КЛИНИКО ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА Д И МОЛЕКУЛЯРНО ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Бордакова, Елена Валерьевна

• Бордакова, Елена Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бордакова, Елена Валерьевна

Введение.

Цель.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Глава 1. Обзор литературы.

1. Физиология костной ткани.

2. Патогенез остеопороза.

2.1. Роль половых гормонов в развитии ПМО.

2.2 Роль витамина Д в патогенезе ПМО.

2.3 Роль генетических факторов в генезе ПМО.

3. Диагностика ПМО.

Глава II.

Материалы и методы исследования.

Методы исследования.

2.2. Инструментальные методы определения МПК.

2.3. Лабораторные методы определения интенсивности костного обмена.

2.4.Молекулярные методы определения полиморфизмов генов.

Статистическая обработка генетических данных.

Глава III.

Клиническая характеристика пациентов.

Глава IV.

Результаты собственных исследований.

Результаты биохимического обследования пациенток.

Анализ реакции костной ткани и БМКР на терапию золедроновой кислотой.

Оценка эффективности холекальциферола у пациентрок с дефицитом/недостаточностью витамина ДЗ в комплексной терапии ПМО.

Результаты генотипирования пациенток.

Глава V.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА Д И МОЛЕКУЛЯРНО ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ»

Постменопаузальный остеопороз (ПМО)-многофакторное заболевание, обусловленное естественным процессом старения, и в 80% случаев оно генетически детерминировано [98]. Наиболее грозным осложнением остеопороза являются низкотравматичные переломы, приводящие к инвалидизации и повышению смертности [2, 7, 11]. Общество и больные несут большие экономические потери вследствие затрат на лечение. Так, в США затраты на терапию остеопороза составляют 7-10 млрд. долларов в год, из них 8 млрд. - на лечение больных с переломами [7]. Вместе с тем ОП - заболевание, при котором профилактические мероприятия могут дать положительные результаты, а длительное и настойчивое лечение с использованием современных лекарственных средств может оказать существенное влияние на частоту и риск переломов.

В 2009г. население РФ составляло 142 млн. чел., из них 45 млн. - люди 50 лет и старше. Старение российской популяции продолжается и ожидается, что уже к 2020г. число людей 50 лет и старше увеличится до 68 млн. чел. Только из-за старения населения к 2020г. прогнозируется увеличение числа больных данным заболеванием на треть. Остеопорозом в России страдает 14 млн. чел. (10% населения страны), ещё у 20 млн. отмечается остеопения. Таким образом, 34 млн. жителей РФ имеют реальный риск низкоэнергетических переломов. Ежегодно в РФ происходит 9 млн. остеопоретических переломов периферического скелета (в том числе 130 000 случаев переломов проксимального отдела бедра) и 3,8 млн. случаев переломов позвонков. В целом, каждую минуту в стране происходит 7 переломов позвонков и 17 невертебральных переломов у людей старше 50 лет, а каждые 5 минут - перелом шейки бедра. Следует отметить, что во всем мире увеличивается продолжительность жизни, особенно в высокоразвитых странах, следовательно, повышается число лиц пожилого возраста, а следовательно, возрастает частота ОП и переломов [7].

Значительная часть переломов происходит у женщин при нормальных показателях минеральной плотности кости (МПК) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) [60]. Следовательно, помимо снижения МПК, существуют другие факторы, определяющие качество и прочность кости. Поиск генетических предикторов остеопороза и переломов является актуальной проблемой современной медицины, поскольку позволяет задолго до наступления менопаузы выявить женщин с высоким риском развития постменопаузального остеопороза и переломов и своевременно предложить персонифицированную программу профилактических мер.

Помимо МПК, одной из важных характеристик, определяющих её прочность, являются качественные характеристики кости. Одним из важных факторов, влияющих на качество костной ткани, являются недостаточность/дефицит витамина ДЗ [47, 64]. Гиповитаминоз Д у взрослых приводит к нарушению процессов минерализации скелета [47, 63].

