Роль генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к мужскому бесплодию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Ярош, Сергей Леонидович

• Ярош, Сергей Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ярош, Сергей Леонидович

Список сокращений и список используемых сокращенных названий генов согласно международной номенклатуре.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Литературный обзор

1.1 Общая характеристика причин и распространенность различных форм мужского бесплодия.

1.2 Роль генетических факторов в развитии мужского бесплодия.

1.3 Эколого-токсикологические аспекты бесплодия и нарушений сперматогенеза у мужчин.

1.4 Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков как возможная генетическая основа предрасположенности к мужскому бесплодию.

Глава II. Материалы и методы исследования

II. 1 Характеристика материала исследования.

11.2 Диагностика мужского идиопатического бесплодия.

11.3 Анкетирование обследуемых групп мужчин.

11.4 Характеристика молекулярно-генетических методов исследования.

11.5 Характеристика генетико-статистических методов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава III. Клиническая характеристика пациентов и анализ возможных факторов риска идиопатического мужского бесплодия

III. 1 Клиническая характеристика больных идиопатическим бесплодием.

Ш.2 Анализ возможных факторов риска идиопатического мужского бесплодия.

Ш.З Анализ взаимосвязи средовых факторов риска с показателями сперматогенеза у мужчин.

Глава IV. Исследование взаимосвязей полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием идиопатического мужского бесплодия

IV. 1 Характеристика распределения генотипов ФБК и их соответствие равновесию Харди-Вайнберга у здоровых и больных ИМБ мужчин.

IV.2 Анализ ассоциаций полиморфизма генов ФБК с предрасположенностью к идиопатическому бесплодию у мужчин.

IV.З Роль взаимодействия генов ФБК со средовыми факторами в реализации предрасположенности к идиопатическому бесплодию и вариабельности показателей сперматограммы у мужчин.

Глава V. Роль взаимодействий генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в детерминации идиопатического мужского бесплодия

V. 1 Анализ ассоциации парных межгенных сочетаний генотипов

ФБК с развитием идиопатического мужского бесплодия.

У.2 Моделирование межгенных взаимодействий в системе детоксикации при идиопатическом мужском бесплодии.

У.З Анализ величин неравновесия по сцеплению и гаметических корреляций между полиморфными вариантами генов ФБК при идиопатическом мужском бесплодии.

У.4 Прогнозирование риска возникновения идиопатического мужского бесплодия на основе анализа данных генотипирования полиморфизмов генов ФБК и средовых факторов риска.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ. 12\

ПРАКТР1ЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к мужскому бесплодию»

По данным ВОЗ за последние 50 лет на планете создалась сложная демографическая ситуация, обусловленная резким увеличением численности населения за счет лиц пожилого возраста и прогрессирующим снижением уровня рождаемости и ростом частоты бесплодных браков. Бесплодием называют неспособность супружеских пар к зачатию после одного года незащищенного секса. В странах Западной Европы бесплодие в браке регистрируется примерно у 15% супружеских пар [Thonneau P. and Spira А., 1991; Irvine D.S., 1998], при этом мужской фактор в таких браках выявляется более чем в половине случаев [Irvine D.S., 1998]. В андрологической практике в отдельных случаях удается идентифицировать потенциальные факторы риска нарушения репродуктивных функций у мужчин, однако, более чем в половине случаев причины возникновения мужского бесплодия остаются неизвестными, что послужило основанием для выделения отдельной формы - идиопатического мужского бесплодия (ИМБ).

Демографические показатели России и многих стран мира свидетельствуют о существенном увеличении за последние десятилетия частоты инфертильных состояний мужчин, достигающей 30-50% у мужчин, состоящих в бесплодном браке. К настоящему времени проведено несколько ретроспективных исследований, свидетельствующих о существенном снижении репродуктивной функции у мужчин. В Дании были проведены исследования спермограмм мужчин за 50-летний период и установлено почти 2-х кратное снижение числа сперматозоидов со 113 миллионов (в 1 мл.) в 1940 году до 66 миллионов (млн.) в 1990 году на фоне снижения объема семенной жидкости с 3,4 мл до 2,75 мл за тот же период времени [Carlsen Е. et al., 1992]. Аналогичное исследование было выполнено во Франции за период с 1973 по 1992 год, в котором было показано, что средняя концентрация сперматозоидов за 20 лет уменьшалась на 2,1% в год, с 89 млн. в 1973 году до 60 млн. в 1992 году, что сочеталось со значительным снижением процента подвижных сперматозоидов [Auger J., et al., 1995].

Хронометрический анализ 527 сперматограмм фертильных мужчин с интервалом в 12 лет, выполненный в России НЦ АГиП РАМН, позволил получить аналогичные данные, свидетельствующие об ухудшении основных показателей оплодотворяющей способности спермы за счет уменьшения концентрации количества подвижных форм сперматозоидов [Тер-Аванесов Г.В., 2003].

В последнее время накапливается все больше эпидемиологических и экспериментальных доказательств того, что наиболее вероятными причинами негативных тенденций в состоянии репродуктивной функции мужчин может быть существенное ухудшение экологической обстановки в мире, связанной с накоплением в высоких концентрациях в окружающей среде (воздух, вода, почва, пищевые продукты) разнообразных токсичных химических веществ -продуктов современной техногенной цивилизации [Löpez-Teijön M., et al., 2008; Phillips K.P. and Tanphaichitr N., 2008]. В частности, установлена связь химически загрязненного воздуха в экологически неблагополучных промышленных районах со снижением количества морфологически нормальных сперматозоидов, увеличением числа патологических форм сперматозоидов и спермиев с хромосомными аберрациями [Selevan S.G. et al., 2000]. Кроме того, установлено негативное влияние продуктов промышленной и сельскохозяйственной индустрии (инсектициды, пестициды, фунгициды, фенолы, растворители, ДДТ, диоксины, полихлорированные бифенилы) на сперматогенез не только посредством прямого токсического влияния на репродуктивные органы мужчин, но и через нарушение эндокринной регуляции половых функций [Negro-Vilar А., 1993; Spira A. and Multigner L., 1998; Oliva A. et al., 2001]. Хорошо известны и негативные влияния вредных привычек на сперматогенез у мужчин. Так, большим количеством исследований показано отрицательное влияние курения на сперматогенез, подвижность и морфологию сперматозоидов [Stillman R.J. et al., 1986; Monoski M., et al., 2002; Pasqualotto F.F. et al., 2006]. Экспериментальные исследования на животных показали, что табачный дым и, в частности, входящие в его состав полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) способны вызывать атрофию яичек, снижать количество морфологически нормальных сперматозоидов, что, в конечном счете, приводит к олигоспермии и тератоспермии. Хроническое употребление алкоголя негативно сказывается на продукции мужских половых гормонов и на качественно-количественных показателях сперматогенеза [Muthusami KR, Chinnaswamy P., 2005]. He следует также забывать и о токсических элементах пищевых продуктов, как искусственного (пищевые добавки, красители, консерванты, нитраты и пестициды), так и естественного происхождения (температурная обработка мяса), которые могут оказывать негативное воздействие на сперматогенез. Таким образом, ведущая роль экотоксикантов среди всех известных факторов среды в этиологии бесплодия у мужчин является вполне закономерной.

Не смотря на возрастающий в андрологии интерес исследователей к токсикологическим проблемам мужского бесплодия, по-прежнему остаются не выясненными вопросы индивидуальной чувствительности организма мужчин к токсическим веществам, вызывающим нарушения сперматогенеза и ответственным за развитие инфертильности. Хорошо известно, что в зависимости от генотипических особенностей системы ферментов биотрансформации ксенобиотиков различные люди могут сохранять устойчивость или, наоборот, обнаруживать повышенную чувствительность к повреждающим агентам внешней среды химической природы [Баранов B.C., с соавт., 2000]. Сегодня уже известно большое число генов и генных семейств, контролирующих синтез ферментов, отвечающих за детоксикацию ксенобиотиков, поступающих в организм извне, а также эндогенных токсичных метаболитов [Nebert D.W. et al., 1996; Nebert D.W., 1997]. Кодируемые данными генами ферменты детоксикации определяют индивидуальные реакции организма на разнообразные токсические вещества экзо и эндогенного происхождения, взаимодействия их с рецепторами и ферментными системами клеток. Гены ФБК, как и все гены человека, характеризуются значительным полиморфизмом первичной нуклеотидной последовательности ДНК, который собственно и определяет межиндивидуальные фенотипические различия в активности энзимов по обезвреживанию химических соединений в популяциях [Nebert D.W., 1997; Баранов B.C., с соавт., 2000]. В этой связи изучение индивидуальных особенностей чувствительности организма к действию экотоксикантов с учетом полиморфных вариантов генов ФБК в настоящее время становится одним из наиболее важных направлений в понимании токсикогенетических молекулярных механизмов развития нарушений репродуктивной функции у мужчин.

Из медицинских публикаций известно относительно небольшое число исследований [Fritsche Е. et al., 1998; Chen SS, et al, 2002; Aydemir B. et al., 2007; Wu Q.F. et al, 2007; Lu N, et al., 2008; Aydos S.E. et al., 2009], посвященных оценке вовлеченности полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК) в формирование предрасположенности к ИМБ. Комплексной оценки влияния различных классов генов ФБК на риск развития ИМБ до настоящего времени не проводилось. Таким образом, следует признать, что именно токсикогенетические аспекты мужского бесплодия в настоящее время являются малоисследованной проблемой в андрологии и репродуктологии, что обосновывает актуальность выполнения настоящего исследования.

Цель исследования: провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к идиопатическому мужскому бесплодию.

Задачи исследования:

1) Провести комплексную оценку средовых факторов риска идиопатического мужского бесплодия и исследовать их связь с показателями сперматогенеза у мужчин.

2) Провести анализ ассоциаций аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ФБК I462V и Т6235С гена CYP1A1, V432L гена CYP1B1, -1259G/C и -1053С/Т гена CYP2E1, Y113H и H139R гена ЕРНХ1, 481С/Т и 590G/A гена NAT2, S311С гена PON2,1105V гена GSTP1, , del/+ гена GSTM1, del/+ гена GSTT1 и 3435С/Т гена MDR1 с предрасположенностью к мужскому бесплодию.

3) Изучить вклад средовых факторов прооксидантного и антиоксидантного действия на реализацию наследственной предрасположенности к ИМБ в зависимости от носительства генотипов ФБК, а также оценить совместное влияние генов ФБК и токсигенных средовых факторов на показатели сперматогенеза, обуславливающие фертильную функцию у мужчин.

