РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Румянцева, Валентина Петровна

• Румянцева, Валентина Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Румянцева, Валентина Петровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙЗ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ РОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ПЕРЕНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ. (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 .Традиционные представления о механизмах развития родовой деятельни

1.2.Цитокины и их роль в развитии родов

1.3 .Перенашивание беременности: механизмы развития и клиничие екты

1.4.Индукция родов:временные екты

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиничая характерика оедованных женщин

2.2. Методы ледования

ГЛАВА Ш.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.Клиничая характерика пациенток и теченияоевременных и запоздалых родов

3.2.Содержание цитокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и активной фазе своевременных и запоздалых родов

3.3.Полиморфизмы генов цитокинов у женщиноевременными и запоздалыми родами

3.4. Индукция родов: методы, эффективнь, предикторы ешни

3.4.1. Клиничие екты подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения

3.4.2. Ультразвуковые предикторы успешности подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения

ГЛАВА 1У.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ.С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ»

Механизм развития родовой деятельности остается одним из ключевых вопросов акушерской практики [2, 29, 152]. В последние годы в мировой науке представлены новые концептуальные воззрения на ициниацию сократительной деятельности матки [19, 126]. В частности, внимание ученых привлекли вопросы участия иммунологических факторов (специфических субпопуляций лейкоцитов, цитокинов) в развитии родового процесса.

Имеются данные, свидетельствующие о возрастании уровня провоспалительных цитокинов в тканях маточно-плацентарного комплекса, обусловленном инициацией родовой деятельности [100, 109, 158]. Кроме того, особый интерес представляет взаимодействие и влияние определенных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6) на известные активаторы и регуляторы сократительной активности матки (окситоцин, ионы кальция) [11]. Однако большинство исследований направлено на изучение механизмов, приводящих к преждевременным родам [28, 43, 107], тогда как до настоящего времени остаются не до конца изученными причины развития родовой деятельности при своевременных родах.

Учитывая отсутствие четкого понимания механизмов развития родовой деятельности в доношенном сроке, остаются неясными причины, приводящие к перенашиванию беременности. Вместе с тем частота переношенной беременности в популяции составляет от 3 до 10% и не имеет тенденции к снижению на протяжении длительного времени [10, 31, 32, 35]. Течение запоздалых родов в сравнении со своевременными сопровождается повышенной в 2-4 раза частотой материнских и перинатальных осложнений (разрывы промежности 3 и 4 степени, послеродовые кровотечения, мекониальная аспирация, детский церебральный паралич и пр.) [15, 31, 32, 35, 56, 61, 62, 63, 138].

Основными путями решения проблемы перенашивания беременности являются изучение причин и механизмов развития данного состояния, что позволит воздействовать на определенные звенья патогенеза. В настоящее время основными способами профилактики осложнений запоздалых родов является применение методов подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

В последние годы в акушерстве наблюдается увеличение частоты индукции родов и в развитых странах частота индуцированных родов достигает 20-25% [1, 4, 30, 118, 171]. Следует отметить, что родовозбуждение не является безопасной процедурой, а его эффективность зависит от правильного выбора показаний и противопоказаний, времени проведения, применяемого метода.

Одним из важных условий успешности преиндукции и индукции родов является наличие объективных критериев оценки исходного состояния шейки матки, которые могут быть получены с помощью высокоинформативного ультразвукового исследования [136, 141, 164, 165].

Вышеизложенное обусловливает необходимость оптимизации подходов к подготовке шейки матки и родовозбуждению, а также создание алгоритмов их проведения.

Цель исследования: изучение роли клинических факторов и системы цитокинов в инициации родов и перенашивании беременности, разработка дифференцированных подходов медикаментозной подготовки к родам и родовозбуждения. Задачи:

I. Изучить особенности анамнеза, соматического и акушерско-гинекологического статуса, течение беременности и родов и выявить клинические факторы риска перенашивания беременности.

II. Оценить динамику уровня цитокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и в процессе самопроизвольных родов.

III. Определить полиморфизмы генов цитокинов, ассоциированные с перенашиванием беременности.

IV. На основе использования трансвагинальной эхографической диагностики дополнить традиционную оценку состояния шейки матки перед проведением преиндукции и индукции родов.

V. Усовершенствовать подходы к проведению и разработать современный эффективный алгоритм подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

Научная новизна.

На основании проведенного комплексного клинического и лабораторно-инструментального исследования была определена роль цитокинов в развитии родовой деятельности при своевременных родах. Обнаружена взаимосвязь между уровнем фактора некроза опухоли-а периферической крови в доношенном сроке и перенашиванием беременности. Установлено, что в процессе родов по сравнению с доношенной беременностью происходит выраженное повышение концентрации интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли-а в периферической крови при сохранении стабильного уровня трансформирующего фактора pocTa-2ß. Вышеизложенное позволило сформировать представление об участии системы цитокинов как одной из составляющих процесса своевременного развития родовой деятельности.

Выявлен ряд новых факторов риска перенашивания беременности, в том числе обусловленный особенностями современных условий жизни: первые роды у женщин в возрасте 35 лет и старше, интервал между родами 15 лет и более у повторнородящих пациенток, наличие исходного ожирения.

Дополнены и расширены представления об особенностях течения запоздалых родов.

Впервые установлено наличие специфических полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-а, предрасполагающих к перенашиванию беременности.

Выделено три доминирующих клинических фактора, определяющих эффективность подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения, к которым относятся исходная зрелость шейки матки, паритет родов, срок родов, при котором начато проведение пре-/индукции.

В результате применения трансвагинальной эхографии, как вспомогательного метода оценки состояния шейки матки, выявлены критерии, позволяющие прогнозировать успешность и эффективность подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

Практическая значимость.