В исследованиях последних лет, включающих биопсию костной ткани, было показано, что уровень витамина ДЗ ниже 20 нг/мл приводит к дефектам минерализации. Поэтому для сохранения здоровья костей, качественной минерализации, уровень витамина ДЗ должен быть не ниже 20 нг/мл [47].

---Установлена высокая распространённость гиповитаминоза Д в странах^ расположенных выше 33 градусов северной широты, в числе этих стран находится вся территория РФ [28].

Принимая во внимание высокую распространенность дефицита и недостаточности витамина ДЗ у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, терапия данного заболевания предусматривает обязательное включение в комплекс лечения препаратов витамина ДЗ и кальция [8, 40]. Учитывая, что определение уровня витамина ДЗ в настоящее время не входит в стандарты диагностики и мониторинга терапии пациенток с постменопаузальным остеопорозом, представляется актуальным оценить уровень витамина ДЗ у женщин на фоне комплексной терапии ПМО.

Цель

Оптимизация диагностики и лечения постменопаузального остеопороза на основе оценки уровня витамина ДЗ и генетических факторов.

Задачи исследования

1.Оценить исходный уровень 25 (ОН) витамина ДЗ у женщин в

-постменопаузе в зависимости от состояния минеральной плотности кости

МГЖ).

2. Сравнить динамику 25(ОН) витамина ДЗ на фоне стандартной терапии и после предварительной коррекции дефицита и недостаточности 25(ОН) витамина ДЗ перед введением золедроновой кислоты.

3. Определить взаимосвязь полиморфизмов генов (гб 10735810, ге 1544410), ГШРЮТПА (ЯАЖЪ), ^9594759 и ге9594738] и [ЮТЮТПВ (ОРв), гз3102735, ^4355801] с основными факторами риска развития постменопаузального остеопорза: минеральной плотностью кости и переломами.

4. Усовершенствовать диагностику и лечение пациенток с постменопаузальным остеопорозом с учётом уровня 25 (ОН) витамина ДЗ и молекулярно — генетических факторов.

Научная новизна.

В работе оценена распространенность недостаточности и дефицита 25(ОН) витамина ДЗ в постменопаузе. Выявлено, что коррекция уровня 25(ОН) витамина ДЗ в сыворотке крови в течение 12 недель перед началом антирезорбтивной терапии у пациенток с постменопаузальным, остеопорозом позволяет нормализовать уровень 25 (ОН) витамина ДЗ в сыворотке крови.

Показана роль молекулярно-генетических факторов (полиморфизмов! генов УБЯ, ОРО и ЯЛИКЬ) при постменопаузальном остеопорозе, выделены и проанализированы их взаимосвязи с минеральной плотностью кости и переломами в Российской популяции женщин.

Положения, выносимые на защиту.

1. У 82,1% женщин в постменопаузе встречается гиповитаминоз ДЗ: недостаточность определяется у 53,4% женщин, а дефицит - в 28,7% случаев. Стандартная доза холекальциферола 800 ME в сутки является недостаточной для поддержания уровня 25 (ОН) витамина ДЗ в пределах нормальных значений в составе комплексной терапии у большинства пациенток с постменопаузальным остеопорозом.

2. Перед началом лечения постменопаузального остеопороза назначение холекальциферола в дозе 5000 МЕ/день в течение 12 недель формирует депо витамина ДЗ в организме. Последующая поддерживающая доза холекальциферола 800 МЕ/сутки в течение 12 месяцев достаточна лишь у 50 % женщин, что указывает на необходимость повышения рекомендуемой дозы холекальциферола в комплексной терапии постменопаузального остеопороза.