4) Исследовать и смоделировать взаимодействия между различными классами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при мужском идиопатическом бесплодии и дать оценку их комплексного влияния на риск возникновения заболевания.

5) Провести анализ гаплотипов, величин неравновесия по сцеплению и гаметических корреляций между полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации у здоровых мужчин и больных идиопатическим мужским бесплодием.

6) Разработать регрессионные статистические модели индивидуального прогнозирования риска развития идиопатического бесплодия у мужчин на основе исследованных молекулярно-генетических маркерах и средовых факторов риска.

Научная новизна исследования:

В рамках настоящего исследования был впервые осуществлен комплексный молекулярно-генетический анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к идиопатическому мужскому бесплодию. В ходе выполнения работы было установлено 3 новых гена

GSTTJ, GSTP1 и NAT2), полиморфные варианты которых ассоциированы с предрасположенностью к ИМБ, а также гены (CYPIA1, ЕРНХ1, GSTP1, PON2, NAT2 и MDR1), оказывающие негативное влияние на основные параметры сперматогенеза у инфертильных мужчин в условиях действия на организм токсигенных факторов различной природы. Полученные новые данные о взаимодействиях генотип-среда позволили предложить вероятные молекулярные механизмы, посредством которых гены ФБК вовлечены в патогенез бесплодия у мужчин. Впервые с помощью методов компьютерного моделирования было установлено, что генетическую основу ИМБ составляет особый характер взаимодействия между различными классами генов ФБК, а их патологические эффекты на уровне фенотипа зависят от влияния средовых факторов прооксидантного и антиоксидантного действия.

Научно-практическая значимость работы:

В результате исследования на основе тестирования полиморфных генов ФБК и значимых средовых факторов риска были разработаны статистические модели вероятностного прогнозирования риска развития идиопатического мужского бесплодия и нарушений сперматогенеза. Практическое использование моделей дает возможность врачам-генетикам и андрологам своевременно формировать группу повышенного риска ИМБ, оптимизировать и индивидуализировать мероприятия по превентивной коррекции нарушений репродуктивной функции, что может способствовать снижению риска формирования стойких инфертильных состояний у мужчин. Кроме того, в рамках медико-генетического консультирования для своевременного выявления мужчин, предрасположенных к ИМБ, генетическое тестирование полиморфных вариантов генов ФБК позволит не только установить потенциальные молекулярные механизмы развития болезни, но и идентифицировать спектр экотоксикантов, потенциально опасных в отношении влияния на мужскую репродуктивную систему. Результаты исследования открывают новые перспективы для более детального изучения токсико-генетических механизмов мужского бесплодия системно-биологическим подходом путем совместной оценки сотен тысяч ДНК-маркеров, экспрессионного профиля генов ФБК на полногеномном уровне, транскриптомного и метаболомного анализов при различных условиях действия на организм экотокси кантов внешней среды, имеющих этиологическое значение для формирования мужского бесплодия. Реализация такого подхода открывает широкие возможности для практического применения элементов индивидуализированной генотип-специфической терапии и профилактики инфертильных состояний у мужчин посредством контроля над потенциально регулируемыми средовыми факторами риска токсигенной природы. Результаты, полученные в ходе исследования, не только формируют новые представления о роли генов ФБК в формировании предрасположенности к самому распространенному инфертильному состоянию у мужчин - идиопатическому бесплодию, но и создают теоретическую и концептуальную основу для их внедрения в образовательный процесс. В частности, результаты исследования могут быть использованы при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, урологии, андрологии, акушерства и гинекологии, эндокринологии, патофизиологии в вузах медицинского профиля и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1 .Полиморфные гены различных классов ферментов биотрансформации ксенобиотиков представляют собой важную генетическую составляющую предрасположенности к идиопатическому мужскому бесплодию и оказывают существенное влияние на основные показатели сперматогенеза у инфертильных мужчин.

2.0тклонения частот генотипов ФБК при идиопатическом мужском бесплодии характеризуются накоплением среди больных функционально активных аллелей генов ферментов 1-й фазы, в сочетании с функционально неполноценными аллельными вариантами генов ферментов 2-й и 3-й фаз биотрансформации ксенобиотиков, тем самым, формируя генетическую основу для нарушения баланса между процессами токсификации и детоксикации и способствуя усилению образования высокотоксичных метаболитов ксенобиотиков, способных повреждать органы и ткани мужской репродуктивной системы и вызывать нарушения фертильности.

3. Патологические эффекты генотипов ФБК в отношении риска развития ИМБ зависят от прооксидантного и антиоксидантного влияния средовых факторов. В условиях прооксидантного действия среды (токсические компоненты табачного дыма) генотипы ФБК, по-видимому, потенцируют его повреждающие влияния на мужские репродуктивные органы посредством усиления токсичности ксенобиотиков, их накопления в терминальных тканях и нарушения сперматогенеза, тем, самым, увеличивая риск развития бесплодия, тогда как, в условиях антиоксидантного действия среды (природные антиоксиданты растительной пищи) генотипы ФБК не проявляют своего патологического влияния в отношении риска развития болезни.

4.При идиопатическом мужском бесплодии между генами ферментов биотрансформации ксенобиотиков существуют сложные и иерархические взаимодействия высокого порядка, характеризующиеся не только синергизмом или антагонизмом фенотипических эффектов отдельных генов ФБК в отношении риска развития болезни, но и специфическими эволюционно сложившимися гаметическими корреляциями между аллеломорфами генов, патогенетически значимых для ИМБ, что может свидетельствовать об определяющей роли молекулярной коэволюции ФБК в сохранении в генофонде популяций генотипов, обладающих различным адаптивным потенциалом.

Апробация результатов работы и публикации: Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Российской научной конференции с международным участием «Медикобиологические проблемы мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), на 72 научной конференции КГМУ и сессии Центрально-черноземного научного центра РАМН

Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2007), на I Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2007г), на Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), на Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья-будущее России», организованной медицинским факультетом БелГУ (Белгород, 2010), на V международной пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2010). По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертационных исследований по медицинским наукам.

Объем и структура диссертационной работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных результатов, общего обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 5 рисунками, содержит 9 приложений. Список литературы включает 375 источник: 14 отечественных и 361 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Ярош, Сергей Леонидович

ВЫВОДЫ

1.Установлены статистически значимые ассоциации генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с риском развития идиопатического мужского бесплодия: генотипы 462IV CYP1A1 и 105IV GSTP1 ассоциировались с повышенным риском развития ИМБ, а делеционный генотип del/del GSTT1 был связан с пониженным риском возникновения болезни.

2.Выявлены статистически значимые взаимодействия генотип-среда, характеризующиеся потенцирующим влиянием генотипов 462IV CYP1A1 и 590GA NAT2 ФБК на риск развития ИМБ только у курильщиков и лиц с пониженным потреблением растительной пищи, тогда как у некурящих индивидов, а также у мужчин с высоким потреблением растительной пищи патологические эффекты указанных генотипов в отношении риска развития болезни не проявлялись.

3.При наличии токсигенных факторов риска (курение, злоупотребление алкоголем, токсические элементы пищевых продуктов) гены ФБК оказывали влияние на основные показатели сперматограммы мужчин: нарушения подвижности сперматозоидов ассоциировалось с полиморфизмами I462V гена CYP1A1, Y113H гена ЕРНХ1 и 3435С/Т гена MDR1, наличие различных патологических форм сперматозоидов - с полиморфизмами I462V гена CYP1A1, Y113H и H139R гена ЕРНХ1,1105V гена GSTP1, S311С гена PON2 и 3435С/Т гена MDR1, объем и рН спермальной жидкости — с полиморфизмами I462V гена CYP1A1, Y113Н и H139R гена ЕРНХ1 и 590G/A гена NAT2.

4.Анализ межгенных взаимодействий частот парных сочетаний генотипов ФБК выявил статистически значимые различия в их распределении между здоровыми мужчинами и больными ИМБ по 64 комбинациям ДНК-маркеров. Указанные межгрупповые различия были обусловлены накоплением среди больных ИМБ главным образом вариантных генотипов ферментов всех трех фаз детоксикации. Гаплотипы гена CYP1AI также показали статистически значимые различия между группами здоровых и больных ИМБ мужчин.

5.Использование стохастического моделирования методом MDR позволило установить сложный и иерархический характер взаимодействия между пятью полиморфными вариантами генов ФБК, детерминирующими предрасположенность к ИМБ: CYP1A1 I462V, GSTP1 I105V, GSTT1 +/del, NAT2 481С>Т и MDR1 3435С>Т, взаимодействия которых характеризовались как синергизмом, так и антагонизмом в отношении риска развития болезни.

6. Установлены статистически значимые гаметические корреляции различной направленности и степени выраженности между аллелями генов ФБК, как у здоровых мужчин, так и у больных ИМБ, но паттерны гаметического неравновесия по сцеплению между аллельными вариантами генов ФБК существенно отличались между группами, как количественно, так и качественно.

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетического консультирования при выяснении наследственно обусловленных причин мужского бесплодия обязательное генетическое тестирование полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, которое также может использоваться в качестве скрининг-теста для формирования среди мужчин группы риска идиопатического мужского бесплодия.

2. При консультировании пациентов, обратившихся по вопросу бесплодия, и оценке вероятности развития ИМБ рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования и учитывать комплекс диагностически ценных признаков, установленных в ходе логистического регрессионного анализа, а именно: фактор регулярности занятия спортом, полиморфизм генов ООТ7 +/с!е1, СУР1А1 1462V, СУР1А1 Т6235С и СУР2Е1-12590С.

3.В клинической андрологии при верификации диагноза идиопатического мужского бесплодия дополнительно к комплексу урологического и специального андрологического обследования инфертильных мужчин представляется целесообразным включение тестирования полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков не только с целью выявления предрасположенности к болезни, но и для разработки индивидуальных превентивных лечебных мероприятий, направленных на предотвращение развития болезни.

124

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ярош, Сергей Леонидович, 2010 год

1. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены предрасположенности (Введение в предиктивную медицину). СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

2. Боровиков В.П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. 2-е изд. СПб.: Питер, 2003. — 688 с.

3. Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки. -М.: Мир, 1995.-400 с.

4. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант, 2004. 720 с.

5. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с анг. М.: Мир, 1984.-480 с.

6. Райе Р.Х, Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений:курс лекций / Новосибирск: Изд-во Новосиб. гос. ун-та, 2003. 208 с.