Разработанный подход позволяет провести клинико-лабораторные параллели с целью прогнозирования перенашивания беременности, выделить пациенток группы риска для проведения своевременной коррекции с помощью подготовки шейки матки и родовозбуждения.

Оценка клинических прогностических факторов, а также использование объективных эхографических критериев оценки состояния шейки матки, позволяет осуществлять дифференцированный выбор препаратов и методов для преиндукции и индукции родов, что позволяет повысить эффективность проводимой терапии, уменьшает частоту осложнений и минимизирует необоснованное их применение.

Разработанные подходы к ведению женщин суммированы в виде алгоритма, который позволяет своевременно организовать диагностический и лечебный процессы, что улучшает исходы при пролонгированной и переношенной беременности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Развитие родовой деятельности в доношенном сроке беременности является многофакторным процессом, одной из важных составляющих которого являются изменения в системе цитокинов периферической крови, выражающиеся в повышении концентрации фактора некроза опухоли-а как накануне родов, так и в процессе их активной фазы, а также наличии динамического увеличения уровня интерлейкина-10 от беременности к родам.

2. В этиологии и патогенезе перенашивания беременности выявлена роль генетической предрасположенности к пониженному уровню синтеза провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6, вызванная наличием аллели С в промоторной области гена ИЛ-6 (-174) и аллели в в локусе -308 гена ФНО-а. Также обнаружено, что низкий уровень фактора некроза опухоли-а в периферической крови при доношенной беременности является прогностическим фактором запоздалых родов.

3. Новый комплексный подход к подготовке шейки матки и родовозбуждению, основанный на объективной (с учетом эхографических данных) оценке состояния шейки матки, паритета родов, имеющегося запаса времени и выборе оптимального срока беременности, позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов, связанных с ее перенашиванием.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Румянцева, Валентина Петровна

выводы

1. Факторами риска перенашивания беременности являются нарушения менструального цикла, самопроизвольный выкидыш и запоздалые роды в анамнезе, прибавка веса за время беременности > 20 кг. Кроме того, у первородящих женщин - возраст старше 35 лет и исходное ожирение, у повторнородящих - перерыв между родами 15 лет и более;

2. Для переношенной беременности и запоздалых родов характерно увеличение частоты маловодия и мекониального окрашивания околоплодных вод в 3,4 и 7,8 раза, первичной слабости родовой деятельности в 2,5 раза, осложнений раннего послеродового периода (дефект последа и полное плотное прикрепление плаценты) в 3,4 раза, частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения в 4,7 раза, рождения крупных детей в 2,7 раза по сравнению со своевременными родами.

3. Уровень ФНО-а в сыворотке крови при доношенной беременности, у женщин которые впоследствии родили своевременно был в 3,4 раза выше, чем у тех, кто перенашивал беременность (2,06 уб. 0,6 пг/мл). Концентрация ФНО-а <0,946 пг/мл с чувствительностью 80% и специфичностью 100% прогнозирует перенашивание беременности.

4. По сравнению с доношенной беременностью при развитии родов в периферической крови наблюдается повышение концентрации фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-10 при сохранении стабильного уровня трансформирующего фактора роста-2(3.

5. Наличие аллели С в гене ИЛ-6 (-174) и гомозиготного генотипа по аллели в гена ФНО-а (-308) связано с перенашиванием беременности. Сочетание данных генетических особенностей повышает шансы запоздалых родов в 7,4 раза.

6. Ультразвуковыми признаками эффективности преиндукции и индукции родов являются: длина шейки матки 25 мм и менее, наличие открытого цервикального канала и внутреннего маточного зева, толщина миометрия в области нижнего маточного сегмента<3 мм.

7. Маловодие (индекс амниотической жидкости < 8см) повышает риск неэффективности родовозбуждения и вероятность развития гипоксии плода в 1,5-2 раза.

8. Дифференцированный подход к выбору метода подготовки к родам должен учитывать клиническую и эхографическую оценку зрелости шейки матки, паритет родов, срок беременности и имеющийся запас времени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для улучшения материнских и перинатальных исходов, связанных с перенашиванием беременности рекомендовано:

• выделять пациенток группы риска по перенашиванию беременности: первородящие 35 лет и старше; с наличием исходного ожирения; повторнородящие женщины с перерывом между родами 15 лет и более, с выкидышами и/или запоздалыми родами в анамнезе, дисфункцией яичников, длинным менструальным циклом; полиморфизмом генов цитокинов - интерлейкина-6 (-174 С>С) и фактора некроза опухоли-а (-308 0>А);

• в группе риска рекомендовано определение уровня ФНО-а в сроке беременности 39-40 недель. При этом его значение <0,946 пг/мл с чувствительностью 80% и специфичностью 100% позволяет прогнозировать риск перенашивания беременности, что следует учитывать при определении тактики ведения пациенток.

• с целью уточнения предполагаемой даты родов (40 недель) необходимо учитывать длительность и регулярность менструального цикла, клйнико-лабораторные данные, подтверждающие дату овуляции, а также использовать результаты ранних ультразвуковых исследований (1114 недель), что позволяет предотвратить ошибочную постановку диагноза перенашивания беременности;

• при наличии показаний к индукции родов уточнить данные анамнеза, провести полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациенток с целью выявления противопоказаний со стороны матери и плода к проведению подготовки шейки матки и родовозбуждения.