3. Полиморфизмы генов RANKL (rs9594759 и rs9594738), OPG (rs 3102735) и гена VDR(rs 1544410) ассоциированы с риском развития постменопаузального остеопороза и переломов:

При наличии Т аллелей гена RANKL по полиморфизмам rs9594759 и----rs9594738 риск снижения минеральной плотности кости в поясничном I отделе позвоночника увеличивается в 2 раза. У женщин с гомозиготным генотипом С/С по полиморфизму rs3102735 гена риск развития переломов дистального отдела лучевой кости увеличен в 17 раз вне зависимости от показателей минеральной плотности кости. Наличие генотипа G/G по полиморфизму rs 1544410 гена VDR у пациенток с постменопаузальным остеопорозом ассоциировано с повышением риска переломов дистального отдела лучевой кости в 3 раза.

Практическая значимость.

Пациентки с дефицитом витамина ДЗ входят в группу риска по развитию болевого синдрома в грудном отделе позвоночника. Перед началом антирезорбтивной терапии у пациенток с постменопаузальным остеопорозом показана целесообразность формирования депо витамина ДЗ в организме. Показано, что последующее назначение 800 МЕ/день холекальциферола достаточно для поддержания 25(ОН) витамина ДЗ в пределах нормальных значений у 50 % женщин с постменопаузальным остеопорозом.

С помощью молекулярно-генетического исследования определены группы риска по развитию постменопаузального остеопороза и переломов дистального отдела лучевой кости. Выявление полиморфизма (гйЗ 102735) гена ОРв у женщин в постменопаузе позволяет определить риска развития переломов данной локализации вне зависимости от состояния минеральной плотности кости. У женщин с постменопаузальным остеопорозом для выявления риска переломов дистального отдела лучевой кости оправдано определение полиморфизма ге 1544410 гена \ТЖ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Бордакова, Елена Валерьевна

Выводы

1. Гиповитаминоз 25(ОН) витамина ДЗ встречается у 82,1% женщин в постменопаузе независимо от состояния минеральной плотности кости. Дефицит/недостаточность 25(ОН) витамина ДЗ выявляется у 30,2%/51% пациенток с постменопаузальным остеопорозом и у 25%/60% в группе женщин без снижения минеральной плотности кости. Дефицит 25(ОН) витамина ДЗ ассоциирован с болями в грудном отделе позвоночника (р=0,025)1 "

2. Доза холекальциферола 800 MÈ в комплексном лечении постменопаузального остеопороза недостаточна как для коррекции гиповитаминоза ДЗ, так и для поддержания уровня 25(ОН) витамина ДЗ в пределах нормальных значений (р<0,05).

3. Применение холекальциферола в дозе 5000 МЕ/день на протяжении 12 недель у пациенток с гиповитаминозом Д позволяет достичь нормальных значений у 89% пациенток с постменопаузальным остеопорозом (р<0,05). Последующая в течение 12 месяцев терапия холекальциферолом (800 МЕ/сутки) и элементарным кальцием (ЮООмг/сутки) позволяет сохранить нормальные значения 25(ОН) витамина ДЗ у 50% пациенток (р<0,05).

4. Полиморфизм промоторного участка гена RANKL ассоциирован с постменопаузальным остеопорозом. У носителей аллелей Т по полиморфизмам rs9594759 H~rs9594738~ гена RANKL более, чем в 2 раза повышен риск снижения минеральной плотности кости, что приводит к увеличению риска переломов.

5. Риск развития переломов дистального отдела лучевой кости ассоциирован с полиморфизмом (rs3102735) гена OPG вне зависимости от показателей минеральной плотности костной ткани. Для женщин с генотипом С/С риск переломов увеличивается в 17 раз [OR=17,40 (1,77171,09), р=0,014].

6. У пациенток с постменопаузальным остеопорозом носителей генотипа G/G полиморфизма rs1544410 гена VDR риск развития переломов дистального отдела лучевой кости повышен в 3 раза в сравнении со здоровыми женщинами [OR=3,l 1(1,11-8,76), <0,01].

Практические рекомендации для внедрения в здравоохранение

1. Принимая во внимание высокую распространённость гиповитаминоза ДЗ, всем женщинам с постменопаузальным остеопорозом показано определение уровня 25(ОН) витамина ДЗ в сыворотке крови и коррекция его дефицита/недостаточности.

