Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Тажетдинов, Олег Халитович

• Тажетдинов, Олег Халитович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тажетдинов, Олег Халитович

Введение.

Глава 1 (обзор литературы). Современные данные об эпидемиологии, патогенезе и лечении бесплодия у мужчин с ожирением.

1.1. Эпидемиология бесплодия у мужчин с ожирением.

1.2. Патогенез развития бесплодия у мужчин с ожирением.

1.3. Результаты лечения идиопатического бесплодия у мужчин препаратами антиэстрогенов и ингибиторами ароматазы.

1.4. Влияние полиморфизмов гена ароматазы

СУР19А1 на гормональный профиль.

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов обследования больных.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2.1. Клиническая характеристика обследованных больных (полиморфизм гена ароматазы СУР19А1).

2.3. Характеристика методов обследования.

2.3.1. Сбор жалоб и анамнеза.

2.3.2.Физикальное обследование.

2.3.3.Лабораторные методы исследования.

2.3.3.1. Спермограмма, МАИ-тест, бактериальный посев эякулята.

2.3.3.2. Гормональные исследования.

2.3.3.3. Генетические методы исследования.

2.3.3.3.1.Определение кариотипа, делеций и мутаций муковисцидоза и фактора азооспермии.

2.3.3.3.2.Методика определения полиморфизмов гена ароматазы СУР19А

2.2.4. Ультразвуковое исследование органов мошонки.

2.3. Клиническая характеристика методов лечения.

2.4. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. Результаты обследования больных с идиопатической патозооспермией

3.1. Результаты оценки гормонального статуса.

3.2. Показатели спермограммы у пациентов с идиопатическим бесплодием.

3.3. Роль полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 (гб24 14096, ГБ749292, ^936306) в развитии бесплодия.

3.3.1. Роль полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 в развитии бесплодия у мужчин с ожирением.

3.3.2. Влияние полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 (гз2414096, гб749292) на гормональный статус и показатели спермограммы у мужчин с идиопатической патозооспермией и ожирением.

3.3.2.1. Генотип полиморфизма гб749292 гена ароматазы СУР19А1.

3.3.2.2. Генотип полиморфизма гб2414096 гена ароматазы СУР19А1.

Глава 4. Результаты лечения больных с идиопатической патозооспермией

4.1. Сравнительная характеристика показателей гормонального профиля у пациентов 1 группы.

4.2. Сравнительная характеристика показателей спермиологического исследования у пациентов 1 группы.

4.3. Сравнительная характеристика показателей гормонального профиля у пациентов 2 группы.

4.4. Сравнительная характеристика показателей спермиологического исследования у пациентов 2 группы.

4.5. Мультивариантный анализ эффективности лекарственной терапии.

4.6. Клинические примеры.

4.6.1. Клинический пример

4.6.2. Клинический пример 2.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением»

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [157] 812% семейных пар в мире в течение репродуктивной жизни сталкиваются с проблемой бесплодия (около 100 млн мужчин и женщин). В России количество бесплодных пар составляет более 17% и имеет тенденцию к дальнейшему росту [7]. Примерно в половине случаев бесплодие обусловлено мужским фактором. В последние годы, благодаря бурному развитию андрологии, выяснены этиология, патогенез, разработаны эффективные методы лечения многих заболеваний и патологических состояний, приводящих к мужскому бесплодию. Однако в 30% наблюдений причина снижения показателей эякулята остается неизвестной (идиопатическое бесплодие). Лечение пациентов с идиопатическим бесплодием, как правило, эмпирическое, когда применяются лекарственные средства различных групп (антиэстрогены, антиоксиданты, биологически активные добавки к пище и др.), биологически активные соединения [3] или проводятся физиотерапевтические методы [9, 12], эффективность которых в настоящий момент дискутабельна. При неэффективности лекарственных и/или физиотерапевтических методов лечения остается одна альтернатива -вспомогательные репродуктивные технологии (искусственная инсеменация спермой мужа, экстракорпоральное оплодотворение и интрацитоплазматическое введение сперматозоида в яйцеклетку). Несмотря на свои достоинства, эти методы имеют ряд существенных недостатков: высокие материальные затраты, необходимость гормональной стимуляции женщины, повышенный риск развития многоплодных беременностей. Все вышеперечисленное указывает на актуальность и необходимость более детального изучения возможных причин и патогенеза идиопатического бесплодия и разработки новых эффективных консервативных методов лечения.

Одним из факторов, отрицательно влияющих на параметры спермограммы, возможно является ожирение. По данным ВОЗ [158] 1,7 млрд. человек в мире страдают избыточной массой тела, значительную часть которых составляют мужчины репродуктивного возраста. Выборочные исследования оценивают распространенность ожирения в России в 25% [2] и число людей, страдающих им, неуклонно растет. В источниках литературы отсутствует единый взгляд о влиянии ожирения на показатели спермограммы. В исследовании, включавшем 1401 мужчину с повышенным индексом массы тела, не было статистически значимых отличий в показателях эякулята при сравнении с мужчинами с нормальной массой тела [51]. С другой стороны, некоторые авторы подтвердили отрицательное влияние ожирения на показатели эякулята, гормональный баланс, структуру ДНК сперматозоидов [65,37,70].

Патогенетически следует ожидать отрицательное влияние ожирения на гормональный баланс, снижение уровня тестостерона и повышение уровня эстрадиола, нарушение их соотношения, за счет периферической ароматизации тестостерона в жировой клетчатке. В настоящее время существует группа лекарственных препаратов, с помощью которых возможна целенаправленная и сбалансированная коррекция гормональных нарушений.