• для оценки степени готовности матки к родам следует дать ее клиническую характеристику в баллах по шкале Бишоп; провести измерение длины шейки матки, оценить состояние цервикального канала и внутреннего зева, толщины миометрия в области нижнего маточного сегмента с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. Прогностически благоприятными критериями являются оценка 8 баллов и более по шкале Бишоп, длина шейки матки 25 мм и менее, открытый цервикальный канал и внутренний зев, толщина миометрия нижнего сегмента <3 мм.

Подготовку шейки матки и родовозбуждение следует проводить с учетом следующих общих принципов (алгоритм, схема 1, 2, 3):

• при наличии незрелой шейки матки вне зависимости от паритета родов преимущественным методом преиндукции является использование мифепристона

• при наличии недостаточно зрелой шейки матки выбор препарата определяется паритетом родов у женщины. Первородящим пациенткам рекомендовано применение мифепристона, для повторнородящих с одинаковой степенью эффективности можно использовать мифепристон и динопростон. Амниотомия не рекомендована пациенткам с недостаточной зрелостью шейки матки.

• при наличии зрелой шейки матки с равной степенью эффективности могут быть использованы все методы, при этом выбор определяется запасом времени: для максимально быстрого получения эффекта применима амниотомия, следующим по длительности подготовки является преиндукция динопростоном и наиболее длительное время по сравнению с предыдущими методами занимает мифепристон. Каждый этап проведения подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения должен сопровождаться тщательной оценкой состояния матери и плода с ежедневным кардиомониторным контролем.

Рисунок 1. Алгоритм преиндукции при незрелой шейке матки.

Незрелая шейка матки

1-4 балла

Спонтанные роды

Недостаточный эффект

Динопростон

Зрелая шейка матки

Нет эффекта

Нет эффекта Ч

Амниотомия

Кесарево сечение

Механические методы

Рисунок 3. Алгоритм индукции при зрелой шейке матки

Зрелая шейка матки

8 баллов и более

Амниотомия

Нет родовой деятельности окситоцин

Нет эффекта, недостаточный

Чистые воды г

Наблюдение 4-6часов

Эффективная -X родовая деятельность

Примесь мекония в водах

Повторная оценка ситуации, степень окрашивания, данные КТГ г N Нет родовой деятельности

Г у

Кесарево

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Румянцева, Валентина Петровна, 2012 год

1. Абрамченко В. В., Абрамян Р. А., Абрамян JL Р. Индукция родов и их регуляция простагландинами. — СПб.: Элби, 2005. — с. 158.

2. Абрамченко В.В. Родовая деятельность и ее регуляция. СПб.: Элби,2006. с.387.

3. Айламазян Э.К. Акушерство. Учебник. - 4-е изд., доп. - СПб.: СпецЛит, 2003.- с.528.

4. Айламазян Э.К. Подготовка беременных к родам. Методическое пособие. Санкт-Петербург: Издательство Н-Л, 2007.- с.36.

5. Айламазян Э.К., Кулаков В. И., Радзинский В. Е. «Акушерство. Национальное руководство»— Изд.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 г.

6. Баев O.P. Подготовка шейки матки к родам // Фарматека. 2010.-№14.-С.31-36.

7. Баев O.P., Калинина Е.М. Применение мифепристона в акушерской практике // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2004. №4. - С.80-84.

8. Беременность и роды у женщин старше 40 лет объективная реальность современного акушерства / Подзолкова Н.М., Назарова C.B., Доскин В.А. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011.- Т. 1. №10. - С.44-50.

9. Гаспарян Н.Д., Карева E.H. Мифепристон в подготовке и индукции родов//Акушерство и гинекология. 2008. - №3. - С.50-53.

10. Караганова Е. Я., Орешкова И. А. Перинатальные исходы при переношенной беременности // Охрана здоровья матери и ребенка 2003: материалы 5-го научного форума. — М., 2003. — С. 119-120.

11. И.Кетлинский С. А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - с.552.

12. Клиническая эффективность применения мифепристона при доношенной беременности / Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Галкина H.H. и др. //Акушерство и гинекология. 2009.- №5. - С.56-58.

13. И.Кофиади И. А., Ребриков Д. В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика. 2006. - Т. 42 ., №1). - С. 22.

14. Медведев М.В. Основы ультразвукового исследования в акушерстве. Практическое пособие для врачей. М.: Реал Тайм, 2006. с.96: ил.

15. Место абдоминального и влагалищного оперативного родоразрешения в современном акушерстве. Реальность и перспективы / Краснопольский В.И., Логутова Л.С., К.Н., Петрухин В.А. и др. // Акушерство и гинекология. 2012.- С.4-8.

16. Миляева Н.М., Ковалев В.В., Лебедева Л.М. Оценка эффективности и безопасности применения Мифепристона для преиндукции и индукции родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2007. -Т.4, №6. С. 18-21.

17. Подтенев А.Д., Стрижова Н.В. Аномалии родовой деятельности: Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство». 2006. - 128 с.

18. Принципы ведения осложненных родов / Савельева Г.М., Караганова Е.Я., Шалина Р.И. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012,- Т.1, №11. - С.68-74.

19. Радзинский В. Е., С.А.Князев, И.Н.Костин. Акушерский риск: Максимум информации — минимум опасности для матери и младенца — Изд.: Эксмо, 2009 г.

20. Регуляция протеолитической активности периферических нейтрофилов у первобеременных женщин в процессе подготовки организма к родам / Посисеева JI.B., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С. и др. // Акушерство и гинекология. -2011.- №5. С.29-32.

21. Роль фетального окситоцина в индукции сократительной деятельности матки / Серов В.Н., Салов И.А., Бурлев В.А. и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. - Т.1, №1. - с. 1518.

