. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis / A. Propst [et al.] // Gastroenterology. -1995.-Vol. 108.-P. 1607.

175. Reid, A.E. Nonalcoholic steatohepatitis / A.E. Reid // Gastroenterology. -2001. -Vol. 121, N3.-P. 710-723.

176. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics and genetic obese and diet induced leptin-resistant mice / A. Everard [et al.] // Diabetes. -2011. - Vol. 60, N 11. - P. 2775-2786.

177. Risk score model for predicting sonographic non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents / S.M. Hosseini [et al.] // Iran. J. Pediatr. - 2011. - Vol. 21, N2.-P. 181-187.

178. Serum adiponectin, resistin levels and non-alcoholic fatty liver disease in obese children / C.C. Zou [et al.] // Endocr. J. - 2005. - Vol. 52, N 5. - P. 519-524.

179. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis and hepatitis C / A.J. Sanyal [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, N 4. - P. 682-689.

180. Standards of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31 (Suppl. 1).-P. S12-S54.

181. Strauss, R.S. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in overweight and obese adolescents / R.S. Strauss, S.E. Barlow, W.H. Dietz // J. Pediatr. - 2000. - Vol. 136, N 6. - P. 727-733.

182. Strauss, R.S. Social marginalization of overweight children / R.S. Strauss, H.A. Pollack // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2003. - Vol. 157, N 8. - P. 746-752.

183. Summary of revisions for the 2008 clinical practice recommendations // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31 (Suppl. 1). - P. S3-S4.

184. Takahashi, Y. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: Overview with emphasis on histology / Y. Takahashi, T. Fukusato // World. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, N42.-P. 5280-5285.

185. The Association between Nonalcoholic Fatty Pancreas Disease and Diabetes / H.Y. Ou [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 8. - e62561.

186. The concept of cardiometabolic risk: Bridging the fields of diabetology and cardiology/ J.P. Despres [et al.] // Ann. Med. - 2008. - Vol. 40, N 7. - P. 514-523.

187. The effect of probiotic on hepatic steatosis / S.F. Solga [et al.] // J. Clin. Gastroenterol.-2008.-Vol. 42, N 10.-P. 1117-1119.

188. The enviroment within: how gut microbiota may influence metabolism and body composition / A. Vrieze [et al.] // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, N 4. - P. 606-613.

189. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L.A. Adams [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - P. 113-121.

190. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years / A.E. Feldstein [et al.] // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 15381544.

191. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years / E.E. Powell [et al.] // Hepatology. - 1990. -Vol. 11. - P. 74-80.

192. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study / D.S. Freedman [et al.] // Pediatrics. - 1999. -Vol. 103, N6.-P. 1175-1182.

193. Tiniakos, D.G. Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis / D.G. Tiniakos, M.B. Vos, E.M. Brunt // Annu. Rev. Pathol.-Mech. Dis. - 2010. -Vol. 5, N 1. - P. 145-171.

194. Undetected hepatomegaly in obese children by primary care physicians:a pitfall in the diagnosis of pediatric nonalcoholic fatty liver disease / MH. Fishbein [et al.] // Clin. Pediatr. (Phila). - 2005. - Vol. 44. - P. 135-141.

195. Variance and dissent. Quality of life measurement. Will we ever be satisfied? / A.E. Bonomi [et al.] // J. Clin. Epidemiol. - 2000. - Vol. 53. - P. 19-23.

196. Vitamin E treatment in pediatric obesity-related liver disease: a randomized study / P. Vajro [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2004. - Vol. 38, N 1. - P. 48-55.

197. Wang, D. Saturated fatty acids promote endoplasmic reticulum stress and liver injury in rats with hepatic steatosis / D. Wang, Y. Wei, M.J. Pagliassotti // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - P. 943-951.

198. Wanless, I.R. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors / I.R. Wanless, J.S. Lentz // Hepatology. - 1990. - Vol. 12, N5.-P. 1106-1110.

199. Wiklund, I. Quality of life in different gastrointestinal conditions / I. Wiklund, H. Glise // Eur. J. Surg. - 1998. - Vol. 582. - P. 56-61.

200. Wilson, S.R. The Liver / S.R. Wilson, C.E. Withers // Diagnostic ultrasound / ed. C.M. Rumack, S.R. Wilson, J.W. Charboneau. - 3th ed. - St. Louis (USA) : Elsevier Mosby, 2005.-P: 95-96.

201. Yanovski, J.A. Treatment of pediatric and adolescents obesity / J.A. Yanovski, S.Z. Yanovski //JAMA. - 2003. - Vol. 289, N 14. - P. 1851-1853.

202. Zeuzem, S. Gut-liver axis / S. Zeuzem // Int. J. Colorectal. Dis. - 2000. - Vol. 15, N 2. - P. 59-82.