ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Якушевская, Оксана Владимировна

• Якушевская, Оксана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Якушевская, Оксана Владимировна

Введение.

Глава I. Постменопаузальный остеопороз.

1.1.Единицы костного ремоделирования и механизмы регуляции костного обмена.

1.2. Факторы риска развития постменопаузального остеопороза.

1.3.Влияние гормонов на костную ткань.

1.4.Методы профилактики и стандарты терапии постменопаузального остеопороза.

1.5.0собенности патогенетических звеньев и молекулярно-генетические аспекты развития остеопороза.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика исследуемых групп и группы контроля.

2.2. Инструментальные методы исследования МПК.

2.3.Лабораторные методы определения интенсивности костного обмена.

2.4. Клиренс креатинина.

2.5.Молекулярно-генетические методы определения полиморфизма гена ФДС.

2.6.Стандарты терапии.

2.7.Статистическая обработка данных.

Глава III. Клиническая характеристика пациентов.

3.1.Общая характеристика пациентов всех групп исследования без учета полиморфизма гена ФДС.

3.2.0бщая характеристика пациентов всех групп исследования с различными аллельными вариантами полиморфизма гена ФДС.

Глава IV. Результаты, проведенных исследований.

4.1.Ретроспективный анализ реакции костной ткани и суррогатных маркеров на терапию золедроновой кислотой.

4.2.Взаимосвязь полиморфизма гена ФДС с реакцией костной ткани и суррогатными маркерами на терапию золедроновой кислотой у женщин с постменопаузальным остеопорозом.

4.3. Оценка переносимости золедроновой кислоты и ибандроната.

Глава V. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ»

Остеопороз является одной из важных медико-социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболеваемости остеопорозом увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [7]. Согласно подсчетам, в Российской Федерации остеопорозом страдают 14 млн. человек (10% населения страны), еще 20 млн. имеют остеопению. Таким образом, 34 млн. человек имеют высокий риск переломов [6].

В структуре первичного остеопороза на долю постменопаузального приходится 85% случаев заболевания. Полагают, что в 60-80% развитие остеопороза генетически детерминировано [15]. Женщины в 2 раза чаще имеют риск развития остеопороза и переломов, связанных с ним. Среди городского населения России 24% женщин в возрасте 50 лет и старше имеют один остеопоретический перелом. По данным ВОЗ, средняя продолжительность жизни женщин в России составляет 72 года. Около 20 лет приходится на период постменопаузы, т.е. на время высокого риска развития остеопороза и переломов, главным образом, костей запястья, ребер, тел позвонков, шейки бедренной кости [10].

Прогрессирование заболевания характеризуется значительным снижением минеральной плотности, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению хрупкости костей и риска низкотравматичных переломов. Потеря плотности кости происходит постепенно, скрыто и часто диагностируется уже после случившихся переломов, что и дало основание назвать остеопороз «безмолвной эпидемией» [12,13].

Как показали эпидемиологические исследования, в течение первых 5 лет после наступления менопаузы, потеря костной массы у женщин может достигать 30% [17,86,87]. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем -15,5%, шейки бедра

17,5%, костей запястья - 16,0% [12,14]. Старение популяции приводит к непропорциональному увеличению числа переломов. Как показали международные исследования, у женщин в возрасте старше 65 лет, остеопоретические переломы шейки бедра составляют 90% [21]. Согласно прогнозу в Российской Федерации 1 из 3 женщин после 80 лет на фоне остеопороза получит перелом шейки бедра [11].

В целом по России нет единых статистических данных о затратах, связанных с переломами на фоне остеопороза. В России экономическая ситуация отличается от развитых стран по стоимости услуг лечения переломов, объему хирургического вмешательства и стоимости антиостеопоретических препаратов [8]. Хирургическое лечение получают только 13% человек, перенесших перелом шейки бедра [1]. По данным различных авторов, больные с данными переломами занимают до 68% коечного фонда ортопедотравматологических учреждений и 50% нуждаются в проведении эндопротезирования. В некоторых российских городах летальность в течение первого года после перелома шейки бедра доходит до 45-52%. Из выживших больных 33% остаются прикованными к постели, а 42% ограниченно подвижны. Только 15% самостоятельно выходят из дома, и лишь 9% возвращаются к уровню активности, предшествовавшему перелому [3,16].

По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [9].