7. Кулаков В.И., Тер-Аванесов Г.В.2005. Бесплодный брак. Руководство для врачей. Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2005.

8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиасфера, 2003. 312 с.

9. Черных В.Б., Курило Л.Ф., Поляков A.B. Y-хромосома, AZF-микроделеции и идиопатическое бесплодие у мужчин // Проблемы репродукции, 2001, 5. -С.47-58.

10. Черных В.Б. Микроделеционный анализ AZF-локуса в рамках комплексного клинико-генетического обследования мужчин с азооспермией и олигоспермией / Автореферат дисс. соиск. уч. ст. к.м.н., Москва, 2002 25с.

11. Курило Л.Ф., Гришина Е.М. Роль структурных хромосомных аномалий в развитии патоспермии у мужчин с бесплодием // Андрология и генитальная хирургия. 2006. № 4. С. 36-.

12. Руководство ВОЗ стандартизированному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. / пер. с англ. Р.А.Нерсеяна. 4-е издание. М.: Мед.Пресс, 1997.- С.1-48.

13. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб: НИИ Химии СПб ГУ, 1999. 419 с.

14. Г.Т. Сухих, В.А. Божедомов, (2009). Мужское бесплодие. «ЭКСМО».

15. Nebert D.W., McKinnon R.A., Puga A. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer // DNA Cell Biol. 1996. -Vol.15. -P.273-280.

16. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol.60. -P.265-271.

17. Nieschlag E, Behre HM, eds. Andrology Male reproductive health and dysfunction. (2001).

18. Mantovani A, Maranghi F. 2005 Risk assessment of chemicals potentially affecting male fertility. Contraception. 2005 0ct;72(4):308-13.

19. Assennato G, Paci C, Baser ME, Molinini R, Candela RG, Altamura BM, Giorgino R. Sperm count suppression without endocrine dysfunction in lead- • exposed men. Arch Environ Health 1987; 42:124-7.

20. Sallmen, M., Lindbohm, ML., Nurminen, M. Paternalexposure by lead and < infertility. Epidemiology, 2000,11, p 148-152.)

21. Braunstein GD, Dahlgren J, Loriaux DO. Hypogonadism in chronically lead poisoned men. Infertility 1978; 1: 3351.

22. Boscolo P, Sacchettoni-Logroscino G, Ranelletti FO, Gioia A, Carmignani M. Effects of long-term cadmium exposure on the testis of rabbits: ultrastructural study. Toxicol Lett 1985; 24:145-9.)

23. Jequier AM. Male infertility a guide for the clinician. Oxford: Blackwell Science; 2002.

24. Waissmann W. Endocrinopatologia associada ao trabalho. In: Mendes R, organizador. Patologia do trabalho. Sao Paulo: Editora Atheneu; 2003. p. 1093138.

25. Waalkes MP, Anver M, Diwan BA. Carcinogenic effects of cadmium in the noble (NBL/Cr) rat: induction of pituitary, testicular, and injection site tumors andintraepithelial proliferative lesions of the dorsolateral prostate. Toxicol Sci 1999; 52:154-61.

26. Bonde, JP, Christensen, JM,. Chromium in biological samples from low-levelexposed stainless-steel and mild steel welders. Arch. Environ. Health. 1991; 46: 225-229)

27. Bonde, JP, Ernst, E. Sex hormonesand semen quality in welders exposed to hexavalent chromium. Hum. Exp. Toxicol. 1992; 11: 259-263.

28. Ratcliffe JM, Schrader SMK, Steenland DE, Clapp T, Turner RW. Semen quality in papaya workers with long term exposure to ethylene dibromide. Br J Ind Med 1987; 44:317-26.

29. Schrader SM, Turner TW, Ratcliffe JM. The effects of ethylene dibromide on semen quality: a comparison of short term and chronic exposure. Reprod Toxicol 1988;2:191-8.

30. Monoski M, Nudell DM, Lipshultz LI. Effects of medical therapy, alcohol, and smoking on male fertility. Contemporary Urology 2002;June:57-63.

31. Stillman RJ, Rosemberg MJ, Sachs BP. Smoking and reproduction. Fértil Steril 1986;46(4):545-66.

32. Arabi M, Shareghi B. Anti-fertility effect of nicotine. Zhonghua Nan Ke Xue. 2005 May;l l(5):323-30.

33. Ji BT, Shu XO, Linet MS, et al. Paternal cigarette smoking and the risk of childhood cancer among offspring of nonsmoking mothers. J Natl Cancer Inst 1997; 89:238-244.)

34. Coutts S.M., Fulton N. and Anderson R.A. Environmental toxicant-induced germ cell apoptosis in the human fetal testis. Human Reproduction 2007 22(11):2912-2918;

35. Suresh C. Sikka, Run Wang. Endocrine disruptors and estrogenic effects on male reproductive axis. Asian JAndrol 2008; 10 (1): 134-145.

36. McLachlan JA, Arnold SF. Environmental estrogens. Amer Sci 1996; 84: 45261.

37. Colborn T, vom Saal FS, Soto AM. (1993) Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans. Environ Health Perspect 101:378— 384.

38. Kelce WR, Monosson E, Gamcsik MP, Laws SC, Gray LE Jr. Environmental hormone disruptors: evidence that vinclozolin developmental toxicity is mediated by antiandrogenic metabolites. Toxicol Appl Pharm 1994; 126: 27685.

39. Sharpe RM, Skakkebaek NE. Are estrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? Lancet 1993; 351: 13925.)

40. Fabio Firmbach Pasqualotto; Antonio Marmo Lucon; Bernardo Passos Sobreiro; Eleonora Bedin Pasqualotto; Sami Arap. Effects of medical therapy, alcohol, smoking, and endocrine disruptors on male infertility Rev. Hosp. Clin, vol.59 no.6 Sao Paulo 2004

41. Klaiber EL, Broverman DM. Dynamics of estradiol and testosterone and seminal fluid indexes in smokers and nonsmokers. Fertil Steril 1988;50(4):630-4.

42. Buffiim J. Pharmacosexology update: prescription drugs and sexual function. J Psychoactive Drugs 1986:18(2): 97-106.

43. Muthusami KR, Chinnaswamy P .Effect of chronic alcoholism on male fertility hormones and semen quality. Fertil Steril. 2005 Oct;84(4):919-24.

44. Purohit V. Can alcohol promote aromatization of androgens to estrogens? A review. Alcohol 2000;22(3): 123-7

45. Gennart, JP., Buchet, JP., Roels, H, et al. Fertility of male workers exposed of cadmium, lead or manganese. Am. J. Epidemiol. 1992,135,1208-1219.

46. Apostoli PL. Romeo E, Peroni A, Ferioli S. Ferrari F, Pasini FA. Steroid hormone sulphation in lead workers. Br J Ind Med 1989; 46:204-8.

47. I, Figa-Talamanca, M.E. Traina and E. Urbani. Occupational exposures to metals,solvents and pesticides: recent evidence on male reproductive effects and biological markers. (2000), Occup Med (Lond). 2001 May;51(3):174-88. Review

48. Ichihara, G., Asaed, N., Kumazawa. T, et al. Testicular and hematopoetic toxicity of 2-bromopropane, a substitute for ozone layer-depleting chlorofluorocarbons. J. Occup. Health. 1997,39. p. 57-63

49. Takeuchi, Y., Ichihara, G., Kamijima, M. A review on toxicity of 2-bromopropane: mainly on its reproductive toxicity. J. Occup. Health. 1997, 39. p. 179-191.)

50. Vanhoorne, M., Comhaire, F., De Bacquer, D. Epidemiological studyof the effects of carbone disulfide on male sexuality and reproduction. Arch. Environ. Health. 1994; 49: 273-278.

51. Kalf, G.F., Post, G.B., Snyder, R. Solvrnt toxicity: recent advances in the toxicology of benzene, glycolethers and carbon tetrachloride. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1987; 27: 399-427.

52. Li, Y., Jiang, Q.G., Yao, S.Q. et al. Effects of exposure to trinitrotoluene on male reproduction. Bimed. Environ. Sci. 1993; 6: 154-160.

53. Liu, H.X., Qin, W.H., Wang, G.R. et al. Some altered concentration of elements in semen workers exposed trinitrotoluene. Occup. Environ. Med. 1995; 52: 842-845.)

54. Toppari J. Male reproductive health and environmental xenoestrogens. Environ Health Perspect 1996; 104:741-803.

55. Kelce WR, Stone CR, Laws SC, Gray LE, Kemppainen JA, Wilson EM. Persistent DDT metabolite p,p'-DDE is a potent androgen receptor antagonist. Nature 1995; 375: 5815.

56. Guillette Jr. LJ, Crain DA. Environmental endocrine disrupters: an evolutionary perspective. New York: Taylor & Francis; 2000.

57. Whorton DRM, Krauss SM, Milby TH. Infertility in male pesticide workers. Lancet 1977; 2:1259-60.

58. Gray JR. Prostate cancer risk groups and comparisons: fruitless or fruitful? J Clin Oncol 2002; 20:4129-30.

59. Waissmann W. Endocrinopatologia associada ao trabalho. In: Mendes R, organizador. Patologia do trabalho. Sao Paulo: Editora Atheneu; 2003. p. 1093138.

60. Holden H. Further mortality studies on works exposed to cadmium fumes. In: Seminar on Occupational Exposure to Cadmium. London: Cadmium Association; 1980. p. 23-4.

61. Assunfáo JV, Pesquero CR. Dioxinas e foranos: origens e riscos. Rev Saúde Pública 1999; 33:523-30.

62. Tomezak S, Baumann K, Lehnert G. Occupational exposure to hexachlorocyclohexane. Int Arch Occup Environ Health 1981; 48:283-7.

63. Eskenazi B, Kimmel G. Workshop on perinatal exposure to dioxin-like compounds. II. Reproductive effects. Environ Health Perspect 1995; 103:1435.

64. Bush B, Lambert G, Tarbell A. Poly chlorinated biphenyl (PCB) and dichlorodiphenyl dichloroethylene (DDE) exposure among Native American men from contaminated Great Lakes fish and wildlife. Toxicol Ind Health 1996; 12:361-8.

65. Brouwer A, Longnecker MP, Birnbaum LS, Cogliano J, Kostyniak P, Moore J, et al. Characterization of potential endocrine-related health effects at low-dose levels of exposure to PCBs. Environ Health Perspect 1999; 107:639-49.

66. Li LA, Wang PW, Chang LW. Polychlorinated biphenyl 126 stimulates basal and inducible aldosterone biosynthesis of human adrenocortical H295R cells. Toxicol Appl Pharmacol 2004; 195:92-102.