22. Савельева Г.М., Курцер М.А., Караганова Е.Я. . Ведение физиологических и осложненных родов//Акушерство и гинекология. -2011.-№ 3- с. 4-10.

23. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Курцер М.А. Акушерство. Учебник для вузов. ГЭОТAP-Медиа. М. 2010., с.656

24. Сельков С. А., Павлов О. В. Роль маточно-плацентарных макрофагов в репродуктивной патологии // Журнал акушерства и женских болезней. -2010,—Т. LIX, № 1, —С. 122-130.

25. Сельков С.А., Павлов О.В. Плацентарные макрофаги. М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. - с. 186.

26. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды и недоношенный ребенок. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - с.304.

27. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности: Учебное пособие. М.ЮОО «Медицинское информационное агенство», 2006. - с.240.

28. Современные методы подготовки беременной к родоразрешению / Петрухин В.А., Коваленко Т.С., Капустина М.В.и др. // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2009. -№5. С.50-53.

29. Состояние шейки матки при переношенной беременности. Прогнозирование исхода родов / Сичинава Л.Г., Сонголова E.H., Горюшина Н.Б. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2007.- Т.6, 6. С. 21-24.

30. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В. , Рыбин М.В. Переношенная беременность.- М.: Издательский дом «Династия», 2006.-c.96.

31. Течение беременности и родов у женщин различных возрастных групп / Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Колбая Т.А. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2009.-8 ., №5) с. 40-44.

32. Тимохина Т. Ф., Баев О. Р. Переношенная беременность. Диагностика, тактика ведения и методы родоразрешения // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии.-2003.-№ 2. С. 12-14.

33. Чернуха Е.А. Переношенная и пролонгированная беременность. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. с.208.

34. Зб.Чехонацкая М.Л.,Яннаева Н. Е.Изменения гемодинамики шейки матки накануне физиологических родов. Ультразвуковые критерии "зрелости" шейки матки у беременных женщин // Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2010.- №4.- С.36.

35. Чулков B.C., Вереина Н.К., Синицын С.П. Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин с избыточной массой тела и ожирением // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2011,- Т.2, №10 С.29-32.

36. Чулков B.C., Синицын С.П., Вереина Н.К. Течение беременности и родов, показатели гемостаза у женщин с избыточной массой тела и ожирением // Акушерство и гинекология.- 2011.- №1. С.22-26.

37. Ярилин А.А. Иммунология: учебник.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -с.752.

38. A tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism and pregnancy complications: results of a prospective cohort study in 1652 pregnant women / Stonek F., Bentz E.K., Hafner E. et. al. // Reprod Sci.- 2007,-Vol.14., №5. P.425-9.

39. Abnormal maternal body mass index and obstetric and neonatal outcome / Manzanares S. G., Angel Santalla H., Irene Vico Z. et. al. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2012. - Vol.25., №3. - P.308-12

40. Addo V.N. Body mass index, weight gain during pregnancy // Ghana medical journal. 2010. - Vol. 44., №2,- P.64-69.

41. Akgul Y., Holt R., Mummert M. Dynamic Changes in Cervical Glycosaminoglycan Composition during Normal Pregnancy and Preterm Birth // Endocrinology.- 2012.- Vol.153., №7. P.3493-503.

42. Alexander J.M., Mclntire D., Leveno K.J. Forty weeks and beyond: pregnancy outcomes by week of gestation // Obstet. Gynecol. 2000.-Vol.96.-P. 291-4.

43. Alexander J.M., Mclntire D., Leveno K.J. Prolonged pregnancy: induction of labor and cesarean birth // Obstet.Gynecol. 2001.-Vol.97., №6. -P.911-915.

44. Amniotic fluid eicosanoids in preterm and term births: effects of risk factors for spontaneous preterm labor / Menon R., Fortunato S.J., Milne G.L. et. al. //Obstet Gynecol.-2011.-Vol.118., №1. P. 121-34.

45. Arnold A., Beckmann M., Flenady V. Term stillbirth in older women // Aust N Z J Obstet Gynaecol.- 2012.- doi: 10.1111/j.1479-828X.2011.01404.x.

46. Arrowsmith S., Wray S., Quenby S. Maternal obesity and labour complications following induction of labour in prolonged pregnancy // BJOG.-2011 .-Vol. 118. P.578-588.

47. Association of combined maternal-fetal TNF-alpha gene G308A genotypes with preterm delivery: a gene-gene interaction study / Liang M., Wang X., Li J. et. al. // J Biomed Biotechnol.- 2010. Vol.2010., №396184.-P. 1-7.

48. Bergeron M.E., Jastrow N., Brassard N. Sonography of lower uterine segment thickness and prediction of uterine rupture // Obstet Gynecol.-2009.- Vol.113., №2. -P.520-2.

49. Bishop E.H. Pelvic scoring for elective induction // Obstetrics and Gynecology.-1964.- Vol.24., № 2. P.266-8.

50. Bricker L., Luckas M. Amniotomy alone for induction of labor // Cochrane Database Syst. Rev.-2000.- Vol.4: CD002862.

51. Bruckner T.A., Cheng Y.W., Caughey A.B. Increased neonatal mortality among normal-weight births beyond 41 weeks of gestation in California // Am J Obstet Gynecol.-2008.- Vol.199., №4. P.421-7.

52. Bulmer J.N., Williams P.J., Lash G.E. Immune cells in the placental bed // Int. J. Dev. Biol.- 2010. Vol. 54. - P.281-294.

53. Can ultrasound measurements replace digitally assessed elements of the Bishop score? Eggebo T.M., 0kland I., Heien C. et. al. // Acta Obstet Gynecol Scand.- 2009.- Vol.88., №3. P.325-31.