Наиболее часто применяются лекарственные средства из группы антиэстрогенов (кломифена цитрат, тамоксифен). Их применение основывается на механизмах блокирования цитоплазматических рецепторов эстрогена в гипоталамусе, в ответ на это повышается выработка гонадотропин-рилизинг гормона, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, приводящая к стимуляции сперматогенеза.

Схожим механизмом действия обладают ингибиторы ароматазы, блокируя фермент ароматазу, который способствует превращению тестостерона в эстрадиол в периферических тканях (головной мозг, печень, жировая ткань и др.). Данные об эффективности этих лекарственных средств при лечении идиопатического мужского бесплодия противоречивы. Метаанализ исследований, сравнивающих применение ингибиторов ароматазы и плацебо, различий в частоте наступления беременностей не выявил [42,148]. Другие исследователи [115,120] выявили улучшение параметров эякулята на фоне лечения ингибиторами ароматазы. Возможно, различные результаты этих исследовательских работ связаны с включением пациентов без учета их веса, роста, индекса массы тела.

Таким образом, в настоящее время нет четких статистических данных, демонстрирующих связь избыточной массы тела и бесплодия у мужчин. Отсутствуют данные о характере нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением; кроме того, не разработаны алгоритмы диагностики и лечения бесплодия у данной категории мужчин. Все вышеизложенные факторы подчеркивают актуальность и диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность избыточного веса и ожирения среди бесплодных мужчин.

2. Определить характер нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением.

3. Оценить роль полиморфных маркеров гена ароматазы (СУР19А1) в развитии бесплодия у мужчин с ожирением.

4. Оценить эффективность ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов и их влияние на показатели эякулята и уровень половых гормонов у мужчин с бесплодием.

5. Определить факторы, влияющие на эффективность ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением.

Научная новизна исследования

Изучена распространенность избыточного веса и ожирения среди бесплодных мужчин. Впервые у мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением выявлены генетические особенности гормональных изменений и показателей эякулята при сравнении их с бесплодными мужчинами с нормальным индексом массы тела. В результате анализа результатов проведенной лекарственной терапии впервые найден оптимальный алгоритм лечения идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением и выявлены предикторы эффективности различной лекарственной терапии.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование обосновало необходимость применения в диагностике бесплодия у мужчин с ожирением оценки гормонального статуса, особенно, тестостерона, эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Кроме того, доказана необходимость применения в диагностике бесплодия у мужчин с ожирением полиморфных маркеров гена ароматазы СУР19А1. Установлено, что применение ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов при лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением достоверно улучшает показатели сперматогенеза. Полученные результаты позволили разработать алгоритм лечения идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением, улучшивший показатели фертильности.

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность избыточного веса и ожирения у мужчин с бесплодием составляет 36,8 и 16,6% соответственно.

2. У мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением достоверно более низкие концентрация и количество подвижных форм сперматозоидов, чем у больных с нормальным ИМТ. Показатели ИМТ имеют обратную корреляционную связь с уровнем общего тестостерона, ЛГ, ФСГ и прямую корреляционную связь с концентрацией эстрадиола в сыворотке крови.

3. Выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов гб24 14096 и гб749292 гена ароматазы СУР19А1. При наличии генотипа АА полиморфизма гб24 14096 гена ароматазы СУР19А1 отмечаются более низкие показатели концентрации, количества подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов, чем у мужчин с генотипом Св. При наличии генотипа АА полиморфизма гб749292 гена ароматазы СУР19А1 концентрация и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов у бесплодных мужчин с ожирением достоверно ниже, чем при генотипе Ов.

4. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола и антиэстрогена тамоксифена у бесплодных мужчин зависит от ИМТ. При этом эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у бесплодных мужчин с ожирением достоверно выше, чем при применении антиэстрогена тамоксифена за счет более выраженного влияния на гормональный статус.

5. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола в лечении бесплодных мужчин с ожирением зависит от соотношения концентрации эстрадиола к концентрации ФСГ. При соотношении эстраднол/ФСГ > 53 (пмоль/л к мЕд/мл) эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у данной категории больных достоверно выше, чем при более низких его значениях. и

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы урологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ №12, ГВВ №2, ФГУ КБ УДП РФ, НИИ Геронтологии г. Москвы, отделения ЭКО ГБУЗ «Родильный дом №17» ДЗ г.Москвы, применяются в учебном процессе кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), конкурсе молодых ученых Московского общества урологов (Москва, 2011).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры урологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников урологического отделения городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы 26 апреля 2012 г., протокол №24/2012.

Публикации по теме диссертации

Основные результаты работы опубликованы в 10 научных публикациях, 4 из которых - в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК России:

1. Тажетдинов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, С.П. Даренков, О.Х. Тажетдинов и др. // Проблемы репродукции. - 2010. - № 6 - С. 79-89.

2. Тажетдинов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Фарматека. - 2010. - №9 (183) - С. 18-23.

3. Тажетдинов О.Х. Новый подход в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением / О.Х. Тажетдинов, С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников и др. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. - 2010. - С. 524-525.

4. Тажетдинов О.Х. Хирургическое лечение варикоцеле у мужчин с бесплодием / С.И. Гамидов, A.A. Павловичев, О.Х. Тажетдинов и др. // Фарматека. - 2010. - №18/19 - С. 44-48.

5. Тажетдинов О.Х. Результаты открытого сравнительного исследования препаратов «Спеман» и «Спермактин» в качестве средств лечения идиопатической патозооспермии / С.И. Гамидов, О.Х. Тажетдинов // Андрология и генитальная хирургия. - 2011. - №2 - С. 99-106.

6. Тажетдинов О.Х. Ингибиторы ароматазы в лечении бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Материалы VI конгресса «Мужское здоровье». Москва. - 2010. - С. 35.

7. Тажетдинов О.Х. Оперативное лечение мужского бесплодия при варикоцеле / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. -2010.-С. 338.