К 2050 году, на фоне снижения общей численности населения Российской Федерации до 110 млн., доля людей 50 лет и старше увеличится до 56%, доля людей 70 лет и старше - до 20%. Исходя из оценки мировой тенденции роста численности популяции пожилых людей и сохранения нездорового образа жизни и питания, предполагается, что к 2050 году количество переломов бедра возрастет в 2 раза [12].

Золотым» стандартом терапии постменопаузального остеопороза является назначение бисфосфонатов. С точки зрения доказательной медицины, этот класс препаратов эффективно снижает риск остеопоретических переломов и деформации скелета, существенно улучшает качество жизни пациента. Для стабилизации процессов костного ремоделирования, продолжительность антирезорбтивной терапии должна составлять до 3-5 лет. Необходимость длительного приема препаратов, побочные действия пероральных бисфосфонатов на желудочно-кишечный тракт, снижают приверженность терапии. Кроме того, имеются единичные исследования, подтверждающие взаимосвязь полиморфизмов генов, влияющих на костный обмен и выраженности индивидуального ответа на антирезорбтивную терапию [2,31].

Между тем, следует полагать, что разработка тест систем по определению генов, участвующих в костном обмене позволит своевременно провести профилактические мероприятия, выделить группы пациенток с высоким риском постменопаузального остеопороза и переломов, выявить пациенток, резистентных к стандартной терапии, индивидуализировать терапевтические схемы и тем самым повысить эффективность лечения.

Цель исследования: провести сравнительный анализ влияния пролонгированных форм бисфосфонатов на минеральную плотность и метаболизм кости у женщин с постменопаузальным остеопорозом с учетом генетического полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности у женщин с постменопаузальным остеопорозом и без снижения минеральной плотности кости.

2. Определить частоту распределения полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом и без снижения минеральной плотности костной ткани.

3. Проанализировать реакцию минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования на антирезорбтивную терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.

4. Оценить переносимость азотсодержащих бисфосфонатов и возможности профилактики реакции острой фазы на фоне лечения.

5. Определить прогностическую значимость полиморфизмов гена фарнезилдифосфат-синтетазы (Ъ 2297480) для индивидуализации терапии постменопаузального остеопороза бисфосфонатами.

Научная новизна

Определена частота распределения полиморфизма гб2297480 гена фарнезилдифосфат-синтетазы у постменопаузальных российских женщин.

Проведен анализ основных факторов риска низкотравматичных переломов, особенностей исходных показателей минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования у пациенток с различными вариантами гена фарнезилдифосфат-синтетазы.

У женщин с постменопаузальным остеопорозом впервые проведена сравнительная оценка реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.

Молекулярно-генетическое исследование гена ФДС позволило выделить группу пациенток с нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.

Практическая значимость Для выявления пациенток с высоким риском остеопоретических переломов, нуждающихся в назначении лечения, наряду с оценкой минеральной плотности кости, показана необходимость оценки клинических факторов риска, таких как, отягощенная наследственность по переломам, наличие низкотравматичных переломов в анамнезе, снижение роста, возраст и характер менопаузы.

Определены наиболее оптимальные сроки для индивидуальной оценки реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов.

Представлены наиболее распространенные симптомы реакции острой фазы, их продолжительность и степень тяжести на фоне 2 лет лечения пролонгированными формами бисфосфонатов. Разработаны схемы их профилактики.

Проанализированы основные особенности анамнеза и индивидуального ответа на терапию пролонгированными формами бисфосфонатами пациенток с различными вариантами полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты данного исследования легли в основу разработок образовательных программ и цикла лекций для врачей, получающих дополнительное образование в области гинекологической эндокринологии и медицины климактерия. Данные исследования позволили определить оптимальные сроки оценки биохимических маркеров костного ремоделирования при проведении антирезорбтивной терапии пролонгированными формами бисфосфонатов. Разработаны критерии оценки и схема профилактики симптомов реакции острой фазы на фоне терапии золедроновой кислотой.

Положения, выносимые на защиту

1. Основными факторами риска переломов у женщин в постменопаузе являются отягощенная наследственность по переломам (СЖ=2.42 (1.234.75), р=0.012) и низкая минеральная плотность (СЖ=4,35 (1,48-12,76), р=0,005). У постменопаузальных женщин с нормальной плотностью кости наблюдается умеренная корреляция показателей минеральной плотности кости в различных областях скелета (г =0,68 р=1,1*10" ). При постменопаузальном остеопорозе потеря костной ткани происходит независимо в различных областях (г =0,22 р=1,0*10°) с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника (78,9%).