67. Agletdinov EF, Kamilov FKh, Alekhin EK, Romantsov MG, Bulygin KV, Makasheva LO. Gonadotoxic effects of polychlorinated biphenyls in experiments on male ratsJAntibiot Khimioter. 2008;53(7-8):15-8.

68. Warns TJ. Diethylhexylphthalate as an environmental contaminant: a review. Sci Total Environ 1987; 66:1-16.

69. Metzler M, editor. The handbook of environmental chemistry. Berlin: SpringerVerlag; 2002.

70. Mantovani A. Problems in testing and risk assessment of endocrine disrupting chemicals with regard to developmental toxicology. Chemosphere 1999; 39:1293300.

71. Gray JR. Prostate cancer risk groups and comparisons: fruitless or fruitful? J Clin Oncol 2002; 20:4129-30.

72. Buffum J. Pharmacosexology: the effects of drugs on sexual function a review. J Psychoactive Drugs 1983; 14:5-44.

73. Thompson ST. Prevention of male infertility: an update. Phenothiazines 1994;21(3):365-76.

74. Hershlag A, Cooper GW, Benoff S. Pregnancy following discontinuation of a calcium channel blocker in the male partner. Hum Reprod 1995; 10(3): 599-606.

75. Benoff S, Jacob A, Hurley I. Male infertility and environmental exposure to lead and cadmium. Hum Reprod Update 2000;6:107-21.

76. Trasler JM, Hales BF, Robaire B. A time course study of chronic paternal cyclophosphamide treatment of rats: effects on pregnancy outcome and the male reproductive and hematologic systems. Biol Reprod 1987; 37:31726.

77. Sherins RJ, DeVita VT Jr. Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity. Ann Intern Med 1973;79: 21620.

78. Manavathi B, Kumar R. Steering estrogen signals from the plasma membrane to the nucleus: two sides of the coin. J Cell Physiol 2006; 207: 594604.

79. Wilson CA, Leigh AJ, Chapman AJ. Gonadotropin glycosylation and function. J Endocrinol 1990; 125:314.

80. Schlegel PN, Chang TS, Marshall FF. Antibiotics: potential hazards to male fertility. Fertil Steril 1991;55(2):235-42.

81. King K, Chan PJ, Patton WC, King A. Antibiotics: effects on ciyopreserved-thawed human sperm motility in vitro. Fertil Steril 1997;67(6): 1146-51.

82. Cooper RL, Goldman JM, Rehnberg GL, McElroy WK, Hein JF. Effects of metal cations on pituitary hormone secretion in vitro. J Biochem Toxicol 1987; 2: 2419.

83. Bulger WH, Nuccitelli RM, Kupfer D. Studies on the in vivo and in vitro estrogenic activities of methoxychlor and its metabolites role of hepatic mono-oxygenase in methoxychlor activation. Biochem Pharmacol 1978; 27: 241723.

84. Welch RM, Levin W, Kuntzman R, Jocobson M, Conney AH. Effect of halogenated hydrocarbon insecticides on the metabolism and uterotropic action of estrogens in rats and mice. Toxicol Appl Pharmacol 1971; 19:23446.

85. Mueller GC, Kim UH. Displacement of estradiol from estrogen receptors by simple alky 1 phenols. Endocrinology 1978; 102: 142935.

86. White R, Jobling S, Hoare SA, Sumpter JP, Parker MG. Environmentally persistent alkylphenolic compounds are estrogenic. Endocrinology 1994; 135: 17582.

87. O'Brian CA, Liskamp RM, Solomon DH and Weinstein IB. Inhibition of protein kinase C by tamoxifen. Cancer Res 1985; 45: 24625.

88. Safe S, Astroff B, Harris M, Zacharewski T, Dickerson R, Romkes M, et cd. 2,3,7, 8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and related compounds as antiestrogens; characterization and mechanism of action. Pharmacol Toxicol 1991; 69:4009.

89. Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall PA, Freeman BA. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injrny from nitric oxide and superoxide. Proc Natl Acad Sei U S A 1990; 87: 16204.

90. Wang X, Sharma RK, Sikka SC, Thomas AJ Jr, Falcone T, Agarwal A. Oxidative stress is associated with increased apoptosis leading to spermatozoa DNA damage in patients with male factor infertility. Fertil Steril (2003) 80:531-535.

91. Moustafa MH, Sharma RK, Thornton J, Mascha E, Abdel-Hafez MA, Thomas AJ Jr, Agarwal A. Relationship between ROS production, apoptosis and DNA denaturation in spermatozoa from patients examined for infertility. Hum Reprod (2004) 19:129-138

92. Saleh RA, Agarwal A, Sharma RK, Nelson DR, Thomas AJ Jr. Effect of cigarette smoking on levels of seminal oxidative stress in infertile men: a prospective study. Fertil Steril (2002) a 78:491-499.1

93. Fraga CG, Motchnik PA, Wyrobek AJ, Rempel DM, Ames BN. Smoking and low antioxidant levels increase oxidative damage to sperm DNA. Mutat Res (1996) 351:199-203.

94. Mostafa T, Tawadrous G, Roaia MM, Amer MK, Kader RA, Aziz A. Effect of smoking on seminal plasma ascorbic acid in infertile and fertile males. Andrologia (2006)38:221-224.

95. Hauser R, Meeker JD, Singh NP, Silva MJ, Ryan L, Duty S, Calafat AM. DNA damage in human sperm is related to urinary levels of phthalate monoester and oxidative metabolites. Hum Reprod (2007) 22:688-695.

96. Chitra KC, Sujatha R, Latchoumycandane C, Mathur PP. Effect of lindane on antioxidant enzymes in epididymis and epididymal sperm of adult rats. Asian J Androl (2001) 3:205-208.

97. Latchoumycandane C, Mathur PP. Induction of oxidative stress in the rat testis after short-term exposure to the organochlorine pesticide methoxychlor. Arch Toxicol (2002) 76:692-698.

98. Meng Z, Bai W. Oxidation damage of sulfur dioxide on testicles of mice. Environ Res (2004) 96:298-304.

99. Latchoumycandane C, Chitra KC, Mathur PP. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo- p-dioxin (TCDD) induces oxidative stress in the epididymis and epididymal sperm of adult rats. Arch Toxicol (2003) 77:280-284

100. Alaghmand M, Blough NV. Source-dependent variation in hydroxyl radical production by airborne particulate matter. Environ Sei Technol (2007) 41:23642370

101. Xu DX, Shen HM, Zhu QX, Chua L, Wang QN, Chia SE, Ong CN. The associations among semen quality, oxidative DNA damage in human spermatozoa and concentrations of cadmium, lead and selenium in seminal plasma. Mutat Res (2003) 534:155-163.

102. Hosmer D.W., Lemeshow S. Applied Logistic Regression. New York; John Wiley and Sons Inc., 2000. P. 1-175.

103. Fritsche E., Schuppe H.C., Dohr O., et al. Increased frequencies of cytochrome P4501A1 polymorphisms in infertile men // Andrologia. 1998. - Vol. 30. - P. 125-128.

104. Irvine D.S. Epidemiology and aetiology of male infertility // Hum. Reprod. -1998. Vol. 13. - Suppl. 1. - P. 33-44.

105. Thonneau P. and Spira A. Prevalence of infertility: international data and problems of measurement // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1991. - Vol. 38. - P. 43-52.

106. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N., Skakkebaek N.E. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years // BMJ. 1992. Vol. 305. - P. 609-613.

107. Auger J., Kunstmann J.M., Czyglik F., Jouannet P. Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 332.-P. 281-285.

108. Lopez-Teijon M., Elbaile M., Alvarez J.G. Geographical differences in semen quality in a population of young healthy volunteers from the different regions of Spain // Andrologia. 2008. - Vol. 40. - P. 318-328.

109. Phillips K.P., Tanphaichitr N. Human exposure to endocrine disrupters and semen quality. J. Toxicol. Environ. Health. B. Crit. Rev. 2008. - Vol. 11. - P. 188-220.

110. Selevan S.G., Borkovec L., Slott V.L., et al. Semen quality and reproductive health of young Czech men exposed to seasonal air pollution // Environ. Health Perspect. -2000. Vol. 108. P. 887-894.

111. Negro-Vilar A. Stress and other environmental factors affecting fertility in men and women: overview // Environ. Health Perspect. -1993. Vol. 101. - Suppl 2. -P. 59-64.

112. Oliva A., Spira A., Multigner L. Contribution of environmental factors to the risk of male infertility// Hum. Reprod.- 2001. -Vol. 16.-P. 1768-1776.

113. Spira A. and Multigner L. The effect of industrial and agricultural pollution on human spermatogenesis // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. -P. 2041-2042.

114. Monoski M., Nudell D.M., Lipshultz L.I. Effects of medical therapy, alcohol, and smoking on male fertility. Contemp. Urol. 2002. - P. - 57-63.

115. Pasqualotto F.F., Sobreiro B.P., Hallak J., et al. Cigarette smoking is related to a decrease in semen volume in a population of fertile men // BJU Int. 2006. - Vol. 97.-P. 324-326.

116. Stillman R.J., Rosemberg M.J., Sachs B.P. Smoking and reproduction // Fértil. Steril. -1986. Vol. 46. - P. 545-566.

117. Muthusami KR, Chinnaswamy P. Effect of chronic alcoholism on male fertility hormones and semen quality // Fértil. Steril. 2005. - Vol. 84. - P. 919-924.

118. Strickland P.T and Groopman J.D. Biomarkers for assessing environmental exposure to carcinogens in the diet // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol. 61(suppl). -710S-20S.

119. Fazio T., Howard J.W. Polycyclic aromatic hydrocarbons in foods. In: Bjorseth A, ed. Handbook of polycyclic aromatic hydrocarbons. Vol.1. New York: Marcel Dekker, 1983.-P. 461-505.

120. Phillips K.P., Tanphaichitr N. Human exposure to endocrine disrupters and semen quality. J. Toxicol. Environ. Health. B. Crit. Rev. 2008. - Vol. 11. - P. 188-220.

121. Monteleone C.A., Sherman A.R. Nutrition and asthma. Arch Intern Med 1997; 157:23-34.

122. Hokanson J.E. Gene-Environment Interaction in the Expression of Antioxidant Status. //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2001,- №21.-P.1102

123. Cooper RS. Gene-environment interactions and the etiology of common complex disease. //Ann Intern Med. -2003.- v. 139.- P.437-440.