54. Carolan M., Frankowska D. Advanced maternal age and adverse perinatal outcome: a review of the evidence //Midwifery.- 2011. Vol.27., №6. -P.793-801.

55. Catalano R.D., Critchley H.O., Heikinheimo O. Mifepristone induced progesterone withdrawal reveals novel regulatory pathways in human endometrium.//Molecular Human Reproduction.- 2007.-Vol. 13., №9 P. 641-654.

56. Caughey A.B., Bishop J.T. Maternal complications of pregnancy increase beyond 40 weeks of gestation in low-risk women // J Perinatol.- 2006.-Vol.26., №9. P.540-5.

57. Caughey A.B., Washington A.E., Laros R.K. Jr. Neonatal complications of term pregnancy: rates by gestational age increase in a continuous, not threshold, fashion // Am J Obstet Gynecol.- 2005.- Vol.192., №1. -P.185-90.

58. Cerebral palsy among term and postterm births / Moster D., Wilcox A.J, Vollset S.E. et. al. // JAMA.- 2010,- Vol. 304., №9. P.976-82.

59. Cervical interleukin-6 as a predictive test for preterm delivery in symptomatic women: preliminary results / Brik M., Antonio P., Perales-Puchalt A. et. al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2011,-Vol.155., №1. P.14-8.

60. Changes in labor patterns over 50 years / Laughon S.K., Branch D.W., Beaver J. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2012.- Vol. 206., №5. P. 419-9.

61. Characterization of the myometrial transcriptome and biological pathways of spontaneous human labor at term / Mittal P., Romero R., Tarca A.L. et. al. // J. Perinat. Med.- 2010. Vol. 38. - P. 617-643.

62. Chescheir N., Menard M.K. Scheduled deliveries: avoiding iatrogenic prematurity// Am J Perinatal.- 2012.- Vol.29 ., №1. P.27-34.

63. Clark S.L., Fleischman A.R. Term pregnancy: time for a redefinition // Clin Perinatal.- 2011.- Vol.38., №3 .P. 557-64.

64. Clinical Practice Guideline. Ultrasonographic cervical length assessment in predicting preterm birth in singleton pregnancies / Lim K., Butt K., Crane J.M. et. al. // J Obstet Gynaecol Can.- 2011.- Vol.33., №5. -P.486-99.

65. Contemporary labor patterns: the impact of maternal body mass index / Kominiarek M.A., Zhang J., Vanveldhuisen P. et. al. //Am J Obstet Gynecol.- 2011,- Vol.205., №3. -P.244-8.

66. Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L. et al. // Williams obstetrics. 22nd ed.- 2005.- McGRAW-HILL. Medical Publishing Division. P.689.

67. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: roles and regulation during human pregnancy and parturition / Bowen J.M., Chamley L., Keelan J.A. et. al. // Placenta.-2002. Vol.23., №4. -P.257-73.

68. Cytokines, prostaglandins and parturition—a review / Keelan J.A., Blumenstein M., Helliwell R.J. et. al. // Placenta.-2003.- Vol. 24. -P.33-46.

69. Decidual leucocyte populations in early to late gestation normal human pregnancy / Williams P.J., Searle R.F., Robson S.C. et. al. // J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 82., №1. - P. 24-31.

70. Do mechanical methods of cervical ripening increase infectious morbidity? A systematic review / Heinemann J., Gillen G., Sanchez-Ramos L. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.199., №2. P. 17787.

71. Effect of Body Mass Index on pregnancy women delivering singleton babies / Bhattacharya S., Campbell D.M., Liston W.A. et. al. . // BMC Public Health.-2007.- Vol.7., №168.- doi: 10.1186/1471-2458-7-168.

72. Effect of maternal weight on postterm delivery / Halloran D.R., Cheng Y.W., Wall T.C. et. al. // J Perinatol.- 2012.-Vol.32., №2. P.85-90.

73. Effect of the polymorphism of tumor necrosis factor-alpha-308 G/A gene promoter on the susceptibility to ulcerative colitis: a meta-analysis / Lu Z, Chen L., Li H. et. al. // Digestion.- 2008.- Vol.78., №1. -P.44-51.

74. Effects of maternal obesity on duration and outcomes of prostaglandin cervical ripening and labor induction / Pevzner L, Powers B.L, Rayburn W.F. et. al. // Obstet Gynecol.- 2009.- Vol.114, №6. P. 1315-21

75. Evidence of selective migration of fetus-specific CD4+CD25bright regulatory T cells from the peripheral blood to the decidua in human pregnancy / Tilburgs T, Roelen D.L, van der Mast B.J. et. al. // J Immunol. 2008. - Vol.180, №8. - P.5737-45.

76. Factors involved in the inflammatory events of cervical ripening in humans / Stjernholm-Vladic Y, Stygar D, Mansson C.et. al. // Reprod Biol Endocrinol. 2004. - Vol. 2, №74. - P. 1-17.

77. Failure of cervical ripening with prostaglandin-E2 can it be predicted? / Melamed N, Ben-Haroush A, Kremer S. et. al. // J. Matern Fetal Neonatal Med.- 2010.- Vol.23, №6. P.536-40.

78. Fassett M.J., Wing D.A. Uterine activity after oral mifepristone administration in human pregnancies beyond 41 weeks' gestation // Gynecol Obstet Invest.- 2008.- Vol.65., №2. P. 112-5.

79. Fetal membranes exhibit selective leukocyte chemotaxic activity during human labor / Gomez-Lopez N., G. Estrada-Gutierrez, L. Jimenez-Zamudio et. al. // Journal of Reproductive Immunology 2009.- Vol.80.-P. 122-131.

