Оптимизация тактики ведения беременности, родов и перинатальные исходы при переношенной беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Тысячный, Олег Владимирович

• Тысячный, Олег Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Тысячный, Олег Владимирович

Введение.....................................................................................3

Глава 1. Современные представления о механизмах развития родовой деятельности и перенашивания беременности (обзор литературы).

1.1 Современный взгляд на механизмы развития родовой деятельности... 9

1.2 Этиология, тактика ведения и осложнения при переношенной

беременности..............................................................................18

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования............................................................27

2.2. Методы исследования..............................................................31

2.2.1. Общеклинические методы исследования.....................................31

2.2.2. Специальные методы исследования..........................................35

2.2.3. Статистические методы.........................................................38

2.3. Клиническая характеристика обследованных женщин...................39

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Клиническая характеристика, течение и исходы родов в зависимости от срока беременности......................................................................47

3.2 Содержание цитокинов в пуповинной крови при родоразрешении в доношенном сроке, при пролонгированной и переношенной беременности..............................................................................72

3.3 Содержание окситоцина в пуповинной крови при родоразрешении в доношенном сроке, при пролонгированной и переношенной

беременности..............................................................................91

ГЛАВА 4. Тактика ведения беременных группы риска запоздалых родов ...

................................................................................................100

Глава 5. Обсуждение результатов исследования................................ 111

ВЫВОДЫ: ................................................................................134

Практические рекомендации..........................................................136

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................. 137

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................. 138

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики ведения беременности, родов и перинатальные исходы при переношенной беременности»

ВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Вопрос об инициации родовой деятельности в доношенном сроке беременности до настоящего времени остается не выясненным.

Спонтанные роды связаны с активацией воспалительных реакций в системе мать-плацента-плод, что отражается в изменении уровня цитокинов в периферической крови роженицы с началом и прогрессированием родовой деятельности [91]. В то же время накапливаются данные об участии цитокинов плодового происхождения в развитии и поддержании родовой деятельности, поскольку их содержание в пуповинной крови изменяется в зависимости от способа родоразрешения [149].

В процессе родовой деятельности, помимо иммунологических факторов, изменяется гормональный фон. Так, развитие родов сопровождается изменениями в содержании окситоцина как в периферической крови роженицы, так и в пуповинной крови плода. По современным данным, окситоцин роженицы необходим для сокращения матки в послеродовом периоде, в то время как в процессе родовой деятельности участвует окситоцин плодово-плацентарного происхождения [136, 12].

Своевременное начало родов является одним из важнейших факторов, определяющих перинатальный исход. Известно, что готовность организма к родам во многом определяет состояние шейки матки, зрелость которой оказывает влияние на течение родового процесса и исход родов [4].

У подавляющего большинства женщин родовая деятельность развивается в доношенном сроке беременности, однако в 5,5-7,0% наблюдений встречается перенашивание [15]. Известно, что переношенная беременность сочетается с повышенной частотой акушерских осложнений в процессе родовой деятельности, а также с ростом неонатальной заболеваемости и смертности [80, 112]. В настоящее время основной

тактикой ведения переношенной беременности является использование различных методов подготовки шейки матки к родам. Однако выбор оптимального срока для начала подготовки к родам, который сочетался бы с наименьшим числом осложнений, остается предметом горячей дискуссии.

Вышеизложенное определяет необходимость изучения клинических факторов, цитокинового профиля и содержания окситоцина в пуповинной крови для выделения женщин группы риска перенашивания беременности и разработки мероприятий по профилактике осложнений.

Цель исследования:

Разработка тактики ведения беременности и родов у женщин группы риска запоздалых родов на основании изучения роли клинических факторов, цитокинового профиля и содержания окситоцина в пуповинной крови.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту материнских и перинатальных осложнений родов с увеличением срока беременности от 38 до 42 недель.

2. Изучить особенности анамнеза, течение беременности, родов и исходы для определения факторов риска запоздалых родов.

3. Оценить уровень цитокинов в пуповинной крови при родоразрешении в доношенном сроке, при пролонгированной и переношенной беременности.

4. Оценить уровень окситоцина в пуповинной крови при самопроизвольных и оперативных родах в зависимости от срока беременности и признаков перезрелости у новорожденного.

5. На основании анализа полученных данных оптимизировать выбор срока и метода подготовки к родам в группе риска по развитию запоздалых родов.

Научная новизна:

Впервые произведена сравнительная оценка содержания цитокинов и окситоцина из артерии и вены пуповинной крови при родах в доношенном сроке, пролонгированной и переношенной беременности.

Установлено, что при спонтанных родах в доношенном сроке содержание ^-1р, ^-5, ¡Ъ-6, IL-7, IL-8, IL-12, ^-13, IL-17, G-CSF, в

пуповинной крови выше, чем при кесаревом сечении до начала родовой деятельности, что свидетельствуют об участии воспалительных механизмов и реакции отторжения в развитии родов.

Выявлены различия в содержании цитокинов при пролонгированной и переношенной беременности в сравнении с доношенной, которые характеризуются повышением в пуповинной крови ГЬ-2, ГЬ-6, ГЬ-8, IL-10, ^-12, IL-13, G-CSF, MCP-1, и снижением ¡Ъ-1р, Т№-а, IL-4, что характерно для начальных проявлений тканевой гипоксии и ослаблении реакций отторжения.

При родоразрешении через естественные родовые пути содержание окситоцина в артерии пуповины значительно выше, чем в вене, что указывает на активное участие плодового окситоцина в поддержании родовой деятельности. С увеличением срока беременности от 39 до 42 недель концентрация окситоцина в артерии пуповины снижается и при переношенной в 2-2,5 раза ниже, чем при доношенной и пролонгированной, что может свидетельствовать об изменении состояния гипоталамо-гипофизарной системы и снижении механизмов нейропротекции у плода.

Полученные данные о содержании цитокинов в пуповинной крови, отражающие нарушения в иммунных взаимоотношениях матери и плода при пролонгированной и переношенной беременности, а также изменения в содержании окситоцина в артерии пуповины в зависимости от срока беременности расширили научные представления о механизмах развития родов.

Практическая значимость:

Установлено, что неготовность шейки матки к родам у первородящих в сроке беременности 284 дня и более является критерием риска перенашивания.

Разработана модель расчёта риска перенашивания беременности у повторнородящих женщин с учетом возраста, индекса массы тела до беременности и данных анамнеза.

Обоснована целесообразность и определен оптимальный срок беременности для начала мероприятий по подготовке шейки матки у женщин группы риска запоздалых родов.

Разработана схема ведения женщин группы риска по развитию запоздалых родов, позволяющая снизить частоту аномалий родовой деятельности, кесарева сечения, рождения переношенных детей с низкой оценкой по шкале Апгар.

Положения, выносимые на защиту:

1. При пролонгированной и переношенной беременности содержание ГЬ-1р, Т№-а и 1Ь-4 в пуповинной крови ниже, а 1Ь-6 и ГЬ-8 выше, чем при доношенной, что свидетельствует о снижении воспалительного иммунного ответа, синтеза окситоцина и простагландинов, ослабление реакций отторжения и начальных проявлениях гипоксии. При этом имеется корреляция указанных цитокинов с признаками перезрелости у плода.