8. Тажетдинов О.Х. Новый подход в лечении бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, P.PI. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Краснодар. -2010.-С. 337.

9. Тажетдинов О.Х. Роль микрохирургической варикоцелэктомии в лечении мужчин с бесплодием / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Краснодар. - 2010. - С. 127.

10. Tazhetdinov O.Kh. Microsurgical varicocelectomy in the treatment of men with infertility / S.I. Gamidov, O.Kh. Tazhetdinov // Abstracts 9th Meeting of EAU Section of Andrological Urology (ESAU). СПб. - 2011. - С. 100-101.

Личное участие автора

Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследований.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 133 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), клинической характеристики больных (глава 3), результатов собственных исследований (глава 4), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя литературы, включающего 160 источников, из них 13 -отечественных и 147 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 1 схемой и 22 таблицами.

Работа носит клинический характер. В ней представлены результаты обследования и лечения 120 больных, курировавшихся в урологической клинике ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (заведующий кафедрой -д.м.н., профессор Даренков С.П.), на клинической базе ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (главный врач - д.м.н. Шабунин A.B., заведующий отделением -к.м.н. Котов C.B.), отделении ЭКО ГБУЗ «Родильный дом №17» ДЗ г. Москвы (главный врач - к.м.н. Бондаренко К.В., заведующий отделением -к.м.н. Марилова H.A.), в отделении ЭКО ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» ДЗ г. Москвы (главный врач - д.м.н., член-корр. РАМН Курцер М.А.), ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития РФ (директор - академик РАМН, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ Сухих Г.Т.) с 2009 г. по 2011 г.

Считаю своим профессиональным долгом выразить искреннюю благодарность и признательность научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору Гамидову С.И., заведующему кафедрой урологии ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктору медицинских наук, профессору Даренкову С.П. за постоянное внимание, заботу и поддержку. Особая благодарность всем сотрудникам кафедры урологии ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и урологических отделений клинических баз за помощь и содействие при выполнении настоящего исследования. Отдельная благодарность врачам к.м.н. Таневскому В.Э., к.м.н. Овчинникову Р.И. и к.м.н. Поповой A.B. за помощь в подборе, обследовании и лечении тематических больных. За помощь в проведении генетических методов обследования (полиморфизмы гена ароматазы CYP19A1) слова благодарности ведущему научному сотруднику лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития РФ д.б.н. Файзуллину J1.3. (заведующий лабораторией - д.б.н. Трофимов Д.Ю.).

Заключение диссертации по теме «Урология», Тажетдинов, Олег Халитович

ВЫВОДЫ

1. Распространенность избыточного веса и ожирения у мужчин с бесплодием составляет 36,8 и 16,6% соответственно.

2. У мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением достоверно более низкие концентрация и количество подвижных форм сперматозоидов, чем у больных с нормальным ИМТ. Показатели ИМТ имеют обратную корреляционную связь с уровнем общего тестостерона, ЛГ, ФСГ и прямую корреляционную связь с концентрацией эстрадиола в сыворотке крови.

3. Выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов гб24 14096 и гб749292 гена ароматазы СУР19А1. При наличии генотипа АА полиморфизма гэ2414096 гена ароматазы СУР19А1 отмечаются более низкие показатели концентрации, количества подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов, чем у мужчин с генотипом Ов. При наличии генотипа АА полиморфизма ге749292 гена ароматазы СУР19А1 концентрация и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов у бесплодных мужчин с ожирением достоверно ниже, чем при генотипе вв.

4. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола и антиэстрогена тамоксифена у бесплодных мужчин зависит от ИМТ. При этом эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у бесплодных мужчин с ожирением достоверно выше, чем при применении антиэстрогена тамоксифена за счет более выраженного влияния на гормональный статус.

5. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола в лечении бесплодных мужчин с ожирением зависит от соотношения концентрации эстрадиола к концентрации ФСГ. При соотношении эстрадиол/ФСГ > 53 (пмоль/л к мЕд/мл) эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у данной категории больных достоверно выше, чем при более низких его значениях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании мужчин с идиопатической формой бесплодия необходимо оценить ИМТ, показатели которого могут влиять на выбор стартовой терапии.

2. При комплексном обследовании бесплодных мужчин с ожирением необходимо определить не только уровень гонадотропных гормонов, концентрацию общего тестостерона, но и концентрацию эстрадиола в сыворотке крови.

3. При наличии у мужчины ожирения с целью прогнозирования развития у него бесплодия рекомендуется определение полиморфизмов гб24 14096 и ге749292 гена ароматазы СУР19А1.

4. В качестве стартовой терапии идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением рекомендуется применение антиэстрогена тамоксифена.

5. Применение ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением рекомендуется при соотношении эстрадиол/ФСГ>53 (пмоль/л к мЕд/мл) или при отсутствии положительного эффекта после 3 месяцев лекарственной терапии антиэстрогенами.

6. С целью повышения уровня общего тестостерона, ингибиторы ароматазы можно рекомендовать мужчинам с ожирением и субклинически низким уровнем общего тестостерона в сыворотке крови, желающим сохранить репродуктивную функцию.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тажетдинов, Олег Халитович, 2012 год

1. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. - С. 135-141.

2. Демидова Т.Ю., Аметов A.C., Пархонина Е.С. Ожирение основа метаболического синдрома // Леч. врач - 2002. - №5. - С. 28-31.

3. Евдокимов В.В. и др. Сравнительное изучение влияния пептидов FPP и оуабаина на подвижность сперматозоидов //Андрология и генитальная хирургия. 2003. - №2. - С. 67-69.

4. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПНР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой /Генетика. 2006. - С. 22-32.