124. Subar A, Heimendinger J, Krebs-Smith SM, Patterson BH, Kessler R, Pivonka E. Five a day for better health: a baseline study of Americans' fruit and vegetable consumption.// National Cancer Institute, 1995.

125. Redman LM. Physical activity and its effects on reproduction. Reprod Biomed Online. 2006 May; 12(5):579-86.

126. Kawajiri K.; Nakachi, K.; Imai, K.; Yoshii, A.; Shinoda, N.; Watanabe, J.: Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P450IA1 gene. FEBS Lett. 263: 131-133, 1990.

127. Hayashi S., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. Genetic linkage of lung cancer-associated Mspl polymorphisms with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytochrome P450IA1 gene. J. Biochem., 110:407-411,1991.

128. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G. N., Currie D., Toniolo P., Garte S. J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis (Lond.), 15: 2961-2963,1994.

129. Wu Q, Xing J, Xue W, Sun J, Wang X, Jin X. Influence of polymorphism of glutathione S-transferase T1 on Chinese infertile patients with varicocele. Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):960-2.

130. Fritsche E, Schuppe HC, Dohr O, Ruzicka T, Gleichmann E, Abel J. Increased frequencies of cytochrome P4501A1 polymorphisms in infertile men. Andrologia. 1998 May-Jun;30(3): 125-8

131. Lu N, Wu B, Xia Y, Wang W, Gu A, Liang J, Lu C, Song L, Wang S, Peng Y, Zhang Z, Wang X. Polymorphisms in CYP1A1 gene are associated with male infertility in a Chinese population. Int J Androl. 2008 Sep;31(5):527-33.

132. Aydos S.E., Taspinar M., Sunguroglu A., Aydos K. Association of CYP1A1 and glutathione S-transferase polymorphisms with male factor infertility. Fertility and Sterility 2009, 92 (2), pp. 541-547

133. Wu QF, Xing JP, Tang KF, Xue W, Liu M, Sun JH, Wang XY, Jin XJ. Genetic polymorphism of glutathione S-transferase T1 gene and susceptibility to idiopathic azoospermia or oligospermia in northwestern China. Asian J Androl. 2008 Mar; 10(2):266-70.

134. Chen SS, Chang LS, Chen HW, Wei YH. Polymorphisms of glutathione S-transferase Ml and male infertility in Taiwanese patients with varicocele. Hum Reprod. 2002 Mar; 17(3):718-25.

135. Pasqualotto FF, Sobreiro BP, Hallak J, Pasqualotto EB, Lucon AM. Cigarette smoking is related to a decrease in semen volume in a population of fertile men. BJU Int. 2006 Feb;97(2):324-6.

136. Fraser L.R. and Adeoya-Osiguwa S.A. New insights into possible factors contributing to male subfertility. Reprod Med Biol 2005; 4: 45-53

137. Jensen TK, Jacobsen R, Christensen K, Nielsen NC, Bostofte E. Good Semen Quality and Life Expectancy: A Cohort Study of 43,277 Men. Am. J. Epidemiol.2009; 170: 559-565.

138. Venkatesh S, Riyaz AM, Shamsi MB, Kumar R, Gupta NP, Mittal S, Malhotra N, Sharma RK, Agarwal A, Dada R. Clinical significance of reactive oxygen species in semen of infertile Indian men. Andrologia. 2009 Aug;41(4):251-6.

139. Messaros BM, Rossano MG, Liu G, Diamond MP, Friderici K, Nummy-Jernigan K, Daly D, Puscheck E, Paneth N, Wirth JJ. Negative effects of serum p,p'-DDE on sperm parameters and modification by genetic polymorphisms. Environ Res. 2009 May;109(4):457-64.

140. Phillips KP, Tanphaichitr N. Human exposure to endocrine disrupters and semen quality. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2008 Mar; 11(3-4): 188-220

141. Queiroz EK, Waissmann W. Occupational exposure and effects on the male reproductive system. Cad Saude Publica. 2006 Mar;22(3):485-93.

142. Schrag SD, Dixon RL. Occupational exposures associated with male reproductive dysfunction. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1985;25:567-92.

143. Petrelli G, Mantovani A. Environmental risk factors and male fertility and reproduction. Contraception. 2002 Apr;65(4):297-300.

144. Hayes JD, Flanagan JU, Jowsey IR. Glutathione transferases. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:51-88.

145. Zimniak P, Nanduri B, Pikula S, et al. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymatic properties. Eur JBiochem. 1994;224: 893-899.

146. Johansson AS, Stenberg G, Widersten M, Mannervik B. Structure-activity relationships and thermal stability of human glutathione transferase Pl-1 governed by the H-site residue 105. J Mol Biol. 1998;278: 687-698.

147. Welfare M., Adeokun A.M., Bassendine M.F., Daly A.K. Polymorphisms in GSTP1, GSTM1, and GSTT1 and Susceptibility to Colorectal Cancer Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention Vol. 8, 289-292, 1999 (THimpoBaHHe GSTP1-105).

148. Harries LW, Stubbins MJ, Forman D, Howard GCW, Wolf CR. Identification of genetic polymorphisms at the glutathione S-transferase Pi locus and association with susceptibility to bladder, testicular and prostate cancer. Carcinogenesis. 1997;18: 641-644

149. Raijmakers M.T.M, M.Sc.a, Hennie M.J Roelofs, M.Sc.a, Eric A.P Steegers, M.D., Ph.D.b, R.egine P.M Steegers-Theunissen, M.D., Ph.D.bc, Theo P.J

150. Hemachanda T. and Shaha C. Functional role of sperm surface glutathione S-transferases and extracellular glutathione in the haploid spermatozoa under oxidative stress. FEBS letters, 2003Volume 538, Issues 1-3, Pages 14-18

151. Wheeler JB, Stourman NV, Armstrong RN, and Guengerich FP (2001b) Conjugation of haloalkanes by bacterial and mammalian glutathione transferases: mono- and vicinal dihaloethanes. Chem Res Toxicol 14: 1107-11017.

152. Wheeler JB, Stourman NV, Thier R, Dommermuth A, Vuilleumier S, Rose JA, Armstrong RN, and Guengerich FP (2001a) Conjugation of haloalkanes by bacterial and mammalian glutathione transferases: mono- and dihalomethanes. Chem Res Toxicol 14:1118-11127.

153. Coughlin SS, Hall IJ. Glutathione S-transferase polymorphisms and risk of ovarian cancer: a HuGE review. Genet Med. 2002 Jul-Aug;4(4):250-7.

154. Chan-Yeung M, Tan-Un КС, Ip MS, Tsang KW, Ho SP, Ho JC, Chan H, Lam WK. Lung cancer susceptibility and polymorphisms of glutathione-S-transferase genes in Hong Kong. Lung Cancer. 2004 Aug;45(2): 155-60

155. Yang M, Jang JY, Kim S, Lee SM, Chang SS, Cheong HK, Lee E, Kang D, Kim H, Kawamoto T, Shin HD. Genetic effects on urinary 1-hydroxypyrene levels in a Korean population. Carcinogenesis. 2003 Jun;24(6): 1085-9.

156. Zhang ZB, Wan JX, Xia ZL. Case-only study on the relationship between genetic polymorphisms in toxicant metabolizing enzymes and risk of occupational chronic benzene poisoning. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2004 Jun;22(3): 168-72.

157. Komiya Y, Tsukino H, Nakao H, Kuroda Y, Imai H, Katoh T. Human glutathione S-transferase Al, Tl, Ml, and PI polymorphisms and susceptibility to prostate cancer in the Japanese population. J Cancer Res Clin Oncol 2005 Apr; 131(4):238-42

158. Hauser R, Chen Z, Pothier L, Ryan L, Altshul L. The relationship between human semen parameters and environmental exposure to polychlorinated biphenyls and p,p'-DDE. Environ Health Perspect. 2003 Sep; 111(12): 1505-11.

159. Chen B, Hu Y, Jin T, Lu D, Shao M, Zheng L, Wang Q, Shen Y, Liu H, Liu Y, Zhou Y. The influence of metabolic gene polymorphisms on urinary 1-hydroxypyrene concentrations in Chinese coke oven workers. Sci Total Environ. 2007 Aug l;381(l-3):38-46

160. Cherry N, Moore H, McNamee R, Pacey A, Burgess G, Clyma JA, Dippnall M, Baillie H, Povey A; participating centres of Chaps-UK. Occupation and male infertility: glycol ethers and other exposures. Occup Environ Med. 2008 0ct;65(10):708-14.

161. Fontana L, Marion MJ, Ughetto S, Catilina P. lutathione S-transferase Ml and GST T1 genetic polymorphisms and Raynaud's phenomenon in French vinyl chloride monomer-exposed workers. J Hum Genet. 2006;51(10):879-86.

162. Swan SH. Semen quality in fertile US men in relation to geographical area and pesticide exposure. Int J Androl. 2006 Feb;29(l):62-8

163. Swan SH, Kruse RL, Liu F, Barr DB, Drobnis EZ, Redmon JB, Wang C, Brazil C, Overstreet JW. Semen quality in relation to biomarkers of pesticide exposure. Environ Health Perspect. 2003 Sep; 111(12): 1478-84.

164. Turner KO, Syvanen M, Meizel S. The human acrosome reaction is highly sensitive to inhibition by cyclodiene insecticides. J Androl. 1997; 18(6):571-5.

165. Rubes J, Selevan SG, Sram RJ, Evenson DP, Perreault SD. GSTM1 genotype influences the susceptibility of men to sperm DNA damage associated with exposure to air pollution. Mutat Res. 2007 Dec 1 ;625(l-2):20-8.

166. Paracchini V, Garte S, Taioli E. (2006). MTHFR C677T polymorphism, GSTM1 deletion and male infertility: a possible suggestion of a gene-gene interaction? Biomarkers. Jan-Feb;l l(l):53-60.

167. Wong WY, Zielhuis GA, Thomas CM, Merkus HM, Steegers-Theunissen RP. New evidence of the influence of exogenous and endogenous factors on sperm count in man. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003 Sep 10;110(l):49-54.

168. Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001; 16: 972-978.

169. Skakkebaek NE, Jorgensen N, Main NE, et al. Is human fecundity declining? Int J Androl 2006; 29: 2-12.

170. Aitken RJ, Koopman P, Lewis SE. Seeds of concern. Nature 2004; 432:48-52.

171. Porte C., Janer G, Lorusso LC, et al. Endocrine disruptors in marine organisms: approaches and perspectives. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol 2006; 143:303-315.