2. Увеличение срока беременности от 39 к 42 неделе сочетается со снижением содержания окситоцина в крови из артерии пуповины при отсутствии изменений в вене. При переношенной беременности концентрация окситоцина в артерии пуповины более чем в 2 раза ниже, чем при доношенной, что указывает на снижение его продукции плодом.

3. У женщин группы риска запоздалых родов подготовка шейки матки в сроке 280 дней позволяет в 1,7 раза снизить частоту аномалий родовой деятельности, в том числе в 2,6 раза первичной слабости, в 1,7 раза кесарева сечения, в том числе в 3,1 раза в связи с отсутствием эффекта от подготовки, в 2,1 раза рождение детей с низкой оценкой по шкале Апгар и в 3,2 раза новорожденных с признаками перезрелости (NN1=3).

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в определении и постановке цели и задач, разработке дизайна, систематизация данных литературы по теме диссертации и анализе клинико-анамнестических данных. Автор лично провел все наблюдения за этапами подготовки шейки матки к родам и родоразрешения, осуществлял забор и подготовку биологического материала (пуповинная кровь), участвовал в постановке проб для определения содержания цитокинов и окситоцина. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка данных и научное обобщение полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Основные результаты данной диссертационной работы представлены на 31-ом Международном Конгрессе общества «Плод как пациент» (Санкт-Петербург, 2015), X-ом Юбилейном Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2016), 24-ом Европейском конгрессе акушеров и гинекологов (Турин, Италии, 2016), XVП-ом Всероссийском

научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2016). Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции сотрудников родильного отделения (1 декабря 2016 года) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (12 декабря 2016 года, протокол №14).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная на основании полученных результатов тактика ведения беременности у женщин группы риска по развитию запоздалых родов используется в практической деятельности отделений ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 37 рисунками. Список литературы включает 163 источника, из них 13 работ отечественных и 150 -зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ РОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ПЕРЕНАШИВАНИЯ

БЕРЕМЕННОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современный взгляд на механизмы развития родовой

деятельности

Механизмы, участвующие в развитии родовой деятельности в доношенном сроке беременности, интересуют человечество на протяжении всего его развития, однако по-прежнему остаются мало изученными. Понимание процессов инициации родовой деятельности является наиболее актуальной проблемой в современном акушерстве, поскольку все чаще внутриутробное состояние ребенка рассматривается как основной фактор риска заболеваний взрослого организма. Несмотря на большое количество работ, освещающих множество теорий развития родов (теория инородного тела, механическая, иммунная, плацентарная, химическая, эндокринная) [2, 76], они не получили широкого распространения, а некоторые из них имеют лишь исторический интерес.

По данным современной литературы ключевую роль в развитии родовой деятельности отводится иммунологическим факторам, поскольку растет количество работ, согласно которым своевременные самопроизвольные роды представляют собой асептическую воспалительную реакцию, сопровождающуюся возрастанием уровня провоспалительных цитокинов в тканях маточно-плацентарного комплекса [72, 148].

Цитокины представляют собой класс эндогенных медиаторов межклеточного взаимодействия, для которых характерна плейотропность и взаимозаменяемость их биологического действия [5]. Цитокины вовлечены в процесс имплантации, принимают участие во взаимодействии между трофобластом и децидуальными клетками, а также в росте и развитии плаценты [33].

Согласно теории иммунотрофизма нормальное развитие беременности зависит от баланса как про-, так и противовоспалительных цитокинов [21]. При нормальном течении беременности цитокиновый баланс повышается в сторону иммуносупрессорных Т^2 цитокинов (1Ь-4, ^-10), в то время как повышение уровня провоспалительных Т^1 цитокинов связано с прерыванием беременности и спонтанными преждевременными родами. Однако имеются данные, не укладывающиеся в рамки этого представления. В частности, повышенное содержание Т^ 1 цитокинов не всегда коррелирует с неблагоприятным течением и исходом беременности и, наоборот, при акушерских патологиях может отмечаться повышенный уровень Т^2 цитокинов [144].

При доношенной беременности зрелость шейки матки является неотъемлемым фактором, указывающим на готовность организма к родам, и необходимым для своевременного начала и поддержания родовой деятельности. Поскольку инфильтрация шейки матки лейкоцитами является одним из механизмов этого процесса, то ее созревание можно рассматривать как воспалительную реакцию. С началом и прогрессированием родовой деятельности значительно увеличивается плотность лейкоцитов в шейке матки, которые в свою очередь являются основным источником синтеза цитокинов [73]. При этом существует значительная корреляция между экспрессией мРНК ГЬ-1, ГЬ-6 и ГЬ-8 и плотностью лейкоцитов в шейке матки [78]. Так, в сравнении с небеременными женщинами биоптаты шейки матки, полученные в доношенном сроке, связаны с более высокой экспрессией мРНК провоспалительного цитокина ^-6, хемокина ГЬ-8 и фактора роста G-CSF. После самопроизвольных родов экспрессия мРНК 1Ь-6 увеличивается в 15 раз, ГЬ-8 в 10 раза, G-CSF в 30 раз [59]. Аналогичные данные приводит A. Dubicke и соавт. (2010) указывая, что экспрессия мРНК ГЬ-1р в биоптатах шейки матки полученных после самопроизвольных родов, повышается в 20 раз (р<0,001) и не зависит от срока беременности [123].

Помимо шейки матки в процессе своевременных самопроизвольных родов лейкоцитарная инфильтрация (преимущественно нейтрофилами и макрофагами) происходит и в самой матке, в большей степени охватывая нижний сегмент миометрия, и в меньшем количестве - верхний. В нижнем сегменте миометрия после начала родов значительно увеличивается плотность Т-лимфоцитов, однако плотность B-лимфоцитов и тучных клеток не изменяется [79]. С началом родовой деятельности лейкоцитарная инфильтрация сопровождается экспрессией мРНК ГЬ-1р, ^-6 и ГЬ-8 в нижнем сегменте матки, которая значительно выше в образцах, полученных после кесарева сечения при открытии шейки матки 6 см, в сравнении с открытием 2 см. В то же время экспрессия мРНК TNF-a осталась без изменений [92]. Также имеются данные, согласно которым начало родовой деятельности сочетается со снижением экспрессии рецепторов хемокинов (CCR2, CXCR1 и СХСЯ2) в миометрии, вероятно в ответ на повышение активности окситоцина, хемокинов - MCP-1, ГЬ-8 и простагландинов [60].

Лейкоцитарная инфильтрация также охватывает децидуальную оболочку и при плановом кесаревом сечении обнаруживается в 6% против 29% при кесаревом сечении после начала родовой деятельности, вероятно возникая как следствие начала родовой деятельности, а не его причина [67]. При этом количество лейкоцитов в хориодецидуальной оболочке возрастает с увеличением срока беременности, а экспрессия мРНК Т№-а, ГЬ-1 и ММР-9 лейкоцитами хориодецидуальной оболочки значительно выше при спонтанной родовой деятельности в сравнении с доношенным сроком беременности [48].