2. Терапия прологированными формами бисфосфонатов сопровождается достоверным повышением минеральной плотности кости. Проведение мониторинга биохимических маркеров костного метаболизма дает ценную информацию о реакции на антирезорбтивную терапию задолго до соответствующих изменений МПК и позволяет оценить индивидуальный ответ пациента на лечение.

3. Нежелательные явления чаще развиваются при внутривенном использовании азотсодержащих бисфосфонатов. Наиболее частыми симптомами реакции острой фазы являются гриппоподобный синдром и скелетно-мышечные проявления. Назначение парацетамола позволяет существенно снизить степень тяжести, продолжительность и частоту их возникновения.

4. Пациентки с генотипом СС по полиморфизму гена фарнезилдифосфат-синтетазы (ге 2297480) характеризуются нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.

Структура и объем диссертации Диссертация включает введение, обзор литературы, основные характеристики материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждение, полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, изложенных на 138 страницах компьютерного текста. Содержит 26 таблиц и 30 рисунков. Список литературы включает 114 источников (18 отечественных и 96 зарубежных). Диссертационная работа выполнена в ФГБУ Научном Центре Акушерства, Гинекологии и Перинатологии им. акад. В. И. Кулакова «Минздравсоцразвития РФ» (директор - акад. РАМН - Сухих Г.Т.), на базе отделения гинекологической эндокринологии (руководитель - проф. Чернуха Г.Е.), а также лаборатории молекулярной генетики (руководитель - д.б.н. Трофимов Д.Ю.).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Якушевская, Оксана Владимировна

выводы

1. У пациенток в постменопаузе с низкой минеральной плотностью кости в 1,8 раза чаще выявлена отягощенная наследственность и в 19 раз чаще отмечены низкотравматичные переломы, преимущественно костей запястья (р<0,05). Установлена прямая корреляционная взаимосвязь минеральной плотности кости с возрастом наступления менопаузы и ее типом, и обратная корреляционная взаимосвязь с длительностью постменопаузального периода (р<0,05).

2. Частота распределения генотипов (АА: АС: СС) полиморфизма гена фарнезилдифосфат- синтетазы (гб 2297480) у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (56,5%:37,7%:5,8%) и у женщин без снижения минеральной плотности кости (51,5%:44,2%:4,3%) достоверно не различались.

3. Терапия азотсодержащими бисфосфонатами характеризовалась быстрой (уже через 1 месяц) и достоверной супрессией биохимических маркеров костного ремоделирования. Преимущественное подавление процессов резорбции обеспечивало положительный баланс костного ремоделирования и выраженный антирезорбтивный эффект золедроновой кислоты и ибандроната. На фоне терапии золедроновой кислотой отмечена более выраженная супрессия биохимических маркеров костного ремоделирования в сравнении с ибандронатом (р<0,05).

4. Терапия пероральными и парентеральными пролонгированными формами бисфосфонатов сопровождается положительной динамикой минеральной плотностью кости как поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедра (р<0,05).

5. Симптомы реакции острой фазы в 1,9 раз чаще развивались у пациентов на фоне внутривенного использования золедроновой кислоты в сравнении с ибандронатом. Нежелательные явления развивались в 2,5 раза чаще при использовании золедроновой кислоты впервые. При проведении повторных инфузий частота реакций острой фазы достоверно снижалась. При проведении профилактики парацетамолом симптомы реакции острой фазы встречались в 1,7 раза реже, уменьшались их длительность и степень тяжести.

7. Нестандартная реакция биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов у пациенток с СС генотипом в виде гиперсупрессии костного обмена обусловливала потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника на втором году лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении пациентов с высоким риском низкотравматичных переломов, перед проведением остеоденситометрического исследования, в первую очередь следует оценить клинические факторы риска (отягощенная наследственность, предшествующие переломы в анамнезе после 45 лет).

2. Для повышения приверженности терапии постменопаузального остеопороза и пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и/или с отмеченными нежелательными эффектами при приеме пероральных форм бисфосфонатов рекомендовано внутривенное введение золедроновой кислоты в дозе 5 мг, 1 раз в год.