2. Перед началом антирезорбтивной терапии целесообразно проводить коррекцию дефицита/недостаточности витамина 25(ОН) витамина ДЗ. Рекомендуемая доза холекальциферола составлет 5000 МЕ/день в течение 12 недель.

3. Для выявления групп высокого риска по развитию переломов дистального отдела лучевой кости у женщин в постменопаузе рекомендовано определение полиморфизма rs3102735 гена OPG вне зависимости от состояния минеральной плотности кости. Проведение остеденситометрии у таких женщин мало информативно для оценки риска переломов. Пациентки с генотипом С/С должны быть своевременно информированы о повышенном риске развития переломов данной локализации и получить рекомендации по коррекции факторов риска переломов (сбалансированное питание, физическая активность, поддержание нормальной массы тела, исключение вредных привычек, таких, как курение, злоупотребление алкоголем). Для

---оценки-^ риска развития—переломов данной локализации —у—женщин—с постменопаузальным остеопорозом также показано определение t полиморфизма rs 1544410 гена VDR. При наличии генотипа G/G по данному полиморфизму рекомендуется проводить аналогичные профилактические мероприятия.

4. Для раннего выявления женщин с высоким риском развития остеопенического синдрома целесообразно проведение генотипирования по полиморфизмам rs9594759 и rs9594738 гена RANKL. Для пациенток — носителей аллелей Т рекомендуется динамический скрининг минеральной плотности кости. I • > 1 К >11 t , I," ) Il.'il.v

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бордакова, Елена Валерьевна, 2012 год

1. Ассоциация гена коллагена и рецептора витамина D с остеопеническим синдромом при ювенильных артритах у детей. Т.В. Васильева, Е.А. Кочеткова, Ф.Ф. Антоненко. // Педиатрия. 2008. - Т. 87, № 5, - С. 41-44.

2. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Казанашев В.В. Опыт применения гормонотерапии при климактерических расстройствах. // Фарматека. 2006. -Т. 117, №2.-С. 41-44.

3. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. B.C. Баранова - СПб.: Издательство Н-Л, 2009.

4. Доброхотова Ю. Э., Жданова М.С., Юмина C.B. Значимость маркёров распада коллагена в развитии пролапса гениталий в послеоперационном периоде у женщин после гистерэктомии. // Вестник РГМУ. 2011.- №3. -С.52-55.

5. Зазерская И.Е., Асеев М.В., Москаленко М.В. Влияние аллелей генов COLI Al и VDR3 на скорость потери МПК в постменопаузе. // Климактерий. -2001.- №3.-С. 26-37.

6. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика.- 2006.- стр.22 32.

7. Лесняк—О.М.—Социально-экономическое бремя—остеопороза для Российской Федерации. // Тезисы докл. IV Российского конгресса поiостеопорозу. СПб., 2010 - С. 27.

8. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение: Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

9. Тагиева А.Н. Постменопаузальный остеопороз: роль генетических факторов и реакция костной ткани на гормональную и негормональную терапию: Дис. канд. мед. наук. М., 2005.

10. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Уровень витамина D в сыворотке крови у женщин в постменопаузе // Тезисы II

11. Российского конгресса по остеопорозу. Ярославль, 2005.-С. 97 -98.

12. Юренева С. В. Хирургическая менопауза в репродуктивном возрасте: патогенетические механизмы, особенности клиники, диагностика и лечение: автореф. дис. на соиск. учён. степ, д.м.н. -М., 2004. стр. 40-45.

13. Abramson J.H. WINPEPI (PEPI-for-Windows): computer programs for epidemiologists // Epidemiol Perspect Innov. 2004.- Vol. 1, № 1.-P. 6.

14. Age-specific effects of estrogen receptors' polymorphisms on the bone traits in healthy fertile women: the BONTURNO study. F. Massart et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2009. - Vol. 7. - P. 32.