5. Медицинская цитогенетика: Учебное пособие / С.Г. Ворсанова, Ю.Б. Юров, В.Н. Чернышов М.: Медпрактика-М, 2006. - С. 18.

6. Молекулярный анализ гена CFTR у мужчин с бесплодием / Ковалевская Т.С., Курникова М.А., Черных В.Б. и др. //Сборник статей и тезисов. 6-й национальный конгресс по муковисцидозу. С-Пб, 2003. -С. 18-20.

7. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. Нарушение половой и репродуктивной функции у мужчин. М.: Литтерра, 2006. - С. 188.

8. Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология: Пер. с англ. М.: МИА, 2005. - С. 102.

9. Силуянов К.А. Низкоинтенсивное лазерное излучение в комплексном лечении больных секреторным бесплодием: Дис. . канд. мед. наук. -М., 2007.-С. 19.

10. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. М.: Эксмо, 2009. -С. 7.

11. Тирси К.А. Типы венозной гемодинамики при левостороннем варикоцеле в развитии секреторного бесплодия: биологическиеаспекты, диагностика и лечение: Дис. . канд. мед. наук. М., 2000. -С. 183.

12. Физиотерапевтические факторы в лечении больных хроническим простатитом / Дутов В. В., Сорокоумов В. Н., Трунов О. В. И др. // Материалы Ш-го Всесоюзн. съезда урологов. Минск, 1984. - С. 288289.

13. Эффективность микрохирургической и лапароскопической варикоцелэктомии при мужском бесплодии / Александрова J1.M., Мингболатов А.Ш., Кадыров З.А. и др. //Тезисы докладов Международного конгресса по андрологии. Тунис, 2010. - С. 84.

14. Abdel-Halim R.E. Obesity: 1000 years ago //Lancet. 2005. - Vol.366. -P.204.

15. Agbaje I.M., Rogers D.A., McVicar C.M. et al. Insulin dependant diabetes mellitus: implications for male reproductive function //Hum Reprod. 2007. -Vol.22. - 1871-1877.

16. Ahsan H., Whittemore A.S., Chen Y. et al. Variants in estrogenbiosynthesis genes CYP17 and CYP19 and breast cancer risk: a family-based genetic association study //Breast Cancer Res. 2005. - Vol.7. - P.71-81.

17. Ainmelk Y., Belisle S., Carmel M. et al. Tamoxifen citrate therapy in male infertility //Fertil Steril. 1987. - Vol.48. - P.l 13.

18. Alavanja M.C., Sandler D.P., McMaster S.B. et al. The Agricultural Health Study //Environ Health Perspect. 1996. - Vol.104. - P.362-414.

19. Avicenna. The disadvantages of excessive weight //Avicenna. The canon of medicine, book IV: diseases involving more than one member; the Cosmetic art. Rome: Medical Press, 1593. - P. 173-174.

20. Baccetti В., La Marca A., Piomboni P. et al. Insulin-dependent diabetes in men is associated with hypothalamo-pituitary derangement and with impairment in semen quality //Hum Reprod. 2002. - Vol.17. - P.2673-2677.

21. Bacon C.G., Mittleman M.A., Kawachi I. et al. Sexual function in men older than 50 years of age: results from the health professionals follow-up study //Ann Intern Med/ 2003. - Vol.139. - P. 161-168.

22. Ballester J., Munoz M.C., Dominguez J. Et al. Insulin-dependent diabetes affects testicular function by FSH and LH-linked mechanisms //J Androl. -2004. Vol.25. - P.706-719.

23. Banks W.A., McLay R.N., Kastin A.J. et al. Passage of leptin across the blood-testis barrier //Am. J. Physiol. 1999. - Vol.276. - P. 1099-1104.

24. Bartsch G., Scheiber K. Tamoxifen treatment in oligospermia //Eur Urol. -1981.-Vol.7.-P.283.

25. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J., Syrigos K. Et al. Sex hormone changes in morbidly obese patients after vertical banded gastroplasty //Eur Surg Res. 1998.-Vol.30.-P.43-47.

26. Baxter S.W., Choong D.Y., Eccles D.M. et al. Polymorphic variation in CYP19 and the risk of breast cancer //Carcinogenesis 2001. - Vol.22. -P.347-349.

27. Bonde J.P., Ernst E., Jensen T.K. et al. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners //Lancet -1998. Vol.352. - P. 1172-1177.

28. Brindley G.S. Deep scrotal temperature and the effect on it of clothing, air temperature, activity, posture and paraplegia //Br J Urol. 1982. - Vol.54. -P.49-55.

29. Brody S. Slimness is associated with greater intercourse and lesser masturbation frequency //J Sex Marital Ther. 2004. - Vol.30. - P.251-261.

30. Bujan L., Daudin M., Charlet J.P. et al. Increase in scrotal temperature in car drivers //Hum Reprod. 2000. - Vol.15. - P.1355-1357.

31. Bulun S.E., Sebastian S., Takayama K. Et al. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters //J Steroid Biochem Mol Biol. 2003. - Vol.86. -P.219-224.

32. Buvat J., Ardaens K., Lemaire A. et al. Increased sperm counts in 25 cases of idiopathic normogonadotropic oligospermia following treatment with tamoxifen //Fertil Steril. 1983. - Vol.39. - P.700.

33. Caprio M., Fabbrini E., Ricci G. et al. Ontogenesis of leptin receptor in rat Leydig cells //Biol. Reprod. 2003. - Vol.68(4). - P.l 199-1207.

34. Caprio M., Isidori A.M., Carta A.R. et al. Expression of functional leptin receptors in rodent Leydig cells //Endocrinology. 1999. - Vol.140. -P.4939^947.

35. Chavarro J.E., Toth T.L., Wright D.L. et al. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic //Fertil Steril. 2010. -Vol.93(7). - P.2222-2231.