В процессе самопроизвольных родов обнаружен синтез провоспалительных цитокинов и самой плацентой, что связано с их локальным синтезом, который значительно увеличивается с началом родовой деятельности [46].

Кроме того, повышенный интерес вызывает изучение роли амниотической жидкости в развитии родов, поскольку содержащиеся в ней

цитокины изменяются на протяжении всей беременности, и в большей степени отражают состояние иммунной системы плода. Известно, что с началом и прогрессированием родовой деятельности отмечается значительный рост концентрации IL-6 и IL-8, МСР-1 в околоплодных водах [20, 37]. Кроме того, к концу беременности и с началом родов увеличивается содержание TNF и IL-1ß в околоплодных водах [124], которые посредством продукции MMP1, MMP2, MMP9 способны разрушать основные компоненты внеклеточного матрикса плодных оболочек, индуцируя их разрыв [122].

Таким образом, активация воспалительных реакций происходящих в системе мать-плацента-плод к началу родовой деятельности и усиливающихся к моменту родов объясняют лейкоцитоз, который обычно встречается в крови роженицы накануне и с началом родовой деятельности.

В последнее время внимание исследователей привлекло изучение изменяющегося уровня цитокинов в периферической крови роженицы в доношенном сроке беременности и в процессе родовой деятельности. По данным E.R. Unal и соавт. (2011), активация каскада провоспалительных цитокинов в периферической крови роженицы (IL-1, IL-6, TNF-a), а не изменение в уровне противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), может указывать на начало спонтанной родовой деятельности в течение 48 часов [91]. По мнению J.T. Cierny и соавт. (2014) воспаление играет важную роль в инициации родов, однако, после начала родовой деятельности избыточное воспаление может оказывать и негативное влияние. Так низкий уровень IL-6 в периферической крови роженицы связан с увеличением продолжительности латентной фазы родов, а повышение IL-1 и TNF-a приводит к замедлению активной фазы (р=0,03 и 0,0002, соответственно) [82]. При этом, концентрация IL-6 значительно выше при активной родовой деятельности в сравнении с менее выраженными схватками (р<0,01). Однако низкое содержание IL-6 у рожениц перед родами является фактором риска использования окситоцина в процессе родов для коррекции аномалий родовой деятельности [17]. Также уровень цитокинов в периферической

крови роженицы может отражать и степень выраженности болевого синдрома испытываемого в процессе родов. Так низкий уровень IL-ip в плазме крови связан с более выраженной болевой чувствительностью в процессе родов (р<0,0003) [151].

Несмотря на большое количество данных о роли провоспалительных цитокинов в развитии и поддержании родовой деятельности имеется лишь небольшое число исследований посвящённых роли противовоспалительных цитокинов, таких как IL-4 и IL-10. По данным K.H. Bakheit и соавт. (2008) содержание IL-4 и IL-10 в периферической крови матери и сыворотке плацентарной крови возрастает при естественных родах [23]. В то же время в околоплодных водах повышается содержание IL-10 с увеличением срока беременности и с началом родовой деятельности [147].

Особого внимания заслуживают данные о наследственной предрасположенности к определенному синтезу цитокинов, обусловленной полиморфизмов их генов. Так, частота запоздалых родов повышается в два раза при наличии у женщин аллеля С гена ИЛ-6, тогда как гомозиготный генотип G/G типичен для своевременного развития родовой деятельности. У женщин, которые родили своевременно, замена нуклеотидов G>A в позиции -308 промотора гена ФНО-а встречается чаще, тогда как пациентки, которые перенашивают беременность в 95,8% случаев гомозиготны по аллелю G. При этом шансы перенашивания беременности возрастают в 7,2 раза при наличии в генотипе женщин сочетания полиморфного аллеля С гена ИЛ-6 и генотипа G/G гена ФНО-а [7]. Из этого следует, что полиморфизмы генов цитокинов могут оказывать влияние на продолжительность беременности и развитие родовой деятельности в определенном сроке, однако, будет ли прослеживаться та же тенденция при последующих беременностях остается невыясненным.

В последнее время накапливаются данные о роли цитокинов продуцируемых плодом и, возможно, оказывающих влияние на родовую деятельность, поскольку известно, что содержание цитокинов в пуповинной

крови зависит от способа родоразрешения и значительно выше при естественных родах в сравнении с плановым кесаревым сечением [149]. В поддержку этого свидетельствуют данные о двунаправленной передаче цитокинов через плаценту [154]. Однако, по данным M.V. Магйкатеп и соав. (2017) и МР. Ly и соавт. (2006) естественные роды в сравнении с кесаревым сечением в отсутствии родовой деятельности приводят к активации неонатальных иммунологических реакций [150], что отражается в более высоком содержании цитокинов в пуповинной крови [97].

Особое внимание в развитии родов заслуживает взаимодействие цитокинов с основным активатором сократительной функции матки таким как окситоцин, поскольку провоспалительные цитокины такие как ГЬ-1р и !Ь-6 способствуют его секреции [52].

Несмотря на широкое применение окситоцина в клиническом акушерстве для коррекции аномалий родовой деятельности и лечении послеродовых кровотечений существующих данных недостаточно для понимания его роли в процессе родовой деятельности.

Окситоцин - пептид, синтезируемый в нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса в виде большой молекулы-предшественника, иногда называемая окситоцин-Х, которая быстро расщепляется с образованием окситоцина и нейрофизина I, после чего происходит аксональный транспорт окситоцина и выделение в основном в капилляры нейрогипофиза.

Существуют значительные разногласия относительно концентраций окситоцина в плазме крови, так как основные трудности в изучении данного гормона состоят в том, что его выделение носит пульсирующий характер и имеет относительно короткий период полураспада порядка 2-4 минут [18]. При этом, использование различных методик для определения его концентрации способствует получению различных результатов [93].

Имеющиеся данные литературы указывают на значительное колебание относительно концентрации окситоцина в периферической крови женщины

во время беременности и в процессе родовой деятельности. Так, по данным В.Н. Серова и соавт. (2001) ранние сроки беременности характеризуются более низким уровнем окситоцина, однако наблюдается последующий его рост в третьем триместре беременности и к моменту родов [12]. Похожие данные приводит Y. Kuwabara и соавт. (1987), которые показали, что содержание окситоцина в крови возрастает с увеличением срока беременности, но незначительно изменяется с началом родовой деятельности. Особой интерес в изучении окситоцина вызывает тот факт, что его концентрация в периферической крови матери при самопроизвольных родах после 42 недели значительно ниже, чем в доношенном сроке беременности [108]. Данные современной литературы демонстрируют, что у 73% женщин уровень окситоцина увеличивался от первого к третьему триместру беременности, однако у 27% отмечается его снижение. В то же время у первородящих женщин отмечаются более высокие уровни в третьем триместре и большее повышение от первого к третьему триместру в сравнении с повторнородящими [109].