172. Anway MD, Cupp AS, Uzumcu M, et al. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility. Science 2005; 308: 1466-1469.

173. Sin-Eng Chia et al., Factors associated with male infertility: a case-control study of 218 infertile and 240 fertile men. An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. Volume 107 Issue 1 Page 55-61, January 2000

174. Alejandro Oliva, Alfred Spira and Luc Multigner. Contribution of environmental factors to the risk of male infertility Human Reproduction, Vol. 16, No. 8, 17681776, August 2001.

175. Whorton, D., Krauss, R.M., Marshall, S. and Milby, T.H. (1977) Infertility in male pesticide workers. Lancet, ii, 1259-1261.

176. Slutsky, M., Levin, J.L. and Levy, B.S. (1999) Azoospermia and oligospermia among a large cohort of DBCP applicators in 12 countries. Int. J. Occup. Environ. Health, 5,116-122.

177. Sundaram, K. and Witorsch, R. (1995) Toxic effects on the testes. In Witorsch, R. (ed.), Reproductive Toxicology. Raven Press, New York, pp. 99-122,

178. Cohn, W., Boylan, J.J., Blanke, R.V. et al. (1978) Treatment of chlordecone (Kepone) toxicity with cholestyramine. Results of a controlled clinical trial. N. Engl. J. Med., 298, 243-248

179. Wyrobek, A.J., Watchmaker, G., Gordon, L. et al. (1981) Sperm shape abnormalities in carbaryl-exposed employees. Environ. Health Perspect., 40, 255-265.

180. Ratcliffe, J.M., Schräder, S.M., Steenland, K. et al. (1987) Semen quality in papaya workers with long term exposure to ethylene dibromide. Br. J. Ind. Med., 44,317-326.

181. Schräder, S.M., Turner, T.W. and Ratcliffe, J.M. (1988) The effects of ethylene dibromide on semen quality: a comparison of short-term and chronic exposure. Reprod. Toxicol., 24,191-198.

182. Ratcliffe, J.M., Schräder, S.M., Clapp, D.E. et al. (1989) Semen quality in workers exposed to 2-ethoxyethanol. Br. J. Ind. Med., 46,399-406.

183. Toppari, J., Larsen, J.C., Cristiansen, P. et al. (1996) Male reproductive health. Environmental chemicals with estrogenic effects. Env. Health Perspect., 104, 741-803.

184. Sharpe, R.N. and Skakkebaek, N.E. (1993) Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? Lancet, 343, 13921395.

185. Thonneau, P. and Spira, A. (1991) Prevalence of infertility: international data and problems of measurement. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 38, 4352.

186. Irvine, D.S. (1998) Epidemiology and aetiology of male infertility. Hum. Reprod., 13 (Suppl. 1), 33^14.

187. Jorgensen N. et al, 2004 Regional differences in semen quality in Europe. Hum Reprod. 2004 Dec;19(12):2831-7.

188. Adami, H.-0., Bergström, R., Möhner, M. et al. (1994) Testicular cancer in nine Northern European countries. Int. J. Cancer, 59, 33-38.

189. Forman, D. and Möller, H. (1994) Testicular cancer. Cancer Surv., 19/20, 323341.

190. Monoski M, Nudell DM, Lipshultz LI. Effects of medical therapy, alcohol, and smoking on male fertility. Contemporary Urology 2002;June:57-63.

191. Stillman RJ, Rosemberg MJ, Sachs BP. Smoking and reproduction. Fertil Steril 1986;46(4):545-66.

192. Lucon AM, Pasqualotto FF, Peng BC, Hallak J, Arap S. Do tobacco and caffeine impair semen characteristics in men with fertility proved? Abstract 1394. J Urol 2002;167(4):351.

193. Klaiber EL, Broverman DM. Dynamics of estradiol and testosterone and seminal fluid indexes in smokers and nonsmokers. Fertil Steril 1988;50(4):630-4.

194. Buffum J. Pharmacosexology: the effects of drugs on sexual function a review. J Psychoactive Drugs 1983;14:5-44.

195. Purohit V. Can alcohol promote aromatization of androgens to estrogens? A review. Alcohol 2000;22(3): 123-7.

196. Selevan SG, Borkovec L, Slott VL, Zudovä Z, Rubes J, Evenson DP, Perreault SD. Semen quality and reproductive health of young Czech men exposed to seasonal air pollution. Environ Health Perspect. 2000 Sep;108(9):887-94.

197. Goverde HJ, Dekker HS, Janssen HJ, Bastiaans BA, Rolland R, Zielhuis GA. Semen quality and frequency of smoking and alcohol consumption-an explorative study. Int J Fertil Menopausal Stud. 1995 May-Jun;40(3): 135-8.

198. Hassa H, Yildirim A, Can C, Turgut M, Tanir HM, Senses T, Sahin-Mutlu F. Clin Exp Obstet Gynecol. 2006;33(1): 19-22. Effect of smoking on semen parameters of men attending an infertility clinic.

199. Muthusami KR, Chinnaswamy P .Effect of chronic alcoholism on male fertility hormones and semen quality. Fertil Steril. 2005 Oct;84(4):919-4.

200. Saaranen M, Suonio S, Kauhanen O, Saarikoski S. Cigarette smoking and semen quality in men of reproductive age. Andrologia. 1987 Nov-Dec;19(6):670-6

201. Arabi M, Shareghi B. Anti-fertility effect of nicotine. Zhonghua Nan Ke Xue. 2005 May; ll(5):323-30.

202. Lu N, Wu B, Xia Y, Wang W, Gu A, Liang J, Lu C, Song L, Wang S, Peng Y, Zhang Z, Wang X., (2007). Polymorphisms in CYP1A1 gene are associated with male infertility in a Chinese population. Int J Androl. Jul 25.

203. Schuppe H.-C., Wieneke P., Donat S., Fritsche E., Ko F.-M. and Abel J., (2000). Xenobiotic metabolism, genetic polymorphisms and male infertility. Andrologia 32, 255-262

204. Fritsche E, Schuppe HC, Dohr O, Ruzicka T, Gleichmann E, Abel J. Increased frequencies of cytochrome P4501A1 polymorphisms in infertile men. Andrologia. 1998 May-Jun;30(3): 125-8.

205. Pajarinen J, Savolainen V, Perola M, Penttila A, Karhunen PJ. Glutathione S-transferase-Ml 'null' genotype and alcohol-induced disorders of human spermatogenesis. Int J Androl. 1996 Jun; 19(3): 155-63.

206. Chandley, A.C., Edmond, P., Christie, S., (1975). Cytogenetics and infertility in man. Karyotype and seminal analysis. Hum. Genet. 39.231-252.

207. Elliott, D.J. and Cooke, H.J., 1997. The molecular genetics and male infertility. Bioessays, 19. 801-809.

208. Cooper, C.S. and Sandlow, J.L., 1996. Azoospermia in a 46,XX/47, XXX phenotypic male. Urology, 48. 947-948.

209. Haegg, E., Tollin, C. and Bergmann, B., 1978. Isolated FSH deficiency in a male. A case report. Scand. J. Urol. Nephrol., 12.287-289.

210. Maroulis, G.B., Parlow, A.f. and Marshall, J.R. (1977). Isolated follicle-stimulated hormone deficiency in man. Fertil. Steril., 28. 818-822.

211. Williams, C, Wieland, R.G., Zorn, E.M. et al, (1975). Effect of synthetic gonadotropine-releasing hormone (GnRH) in a patient with the «fertile-eunoch» syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 41. 176-179.

212. Tuerlings, J.A.H.M., de France, H.F., Hamers, A. et al, (1998). Chromosome studies in 1792 males prior to cytoplasmatic sperm injection: the Dutch expiriency. Eur. J. Hum. Genet., 6,194-200.

213. Suzuki, Y., Nagashima, T., Nomura, Y. et al, 1998. A new compound heterozygous mutation (W17X, 436+5G-T) in the cytochrome p450cl7 gene causes 17-alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83,199-202.

214. Payne, A.H. and Youngblood, G.L., 1995. Regulation of expression steroidogenic enzymes in Leydig cells. Biol. Reprod., 52,217-225.

215. Monno, S., Mizushima, Y., Toyoda, N. et al, 1997. A new variant of cytochrom p451cl7 (CYP17) gene mutation in three patient with 17-alpha-hydroxylase deficiency. Ann. Hum. Genet., 61,275-279.

216. Wilson, J.D., Griffin, J.E. and Russell, D.W. (1993). Steroid 5-alpha reductase 2 deficiency. Endocr. Rev., 14, 577-593.

217. Beales, P.L., Warer, A.M., Hitman, G.A. et al, (1997). Bardet-Biedel syndrome: a molecular and phenotipic study of 18 families. J. Med. Genet., 34, 92-98.

218. Whitaker, M.D., Scheithauer, B.W., Kovacs, K.T. et al, (1987). The pituitary gland in the Laurence- Moon syndrome. Mayo. Clin. Proc., 62,216-222.235,236237,238.239,240241,242,243,244,245,246,247,

219. Pryor, J.L., Kent-First, M., Muallem, A., (1997). Microdeletion of the Y-chromosome of infertile man. N. Engl. J. Med. 336. 534-539. Shinka, T. and Nakahori, Y. (1996). The azoospermic factor on the Y-chromosome. Acta Paediatr. Jap. 38. 399-404.

220. Delobel, D., Djlelati, R., et al (1998), Y autosome translocation and infertility: usefulness of molecular, cytogenetic and meiotic studies. Hum. Genet. 102, 98102.

221. Vogt, P.H., (1998), Human chromosome deletions in Yqll, AZF candidate genes and male infertility. Mol. Hum. Reprod. 4, p739-744. Handel, M.A. and Hunt, R.A., (1992). Sex-chromosome pairing and activity during mammalian meiosis. Bioessays,14. 817-822.

222. Taniuchi, I., Misutani, S., Namiki, M., (1991). Short arm dicentric Ychromosome in a sterile man: f case report. J.UroL, 146,415-416.

223. Graves, J.A.M., (1995). The origin and function of the mammalian Y~chromosome and Y-borne genes an evolving understanding. Bioessays,17.311.321.

224. Pringl, M.J. and Page D.C. (1997). Somatic and germ cell determination in thejdeveloping gonad. Infertility in the male. 3 edn. Mosby-year Book, St.Louis, hh 3-22.

225. Cameron, F.J. and Sinclair, A.H. (1997). Mutation in SRY and SOX9: testis determining genes.Hum. Mutation, 9.388-395.