36. Check J.H., Chase J.S., Nowroozi K. etal. Empirical therapy of the male with clomiphene in couples with unexplained infertility //Int J Fertil. 1989. - Vol.34.-P.120.

37. Chung W.S., Sohn J.H., Park Y.Y. Is obesity an underlying factor in erectile dysfunction? //Eur Urol. 1999. - Vol.36. - P.68-70.

38. Ciaccio L.A., Joseph A.A., Kinel F.A. Direct inhibition of testicular function in rats by estriol and progesterone //J Steroid Biochem. 1978. -Vol.9. -P.1257.

39. Cioffi J.A., Shafer A.W., Zupancic T.J. et al. Novel B219/OB receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction //Nat. Med. 1996. - Vol.2. - P.585-589.

40. Clark R.V., Sherins R.J. Treatment of men with idiopathic oligozoospermic infertility using the aromatase inhibitor, testolactone. Results of a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial with crossover //J Androl. -1989.- Vol.10. -P.240-247.

41. Cohen P.G. The hypogonadal-obesity cycle: role of aromatase in modulating the testosterone-estradiol shunt a major factor in the genesis of morbid obesity //Med. Hypotheses. - 1999. - Vol.52(l). - P.49-51.

42. Cohen P.G. Aromatase, adiposity, aging and disease. The hypogonadal-metabolic-atherogenic-disease and aging connection //Med. Hypotheses. -2001. Vol.56(6). - P.702-708.

43. Comhaire F. Treatment of oligospermia with tamoxifen //Int J Fertil. -1976. -Vol.21. -P.232.

44. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in normal-weight and obese humans //N Engl J Med. -1996. Vol.334. - P.292-295.

45. Cunningham M.J., Clifton D.K., Steiner R.A. Leptin's actions on the reproductive axis: perspectives and mechanisms //Biol. Reprod. 1999. -Vol.60(2). - P.216-222.

46. Czajka-Oraniec I., Zgliczynski W., Kurylowicz A. et al. Association between gynecomastia and aromatase (CYP19) polymorphisms //Eur J Endocrinol. 2008. - Vol.158.-P.721-727.

47. Dick I.M., Devine A., Prince R.L. Association of an aromatase TTTA repeat polymorphism with circulating estrogen, bone structure, and biochemistry in older women //Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005. -Vol.288. -P.989-995.

48. Dony J.M., Smals A.G., Rolland R. et al. Effect of chronic aromatase inhibition by delta- 1-testolactone on the pituitary-gonadal function in Oligozoospermie men //Andrologia. 1986. - Vol.18. - P.69.

49. Duits F.H., van Welly M., van der Veen F. Et al. Healthy overweight male partners of subfertile couples should not worry about their semen quality //Fertil Steril. 2010. - Vol.94(4). - P. 1356-1359.

50. El-Hefnawy T., Ioffe S., Dym M. Expression of the leptin receptor during germ cell development in the mouse testis //Endocrinology. 2000. -Vol.141. - P.2624-2630.

51. Esposito K., Giugliano F., Di Palo C. et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial //JAMA -2004. Vol.291. -P.2978-2984.

52. Fejes I., Koloszar S., Szollosi J. et al. Is semen quality affected by male body fat distribution? //Andrologia 2005. - Vol.37. - P. 155-159.

53. Feldman H.A., Johannes C.B., Derby C.A. et al. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study //Prev Med. 2000. - Vol.30. - P.328-338.

54. Figa-Talamanca I., Cini C., Varricchio G.C. et al. Effects of prolonged autovehicle driving on male reproduction function: a study among taxi drivers //Am J Ind Med. 1996. - Vol.30. - P.750-758.

55. Foss G., Tindali V., BirkettJ. The treatment of subfertile men with clomiphene citrate //J Reprod Fertil. 1973. - Vol.32. - P. 167.

56. Gennari L., Masi L., Merlotti D. et al. A polymorphic CYP19 TTTA repeat influences aromatase activity and estrogen levels in elderly men: effects on bone metabolism //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol.89. - P.2803-2810.

57. Giagulli V.A., Kaufman J.M., Vermeulen A. Pathogenesis of the decreased androgen levels in obese men //J Clin Endocrinol Metab. 1994. - Vol.79. -P.997-1000.

58. Gilbaugh J.H., Lipshultz L.I. Nonsurgical treatment of male infertility //Urol Clin North Am. 1994. - Vol.21. - P.531.

59. Glander H.J., Lammert A., Paasch U. Et al. Leptin exists in tubuli seminiferi and in seminal plasma //Andrologia. 2000. - Vol.34. - P.227-233.

60. Globerman H., Shen-Orr Z., Karnieli E. et al. Inhibin B in men with severe obesity and after weight reduction following gastroplasty //Endoer Res. -2005.-Vol.31.-P.17.

61. Goyal H.O., Robateau A., Braden T.D. et al. Neonatal estrogen exposure of male rats alters reproductive functions at adulthood //Biol Reprod. 2003. -Vol.68.-P.2081-2091.

62. Guzick D.S., Overstreet J.W., Factor-Litvak P. et al. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men //N Engl J Med. -2001. Vol.345. - P.1388—1393.

63. Hammoud A., Carrell D.T., Meikle A.W. et al. An aromatase polymorphism modulates the relationship between weight and estradiol levels in obese men //Fértil steril. 2009. - Vol.10. - P.37.

64. Hanafy S., Halawa F.A., Mostafa T. et al. Serum leptin correlates in infertile Oligozoospermie males //Andrologia 2007. - Vol.39. - P. 177-180.

65. Hedley A.A., Ogden C.L., Johnson C.L. et al. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002 //JAMA -2004. Vol.291. -P.2847-2850.