Началу родовой деятельности предшествует повышение чувствительности матки к окситоцину, что связано с экспрессией мРНК окситоциновых рецепторов в миометрии и увеличение их плотности [53]. Так, в сравнении с ранними сроками при доношенной беременности концентрация окситоциновых рецепторов в миометрии увеличивается в 12 раз, и с развитием родовой деятельности обнаруживается в большем количестве, чем до начала родов [106]. Механизм действия окситоцина на матку заключается не только в увеличении содержания кальция в цитоплазме миоцитов, что приводит к увеличению сократимости миометрия, но и образовании простагландинов в децидуальных клетках [163]. В послеродовом периоде снижение количества окситоциновых рецепторов в тканях матки исключает активацию ее сокращений во время лактации, когда рефлекторно возрастает уровень окситоцина в плазме крови. Эти данные могут указывать, что возраставший уровень окситоцина во время

беременности не является необходимым для начала родовой деятельности, а более важным является увеличение плотности окситоциновых рецепторов.

Перед родами окситоцин также обнаружен в амнионе, хорионе и децидуальной оболочке, что может указывать на паракринные механизмы развития родов [94].

По некоторым данным в процессе родовой деятельности окситоцин необходим не для индукции сократительной активности матки, а для регенерации ее мышечной ткани, которая испытывает сильную нагрузку в процессе родов [107].

Общепризнанным является мнение о том, что окситоцин, выделяемый гипофизом беременной, играет важную роль в инициации и поддержании родов. Однако, в литературных источниках описаны 4 наблюдения начала спонтанной родовой деятельности в доношенном сроке беременности у женщины с пангипопитуитаризмом, при этом у 3-х рожениц послеродовый период осложнился гипотоническим кровотечением [136]. Эти данные указывают, что окситоцин роженицы не играет основную роль в родовой деятельности, но оказывает существенное влияние на сократительную способность матки в послеродовом периоде, а основная роль в процессе родовой деятельности, вероятно, принадлежит плодово-плацентарному окситоцину. В связи с вышеизложенным, следует отметить, что помимо материнских факторов продолжается дискутироваться роль плода, как инициатора родовой деятельности.

Предполагается, что перед рождением окситоцин матери проникает через плаценту в кровоток плода. Хотя вопрос о проницаемости плацентарного барьера для окситоцина остается открытым, имеются данные, согласно которым окситоцин пересекает плаценту в обоих направлениях благодаря диффузии [88]. Из этого следует, что окситоцин плода поступает в кровоток матери, воздействуя на родовую деятельность, поскольку окситоцин плодового происхождения обнаруживается в кровотоке плода начиная со второго триместра беременности. При этом его концентрация в

артерии пуповины достоверно выше, чем в вене, и при самопроизвольных родах через естественные родовые пути характеризуется более высоким содержанием в артерии пуповины, чем при плановом кесаревом сечении [12]. По данным K. de Geest и соавт. (1985) спонтанные роды через естественные родовые пути характеризуются более высокими значениями концентрации окситоцина в плазме крови из артерии пуповины, чем в периферической крови матери [116], что указывает на активную роль плода в поддержании родовой деятельности, однако данные противоречивы [145]. В связи с продолжающейся полемикой о влиянии эпидуральной аналгезии на продолжительность родов актуальным остается изучение содержания окситоцина в крови в зависимости от использования обезболивания. По некоторым данным, использование эпидуральной аналгезии приводит к увеличению продолжительности 2-го периода родов [16], что возможно за счет снижения концентрации окситоцина в периферической крови роженицы. V.A. Rahm и соавт. (2002) приводят данные о снижение концентрации окситоцина в плазме крови через час после использования эпидуральной аналгезии в родах (p=0,04) [121]. Известно, что интратекальное использования суфентанила в качестве обезболивания приводит к снижению концентрации окситоцина в крови роженицы, однако, при использовании бупивакаина концентрация окситоцина не меняется [44]. Данный эффект возможен за счет усиления активности окситоциназы, которая как известно увеличивается в сыворотке крови при использовании эпидуральной аналгезии [159]. Так, сыворотка крови и плацента обладают способностью быстро фрагментировать молекулу окситоцина за счет фермента плацентарной лейциновой аминопептидазы, также называемой окситоциназой [56], которая разрушает молекулу окситоцина, разрывая связь между цистеином и тирозином, и на протяжении беременности четырехкратно увеличивает свою активность в сыворотке крови [96]. Таким образом, анальгетики, используемые в процессе родовой деятельности для обезболивания могут ингибировать эндогенное производство окситоцина,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тысячный, Олег Владимирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство. Национальное руководство. (Серия «Национальные руководства») / Под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

2. Акушерство. Учебник для вузов / Под редакцией Г.М. Савельевой, Р.И. Шалина, Л.Г. Сичиновой, О.Б. Панина, М.А. Курцера - М.: ГЭОТАР-Медиа., 2010. 656 с.

3. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Пикулин А.И. Сравнительная эффективность мифепристона и пропедил-геля в подготовке шейки матки у женщин с переношенной беременностью // Уральский медицинский журнал.

- 2015. - № 1. - C. 68-70.

4. Ведение физиологических и осложненных родов. / Г.М. Савельева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - C. 4-10.

5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: ООО Издательство Фолиант, 2008.

6. Переношенная беременность: влияние паритета / Ю.Д. Вученович [и др.] // Вестник российского университета дружбы народов. Серия: медицина. -2007. - № 5. - С. 44-50.

7. Полиморфизм генов цитокинов при своевременных родах и перенашивании беременности / В.П. Румянцева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 6. - C. 34-40.

8. Переношенная беременность / Под редедакцией А.Н. Стрижакова, И.В. Игнатко, Е.В. Тимохиной, М.В. Рыбина - М.: Династия, 2006.

9. Переношенная беременность. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / Под редакцией А.Н Стрижакова, И.В Игнатко, Е.В. Тимохиной

- М: Медицина, 2004. 90-107 с.

10. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение / О.Р. Баев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. - C. 1-16.

11. Продукция цитокинов и популяционный состав лимфоцитов пуповинной

и периферической крови детей, родившихся оперативным путем, в зависимости от вида анестезии при кесаревом сечении / Г.Н. Чистякова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2013. - № 1. - C. 94-98.

12. Роль фетального окситоцина в индукции сократительной деятельности матки / В.Н. Серов [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - № 1. - C. 8-15.

13. Федорова М.В., Милованов А.П., Смирнова Т.Л. Морфометрические различия плацент при пролонгированной и истинно переношенной беременности // Вестник ЧГПУ им. И. Я. Яковлева. - 2012. - № 2-1. - С 168172.

14. Actions of interleukin-4 on prostaglandin biosynthesis at the chorion-decidual interface / S. Adamson [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1993. - Vol. (169) № 6. -P. 1442-1447.

15. American College of Obstetricians and Gynecologists Practice bulletin no. 146: Management of late-term and postterm pregnancies // Obstet Gynecol. - 2014. -Vol. Pt 1 (124) № 2. - P. 390-396.

16. Anwar S., Anwar M.W., Ahmad S. Effect of epidural analgesia on labor and its outcomes // J Ayub Med Coll Abbottabad. - 2015. - Vol. (27) № 1. - P. 146-150.