80. Fetal size in the second trimester is associated with the duration of pregnancy, small fetuses having longer pregnancies / Johnsen S.L, Wilsgaard T., Rasmussen S. et. al. // BMC Pregnancy Childbirth.-2008,-Vol.16.-P.8-25.

81. Fleischman A.R., Oinuma M., Clark S.L. Rethinking the definition of "term pregnancy" // Obstet Gynecol.- 2010.- Vol.116 ., №1. —P. 136-9.

82. Friebe-Hofmann U., Chiao J., Rauk P. Effect of IL-1 beta and IL-6 on oxytocin secretion in human uterine smooth muscle cells // J Reprod Immunol. 2001. -Vol. 46. - P.226-231.

83. Gestational age-dependent expression of IL-10 and its receptor in human placental tissues and isolated cytotrophoblasts / Hanna N., Hanna I., Hleb M. et. al. //J Immunol. 2000. - Vol. 164., №11. - P.5721-5728.

84. Gestational changes in the levels of transforming growth factor-betal (TGFbetal) and TGFbeta receptor types I and II in the human myometrium / Hatthachote P., Morgan J., Dunlop W. et. al. // J Clin Endocrinol Metab.- 1998.- Vol.83., №8. P.2987-92.

85. Guidelines for the management of pregnancy at 41+0 to 42+0 weeks / Delaney M., Roggensack A., Leduc D.C. et. al. // Obstet Gynaecol Can. 2008.- Vol.30., №9. -P.800-23.

86. Hannah M.E. Postterm pregnancy: should all women have labor induced? A review of the literature // Fetal Maternal Med Review.- 1993.- Vol.5. -P.3-17.

87. Hapangama D., Neilson J.P. Mifepristone for induction of labour // Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2009.- Issue 3.

88. How effective is amniotomy as a means of induction of labour? / Cooley S.M., Geary M.P., O'Connell M.P. et. al. // Ir J Med Sci. 2010. - Vol. 179., №3.-P. 381-3.

89. Huang S.L, Su C.H., Chang S.C. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in chronic bronchitis // Am J Respir Crit Care Med.-1997,- Vol. 156., №5. P.1436-9.

90. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines / Sennstrom M.B., Ekman G., Westergren-Thorsson G. et. al. // Mol Hum Reprod. 2000. - Vol.6., №4. - P. 375-81.

91. Human spontaneous labor without histologic chorioamnionitis is characterized by an acute inflammation gene expression signature / Haddad R., Tromp G., Kuivaniemi H. et. al. // Am J Obstet Gynecol. -2006. Vol. 195., №2. - P. 394.el-394.24.

92. Human uterine wall tension trajectories and the onset of parturition / Sokolowski P., Saison F., Giles W. et. al. // PLoS One.- 2010.- Vol.5 ., №6. P.el 1037.

93. Identification of interleukin-lb regulated genes in uterine smooth muscle cells / Chevillard G., Derjuga A., Devost D. et. al. // Reproduction. 2007. - Vol. 134. - P. 811-822.

94. Immunity of pregnancy: novel concepts / Le bouteiller P., El Costa H., Aguerre-Girr M. et. al. // Bull Acad Natl Med. 2009. - Vol.193., №5.-P. 1029-41.

95. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term / Young A., Thomson A.J., Ledingham M.A. et. al. // Biol. Reprod. 2002. -Vol. 66. - P. 445-449.

96. Impact of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertension / Chen Y.P., Pfab T., Slowinski T. et. al. // Chin Med J(Engl).-2006.- Vol.119 №9. P.719-24.

97. Impact of labor at prior cesarean on lower uterine segment thickness in subsequent pregnancy / Jastrow N., Gauthier R.J., Gagnon G. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2010,- Vol.202 ., №6. P.563-7.

98. Impaired leukocyte influx in cervix of postterm women not responding to prostaglandin priming / Sahlin L., Stjernholm-Vladic Y., Masironi N. et. al. // Biol Endocrinol. 2008. - Vol. 6., №36. - P.l-14.

99. Induction of labor // Clinical guideline. .2008.

100. Inflammatory processes in preterm and term parturition / Christiaens I., Zaragoza D. B., Guilbert L. et. al. // Journal of Reproductive Immunology. Vol. 79., №1. - 2008.- P. 50-57.

101. Interleukin-lb induces calcium transients and enhances basal and store operated calcium entry in human myometrial smooth muscle / Tribe R.M., Moriarty P., Dalrymple A.et. al. // Biol. Reprod. -2003. Vol.68. -P. 1842-1849.

102. Interleukin-6 levels changes in cervicovaginal exudates in labor evolution / Espejel Nunez A., Godines E.M., Buendia D.G. et. al. // Ginecol Obstet Mex. 2008. - Vol. 76., № 1. - P. 3-8.

103. Interleukin-6 promoter -174 polymorphism and spontaneous preterm birth / Simhan H.N., Krohn M.A., Roberts J.M. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2003.- Vol.189., №4. P.915-8.

104. Jiang X., Wang H., Zhang Z. Determination of fetal umbilical artery flow velocity during induction of term labor by mifepristone // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-1997.- Vol.32 ., №12 P.732-4.

105. Labor pain physiological basis and regulatory mechanisms / Kojic Z., Arsenijevic L., Scepanovic L. et. al. //Srp Arc Celok Lek. - 2007. -Vol. 135 .,№3.-P.235-239.

106. Le Ray C., Anselem O. Definitions of expected date of delivery and post-term delivery // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).-2011. -Vol.40, №8.-P.703-8.

107. Leong A.S, Norman J.E, Smith R. Vascular and myometrial changes in the human uterus at term// Reprod Sci.-2008.- Vol.15, №1. -P.59-65.