66. Herrid M., O'Shea T., McFarlane J.R. Ontogeny of leptin and its receptor expression in mouse testis during the postnatal period //Mol. Reprod. Dev. -2008. Vol.75(5). - P.874-880.

67. Hofiiy E.R., Ali M.E., Abdel-Hafez H.Z. et al. Semen parameters and hormonal profile in obese fertile and infertile males //Fertil Steril. 2010. -Vol.94(2). - P.581-584.

68. Howards S.S. Treatment of male infertility //N Engl J Med. 1995. -Vol.332.-P.312.

69. Huang C.S., Kuo S.H., Lien H.C. et al. The CYP19 TTTA repeat polymorphism is related to the prognosis of premenopausal stage I-II and operable stage III breast cancers //Oncologist 2008. - Vol.13. - P.751-760.

70. Huang Y.C., Chen M., Lin M.W. et al. CYP19 TCT tri-nucleotide Del/Del genotype is a susceptibility marker for prostate cancer in a Taiwanese population //Urology 2007. - Vol.69. - P.996-1000.

71. Ishikawa T., Fujioka H., Ishimura T. et al. Expression of leptin and leptin receptor in the testis of fertile and infertile patients //Andrologia 2007. -Vol.39. - P.22-27.

72. Isidori A., Fabbri A. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. Vol.84. - P.3673-3680.

73. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F. et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels //J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol.84. - P.3673-3680.

74. Jensen T.K., Andersson A.M., Jorgensen N. et al. Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1,558 Danish men //Fertil Steril. 2004. - Vol.82. - P.863-870.

75. Jimenez Torres M., Campoy Folgoso C., Canabate Reche F. et al. Organochlorine pesticides in serum and adipose tissue of pregnant women in southern Spain giving birth by cesarean section //Sei Total Environ. 2006. - Vol.372. -P.32-38.

76. Jung A., Schill W.B. Male infertility. Current life style could be responsible for infertility //MMW Fortschr Med. 2000. - Vol. 142. - P.31-33.

77. Jungck E., Roy S., Greenblatt R. et al. Effect of clomiphene citrate on spermatogenesis in the human: a preliminary report //Fértil Steril. 1964. -Vol.15.-P.40.

78. Kamischke A., Nieschlag E. Analysis of medical treatment of male infertility //Hum Reprod. 1999. - Vol.l4(Suppl 1). - P.l.

79. Kapoor D., Channer K.S., Jones T.H. Rosiglitazone increases bioactive testosterone and reduces waist circumference in hypogonadal men with Type 2 diabetes //Diabetes Vase. Dis. Res. 2008. - Vol.5(2). - P. 135-137.

80. Kaukua J., Pekkarinen T., Sane T. et al. Sex hormones and sexual function in obese men losing weight //Obes Res. 2003. - Vol. 11.- P.689^94.

81. Kort H.I., Massey J.B., Eisner C.W. et al. Impact of body mass index values on sperm quantity and quality //J Androl. 2006. - Vol.27. - P.450^152.

82. Krause W., Holland-Moritz H., Schramm P. Treatment of idiopathic oligozoospermia with tamoxifen: a randomized controlled study //Int J Androl. 1992.-Vol. 15.-P. 14.

83. Kristensen V.N., Andersen T.I., Lindblom A. A rare CYP19 (aromatase) variant may increase the risk of breast cancer //Pharmacogenetics 1998. - Vol.8. - P.43^8.

84. Kulin H.E., Reiter E.O. Gonadotropin suppression by low dose estrogen in men: evidence for differential effects upon FSH and LH //J Clin Endocrinol Metab. 1972. - Vol.35. - P.836.

85. Lorentzon M., Swanson C., Eriksson A.L. et al. Polymorphisms in the aromatase gene predict areal BMD as a result of affected cortical bone size: the GOOD study //J Bone Miner Res. 2006. - Vol.21. - P.332-339.

86. Luboshitzky R., Lavie L., Shen-Orr Z. et al. Altered luteinizing hormone and testosterone secretion in middle-aged obese men with obstructive sleep apnea //Obes Res. 2005. - Vol.13. - P.780-786.

87. Luboshitzky R., Zabari Z., Shen-Orr Z. et al. Disruption of the nocturnal testosterone rhythm by sleep fragmentation in normal men //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. - P. 1134-1139.

88. Ma C.X., Adjei A.A., Salavaggione O.E. et al. Human aromatase: gene resequencing and functional genomics //Cancer Res. 2005. - Vol.65. -P.l 1071-11082.

89. Magnusdottir E.V., Thorsteinsson T., Thorsteinsdottir S. et al. Persistent organochlorines, sedentary occupation, obesity and human male subfertility //Hum Reprod. 2005. - Vol.20. - P.208-215.

90. Margetic S., Gazzola C., Pegg G.G. et al. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions //Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. -Vol.26.-P. 1407-1433.

91. Marin P., Oden B., Bjorntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effects of androgens //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. - P.239-243.

92. Masi L., Becherini L., Gennari L. et al. Polymorphism of the aromatase gene in postmenopausal Italian women: distribution and correlation with bone mass and fracture risk //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. -P.2263-2269.

93. Mellinger R., Thompson R. Effect of clomiphene citrate in male infertility //Fertil Steril. 1966. - Vol.17. - P.94.

94. Micic S., Dotlic R. Evaluation of sperm parameters in clinical trial with clomiphene citrate of Oligospermie men //J Urol. 1985. - Vol.133. -P.221.

95. Mieusset R., Bujan L.E., Massat G. Et al. Inconstant ascending testis as a potential risk factor for spermatogenesis in infertile men with no history of cryptorchism //Hum Reprod. 1997. - Vol.12. - P.974-979.