17. Arntzen K.J., Lien E., Austgulen R. Maternal serum levels of interleukin-6 and clinical characteristics of normal delivery at term // Acta Obstet Gynecol Scand. -1997. - Vol. (76) № 1. - P. 55-60.

18. Arthur P., Taggart M.J., Mitchell B.F. Oxytocin and parturition: a role for increased myometrial calcium and calcium sensitization? // Front Biosci. - 2007. -Vol. (12) №1. - P. 619-633.

19. Actions of interleukin-2 on chorio-decidual prostaglandin biosynthesis / C.H. Coulam [et al.] // Prostaglandins. - 1993. - Vol. (46) № 2. - P. 145-156.

20. Amniotic fluid levels of immunoreactive monocyte chemotactic protein-1 increase during term parturition / M.S. Esplin [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2003. - Vol. (14) № 1. - P. 51-56.

21. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is

successful pregnancy a TH2 phenomenon? / T.G. Wegmann [et al.] // Immunology today. - 1993. - Vol. (14) № 7. - P. 353-356.

22. Buller K.M., Xu Y., Day T.A. Indomethacin attenuates oxytocin and hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to systemic interleukin-1 beta // J Neuroendocrinol. - 1998. - Vol. (10) № 7. - P. 519-528.

23. Bakheit K.H., Bayoumi N.K., Adam I. Peripheral, placental and cord cytokines profile in spontaneous labor and elective caesarean section // Iran J Immunol. -2008. - Vol. (5) № 3. - P. 185-188.

24. Carbillon L. Comment on «Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery» // Science. - 2007. -Vol. (317) № 5835. - P. 197.

25. Caughey A.B., Washington A.E., Laros R.K. Neonatal complications of term pregnancy: rates by gestational age increase in a continuous, not threshold, fashion. // Am J Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. (192) № 1. - P. 185-190.

26. Chantry A.A., Lopez E. Fetal and neonatal complications related to prolonged pregnancy // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). - 2011. - Vol. (40) № 8. - P. 717-725.

27. Clausson B., Lichtenstein P., Cnattingius S. Genetic influence on birthweight and gestational length determined by studies in offspring of twins // BJOG. - 2000. - Vol. (107) № 3. - P. 375-381.

28. Clinical Practice Obstetrics Committee. Guidelines for the management of pregnancy at 41+0 to 42+0 weeks // J Obstet Gynaecol Can. - 2008. - Vol. (30) № 9. - P. 800-823.

29. Combination of Serum Interleukin-1 ß and 6 Levels in the Diagnosis of Perinatal Asphyxia / H. Boskabadi [et al.] // Arch Iran Med. - 2016. - Vol. (19) № 5. - P. 312-316.

30. Cord blood interleukin-10 levels are increased in preterm newborns / A. Blanco-Quiros [et al.] // Eur J Pediatr. - 2000. - Vol. (159) № 6. - P. 420-423.

31. Cord blood biomarkers of the fetal inflammatory response / Mestan K. [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. (22) № 5. - P. 379-387.

32. Comparison of pregnancy dating by last menstrual period, ultrasound scanning, and their combination / D.A. Savitz [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - Vol. (187) № 6. - P. 1660-1666.

33. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: biosynthesis, secretion and roles in establishment of pregnancy in women / J.M. Bowen [et al.] // Placenta. - 2002. - Vol. (23) № 4. - P. 239-256.

34. Cytokines in umbilical cord blood and the impact of labor events in low-risk term pregnancies / C.J. Chan [et al.] // Early Hum Dev. - 2013. - Vol. (89) № 12. -P. 1005-1010.

35. Cytokine secretion by human fetal membranes, decidua and placenta at term / F.C. Denison [et al.] // Hum Reprod. - 1998. - Vol. (13) № 12. - P. 3560-3565.

36. Cytokines, prostaglandins and parturition--a review / J.A. Keelan [et al.] // Placenta. - 2003. - Vol. (Suppl A). - P. S33-46.

37. Cytokine concentrations in the amniotic fluid during parturition at term: correlation to lower uterine segment values and to labor / B. Kemp [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2002. - Vol. (81) № 10. - P. 938-942.

38. Dexamethasone or interleukin-10 blocks interleukin-1beta-induced uterine contractions in pregnant rhesus monkeys / D.W. Sadowsky [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. (188) № 1. - P. 252-263.

39. Decreased maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in very severely obese pregnancy: Associations with birthweight and gestation at delivery / L.I. Stirrat [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - Vol. (63). - P. 135-143.

40. Does gestation vary by ethnic group? A London-based study of over 122,000 pregnancies with spontaneous onset of labour / R.R. Patel [et al.] // Int J Epidemiol. - 2004. - Vol. (33) № 1. - P. 107-113.

41. Effects of epidural and systemic maternal analgesia in term infants: the NoPiL study / C. Dani [et al.] // Front Biosci (Elite Ed). - 2010. - Vol. (2). - P. 1514-1519.

42. Effect of maternal weight on postterm delivery / D.R. Halloran [et al.] // J Perinatol. - 2012. - Vol. (32) № 2. - P. 85-90.

43. Effect of increasing maternal body mass index on oxidative and nitrative stress

in the human placenta / V.H. Roberts [et al.] // Placenta. - 2009. - Vol. (30) № 2. -P. 169-175.

44. Effects of intrathecal sufentanil on plasma oxytocin and Cortisol concentrations in women during the first stage of labor / R.M. Stocche [et al.] // Reg Anesth Pain Med. - 2001. - Vol. (26) № 6. - P. 545-550.

45. Elevation of amniotic fluid interleukin-4 concentrations in women with preterm labor and chorioamnionitis / D.J. Dudley [et al.] // Am J Perinatol. - 1996. - Vol. (13) № 7. - P. 443-447.

46. Elevated placental cytokine release, a process associated with preterm labor in the absence of intrauterine infection / A. Steinborn [et al.] // Obstet Gynecol. -1996. - Vol. (88) № 4 Pt 1. - P. 534-539.

47. Ethnic disparities in perinatal mortality at 40 and 41 weeks of gestation / A.C. Ravelli [et al.] // J Perinat Med. - 2013. - Vol. (41) № 4. - P. 381-388.

48. Evidence for a role for the adaptive immune response in human term parturition / N. Gomez-Lopez [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2013. - Vol. (69) № 3. - P. 212-230.

49. Fetal distress increases interleukin-6 and interleukin-8 and decreases tumour necrosis factor-alpha cord blood levels in noninfected full-term neonates / M. Jokic [et al.] // BJOG. - 2000. - Vol. (107) № 3. - P. 420-425.

50. Feto-maternal plasma oxytocin levels in normal and anencephalic pregnancies / Y. Otsuki [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1983. - Vol. (62) № 3. - P. 235237.

51. Fetal gender effects on induction of labor in postdate pregnancies / M. Torricelli [et al.] // Reproductive sciences. - 2013. - Vol. (20) № 6. - P. 670-674.

52. Friebe-Hoffmann U., Chiao J.P., Rauk P.N. Effect of IL-1beta and IL-6 on oxytocin secretion in human uterine smooth muscle cells // A Am J Reprod Immunol. - 2001. - Vol. (46) № 3. - P. 226-231.