108. Leukocytes are primed in peripheral blood for activation during term and preterm labour / Yuan M, Jordan F, Mclnnes IB et. al. // Mol Hum Reprod.-2009.-Vol.15, № 11.-p. 713-24.

109. Leukocyte density and pro-infammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix and myometrium before and during labour at term / Osman I, Young A, Ledingham M.A. et. al. // Mol. Hum. Reprod. -2003. Vol. 9, №1. - P. 41-45.

110. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis // Expert Rev Mol Diagn. 2001. - Vol. 1, №1. - P. 92-101.

111. MacKenzie I. Z. Induction of labour at the start of the new millennium // Reproduction.-2006.-Vol. 131. P. 989-998.

112. Macrosomia maternal charachteristics and infant complications / Spellacy W.N, Miller S. Winegar A. et. al. // Obst Gynecol.- 1985.-Vol.66. - P.158-61.

113. Martin W.L, Hutchon S.P. Mechanism and management of normal labour // Current Obstetrics & Gynaecology.-2004.-Vol. 14. P.301-308

114. Maternal inflammation in spontaneous term labor / Unal E.R, Cierny J.T, Roedner C. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2011,- Vol.204. P.223-5

115. Maternal risk factors for postterm pregnancy and cesarean delivery following labor induction / Roos N, Sahlin L, Ekman-Ordeberg G. et. al. //Acta Obstet Gynecol Scand.-2010.-Vol.89, №8.-P. 1003-10

116. Mc.Gill J., Shetty A. Mifepristone and misoprostol in the induction of labor at term // Int J Gynaecol Obstet.- 2007.- Vol. 96., №2. P.80-4.

117. Mechanical methods for induction of labour / Boulvain M., Kelly A.J., Lohse C. et. al. // Cochrane Database of Systematic Reviews.-2009.- Issue 1.

118. Membrane sweeping and prevention of post-term pregnancy in low-risk pregnancies: a randomized controlled trial / de Miranda E., van der Bom J.G., Bonsel G.J. et. al. // BJOG.- 2006.-Vol.l 13. P.402-8.

119. Mendelson C.R. Minireview: fetal-maternal hormonal signaling in pregnancy and labor // Mol Endocrinol.- 2009.- Vol.23., №7. P.947-54.

120. Mifepristone versus laminaria: a randomized controlled trial of cervical ripening in midtrimester termination / Prairie B.A, Lauria M.R., Kapp N. et. al. // Contraception.- 2007.- Vol.76., №5. P.383-8.

121. Mitchell M.D., Simpson K.L, J. A. Keelan. Paradoxical proinflammatory actions of interleukin-10 in human amnion: potential roles in term and preterm labour // J Clin Endocrinol Matab, August.-2004,- Vol. 89., №8. P.4149-4152.

122. Myatt L., Sun K. Role of fetal membranes in signaling of fetal maturation and parturition // Int J Dev Biol.- 2010.- Vol.54., №2. P.545-53.

123. Myometrial inflammation in human delivery and its association with labor and infection / Keski-Nisula L.T., Aalto M.-L., Kirkinen P.P. et. al. // Am J Clin Pathol. 2003. - Vol.120. - P. 217-224.

124. Natural killer cells and HLA-G expression in the basal decidua of human placenta adhesive / van Beekhuizen H.J, Joosten I., Lotgering F.K.et. al. //Placenta.-2010. Vol. 3., №12. - P.1078-1084.

125. Obstetrical prognosis of labour induction with mifepristone after 41 weeks of gestation / Gallot D., de Lapasse C., Houlle C. et. al. // Gynecol Obstet Fertil.- 2004.- Vol.32 ., №9. P.708-12.

126. Olcese J. Circadian aspects of mammalian parturition: a review // Mol Cell Endocrinol.- 2012.- Vol.349., №1. -P.62-7.

127. Olcese J., Lozier S., Paradise C. Melatonin and the Circadian Timing of Human Parturition // Reprod Sci.- 2012.

128. Oxidative stress, gene expression, and protein changes induced in the human placenta during labor / Cindorova-Davies T., Yung H.W., Johns J. et. al. // Am J Pathol. 2007. - Vol. 171., №4. - P. 1168-79.

129. Park K.H. Transvaginal ultrasonographic cervical measurement in predicting failed labor induction and cesarean delivery for failure to progress in nulliparous women // Korean Med Sci.- 2007.- Vol.22., №4. -P.722-7.

130. Meconium passage in utero: mechanisms, consequences, and management / Ahanya S.N., Lakshmanan J., Morgan B.L. et. al. // Obstet Gynecol Surv.-2005. Vol. 60., №1. - P.45-56.

131. Perinatal outcomes in low-risk term pregnancies: do they differ by week of gestation? / Cheng Y.W., Nicholson J.M., Nakagawa S. et. al. // Am J Obstet Gynecol. 2008. - Vol.199., №4 - P. 370.

132. Placental blood leukocytes are functional and phenotypically different than peripheral leukocytes during human labor / Vega-Sanchez R., Gomez-Lopez N., Flores-Pliego A. et. al. // J Reprod Immunol.-2010.- Vol. 84., №1. P.100-10.

133. Postterm pregnancy: should induction of labor be considered before 42 weeks? / Treger M., Hallak M., Silberstein T. et. al. // J.Matern Fetal Neonatal. Med.- 2002.- Vol. 11.- P.50-3

134. Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human preterm and term cervical ripening / Dubicke A., Fransson E., Centini G. et. al. // J Reprod Immunol. -2010.- Vol.84., №2. P. 176-85.

135. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes / Kumar D., Fung W., Moore R.M. et. al. // Biol. Reprod. -2006,- Vol.74. -P. 29-34.

136. Pu J., Zeng W.Y. Gene polymorphism of tumor necrosis factor-alpha promoter region in -308 site and premature births in Chinese Han populations // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.- 2007,- Vol.38., №6. P.984-6.

137. Rayburn W.F. Minimizing the risks from elective induction of labor// J Reprod Med.- 2007.- Vol.52., №8. P.671-6.

138. Region-specific gene expression profiling: novel evidence for biological heterogeneity of the human amnion / Han Y.M., Romero R., Kim J.-S. et. al. // Biol Reprod. 2008. - Vol. 79. - P.954-961.

139. Renal artery Doppler investigation of the etiology of oligohydramnios in postterm pregnancy / Oz A.U., Holub B., Mendilcioglu I. et. al. // Obstet Gynecol.- 2002.- Vol.100. P.715-8.

140. Rosen M.G., Dickinson J.C. Management of post-term pregnancy // N Engl J Med.- 1992.- Vol.326. P. 1628-9.

141. Shea K.M., Wilcox A.J., Little R.E. Postterm delivery: challenge for epidemiologic research // Epidemiology.- 1998.- Vol.9., №2. P. 199204.

142. Simkin P., Ancheta R. The labor progress handbook. Early interventions to prevent and trear dystocia // Wiley-Blackwell.- 2011.-P.399.

143. Simpson K.L., Keelan J.A., Mitchell M.D. Labor-associated changes in interleukin-10 production and its regulation byimmunomodulators in human choriodecidua // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83, №12. - P.4332-4337.

144. Smith G.C. Life-table analysis of the risk of perinatal death at term and post term in singleton pregnancies//Am J Obstet Gynecol.- 2001.-Vol.184, №3. P.489-96.

145. Smith R. Parturturition // N Engl J Med.- 2007.- Vol.356, №3. -P.271-83.

146. Surfactant protein-A as an anti-inflammatory component in the amnion: implications for human pregnancy / Lee D.C, Romero R, Kim C.J. et. al. // J Immunol.-2010,- Vol. 184, № 11. P.6479-91.

147. Term labor is associated with a core inflammatory response in human fetal membranes, myometrium, and cervix / Bollapragada S, Youssef R, Jordan F. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2009.- Vol.200, №1. P.104-11.

148. The association between intrauterine inflammation and spontaneous vaginal delivery at term: a cross-sectional study / Houben M.L, Nikkeis P.G, van Bleek G.M. et. al. // PLoS One. 2009. - Vol. 4, №8. - P. e.6572.

149. The effects of mifepristone on uterine sensitivity to oxytocin and on fetal heart rate patterns / Giacalone P.L., Daures J.P., Faure J.M. et. al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2001.- Vol. 97., №1. P.30-4.

150. The transcriptome of the uterine cervix before and after spontaneous term parturition / Hassan S.S., Romero R., Haddad R.et. al. // Am J Obstet Gynecol. 2006. - Vol. 195. - P. 778-786.

151. Time-related changes of cervical length as a predictor of labor onset within one week using transvaginal ultrasonography / Miura H., Ogawa M., Hirano H. et. al. // Acta Obstet Gynecol Scand.- 2010.- Vol.89., №6. P.757-61.

152. Transfer of proinflammatory cytokines across term placenta / Aaltonen R., Heikkinen T., Hakala K. et. al. //Obstet Gynecol. 2005. -Vol. 106., №4-P. 802-807.

153. Transvaginal sonography of cervical length and Bishop score as predictors of successful induction of term labor: the effect of parity / Tan P.C., Vallikkannu N., Suguna S. et. al. // Clin Exp Obstet Gynecol.-2009.- Vol.36., №l.-P.35-9.

154. Ultrasound for fetal assessment in early pregnancy / Whitworth M., Bricker L., Neilson J. et.al. // Intervention Review.-2010.-DOI: 10.1002/14651858.CD007058.pub2

155. Use of mifepristone to ripen the cervix and induce labor in term pregnancies / Berkane N., Verstraete L., Uzan S. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2005.- Vol.192., №1. -P. 114-20.

156. Vascular IL-10: a protective role in preeclampsia / Kalkunte S., Nevers T., Norris W.E. et. al. // J Reprod Immunol.-2011. Vol.88., №2.-P. 165-9.

157. Walsh J. Decreased term and postterm birth weight // Am J Obstet Gynecol. -2011. Vol. 204, №2. - P.e4.

158. Who is at risk for prolonged and postterm pregnancy? / Caughey A.B, Stotland N.E, Washington A.E. et. al. // Am J Obstet Gynecol.-2009.- Vol.200, №6. P.683-5.

159. WHO recommendations for induction of labour.-2011.

160. Wing D.A, Fassett M.J, Mishell D.R. Mifepristone for preinduction cervical ripening beyond 41 weeks' gestation: a randomized controlled trial // Obstet Gynecol.-2000.- Vol. 96, №4. P.543-8.

161. Winkler M. Role of cytokines and other inflammatory mediators // BJOG. -2003.-Vol. 20.-P.l 18-123.

162. Yasmin S, Sadaf J, Fatima N. Impact of methods for uterine incision closure on repeat caesarean section scar of lower uterine segment // J Coll Physicians Surg Pak.- 2011.- Vol.21, №9. P.522-6.

163. Zhang X, Joseph K.S, Kramer M.S. Decreased term and postterm birth weight in the United States: impact of labor induction. // Am J Obstet Gynecol.- 2010.- Vol.203, №2. P.124.el-7.