96. Miyoshi Y., Iwao K., Ikeda N. et al. Breast cancer risk associated with polymorphism in CYP19 in Japanese women //Int J Cancer 2000. -Vol.89.-P.325-328.

97. Momen M.N., Fahmy L, Amer M. Et al. Semen parameters in men with spinal cord injury: changes and aetiology //Asian J Androl. 2007. -Vol.9. - P.684-689.

98. Munoz-de-Toro M., Beidomenico H.R., Garcia S.R. et al. Organochlorine levels in adipose tissue of women from a littoral region of Argentina //Environ Res. 2006. - Vol. 102. - P. 107-112.

99. Niskanen L., Laaksonen D.E., Punnonen K. et al. Changes in sex hormone-binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome //Diabetes Obes Metab. 2004. - Vol.6. - P.208-215.

100. Nguyen R., Wilcox A., Skjaerven R. et al. Men's body mass index and infertility //Hum Reprod. 2007. - Vol.17. - P.2488-2493.

101. O'Brien J.H., Lazarou S., Deane L. et al. Erectile dysfunction and andropause symptoms in infertile men //J Urol. 2005. - Vol.174. -P.1932-1934.

102. O'Donnell L., Robertson K.M., Jones M.E. et al. Estrogen and spermatogenesis //Endocr. Rev. 2001. - Vol.22. - P.289-318.

103. O'DonovanP., Vandekerckhove P., LilfordR. et al. Treatment of male infertility: is it effective? Review and meta-analysis of published randomized controlled trials //Hum Reprod. 1993. - Vol.8. - P. 1209.

104. Oliva A., Spira A., Multigner L. Contribution of environmental factors to the risk of male infertility //Hum Reprod. 2001. - Vol.16. - P.1768-1776.

105. Olsen J., Melbye M., Olsen S.F. et al. The Danish National Birth Cohort—its background, structure and aim //Scand J Public Health 2001. -Vol.29.-P.300-307.

106. OnodaM., Hall P.F. Inhibition of testicular microsomal cytochrome P-450 (17alpha-hydroxylase/C-17, 20-lyase) by estrogens //Endocrinology. 1981,-Vol.109.-P.763.

107. Paulson D. Clomiphene citrate in the management of male hypofertility: predictors for treatment selection //Fértil Steril. 1977. -Vol.28.-P.1226.

108. Paulson D. Cortisone acetate versus clomiphene citrate in pregerminal idiopathic oligospermia //J Urol. 1979. - Vol.121. - P.432.

109. Pavlovich C.P., Goldstein M., Schlegel P.N. Testicular failure is associated with a medically treatable endocrinopathy abstract 0-017. //European Society of Human Reproduction and Embryology, Goteborg, Sweden, June 21-24, 1998.

110. Pavlovich C.P., King P., Goldstein M. Et al. Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men //J Urol. 2001. - Vol. 165. - P.837-841.

111. Paynter R.A., Hankinson S.E., Colditz G.A. et al. CYP19 (aromatase) haplotypes and endometrial cancer risk //Int J Cancer 2005. - Vol.116. -P.267-274.

112. Pitteloud N., Hardin M., Dwyer A.A. et al. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in leydig cell testosterone secretion in men //J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol.90. - P.2636-2641.

113. Polymeropoulos M.H., Xiao H., Rath D.S. et al. Tetranucleotide repeat polymorphism at the human aromatase cytochrome P-450 gene (CYP19) //Nucleic Acids Res. 1991. - Vol.19. - P. 195.

114. Price T.M., O'Brien S.N., Welter B.H. et al. Oestrogen regulation of adipose tissue lipoprotein lipase-possible mechanisms of body fat distribution //Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol.178. - P. 101-107.

115. Raman J.D., Schlegel P.N. Aromatase inhibitors for male infertility //J Urol. 2002. - Vol.167. - P.624.

116. Ramlau-Hansen C.H., Thulstrup A.M., Nohr E.A. et al. Subfecundity in overweight and obese couples //Hum Reprod. 2007. - Vol.22. -P.1634-1637.

117. Ronnberg L. The effect of clomiphene citrate on different sperm parameters and serum hormone levels in preselected infertile men: a controlled double-blind crossover study //Int J Androl. 1980. - Vol.3. -P.479.

118. Sahu A. Minireview: a hypothalamic role in energy balance with special emphasis on leptin //Endocrinology 2004. - Vol.145. - P.2613-2620.

119. Sallmen M., Sandler D.P., Hoppin J.A. et al. Reduced fertility among overweight and obese men //Epidemiology 2006. - Vol.17. - P.520-523.

120. Schneider G., Kirschner M.A., Berkowitz R. et al. Increased estrogen production in obese men //J Clin Endocrinol Metab. 1979. - Vol.48. -P.633-638.

121. Scottish Infertility Group (SIG). The effect of clomiphene citrate and vitamin C for male infertility //Br J Urol. 1982. - Vol.54. - P.780.

122. Sebastian S., Bulun S.E. A highly complex organization of the regulatory region of the human CYP19 (aromatase) gene revealed by the Human Genome Project //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. -P.4600^602.

123. Seftel A. Male hypogonadism. Part II: etiology, pathophysiology, and diagnosis //Int J Impot Res. 2006. - Vol.18. - P.223-228.

124. Semple P.A., Graham A., Malcolm Y. et al. Hypoxia, depression of testosterone, and impotence in pickwickian syndrome reversed by weight reduction //Br Med J (Clin Res Ed). 1984. - Vol.289. - P.801-802.

125. Shafik A., Olfat S. Lipectomy in the treatment of scrotal lipomatosis //Br J Urol. 1981. - Vol.53. - P.55-61.

126. Sharpe R.M. Lifestyle and environmental contribution to male infertility //Br Med Bull. 2000. - Vol.56. - P.630-642.