53. Fuchs A.R., Fuchs F. Endocrinology of human parturition: a review // Br J Obstet Gynaecol. - 1984. - Vol. (91) № 10. - P. 948-967.

54. Gene expression of leptin, resistin, and adiponectin in the white adipose tissue

of obese patients with non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance / A. Baranova [et al.] // Obes Surg. - 2006. - Vol. (16) № 9. - P. 1118-1125.

55. Genetic influence on prolonged gestation: a population-based Danish twin study / M. Laursen [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. (190) № 2. - P. 489-494.

56. Gene regulation and physiological function of placental leucine aminopeptidase/oxytocinase during pregnancy / S. Nomura [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2005. - Vol. (1751) № 1. - P. 19-25.

57. Genes and post-term birth: late for delivery / W. Schierding [et al.] // BMC Res Notes. - 2014. - Vol. (7). - P. 720.

58. Guidelines for the management of postterm pregnancy / G. Mandruzzato [et al.] // J Perinat Med. - 2010. - Vol. (38) № 2. - P. 111-119.

59. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines / M.B. Sennstrom [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2000. - Vol. (6) № 4. - P. 375-381.

60. Human labour is associated with a decline in myometrial chemokine receptor expression: the role of prostaglandins, oxytocin and cytokines / R. Hua [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2013. - Vol. (69) № 1. - P. 21-32.

61. Gour N., Wills-Karp M. IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease // Cytokine. - 2015. - Vol. (75) № 1. - P. 68-78.

62. Influence of labor induction on obstetric outcomes in patients with prolonged pregnancy: a comparison between elective labor induction and spontaneous onset of labor beyond term / B. Bodner-Adler [et al.] // Wien Klin Wochenschr. - 2005. -Vol. (117) № 7-8. - P. 287-292.

63. Increased expression of interleukin-4 during liver allograft rejection / F. Conti [et al.] // J Hepatol. - 1999. - Vol. (30) № 5. - P. 935-943.

64. Increased expression of pro-inflammatory cytokines in placentas of women undergoing spontaneous preterm delivery or premature rupture of membranes / S. El-Shazly [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2004. - Vol. (52) № 1. - P. 45-52.

65. Ikeno K. Increased granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) levels in neonates with perinatal complications // Acta Paediatr Jpn. - 1994. - Vol. (36) № 4.

- P. 366-370.

66. Induction of labour for improving birth outcomes for women at or beyond term / A.M. Gülmezoglu [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - Vol. № 6. - P. CD004945.

67. Intrauterine inflammation at term: a histopathologic study / L. Keski-Nisula [et al.] // Hum Pathol. - 2000. - Vol. (31) № 7. - P. 841-846.

68. Interleukin-6 stimulates prostaglandin production by human amnion and decidual cells / M.D. Mitchell [et al.] // Eur J Pharmacol. - 1991. - Vol. (192) № 1.

- P. 189-191.

69. Interferon gamma in successful pregnancies / S.P. Murphy [et al.] // Biol Reprod. - 2009. - Vol. (80) № 5. - P. 848-859.

70. Induction of Labour in Late and Postterm Pregnancies and its Impact on Maternal and Neonatal Outcome / F. Thangarajah [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2016. - Vol. (76) № 7. - P. 793-798.

71. Interleukin-1beta induces calcium transients and enhances basal and store operated calcium entry in human myometrial smooth muscle / R.M. Tribe [et al.] // Biol Reprod. - 2003. - Vol. (68) № 5. - P. 1842-1849.

72. Immune Modifications in Fetal Membranes Overlying the Cervix Precede Parturition in Humans / L. Marcellin [et al.] // J Immunol. - 2017. - Vol. (198) № 3. - P. 1345-1356.

73. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term / A.Young [et al.] // Biol Reprod. - 2002. - Vol. (66) № 2. - P. 445-449

74. Immune response parameters during labor and early neonatal life / E. Protonotariou [et al.] // In vivo. - 2010. - Vol. (24) № 1. - P. 117-123.

75. Is maternal underweight really a risk factor for adverse pregnancy outcome? A population-based study in London / N.J. Sebire [et al.] // BJOG. - 2001. - Vol. (108) № 1. - P. 61-66.

76. Kamel R.M. The onset of human parturition // Arch Gynecol Obstet. - 2010. -Vol. (281) № 6. - P. 975-982.

77. Kriebs J.M. Obesity in pregnancy: addressing risks to improve outcomes // J Perinat Neonatal Nurs. - 2014. - Vol. (28) № 1. - P. 32-40.

78. Leukocyte density and pro-inflammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix and myometrium before and during labour at term. I. Osman [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2003. - Vol. (9) № 1. - P. 41-45.

79. Leukocytes infiltrate the myometrium during human parturition: further evidence that labour is an inflammatory process / A.J. Thomson [et al.] // Human reproduction. - 1999. - Vol. (14) № 1. - P. 229-236.

80. Maternal and obstetric complications of pregnancy are associated with increasing gestational age at term / A.B. Caughey [et al.] // Am J Obstet Gynecol. -2007. - Vol. (196) № 2. - P. 155.e1-6.

81. Localization of the Th2 cytokines IL-3, IL-4, IL-10 at the fetomaternal interface during human and murine pregnancy and lack of requirement for Fas/Fas ligand interaction for a successful allogeneic pregnancy / G. Chaouat [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 1999. - Vol. (42) № 1. - P. 1-13.

82. Maternal inflammatory markers and term labor performance / J.T. Cierny [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. (210) № 5. - P. 447.e1-6.

83. Maternal obesity, length of gestation, risk of postdates pregnancy and spontaneous onset of labour at term / F.C. Denison [et al.] // BJOG. - 2008. - Vol. (115) № 6. - P. 720-725.

84. Male gender predisposes to prolongation of pregnancy / M.Y. Divon [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - Vol. (187) № 4. - P. 1081-1083.

85. Maternal and perinatal complications by day of gestation after spontaneous labor at 40-42 weeks of gestation / T. Greve [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2011. - Vol. (90) № 8. - P. 852-856.

86. Maternal serum interleukin-1 beta, -6 and -8 levels and potential determinants in pregnancy and peripartum / G. Hebisch [et al.] // J Perinat Med. - 2004. - Vol. (32) № 6. - P. 475-480.

87. Maternal and neonatal IL-4 and IFN-gamma production at delivery and 3 months after birth / L. Keski-Nisula [et al.] // J Reprod Immunol. - 2003. - Vol.

(60) № 1. - P. 25-33.

88. Malek A., Blann E., Mattison D.R. Human placental transport of oxytocin // J Matern Fetal Med. - 1996. - Vol. (5) № 5. - P. 245-255.

89. Manchanda R., Vora M., Gruslin A. Influence of postdatism and meconium on fetal erythropoietin // J Perinatol. - 1999. - Vol. (19) № 7. - P. 479-482.

90. Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery / R. Tyzio [et al.] // Science. - 2006. - Vol. (314) № 5806. - P. 1788-1792.