226. Nakahori, Y., Kuroki, Y., Komaki, R. et al (1996). The Y-chromosome region essential for spermatogenesis. Horm. Res., 46.20-23.

227. Bonhoff, A., Fischer, R, Baukloh, V. et al (1997). Frequency of Y-chromosome microdeletion (Yq11.22-23) in men with reduced sperm quality requesting assisted reproduction. Adv. Exp. Med. Biol. 424, p31-35.

228. Roberts, K.P. (1998). Y-chromosome deletion and male infertility: state of the art and clinical implication. J. Androl., 19, 255-259.

229. Simoni, M., Kamischke, A., and Neischlag, E., (1998). Current status of the molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletion in the work-up of male infertility. Hum. Reprod., 13, 1748-1764.

230. Sargent, C.A. et al, (1999). The critical regionof overlap defining of AZFa male infertility internal of proximal Yq contains three transcribed sequences. J. Med. Genet., 36,670-677.

231. Ma, K., Inglis, J.D., et al (1993). A Y-chromosome gene family with RNA-binding protein: candidatesfor the azoospermia factor AZF controlling human spermatogenesis. Cell, 75,1287-1295.

232. Yen, P.H., Chai, N.N. and Salido, E.C., (1997). The human DAZ-genes, a putative male infertility factor on the Y-chromsome, are highly polymorphic in the DAZ repeat region. Mamm. Genome., 8, 756-759.

233. Meschede . D., Forster, U.G., Bergman, V. et al (1994), Familian pericentric inversion of chromosome 1 (p34q23) and male infertilitywith stage specific spermatogenic arrest. J. Med. Genet.,31,573-575.

234. Mak and Jarvi,. The genetic of male infertility. J. Urol. 1996,156,1245-1257

235. Jaffe TM, Oates RD. Genetic disorders affecting male infertility. Adv Urol. 1996;9:363 -^05.

236. Yokota T, Ohno N, Tamura K, Seita M, Toshimori K. Ultrastructure and function of cilia and spermatozoa flagella in patient with Kartagener's syndrome, ilntern Med. 1993; 32:593 -597.

237. Hunter DG, Fishman GA, Mehta RS, Kretzer FL. Abnormal sperm and photoreceptor axonemes in Usher's syndrome. Arch Ophthalmol. 1986; 104:385 -389.

238. Elsawi MM, Pryor JP, Klufio G, Barnes C, Patton MA. Genital tract function in men with Noonan syndrome. J Med Genet. 1994; 31:468 -470

239. Harley HG, Rundle SA, MacMillan JC, et al. Size of the unstable CTG repeat sequence in relation to phenotype and parental transmission in myotonic dystrophy. Am J Hum Genet.1993; 52:1164 -1174.1

240. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science. 1989;245:1059-1065.

241. Quinzii C, Castellani C. The cystic fibrosis transmembrane regulator gene and male infertility. J Endocrinol Invest. 2000;23:684 -689.

242. Eberhart CG, Maines JZ, Wasserman SA. Meiotic cell cycle requirement for a fly homologue of human deleted in azoospermia. Nature. 1996;381:783 -785.

243. Habermann В, Mi HF, Edelmann A, Bohring C, Backert IT, Kiesewetter F, Aumuller G, Vogt PH. DAZ (deleted in azoospermia) genes encode proteins located in human late spermatids and in sperm tails. Hum Reprod. 1998; 13:363 -369.

244. Reijo R, Lee TY, Salo P, et al. (1995). Diverse spermatogenic defects in humans caused by Y chromosome deletions encompassing a novel RNA-binding protein gene. Nat Genet. 1995; 10:383 -393.

245. Lahn ВТ, Page DC. Retroposition of autosomal mRNA yielded testis-specific gene family on human Y chromosome. Nat Genet. 1999;21:429 -433.

246. Delbridge ML, Налу JL, Toder R, O'Neill RJ, Ma K, Chandley AC, Graves JA. A human candidate spermatogenesis gene, RBM1, is conserved and amplified on the marsupial Y chromosome. Nat Genet. 1997; 15:131-136.

247. Chai NN, Salido EC, Yen PH. Multiple functional copies of the RBM family, a spermatogenesis candidate on the human Y chromosome. Genomics. 1997;45:355-361.

248. Foresta C, Ferlin A, Moro E. Deletion and expression analysis of AZFa genes on the human Y chromosome revealed a major role for DBY in male infertility. Hum Mol Genet.2000; 9:1161 -1169.

249. Lahn ВТ, Page DC. Functional coherence of the human Y chromosome. Science. 1997;278:675-680.

250. Sargent CA, Boucher CA, Kirsch S, et al. The critical region of overlap defining the AZFa male infertility interval of proximal Yq contains three transcribed sequences. J Med Genet. 1999; 36:670 -677.

251. Smith EP, Boyd J, Frank GR, et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. NEngl JMed. 1994;331:1056-1061

252. Eddy EM, Washburn TF, Bunch DO, Goulding EH, Gladen ВС, Lubahn DB, Korach KS. Targeted disruption of the estrogen receptor gene in male mice causes alteration of spermatogenesis and infertility. Endocrinology.1996; 137:4796-4805.

253. La Spada AR, Wilson EM, Lubalin DB, Harding AE, Fischbeck KH. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature.1991; 352:77-79.

254. Jaffe TM, Oates RD. Genetic disorders affecting male infertility. Adv Urol. 1996;9:363 -405.

255. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev. 1995; 16:271 -321.

256. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of sexual differentiation. In: Walsh PC, Gittes RF, Perlmutter AD, Stamey, TA, eds. Campbell's Urology. Philadelphia: WB Saunders; 1992:1496-1542.

257. Gromoll J, Simoni M, Nieschlag E. An activating mutation of the follicle-stimulating hormone receptor autonomously sustains spermatogenesis in a hypophysectomized man. J Clin Endocrinol Metab.1996; 81:1367 -1370.

258. Weiss J, Axelrod L, Whitcomb RW, Harris PE, Crowley WF, Jameson JL. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med.1992; 326:179 -183.

259. Jiang Y, Tsai TF, Bressler J, Beaudet AL. Imprinting in Angelman and Prader-Willi syndromes. Curr Opin Genet Dev. 1998; 8:334-342.

260. Smeets DF, Hamel BC, Nelen MR, Smeets HJ, Bollen JH, Smits AP, Ropers HH, van Oost BA. Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome in cousins from a family with a translocation between chromosomes 6 and 15. N Engl J Med. 1992;326:807-811.

261. Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S, Raffin-Sanson ML, Sanders L, Montague CT, Hutton JC, O'Rahilly S. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet. 1997; 16:303 -306.

262. Burris TP, Guo W, McCabe ER. The gene responsible for adrenal hypoplasia congenita, DAX-1, encodes a nuclear hormone receptor that defines a new class within the superfamily. Recent Prog Horm Res. 1996;51:241 -259.

263. Sigman MHS. Male infertility. In: Walsh PC, Gittes RF, Perlmutter AD, Stamey TA, eds. Campbell's Urology. Philadelphia: WB Saunders; 1992:661 -705.

264. Seminara SB, Oliveira LM, Beranova M, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Genetics of h. ypogonadotropic hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2000;23:560 -565.

265. Oates, RD. Editorial commentary. J Androl.2003; 24:49 -50.

266. Kent-First M, Muallem A, Shultz J, et al. Defining regions of the Y chromosome responsible for male infertility and identification of a fourth AZF region (AZFd) by Y chromosome microdeletion detection. Mol Reprod Dev. 1999;53:27 -41.

267. Tiepolo L, Zuffardi O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of the human Y chromosome long arm. Hum Genet. 1976; 34:119-124.

268. Ogata T, Matsuo N. Testis determining gene(s) on the X chromosome short arm: chromosomal localization and possible role in testis determination. J Med Genet 1994; 31:349.

269. Jager RJ, Anvret M, Hall K, Scherer G. A human XY female with a frame shift mutation in the candidate testis-determining gene SRY. Nature. 1990;348:452 -454.

270. Koopman P, Gubbay J, Vivian N, Goodfellow P, Lovell-Badge R. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature. 1991;351:117-121.

271. Morton NE. Parameters of the human genome. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:7474-7476.

272. Schweikert HU, Weissbach L, Leyendecker G, Schwinger E, Wartenberg H, Kruck F. Clinical, endocrinological, and cytological characterization of two 46 XX males. J Clin Endocrinol Metab.1982; 54:745 -752.

273. Andersson M, Page DC, Pettay D, Subrt I, Turleau C, de Grouchy J, de la Chapelle A. Y:autosome translocations and mosaicism in the etiology of 45,X maleness: assignment of fertility factor to distal Yql 1. Hum Genet. 1988;79:2 -7.

274. Page DC, Brown LG, de la Chapelle A. Exchange of terminal portions of X- and Y-chromosomal short arms in human XX males. Nature. 1987;328:437 -440

275. Antonelli A, Gandini L, Petrinelli P, Marcucci L, Elli R, Lombardo F, Dondero F, Lenzi A. Chromosomal alterations and male infertility. J Endocrinol Invest.2000; 23:677 -683.

276. Jaffe TM, Oates RD. Genetic disorders affecting male infertility. Adv Urol. 1996;9:363 -405.

277. Wegner HE, Ferszt A, Wegner RD, Dieckmann KP. Mixed gonadal dysgenesis—a rare cause of primary infertility. Report of 2 cases and review of the literature. Urologe A.1994; 33:342 -346.

278. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of sexual differentiation. In: Walsh PC, Gittes RF, Perlmutter AD, Stamey, TA, eds. Campbell's Urology. Philadelphia: WB Saunders; 1992:1496-1542.

279. Rao MM, Rao DM. Cytogenetic studies in primary infertility. Fertil Steril.1977; 28:209-210.

280. Finkelstein S, Mukamel E, Yavetz H, Paz G, Avivi L. Increased rate of nondisjunction in sex cells derived from low-quality sperm. Hum Genet. 1998; 102:129

281. Chandley AC (1979) The chromosomal basis of human infertility. Br Med Bull 35,181-186.

282. Quack B, Speed RM, Luciani JM, Noel B, Guichaoua M and Chandley AC (1988) Meiotic analysis of two human reciprocal X-autosome translocations. Cytogenet Cell Genet 48,43-47.