15. Albagha O.M., Pettersson U., Stewart A. / Association of oestrogen receptor alpha gene polymorphisms with postmenopausal bone loss, bone mass, and quantitative ultrasound properties of-bone-TA J—Med—Genet. — 2005. Vol. 42. - P. 240 - 246.

16. Almeida M. S. The basic biology of estrogen and bone //Osteoporosis: Pathophysiology and clinical management. 2010. - P. 333 - 345.

17. A mutation in the LDL receptor-related protein 5 gene results in the autosomal dominant high-bone-mass trait. R.D. Little et al. // Am J. Hum. Genet. 2002.-Vol. 70. -P.ll 19.

18. Association analyses of RANKL/RANK/OPG gene polymorphisms with femoral neck compression strength index variation in Caucasians. S.S. Dong et al. // Calcif. Tiss. Int. 2009. ^ Vol. 85. - P. 104 - 112.

19. Association between LRP5 polymorphism and bone mineral density: a Bayesian meta-analysis. B.N. Tran et al. // BMC Med. Genet. 2008. - Vol. 9. -P. 55.

20. Associations between osteoprotegerin polymorphisms and bone mineral density: a meta-analysis. Y.H. Lee et al. // Mol. Biol. Rep. 2010. - Vol. 37. - P. 227 - 234.

21. Association of the VDR translation start site polymorphism and fracture riskin older women. S.P. Moffet et al. // J. Bone Miner. Res. 2007. - Vol. 22. - P.730.736.

22. Association of estrogen receptor alpha gene polymorphisms with bone mineral density in Chinese women: a meta- analysis. C.L. Wang et al. // Osteoporos. Int. 2007. - Vol. 18. - P. 295 - 305.

23. Bandres E., Pombo I., Gonzälez-Huarriz M. Association between bone mineral density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women // J. Endocrinol. Invest. — 2005. — Vol. 28, № 4. P. 312 - 321.

24. Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. — 2005. — Vol.21, № 2.-P. 263-5.

25. Bibuld D. Health disparities and vitamin D//Clin. Rev. Bone Miner.Metab. -2009. -Vol. 7, №1. -P.63 -76.

26. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. // J Clin Endocrinol Metab. -2009.- Vol. 94.-26-34.

27. BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures. Stone K.L. et al. // J Bone Miner Res.-2003. Vol 18. -P. 1947 - 1954.

28. Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study. J. B. Richards et al. // Lancet. 2008. -Vol. 371, № 9623. -P.1505 1512.

29. Bodine P.V. Wnt signaling control of bone cell apoptosis. // Cell. Res. -2008. Vol. 18, № 2. - P. 248-253.

30. Boyle W.J., Simonet M.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation // Nature. 2003. - Vol. 423. - P. 337-342.

31. Cbfal-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor. M. Kato et al. // J. Cell. Biol. 2002. - Vol.157. - 303 -314.

32. Delmas Pierre D. Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases // J. Clin. Densitometry: Assessment of Skeletal Health. 2008. — Vol. 11, № 2. -P. 325-338.

33. Detection of osteoprotegerin (OPG) and its ligand (RANKL) mRNA and protein in femur and tibia of the rat. G. Silvestrini et al. // J. Mol. Histol. -2005.-Vol. 36.-P. 59-67.

34. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D // Food and nutrition board. Institute of Medicine of the United States. Washington, DC: National

35. Academies Press, 2011. Available at: http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D.aspx Accessed December 6, 2010.

36. Differential genetic effects of ESR1 gene polymorphisms on osteoporosis outcomes. J.P. Ioannidis et al. // JAMA. 2004. - Vol. 292. - P. 2105-2114.

37. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. H.A. Bischoff HA et al. // J BoneMiner Res. 2003. - Vol. - 18. -P.343 - 351.

38. Effect of vitamin D on falls: A meta-analysis. H.A Bischoff-Ferrari et al. // J.A.M.A. 2004. - Vol.291, №16.- P. 1999-2006.