91. Maternal inflammation in spontaneous term labor / E.R. Unal [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. (204) № 3. - P. 223.e1-5.

92. Messenger ribonucleic acid levels of interleukin-1 beta, interleukin-6 and interleukin-8 in the lower uterine segment increased significantly at final cervical dilatation during term parturition, while those of tumor necrosis factor alpha remained unchang / H. Maul [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2002. -Vol. (102) № 2. - P. 143-147.

93. McCullough M.E., Churchland P.S., Mendez A.J. Problems with measuring peripheral oxytocin: can the data on oxytocin and human behavior be trusted? // Neurosci Biobehav Rev. - 2013. - Vol. (37) № 8. - P. 1485-1492.

94. Miller F.D., Chibbar R., Mitchell B.F. Synthesis of oxytocin in amnion, chorion and decidua: a potential paracrine role for oxytocin in the onset of human parturition // Regulatory peptides. - 1993. - Vol. (45) № 1-2. - P. 247-251.

95. Mitchell B.F., Fang X., Wong S. Oxytocin: a paracrine hormone in the regulation of parturition? // Reviews of reproduction. - 1998. - Vol. (3) № 2. - P. 113-122.

96. Mitchell B.F., Schmid B. Oxytocin and its receptor in the process of parturition // J Soc Gynecol Investig. - 2001. - Vol. (8) № 3. - P. 122-133.

97. Mode of delivery and cord blood cytokines: a birth cohort study / N.P. Ly [et al.] // Clin Mol Allergy. - 2006. - Vol. (4). - P. 13.

98. Morken N.-H., Melve K.K., Skjaerven R. Recurrence of prolonged and post-term gestational age across generations: maternal and paternal contribution //

BJOG. - 2011. - Vol. (118) № 13. - P. 1630-1635.

99. Newborn Analgesia Mediated by Oxytocin during Delivery / M. Mazzuca [et al.] // Front Cell Neurosci. - 2011. - Vol. (5). - P. 3.

100. Norwitz E.R., Snegovskikh V. V., Caughey A.B. Prolonged pregnancy: when should we intervene? // Clin Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. (50) № 2. - P. 547557.

101. Obstetric outcomes after transfer of vitrified blastocysts / M. Wikland [et al.] // Human reproduction. - 2010. - Vol. (25) № 7. - P. 1699-1707.

102. Olesen A.W., Basso O., Olsen J. An estimate of the tendency to repeat postterm delivery // Epidemiology. - 1999. - Vol. (10) № 4. - P. 468-469.

103. Olesen A.W., Basso O., Olsen J. Risk of recurrence of prolonged pregnancy // BMJ. - 2003. - Vol. (326) № 7387. - P. 476.

104. Olesen A.W., Westergaard J.G., Olsen J. Prenatal risk indicators of a prolonged pregnancy. The Danish Birth Cohort 1998-2001 // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2006. - Vol. (85) № 11. - P. 1338-1341.

105. Oosterbaan H.P., Swaab D.F. Circulating neurohypophyseal hormones in anencephalic infants // Am J Obstet Gynecol. - 1987. - Vol. (157) № 1. - P. 117119.

106. Oxytocin receptors in the human uterus during pregnancy and parturition / A.R. Fuchs [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1984. - Vol. (150) № 6. - P. 734-741.

107. Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration / C. Elabd [et al.] // Nat Commun. - 2014. - Vol. (5). - P. 4082.

108. Oxytocin levels in maternal and fetal plasma, amniotic fluid, and neonatal plasma and urine / Y. Kuwabara [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 1987. - Vol. (241) № 1. - P. 13-23.

109. Oxytocin in pregnancy and the postpartum: relations to labor and its management / M. Prevost [et al.] // Frontiers in public health. - 2014. - Vol. (2). -P. 1.

110. Outcomes of pregnancy beyond 37 weeks of gestation / R. Heimstad [et al.] //

Obstet Gynecol. - 2006. - Vol. Pt 1 (108) № 3. - P. 500-508.

111. Papiernik E., Alexander G.R., Paneth N. Racial differences in pregnancy duration and its implications for perinatal care // Medical hypotheses. - 1990. -Vol. (33) № 3. - P. 181-186.

112. Perinatal outcomes in low-risk term pregnancies: do they differ by week of gestation? / Y.W. Cheng [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. (199) № 4. - P. 370.e1-7.

113. Perinatal mortality and severe morbidity in low and high risk term pregnancies in the Netherlands: prospective cohort study / A.C. Evers [et al.] // BMJ. - 2010. - Vol. (341). - P. c5639.

114. Postterm births: are prolonged pregnancies too long? / A. Ayyavoo [et al.] // J Pediatr. - 2014. - Vol. (164) № 3. - P. 647-651.

115. Poor spontaneous and oxytocin-stimulated contractility in human myometrium from postdates pregnancies / S. Arrowsmith [et al.] // PloS one. -2012. - Vol. (7) № 5. - P. e36787.

116. Plasma oxytocin in human pregnancy and parturition / K. de Geest [et al.] // J Perinat Med. - 1985. - Vol. (13) № 1. - P. 3-13.

117. Plasma levels of the immunomodulatory cytokine interleukin-10 during normal human pregnancy: a longitudinal study / V.A. Holmes [et al.] // Cytokine. -2003. - Vol. (21) № 6. - P. 265-269.

118. Post-term pregnancy is an independent risk factor for neonatal morbidity even in low-risk singleton pregnancies / N. Linder [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2015.

119. Post-term birth as a response to environmental stress : The case of September 11, 2001/ C.E. Margerison-Zilko [et al.] // Evol Med Public Health. - 2015. - Vol. № 1 (2015). - P. 13-20.

120. Placental defence is considered sufficient to control lipid peroxidation in pregnancy / Mueller A. [et al.] // Medical hypotheses. - 2005. - Vol. (64) № 3. - P. 553-557.

121. Plasma oxytocin levels in women during labor with or without epidural

analgesia: a prospective study / V.A. Rahm [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. -2002. - Vol. (81) № 11. - P. 1033-1039.

122. Production of matrix metalloproteinase-9 in lipopolysaccharide-stimulated human amnion occurs through an autocrine and paracrine proinflammatory cytokine-dependent system / F. Arechavaleta-Velasco [et al.] // Biol Reprod. -2002. - Vol. (67) № 6. - P. 1952-1958.

123. Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human preterm and term cervical ripening / A. Dubicke [et al.] // J Reprod Immunol. - 2010. - Vol. (84) № 2. - P. 176-185.

124. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes / D. Kumar [et al.] // Biol Reprod. - 2006. - Vol. (74) № 1. - P. 29-34.

125. Profound lack of interleukin (IL)-12/IL-23p40 in neonates born early in gestation is associated with an increased risk of sepsis / P.M. Lavoie [et al.] // J Infect Dis. - 2010. - Vol. (202) № 11. - P. 1754-1763.

126. Prolonged and post-term pregnancies: guidelines for clinical practice from the French College of Gynecologists and Obstetricians (CNGOF) / C. Vayssière [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2013. - Vol. (169) № 1. - P. 10-16.