127. Slama R., Eustache F., Ducot B. et al. Time to pregnancy and semen parameters: a cross-sectional study among fertile couples from four European cities //Hum Reprod. 2002. - Vol.17. - P.503-515.

128. Sokol R.Z., Steiner B.S., Bustillo M. etal. A controlled comparison of the efficacy of clomiphene citrate in male infertility //Fértil Steril. 1988. - Vol.49.-P.685.

129. Sowers M.R., Wilson A.L., Kardia S.R. et al. Aromatase gene (CYP 19) polymorphisms and endogenous androgene concentrations in a multiracial/multiethnic, multisite study of women at midlife //Am J Med. -2006. Vol.119(9 Suppl 1). - P.23-30.

130. Strobel A., Issad T., Camoin L. et al. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity //Nat. Genet. 1998. -Vol.18. -P.213-215.

131. Sullivan M.E., Thompson C.S., Dashwood M.R. et al. Nitric oxide and penile erection: is erectile dysfunction another manifestation of vascular disease? //Cardiovasc Res. 1999. - Vol.43. - P.658-665.

132. Sullivan M.G. Obesity May Be Cause Of Infertility in Men: Higher BMI was linked with lower serum inhibin B, which may be a marker for lower sperm motility //IntMedNews 2004. - Vol.37. - P.36.

133. Talbott K.E., Gammon M.D., Kibriya M.G. et al. A CYP19 (aromatase) polymorphism is associated with increased premenopausal breast cancer risk //Breast Cancer Res Treat. 2008. - Vol.111. - P.481-487.

134. Tchernof A., Despres J.P., Belanger A. et al. Reduced testosterone and adrenal C19 steroid levels in obese men //Metabolism 1995. - Vol.44. - P. 513-519.

135. Tena-Sempere M., Barreiro M.L. Leptin in male reproduction: the testis paradigm //Mol. Cell. Endocrinol. 2002. - Vol.l88(l-2). - P.9-13.

136. Tena-Sempere M., Pinilla L., Gonzalez L.C. et al. Leptin inhibits testosterone secretion from adult rat testis in vitro //J. Endocrinol. 1999. -Vol.161.-P.211-218.

137. Tena-Sempere M., Pinilla L., Zhang FP. et al. Developmental and hormonal regulation of leptin receptor (Ob-R) messenger ribonucleic acid expression in rat testis //Biol. Reprod. 2000. - Vol.64. - P.634-643.

138. TorokL. Treatment of oligozoospermia with tamoxifen (open and controlled studies) //Andrologia. 1985. - Vol.17. - P.497.

139. Tsai E.C., Matsumoto A.M., Fujimoto W.Y. et al. Association of bioavailable, free, and total testosterone with insulin resistance: influence of sex hormone-binding globulin and body fat //DiabetesCare 2004. - Vol.27. -P.861-868.

140. Tsuchiya N., Wang L., Suzuki H. et al. Impact of IGF-I and CYP19 gene polymorphisms on the survival of patients with metastatic prostate cancer //J Clin Oncol. 2006. - vol.24. - P. 1982-1989.

141. Vandekerckhove P., O1 Donovan P.A., Lilford R.J. et al. Infertility treatment: from cookery to science. The epidemiology of randomised controlled trials //Br J Obstet Gynaecol. 1993. - Vol.100. - P. 1005-1036.

142. Van Pottelbergh I., Goemaere S., Kaufman J.M. Bioavailable estradiol and an aromatase gene polymorphism are determinants of bone mineral density changes in men over 70 years of age //J Clin Endocrinol Metab. -2003. Vol.88. - P.3075-3081.

143. Veldhuis J.D., Sowers J.R., Rogol A.D. etal. Pathophysiology of male hypogonadism associated with endogenous hyperestrogenism: evidence for dual defects in the gonadal axis /IN Engl J Med. 1985. -Vol.312.-P.1371.

144. Vermeulen A., Comhaire F. Hormonal effects of an antiestrogen, tamoxifen, in normal and Oligospermie men //Fertil Steril. 1978. - Vol.29. - P.320.

145. Vettor R., De Pergola G., Pagano C. et al. Gender differences in serum leptin in obese people: relationships with testosterone, body fat distribution and insulin sensitivity //Eur. J. Clin. Invest. 1997. - Vol.27. - P. 10161024.1. Q^n

146. Vigersky R.A., Glass A.R. Effects of delta- 1-testolactone on the pituitary-testicular axis in oligospermic men //J Clin Endocrinol Metab. -1981.-Vol.52.-P.897.

147. Wang C., Chan C., Wong K. et al. Comparison of the effectiveness of placebo, clomiphene citrate, mesterolone, pentoxifylline, and testosterone rebound therapy for the treatment of idiopathic oligospermia //Fertil Steril. -1983.-Vol.40.-P.358.

148. Willis K., London D., Bevis M. et al. Hormonal effects of tamoxifen in oligospermic men //J Endocrinol. 1977. - Vol.73. - P. 171.

149. World Health Organization. A double-blind trial of clomiphene citrate for the treatment of idiopathic male infertility //Int J Androl. 1992. -Vol.15.-P.299.

150. World Health Organization manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. WHO, 3-th ed.: Cambridge university press, 2000.

151. World Health Organization. The Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health. WHO, 2004.

152. Zorn B., Osredkar J., Meden-Vrtovec H. et al. Leptin levels in infertile male patients are correlated with inhibin B, testosterone and SHBG but not with sperm characteristics //Int. J. Androl. 2007. - Vol.30(5). - P.439^44.

153. Zumoff B., Miller L.K., Strain G.W. Reversal of the hypogonadotropic hypogonadism of obese men by administration of the aromatase inhibitor testolactone //Metabolism 1999. - Vol.52. - P. 11261128.