3. Терапия золедроновой кислотой и ибандронатом может сопровождаться появлением симптомов реакции острой фазы, которая значительно чаще развивается при внутривенном использовании золедроновой кислоты впервые через 8-12 часов после поступления препарата в организм и длится до 3-х дней. В структуре нежелательных явлений преобладают скелетно-мышечные проявления и гриппоподобный синдром. Для профилактики симптомов реакции острой фазы рекомендовано использование парацетамола по схеме -1000 мг х 3 раза в день, 3 дня.

4. Динамический скрининг БМКР уже через 1 месяц позволяет оценить индивидуальный ответ на терапию золедроновой. Максимальное снижение БМКР до 30% рекомендовано расценивать как слабый ответ на терапию, а снижение БМКР более 90% как гиперторможение костного ремоделирования. Скрининг БМКР через 12 месяцев после начала антирезорбтивной терапии позволяет выявить пациентов с гиперторможением костного ремоделирования.

6. Назначение внутривенных форм бисфосфонатов пациенткам с СС-генотипом полиморфизма ФДС требует мониторинга биохимических маркеров костного ремоделирования (В-СгоззІарБ через 1, 12 и 24 месяца и остеокальцин через 6, 12, 24 месяца) для исключения нарушения физиологичности процессов костного обмена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Якушевская, Оксана Владимировна, 2012 год

1. Антонов В.В. Первичное эндопротезирование тазобедренного сустава у больных пожилого и старческого возраста с переломами шейки бедренной кости // Автореф.канд.мед.наук.- М., 2006. С.32.

2. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение роли некоторых генов в возникновении и развитии остеопороза // Остеопороз и остеопения. 1999. №4. С.90-95.

3. Ершова О.Б., Семенова О.В., Дегтярев A.A. Результаты проспективного изучения исходов переломов проксимального отдела бедра // Остеопороз и остеопения. 2000. №1. С.9-10.

4. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика. 2006. С.22-32.

5. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б. Остеопороз у молодых женщин со стойким дефицитом эстрогенов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. №3. С.41-46.

6. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах востночной европы и центральной азии 2010 // Остеопороз и остеопения. 2011. №2. С.3-6.

7. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение». М., 2009.

8. Лесняк О.М. Фармакоэкономика средств профилактики и лечения остеопороза // В кн. «Руководство по остеопорозу».- М., 2003. С.469-481.

9. Марков A.A., Кузнецов И.В., Сергеев К.С. Хирургическое лечение переломов шейки бедра // Медицинская наука и образование Урала. 2007. №6. С.28-30.

10. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. // В кн. «Руководство по остеопорозу».- М., 2003. С. 10-53.

11. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. // Остеопороз и остеопении. 1998. №2. С.2-6.

12. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 1997. №3. С.20-27.

13. Михайлов Е.Е., Меньшикова М.В., Ершова О.Б. Эпидемиология остеопороза и переломов в России // Материалы Российского конгресса по остеопорозу.-М., 2003. С.44.

14. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А.Насонова В.А. // Проблема остеопороза в ревматологии.-М., 1997. С.429.

15. Рудакова A.B. Фармакоэкономические аспекты профилактики переломов у пациенток с остеопорозом // Проблемы стандартизации в здравоохранении. Управление качеством. 2008 . N6. С.31-37.

16. Сметник В.П., Кулаков В.И. // Руководство по климактерию.-М., 2001.

17. Adami S., Prince R., Halse J. Two-year safety and tolerability profile of intravenous ibandronate injection: the DIVA study // Osteoporosis Int., 2006. Vol.17. P.69.

18. Albagha O.M., Pettersson U., Stewart A. Association of estrogen receptor alpha gene polymorphisms with postmenopausal bone loss, bonemass, quantitative ultrasound propertiesof bone // J.Med.Genet. 2005. Vol.42. P.240-246.

19. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocr.Prac. 2003. Vol.9. №6. P.544-564.

20. Baro F.B., Rodrigez B., Guinot M. Osteopenia and fractures. Meeting Abstracts of the 12th World Congress on the Menopause // Climacteric. 2008. Vol.11. Suppl.2. P.255.

21. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis // New Engl.J.Med. 2007. №356. Vol.18. P. 1809-1822.