39. Effects of a short-term vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women. M. Pfeifer et al. // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol .15. - P. 1113 - 1118.

40. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. H.A. Bischoff-Ferrari et al. // J Am. Clin. Nutr. -2006-Vol. 84-P.18 -28.45.—17b-Estradiol Stimulates Expression of Osteoprotegerin by a Mouse Stromal

41. Cell Line, ST-2, via Estrogen Receptor-alpha. M. SAIKA et al. // Endocrinology.i- Vol. 142, N. 6 P. 2205 - 2212.

42. Evolution of the effects of vitamin D receptor and estrogen receptor 1 gene polymorphisms on bone mineral density in postmenopausal women Mine Durusu Tanriover et al. // Clin. Rheumatol. 2010. - Vol. 29. - P. 1285-1293.

43. Evolution, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guidline // J Clin. Endocrin and metab. 2011. - Vol. 96, №7.-P. 1911 -1930.

44. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a metaanalysis of randomised controlled trials. H.A. Bischoff-Ferrari et al. // Br. Med. J.- 2009.- Vol. 339. P.b3692.

45. Fractures: a genome-wide association study. J.B. Richards et al. // Lancet. 2008. - Vol. 371, N. 9623. - P. 1505 - 1512.

46. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. H.A Bischoff-Ferrari et al. // J.A.M.A.- 2005. -Vol.293, № 18. P. 2257-2264.

47. Genetic determinants of bone mass in adult women: a réévaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. C.W. Slemenda et al. // J Bone Miner Res.- 1999. Vol .6. - P.561 -567.

48. Genetic determinants of bone mass in adults: a twin study. N.A. Pocock et al. // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 80. - P. 706 -710.

49. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation. Wen-Feng Li. et al. // Hum. Genet. 2010. - Vol. 127. - P. 249 -285.

50. Genetic polymorphisms of OPG, RANK, and ESR1 and bone mineral density in Korean postmenopausal women. J.Y. Choi et al. // Calcif. Tiss. Int.- 2005. Vol. 77. - P. 152-159.---------------

51. Genome-wide copy number variation association study suggested VPS13B gene for osteoporosis in Caucasians. F.Y. Deng et al. // Osteoporos. Int. 2010. -Vol. 21, N4.-P. 579-587.

52. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. A. Mithal et al. // Osteoporosis Int. 2009. - Vol. 20. - P. 1807-1820.

53. Gonzales C., Pharm D. Vitamin D supplemention: an update//US Pharmacist. 2010. http://www.medscape.com/viewarticle/731722.

54. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D // Am J Clin Nutr. 2007. - Vol. 85 - P.6 -18.

55. Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency // Am J. Clin. Nutr. 2004. 80 (suppl): 1706S -1709S.

56. Hip fracture in women without osteoporosis. S.A. Wainwright et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 2787 - 2793.

57. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health // Mayo Clin. Proc. 2006. - Vol. 81, № 3. - P 357 - 373.

58. Holick M.F. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis // Am. J.Clin.Nutr. 2004. - Vol.79. - P. 362 - 371. 57. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 357-P.266-281.

59. Holick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences // Am. J. Clin. Nutr. 2008.- Vol.87,№ 4.- P. 1080 -1086.

60. Holick M.F. Vitamin D and health: Evolution, biologic functions and recommended dietary intakes for vitamin D // Clin. Rev. Bone Miner. Metab. -2009.-Vol. 7.- P. 2-19.

61. Holick MF. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health // Curr Opin Endocrinol Diabetes. 2002. -Vol. 9. -P.87-98.

62. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Heaney R.P. et al. // Am J.Clin.Nutr.-2003. Vol. 77, № 1-P.204- 210.

63. Identification of novel RANK polymorphisms and their putative association with low BMD among postmenopausal women. J.M. Koh et al. // Osteoporos. Int. 2007. - Vol. 18. - P. 323 -331.