127. Postterm pregnancy / M. Galal [et al.] // Facts Views Vis Obgyn. - 2012. -Vol. (4) № 3. - P. 175-187.

128. Questioning the Th1/Th2 paradigm in reproduction: peripheral levels of IL-12 are down-regulated in miscarriage patients / A.C. Zenclussen [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2002. - Vol. (48) № 4. - P. 245-251.

129. Recurrence rate and outcome of postterm pregnancy, a national cohort study / J.C. Kortekaas [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2015. - Vol. (193). -P. 70-74.

130. Risk for postterm delivery after previous postterm delivery / Z.A. Kistka [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. (196) № 3. - P. 241.e1-6.

131. Reduced total antioxidant status in postterm pregnancies / S. Kaya [et al.] // Hippokratia. - 2013. - Vol. (17) № 1. - P. 55-59.

132. Role of TH1/TH2 cytokines in kidney allograft rejection / J. Karczewski [et al.] // Transplant Proc. - 2008. - Vol. (40) № 10. - P. 3390-3392.

133. Safety and Efficacy of Oral Mifepristone in Pre-induction Cervical Ripening and Induction of Labour in Prolonged Pregnancy / K. Yelikar [et al.] // J Obstet Gynaecol India. - 2015. - Vol. (65) № 4. - P. 221-225.

134. Severe neonatal hypoxic respiratory failure correlates with histological chorioamnionitis and raised concentrations of interleukin 6 (IL6), IL8 and C-reactive protein / M. Woldesenbet [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -2008. - Vol. (93) № 6. - P. F413-7.

135. Shea K.M., Wilcox A.J., Little R.E. Postterm delivery: a challenge for epidemiologic research // Epidemiology. - 1998. - Vol. (9) № 2. - P. 199-204.

136. Shinar S., Many A., Maslovitz S. Questioning the role of pituitary oxytocin in parturition: spontaneous onset of labor in women with panhypopituitarism-- a case series // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2016. - Vol. (197). - P. 83-85.

137. Significant roles played by interleukin-10 in outcome of pregnancy / M. Mobini [et al.] // Iran J Basic Med Sci. - 2016. - Vol. (19) № 2. - P. 119-124.

138. Spontaneous secretion of interleukin-4, interleukin-10 and interferon-gamma by first trimester decidual mononuclear cells / C. Ekerfelt [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2002. - Vol. (47) № 3. - P. 159-166.

139. Stotland N.E., Washington A.E., Caughey A.B. Prepregnancy body mass index and the length of gestation at term // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. (197) № 4. - P. 378.e1-5.

140. Sulistyowati S. The role of oxidative stress in the pathogenesis of pre-eclampsia // Pregnancy hypertension. - 2014. - Vol. (4) № 3. - P. 244.

141. Sutton M., Steer P. Induction of labour // BMJ. - 2008. - P. 1-124.

142. Tay S.S., Plain K.M., Bishop G.A. Role of IL-4 and Th2 responses in allograft rejection and tolerance // Curr Opin Organ Transplant. - 2009. - Vol. (14) № 1. - P. 16-22.

143. The role of granulocyte colony-stimulating factor in the neutrophilia observed in the fetal inflammatory response syndrome / T. Chaiworapongsa [et al.] // J

Perinat Med. - 2011. - Vol. (39) № 6. - P. 653-666.

144. TH1/TH2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines in pregnancy/early abortion: reexamining the TH1/TH2 paradigm / G. Chaouat [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 2004. - Vol. (134) № 2. - P. 93-119.

145. The oxytocin-CD38-vitamin A axis in pregnant women involves both hypothalamic and placental regulation / M. Gamliel [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2016. - Vol. (29) № 16. - P. 2685-2690.

146. The evaluation of cord blood interleukin-1ß levels in normal and caesarean deliveries / A. Gedikba§i [et al.] // Hum Exp Toxicol. - 2014. - Vol. (33) № 12. - P. 1193-1198.

147. The anti-inflammatory limb of the immune response in preterm labor, intra-amniotic infection/inflammation, and spontaneous parturition at term: a role for interleukin-10 / F. Gotsch [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. (21) № 8. - P. 529-547.

148. The association between intrauterine inflammation and spontaneous vaginal delivery at term: a cross-sectional study / M.L. Houben [et al.] // PloS one. - 2009. - Vol. (4) № 8. - P. e6572.

149. The influence of the mode of delivery on circulating cytokine concentrations in the perinatal period / A. Malamitsi-Puchner [et al.] // Early Hum Dev. - 2005. -Vol. (81) № 4. - P. 387-392.

150. The lack of natural processes of delivery and neonatal intensive care treatment lead to impaired cytokine responses later in life / M.V. Martikainen [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2017.

151. The Relationship Between Plasma Inflammatory Cytokines and Labor Pain / K.Y. Rhee [et al.] // Anesthesia and analgesia. - 2015. - Vol. (121) № 3. - P. 748751.

152. Timing of delivery and pregnancy outcomes among laboring nulliparous women / A.T. Tita [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. (206) № 3. - P. 239.e1-8.

153. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and

adaptive immunity // Nat Rev Immunol. - 2003. - Vol. (3) № 2. - P. 133-146.

154. Transfer of inflammatory cytokines across the placenta / M. V. Zaretsky [et al.] // Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. (103) № 3. - P. 546-550.

155. Umbilical cord interleukin-6 levels are elevated in term neonates with perinatal asphyxia / C. Chiesa [et al.] // Eur J Clin Invest. - 2003. - Vol. (33) № 4. -P. 352-358.

156. Vincent H.K., Innes K.E., Vincent K.R. Oxidative stress and potential interventions to reduce oxidative stress in overweight and obesity // Diabetes Obes Metab. - 2007. - Vol. (9) № 6. - P. 813-839.

157. Variation in rates of postterm birth in Europe: reality or artefact? / J. Zeitlin [et al.] // BJOG. - 2007. - Vol. (114) № 9. - P. 1097-1103.

158. Wang M., Fontaine P. Common questions about late-term and postterm pregnancy // American family physician. - 2014. - Vol. (90) № 3. - P. 160-165.

159. Wieczorek E., Sobiech K.A. Oxytocinase activity in the course of continuous lumbar epidural analgesia // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1980. - Vol. (59) № 5. -P. 421-424.

160. World Health Organisation Rules and guidelines for mortality and morbidity coding. International Classification of Diseases and Related Health Problems. Tenth Revision // - 2004. - Vol. 2. - P. 31-92.

161. Zhang X., Kramer M.S. Variations in mortality and morbidity by gestational age among infants born at term // The Journal of pediatrics. - 2009. - Vol. (154) № 3. - P. 358-362.

162. Who is at risk for prolonged and postterm pregnancy? / A.B. Caughey [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. (200) № 6. - P. 683.e1-5.

163. 2,5-diketopiperazines as potent, selective, and orally bioavailable oxytocin antagonists. 2. Synthesis, chirality, and pharmacokinetics / A.D. Borthwick [et al.] // J Med Chem. - 2005. - Vol. (48) № 22. - P. 6956-6969.