22. Black D.M., et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting. 2006. Philadelphia, Pa. Abstract 1054.

23. Bland R. Steroid hormone receptor expression and action on bone // Clin. Sci. 2000. Vol.57. P. 635-642.

24. Bonnick S.L., Shulman L. Monitoring osteoporosis therapy : bone mineral density, bone turnover markers, or both? // Am.J.Med. Review. 2006. №119. Vol.4 (Suppl 1). S25-31.

25. Boonen S., Vanderschueren D., Haentjens P. Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis-a clinical update // Int.Med.-2006. № 259. P.539-552.

26. Bowcock A.M., Ray A., Erich H. Rapid detection and sequencing of alleles in the 3'-flanking region of the interleukin-6 gene // Nucl.Acid.Res. 1989. Vol.17. P. 6855-6864.

27. Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. // Cell Biochem. 2003. Vol.88. P.387-393.

28. Brown E.M., Pollak M., Hebert S.C. Physiolody andcell biology update: sensing of extracellular Ca by parathyroid and kidney cells: cloning and characterization of an extracellular Ca-sensing receptor // Am.J.Kidney.Dis. 1995. Vol.25. P.506-513.

29. Brown J.P., Josse R.G. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. 2002. Vol.167 (Suppl 10). P.S1-S34.

30. Carbonell S.S., Monte F.D. FDPS, GGPS1 and FDFT1 gene polymorphisms may play an important role as pharmacogenetic markers for N-BPs therapy response // Ost Int. 2007. Vol.18. P. 167.

31. Chittacharoen A., Theppisai U., Sirisriro R. Pattern of the surgical menopausal bone loss // 8th Internnation Congress on the Menopause. Sydney, Australia. 1996. P. 127.

32. Cramer J., Amonkar M.M., Hebborn A. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regiments among women with postmenopausal osteoporosis // Curr.Med.Res.Opin. 2005. Vol.21. P. 1453-1460.

33. De Laet C., Kanis J.A.,Oden A. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis // Osteoporosis Int. 2005. №16. P.1330-1338.

34. Dunford J.E., Thomson K., Coxon F.P. Structure-activity relationships for ingibition of FDPS in vitro and ingibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates // Pharm and Exp Ther. 2001. Vol.296. P.235-242.

35. Eastell R., Barton I. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate // Bone Min Res. 2003. Vol.l8(Suppl.6). P.1051-1056.

36. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Science. 1988. Vol.341. P.84-86.

37. Fox K.M., Cummings S.R., Kelsey J.I. Family history and risk of osteoporotic fracture // Osteoporosis Int. 1998. Vol.8. P.557-562.

38. Francois Mach. Statins as Immunomodulatory Agents // Card.Dis. 2003. Vol.109 (Suupl 1). P.-21.

39. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk // Osteoporosis Int. 2000. Vol 11 (Suppl 6). P.S55-65.

40. Garnero P., Delmas P.D. Contribution of bone mineral density and boneturnover markers to the estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women // Musculoskelet Neuronal Interact. 2004. Vol.4. (Suppl 1). P.50-63.

41. Garnero P., Sornay-Rendu E., Claustrat B. et al. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study // Bone Miner. Res. 2000. Vol. 15. (Suppl 8). P.1526-1536.

42. Gennari L., Meriotti D., De Paola V. Estrogen receptor gene polymorphisms and the genetics of osteoporosis: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2005. Vol.161. P.307-320.

43. Green A.D., Colon-Emeric C.S. Does this woman have osteoporosis? // JAMA. 2004. Vol.292 (Suppl 23). P.2890-2900.

44. Gullberg B., Johnell O., Kanis J. World- wide projections for hip fracture // Osteoporosis Int. 1997. Vol.7. P.407-413.

45. Harris S.T., Watts N.B. Effect of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: RCT. VERT. 1999. Vol.282 (Suppl. 14). P. 1344-1352.

46. Hochberg M.C., Greenspan S., Wasnich R.D. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents // Clin.Endocr.Metab. 2002. Vol.87. P.1586-1592.

47. Horowitz M.C., Xi Y., Wilson K., Kacena M.A. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligand // Cytokine and Growth Factor Review. 2001. Vol.12. P.9-18.

48. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Health Care Guideline for Pacients and Families. 2006.

49. Institute for Clinical Systems Improvement (ICST) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of osteoporosis.-3rd edition. 2004.-www.ICST.org.

50. Kanis J.A. et al. A familyhistory of fracture and fracture risk: a meta-analisys // Bone. 2004. Vol.35 (Suppl 5). P. 1029-1037.