283. Reijo R, Lee TY, Salo P, Alagappan R, Brown LG, Rosenberg M, Rozen S, Jaffe T, Straus D and Hovatta O (1995) Diverse spermatogenic defects in humans caused by Y chromosome deletions encompassing a novel RNA-binding protein gene. Nat Genet 10,383-393

284. Vogt PH, Edelmann A, Kirsch S, Henegariu O, Hirschmann P, Kiesewetter F et al. (1996) Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yql 1. Hum Mol Genet 5,933-943

285. Repping S, Skaletsky H, Lange J, Silber S, van der Veen F, Oates RD, Page DC and Rozen S (2002) Recombination between palindromes P5 and PI on the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure. Am J Hum Genet 71, 906-922.

286. Kremer JAM, Tuerlings JHAM, Meuleman EJH, Schoute F, Mariman E, Smeets DFCM, Hoefsloot LH, Braat DDM and Merkus HMWM (1997) Microdeletions of the Y chromosome and intaracytoplasmic sperm injection: from gene to clinic. Hum Reprod 12,687-691.

287. Yong EL, Tut TG, Ghadessy FJ, Prins G and Ratnam SS (1998) Partial androgen insensitivity and correlations with the predicted three dimensional structure of the androgen receptor ligand-binding domain. Mol Cell Endocrinol 137,41-50.

288. Dowsing AT, Yong EL, Clark M, McLachlan RI, de Kretser DM and Trounson AO (1979) Linkage between male infertility and trinucleotide repeat expansion in the androgen-receptor gene. Lancet 354, 640-643.

289. Komori S, Kasumi H, Kanazawa R, Sakata K, Nakata Y, Kato H and Koyama (1999) CAG repeat length in the androgen receptor gene of infertile Japanese males with oligozoospermia. Mol Hum Reprod 5, 14-16

290. Mifsud A, Sim CK, Boettger-Tong H, Moreira S, Lamb DJ, Lipshultz LI and Yong EL (2001) Trinucleotide (CAG) repeat polymorphisms in the androgen receptor gene: molecular markers of risk for male infertility. Fertil Steril 75, 275-281.

291. Wallerand H, Remy-Martin A, Chabannes E, Bermont L, Adessi GL and Bittard H (2001) Relationship between expansion of the CAG repeat in exon 1 of the androgen receptor gene and idiopathic male infertility. Fertil Steril 76, 769-774.

292. Yong EL, Loy CJ and Sim KS (2003) Androgen receptor gene and male infertility. Hum Reprod Update 9,1-7.

293. Hackstein JH, Höchstenbach R and Pearson PL (2000) Towards an understanding of the genetics of human male infertility: lessons from flies. Trends Genet 16,565-572.

294. Venables JP and Cooke HJ (2000) Lessons from knockout and transgenic mice for infertility in men. J Endocrinol Invest 23, 584-591.

295. Handelsman DJ (1997) Estimating familial and genetic contributions to variability in human testicular function: a pilot twin study. Int J Androl 20, 215— 221.

296. Chang PL, Sauer MV and Brown S (1999) Y chromosome microdeletion in a father and his four infertile sons. Hum Reprod 14, 2689-2694.

297. Saut N, Terriou P, Navarro A, Levy N and Mitchell MJ (2000) The human Y chromosome genes BPY2, CDY1 and DAZ are not essential for sustained fertility. Mol Hum Reprod 6, 789-793

298. Rolf C, Gromoll J, Simoni M and Nieschlag E (2002) Natural transmission of a partial AZFb deletion of the Y chromosome over three generations: case report. Hum Reprod 17, 2267-2271.

299. Strachan T and Read AP (1999) Human Molecular Genetics. 2nd edn. BIOS Scientific, Oxford, UK.

300. Tiepolo L and Zuffardi O (1976) Localization of factors controllong spermatogenesis in the nonfluorescent portion of the human Y chromosome long arm. Hum Genet 34, 119-124.

301. Skaletsky H, Kuroda-Kawaguchi T, Minx PJ, Cordum HS, Hillier L, Brown LG, Repping S, Pyntikova T, Ali J, Bieri T et al. (2003) The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature 423, 825-837.

302. Kolon TF, Weiner JS, Lewitton M, Roth DR, Gonzales ET and Lamb DJ (1999) Analysis of homeobox gene HOXAIO mutations in cryptorchidism. J Urol 161, 275-280.

303. Lim HN, Raipert-de Meyts E, Skakkebaek NE, Hawkins JR and Hughes LA2001) Genetic analysis of the INSL3 gene in patients with maldescent of the testis. Eur J Endocrinol 144, 129-137.

304. Marin P, Ferlin A, Moro E, Garolla A and Foresta C (2001) Different insulinlike 3 (INSL3) gene mutations not associated with human cryptorchidism. J Endocrinol Invest 24,13-15.

305. Van Golde RJ, Tuerlings JH, Kremer JA, Braat DD, Schoute F and Hoefsloot LH (2001) DAZLA: an important candidate gene in male subfertility? J Assist Reprod Genet 18,395-399

306. Teng YN, Lin YM, Lin YH, Tsao SY, Hsu CC, Lin SJ, Tsai WC and Kuo PL2002) Association of a Single-Nucleotide Polymorphism of the Deleted-in-Azoospermia-Like gene with susceptibility to spermatogenic failure. J Clin Endocrinol Metabol 87, 5258-5264.

307. Miyamoto T, Hasuike S, Yogev L, Maduro MR, Ishikawa M, Westphal H and Lamb DJ (2003) Azoospermia in patients heterozygous for a mutation in SYCP3. Lancet 362, 1714-1719

308. Westerveld GH, Gianotten J, Leschot NJ, van der Veen F, Repping S and Lombardi MP (2004) Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein G-T (HNRNP G-T) mutations in men with impaired spermatogenesis. Mol Hum Reprod 10, 265-269.

309. Rovio AT, Marchington DR, Donat S, Schuppe HC, Abel J, Fritsche E, Elliott DJ, Laippala P, Ahola AL, McNay D et al. (2001) Mutations at the mitochondrial DNA polymerase (POLG) locus associated with male infertility. Nature Genet 29,261-262.

310. Gianotten J, Hoffer JV, de Vries JWA, Leschot NJ, Gerris J and van der Veen F (2003a) Partial DAZ deletions in a family with five infertile brothers. Fertil Steril 79,1652-1655.

311. Gianotten J, van der Veen F, Alders M, Leschot NJ, Tanck WT, Land JA, Kremer JAM, Hoefsloot LH, Mannens MM, Lombardi MP and Hoffer MJV (2003b) Chromosomal region llpl5 is associated with male factor subfertility. Mol Hum Reprod 9,587-592.

312. Johnson MD. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril. 1998; 70:397-411.

313. Martin, J.B. and Reichlin, S., (1987). Eds. Neuroendpcrinology, 2nd, Ed. E.A. Davis and Co., Philadelphia.

314. McEwen, B., (1980). The brain as a target of endocrine hormones. Neuroendocrinology. Sinauer Associated. Sunderland, pp 33-43.

315. McGrady, A.V. (1984). Effects of psychological stress on male reproduction. A review. Arch. Androl. 131. pp 1-10.

316. Moghisu, K.S. and Wallah, E.E., (1983). Unexplaned infertility. Fertil. Steril. 391. pp 5-16.

317. Palti, Z., (1969). Psychogenic male infertility. Psychosom. Med. 31. pp 326-330.

318. Selye, H. (1943). The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 6. pp 117-125.

319. Negro-Vilar, A., Johnston, C., Spinedi, E. et al, (1987). Physiological role of peptides and amines on the regulation of ACTH secretion. Ann. N. Y. Acad. Sei., 512. pp 218-236.

320. Plotsky, I.M., Cunningham, E.T. and Weidmaier, E.P. (1989). Catecholamin-ergic modulation of corticotrophin releasing factor and adrenocorticotropin secretion. Endocr. Rev., 10. 437-458.

321. Axelrod, J. and Reisine, T. (1984). Stress hormones: their interactions and regulation. Science, 224. pp 452-456.

322. Dubey, A.K. and Plant, T.M., (1985). A suppression of gonadotropin secretion by Cortisol in castrated male rhesus monkey mediated by interruption of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone release. Biol. Reprod. 33. pp 423-431.

323. Smith, S.R., Chetry, M.K., Johanson, A.J. et al, (1975). The pituitary gonadal axis in men with protein-calorie malnutrition. J. Clin. Endocriniol. Metab., 41, pp 61-69.

324. Cameron, J.N. and Moshbisch, C., (1991). Suppressin of pulsatile luteinizing hormone-releasing hormonr and testosterone secretion during short-term food restriction in the adult male rhesus monkey. Endocrinology, 128, pp 1532-1539.

325. Aono, T., Curachi, K., Mizutani, S. et al, (1972). Influence of major surgical stress on plasma level of testosterone, luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in male patient. J. Clin. Endocrinol. Metab., 35,535-542.

326. Fabbri, A., Ulisse, S., Bolotti, M., Ridolfi, M., Spera, G., Dudau, M.L. and Isidori, A. (1989). Opioid regulation of testicular function. Serono symposia publications. N 53, Raven Press, N. Y., pp 203-213.

327. E. Carlsen, A. Giwercman, N. Keiding, and N. E. Skakkebaek Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ. 1992 September 12; 305(6854): 609-613.

328. A Negro-Vilar. Stress and other environmental factors affecting fertility in men and women: overview. Environ Health Perspect. 1993 July; 101(Suppl 2): 5964.

329. Moghisi, K. S., and Wallach, E. E. Unexplaned infertility. Fertil. Steril.391; 5-161983)

330. Axelrod, J. and Reisine, T. Stress hormones: their interactions and regulation. Science 224; 452-456. (1984)

331. Fabbri, A., Ulisse, S., Bolotti, M. et al. Opioid regulation of testicular function. In: (M. Serio, Ed), Serono Symposia Publication, № 53, Raven Press, New York, 1989, pp 203-213.

332. R John Aitken, Niels E Skakkebaek and Shaun D Roman. Are xenobiotics in the environment affecting fertility in Australian men? MJA 2006; 185 (8): 414-415

333. Fabio Firmbach Pasqualotto; Antonio Marmo Lucon; Bernardo Passos Sobreiro; Eleonora Bedin Pasqualotto; Sami Arap Effects of medical therapy, alcohol, smoking, and endocrine disruptors on male infertility Rev. Hosp. Clin, vol.59 no.6 Sao Paulo 2004.

334. WHO laboratory manual for the examination of human sperm and semen -cervical mucus interaction. —WHO, 4-th end.: Cambridge universiti press, 1999. 128p.

335. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. -WHO, 3-th ed.: Cambridge universiti press, 2000. 90p.