64. Is fall prevention by vitamin D mediated by a change in postural or dynamic balance? H.A. Bischoff-Ferrari et al. // Osteoporos Int. 2006. - Vol .17. - P. 656-663.

65. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. B. Dawson-Hughes et al. // Osteoporos Int.-2010. Vol. 21, № 7.- P. 1151-1154.

66. Increase in bone mass after correction of vitamin D insufficiency in bisphosphonate-treated patients. Geller J.L. et al. // Endocr.Pract. 2008. - Vol. 14, № 6. - P.797-798.

67. Krassas G.E. and Papadopoulou Ph. Oestrogen action on bone cells // J Musculoskel Neuron Interact. 2001. - Vol. 2. - № 2. - P. 143 - 151.

68. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. N. Binkley et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2007. - Vol. 92. - P. 2130 - 2135.

69. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis J.B. van Meurs et al. // JAMA. 2008. - Vol. 299. - P. 1277-1290.

70. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and --melting curve analysis // Expert-Rev.-Mol. Diagh.- 2001. Vol. 1 -- № 1. - P. —92.101.

71. Macdonald H.M., McGuigan F.E., Stewart A. Large-scale population-based study shows no evidence of association between common polymorphism of the VDR gene and BMD in British women // J. Bone Miner. Res. 2006. - Vol. 21, № l.-P. 151-162.

72. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society // Menopause 2010. - Vol. 17, № l.-P. 23-24.

73. Mann V., Ralston S. H. Meta-analysis of COL1A1 Spl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture // Bone. 2003. - Vol. 32.-№6.-P. 711-717.

74. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures // BMJ.-1996. -Vol. 312. P. 1254-1259.

75. Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures. Styrkarsdottir U. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 358. - P. 2355-2365^

76. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. // Endocr. Rev. 2005. - Vol. 26. - P. 662 - 87.

77. No associations between OPG gene polymorphisms or serum levels and measures of osteoporosis in elderly Australian women. T. Ueland et al. // Bone. -2007. Vol. 40, № 1. - P. 175 - 81.

78. Optimal vitamin D status. A. Devine et al. // J Bone Miner Res. 2009. -Vol. 24.-P.755.

79. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of lowtrauma fractures in elderly people: a randomised placebo-controlled trial. A.M. Grant et al. // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 1621 - 1628.

80. Osteoprotegerin ligand modulates murine osteoclast survival in vitro and in vivo. D. L. Lacey et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157. - P. 435- 448.-

81. Polymorphisms in the estrogen receptor genes are associated with hipifractures in Chinese. J.T. Wang et al. // Bone. 2008. - Vol. 43. - P. 910 - 914.

82. Pouilles JM, Tremollieres F, Ribot C. Vertebral bone loss in perimenopause: results of a 7-year longitudinal study // Presse Med . 1996. - Vol. 25. - P.277 -280.

83. Promoter and 3-Untranslated-Region Haplotypes in the Vitamin D Receptor Gene Predispose to Osteoporotic Fracture: The Rotterdam Study. Y. Fang et al. // Am. J. Hum. Genet. 2005. - Vol.77. - P.807-823.

84. Raisz Lawrence G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115, № 12. - P. 3318 - 3325.

85. Recker RR, Lappe J, Davies K, Heaney R. Characterization of perimenopausal bone loss: a prospective study // J Bone Miner Res. 2000. - Vol. 15.-P. 1965- 1973.

86. Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women. Guitty Eghbali-Fatourechi et al. // J. Clin. Invest. -2003.-Vol. 111,N. 8.-P. 1221-1230.

87. Search for hidden secondary causes in postmenopausal women with osteoporosis. Cerda Gabaroi D et al. // Menopause. 2010. - Vol. 17, № 1. - P. 135- 139.

88. Sequence variations in the osteoprotegerin gene promoter in patients with postmenopausal osteoporosis. B. Arko et. al. // J. Clin Endocrinol Metab 2002.- Vol. 87. - №9. - P. 4080 - 4084.