51. Kavanagh L.K., Kunde G., Dunford J.E. The molecular mechanism of nitrogen-containing bisphosphonates as antiosteoporosis drugs // PNAS. 2006. Vol.103. №.20. P.7829-7834.

52. Kearns A.E., Khosla S., Kostenuik P.J. Receptor activator of nuclear factor %B ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease // Endocr.Rev. 2008. Vol.29(Suppl 155). P.92.

53. Keith Thompson, Michael J.Rogers. Statins Prevent Bisphosphonate-induced y,5-T-cell Proliferation and Activation in vitro // Bone and Miner.Res. 2004. Vol.19. P278-288.

54. Kiel D.P., Cupples L.A. Bone mineral density, hip fracture and apolipoprotein genotype // Bone. 1998. Vol.23(Suppl 5). P.278.

55. Koay M.A., Tobias J.H., LearyS.D. The effect of LRP5 polymorphism // Tissue Int. 2007. Vol.81. P. 1-9.

56. Komm B.S., Terpening C.M., Benz D.J. Estrogen binding, receptor mRNA, and biologic respons in osteoblast-like osteosarcoma cells // Science. 1988. Vol.241. P.81-84.

57. Kong Y.Y., Boyle W.G., Penninger G.M. Osteoprotegerin ligand: a common link between osteoclastogenesis, lymph node formation and lymphocyte development // Immunol. Cell Biol. 1999. Vol.77. P. 188-193.

58. Large-Scale Analysis of Association between LRP5 and LRP6 // JAMA. 2008. Vol. 299(Suppl 11). P.1277-1290.

59. Lobo A.R., Kesley J., Marcus R. Menopause Biology and Pathology. Academic Press., 2000.

60. Lories R.J., Lyuten F.P. Osteoprotegerin and osteoprotegerin-ligand balance: a new paradigm in bone metabolism providing new theropeutictargets // Clin.Rheumat. 2001. Vol.20. P.3-9.

61. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fructure and Mortality after Hip Fracture // New Engl.J.Med. 2007. P.357.

62. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis // Expert Rev Mol Diagn. 2001. Vol.l(Suppl 1). P.92-101.

63. Mann V., Ralston S.H. Meta-analysis of COLIA 1 Spl polymorphism in relation to mineral density and osteoporotic fracture // Calcified Tissue Int. 2001. Vol.67. P.485.

64. Manolagas S.C, Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, bone remodeling-emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // Endocrine .Rev. 2000. Vol.21. P.l 15-137.

65. Manolagas S.C.: Birth and death of bone cell: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocr.Rev. 2000. Vol.21. P.l 15-137.

66. Maria T.Z., Jose L.H. A common polymorphism in the 5'-ultranslated region of the aromatase gene influences bone mass and fracture risk // EurJ.of Endocr. 2004. Vol. 150. P.699-704.

67. Marin F, Lopez B J, et al. BMD refeopal for dual-energy X-ray absorptiometry using quantitative ultrasound as a prescreening tool in postmenopausal women from the general population // Cal.Tis.Int. 2004. Vol.74(Suppl 3). P.277-283.

68. Marx S.J. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders // N.Engl.J.Med. 2000. Vol.343. P.1863-1875.

69. Masi L., Bechereni L. Allelic variants of human calcitonin receptor: Distribution and association with bone mass in postmenopausal women // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1998. Vol.245. P.622-626.

70. Matthew E.L., Robert A.P., Robert E.F. Farnesyl Diphosphate Synthase: a novel genotype association with bone mineral density in elderly women // NIH Public Access. 2007. Vol.57 (Suppl 3). P.247-252.

71. Nancollas G.N., Tang G., Phipps R.J. et al. Novel insights into action of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite // Bone. 2006. Vol.38. P.617-627.

72. Nguyen T.V., Blangero J., Eisman J.A. Genetic epidemiological approaches to the search for osteoporosis genes // Bone Miner.Res. 2000. Vol.15. P. 392-401.

73. Nordin B.E. and Peacock M. Role of kidney in regulation of plasma-calcium // Lancet. 1969. Vol.2. P. 1280-1283.

74. NTH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA, 2000. № 287. P.785-795.

75. Official Position of the International Society tor Clinical Densitometry, © Copyright ISCD., 2007. Supersedes all prior «Official Position» publication.

76. Olmos J.M., Zarrabeitia M.T. Common allelic variants of the FDPS gene influence the response of osteoporotic women to bisphosphonate // Pharmacogen journ. 2012. Vol.14. P.88.

77. Parfitt A.M. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal framework for signal traffic in adult human bone // Cell Biochem. 1994. Vol.55. P.273-286.

78. Parfitt A.M., Mathews C.H.E., Villanueva A.R. Relationships between surface, volume and thickness of iliac trabecular bone in aging and in osteoporosis // Clin.Invest. 1983. Vol.72(Suppl 7). P. 1396-1399.

79. Paschalis E.P., Boskey A.L., Kassem M., Eriksen E.F. Effect of hormone replacement therapy on bone quality in early postmenopausal women // Bone Miner.Res. 2003. Vol.18. P.955-959.

80. Peacock M., Turner C.H., Econs M.J. Genetics of osteoporosis // Endocr.Rev. 2001. Vol.23. P.303-326.

81. Pollack M.R., Brown E.M., Estep H.L., McLaine P.N. Autosomal dominant hypocalcemia caused by a Ca-sensing receptor gene mutation // Nat. Genet. 1994. Vol.8. P. 303-307.

82. Ralston S.H., de Crombrugghe B. Genetic regulation of bone mass and susceptibility to osteoporosis // Genes Dev. 2006. Vol.20. P.2492-506.

83. Ramesh L.B., Wilson S.G., Dick I.M. Bone mass effects of a BMP4 gene polymorphism in postmenopausl women // Bone. 2005. Vol.36. P.555-561.

84. Reginster J.Y. Risedronate increases BMD and reduces the vertebral fracture incidence to postmenopausal women // Clin Exp Rheum. 2001. Vol.l9(Suppl.2). P.121-122.

85. Reid I.R., Brown J.P. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density // New Engl.J.Med. 2002. Vol.346 (Suppl 9). P.653-661.

86. Reid I. R., Gamble G. D., Mesenbrink P., Lakatos P., Black D. M. Characterization of and Risk Factors for the Acute- Phase Response after Zoledronic Acid // Clin Endocrinol Metab. 2010. Vol.95 (Suppl 9). P.4380-4387.

87. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton // Endocr.ev. 2002. Vol.23. P.279-302.

88. Rogers J.M. New Insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Cur Pharm Design. 2003. Vol.9. P.2643-2658.

89. Roux S., Orcel B. Bone loss. Factors that regulate osteoclast differentiation: an update // Arthritis Res. 2000. Vol.2. P.491-456.

90. Roux C., Prior G., Fechtenbaum J. A clinical tool to determine the necessity of spine radiography in postmenopausal women with osteoporosis presenting with back // Ann.Rheum.Dis. 2007. Vol.66 (Suppl 1). P.81-85.

91. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 71. Management of osteoporosis: a national clinical guideline. 2003. www.sign.ac.uk.

92. Stykarsdottir U., Halldorsson B.V. Multiple Genetic loci for bone mineral density and fractures // New Eng Jour of Med. 2008. Vol.358 (Suppl 22). P.2355-2364.

93. Sutton A.L., Mac Donald P.N. Vitamin D: more than a «bone-a-fide» hormone // Mol. Endocrinol. 2003. Vol.17. P.777-791.

94. Sydney L. Bone Densitometry in Clinical Practice ©2004. Humana Press Inc. P.411.

95. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts // Science. 2000. Vol. 289. P.1504-1508.

96. Thiebaund D., Sauty A. An In vitro and In vivo study of cytokines in the acute-phase response associated with bisphosphonates // Cal Tiss Int. 1997. Vol.61. P.386-392.

97. Thomas M.K., Demay M.B. Vitamin D deficiency and disorders of vitamin D metabolism // Metab.Clin.North.Am. 2000. Vol.29. P.611-627.

98. University of Michigan Health System. Guidelines for Clinical Care: Osteoporosis: Prevention and Treatment. 2005.

99. Weichetova M., Stepan J., Michalska D. COLIA 1 Spl polymorphism is associated with an increased risk of wrist fracture in postmenopausal women // Calcified Tissue Int. 2001. Vol.67. P.490.

100. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen regulation of immune cell bone interactions // Ann.N.Y. Acad.Sci. 2006. Vol.1068. P.256-274.