89. SNP tools: A compact tool package for analysis and conversion of genotype data for MS-Excel. B. Chen et al. // BMC Res Notes. 2009. - Vol. 2. -P. 214. -----------

90. Site and gender specificity of inheritance of bone mineral density. E.L. Duncan et al. // J. Bone Miner. Res. 2003. - Vol. 18. - P. 1531-1538.

91. Soontrapa S, Chailurkit L.O. Hypovitaminosis D in Thailand // J Med Assoc Thai.-2009. Supp. 15:S26 - 9.

92. Supplementation with oral vitamin 3D and calcium during winter prevents seasonal bone loss: a randomized controlled open-label prospective trial. C. Meier et al. // J. Bone Miner. Res. 2004. - Vol.19, №8. - P. 1221-1230.

93. Tangpricha V., Koutkia P., Rieke S.M. Fortification of orange juice with vitamin D:a novelapproach to enhance vitamin D nutritional health // Am. J.Clin.Nutr-2003.-Vol. 77. -P.1478 1483.

94. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. A.G. Utterlinden // Ann Intern Med. 2006. - Vol.145. - P. 225- 264.

95. The combinations of polymorphisms in vitamin D receptor, osteoprotegerin and tumour necrosis factor superfamily member 11 genes are associated with bone mineral density. S. Mencej-Bedrac et al. // J. Mol. Endocrinol. 2009. - Vol. 42. -P. 239-247.

96. The International HapMap Consortium. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. // Nature. -2010. Vol. 467. - P. 52-58.

97. The new frontier of bone formation: a breakthrough in postmenopausal osteoporosis? C. Ruiz et. al. // Climacteric. 2009. - Vol. 12. - P.286 - 300.

98. The polymorphism in the caudal related homeodomain protein Cdx - 2 binding element in the human vitamin D receptor gene H. Arai et. al. // J Bone Miner Res - 2001. - Vol. 16. - P. 1256 - 1264.

99. Two new single-nucleotide polymorphisms in the COL1A1 upstream regulatory region and their relationship to bone mineral density. N. Garcia-Giralt et al. // J Bone Miner Res. 2002. - Vol. 17. - №3. - P. 384-393.

100. Variation in genes involved in the RANK/RANKL/OPG bone remodeling pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in men. Y.H. Hsu et al. // Hum. Genet. 2006. - Vol. 118. - P.568 - 577.

101. Vitamin D inadequancy among post-menopausal women: a systematic review. S. Gaugris et al. // QJM. 2005. - Vol. 98. - P. 667-676.ft

102. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 inmaintaining circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. M.F Holick et al. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2008. -Vol.93, № 3. - P. 677 - 681.

103. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. S. Adami et al. // Osteoporos Int.- 2009.-Vol.20, № 2.- P. 239-244.

104. Vitamin D status affects one year BMD response to ibandronate treatment in patients with postmenopausal osteoporosis. D. Gregory et al. // Osteoporosis Int. 2010. -Vol.21 (suppl.). - P. 25-388.

105. Vitamin D inadequacy in postmenopausal women in Eastern Asia. S.K. Lim et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2008. - Vol.24, № l. p. 99 -106.

106. Vecino-Vecino C.,Gratton M., Kremer R. Seasonal variance in serum levels of vitamin D determines a compensatory response by parathyroid hormone: study in an ambulatory elderly population in Quebec // Gerontology 2006. - Vol. 52, № l-P.33-3.

107. Vega C.P. «D» is for dilemma: two vitamin guidelines, two recommendations Canada, 2011, http: //www.medscape.com/viewarticle/734963.

108. Zajikova K, Zemanova A., Hill. M., Zofkova I. Is A163G Polymorphism in the Osteoprotegerin Gene Associated with heel velocity of Sound in Postmenopausal-Women? //Physiol. Res. 57 (Suppl. 1): SI53 SI57, 2008.---