Оценка воспалительных изменений миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии с контрастированием в сопоставлении с результатами эндомиокардиальной биопсии у больных с дилатационной кардиомиопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Сафиуллина, Альфия Ахатовна

• Сафиуллина, Альфия Ахатовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сафиуллина, Альфия Ахатовна

Оглавление................................................................................2-3

Список сокращений......................................................................4-5

Введение...................................................................................6-10

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................11-42

1.1 .Современное представление о ДКМП: определение, эпидемиология, этиология и патофизиология

1.1 Определение......................................................................11-13

1.2 Эпидемиология....................................................................13-14

1.3 Этиология............................................................................14-19

1.4. Патогенез..........................................................................19-24

1.2. ЭМБ в диагностике ДКМП и миокардита: история метода, информативность, осложнения

2.1.История метода..................................................................25-26

2.2.0сложнения........................................................................26-27

2.3.Информативност ь................................................................28-31

1.3. МРТ в диагностике ДКМП и миокардита

3.1. Основы визуализации, воспалительных изменений при ДКМП и миокардите: принцип и методика отсроченного контрастирования......................................................................31-34

3.2. Возможности метода при острых и хронических воспалительных изменениях в миокарде у больных с ДКМП и

миокардитом...........................................................................3 5-42

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................43-56

2.1 Общая характеристика обследованных больных........................43-47

2.2 Методы исследования...........................................................

2.2.1 Клинические методы исследования......................................47-48

2.2.2 Инструментальные методы исследования.............................48-56

2.2.3 Статистическая обработка данных.....................................56-56

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................................57-82

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ...........................................................83-96

Выводы.......................................................................................97

Практические рекомендации............................................................98

Список литературы...................................................................99-119

Список сокращений

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II

БАБ - бета-адреноблокаторы

ВКМП-воспалительная кардиомиопатия

ВРС - вариабельность ритма сердца

Вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

Вч-Тропонин Т-высокочувствительный Тропонин Т

ДКМП-дилатационная кардиомиопатия

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЖТ-желудочковая тахикардия

ЖЭ -желудочковая экстрасистолия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП-левое предсердие

КАГ-коронароангиография

КДО - конечно- диастолический объем

КСО- конечно- систолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСР- конечно-систолический размер

КМЦ-кардиомиоциты

КП-контрастный препарат

ТМЖП-толщина межжелудочковой перегородки

ТЗСЛЖ-толщина задней стенки левого желудочка

ММЛЖ-масса миокарда ЛЖ

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОК-отсроченное контрастирование

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХМ-хронический миокардит

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭХОКГ - эхокардиография

6-МТ - 6- минутный тест ходьбы

1ЫТ-ргоВ]МР ^-терминальный мозговой натрийуретический пептид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка воспалительных изменений миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии с контрастированием в сопоставлении с результатами эндомиокардиальной биопсии у больных с дилатационной кардиомиопатией»

Введение Актуальность проблемы

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) - это поражение миокарда с расширением левого или обоих желудочков сердца, нарушением сократительной функции миокарда и нормальной толщиной стенок JDK, не вызванное артериальной гипертонией, ИБС (ишемической болезнью сердца) или пороками сердца и характеризующиеся развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН). ДКМП встречается во всех странах мира и в настоящее время является одной из главных причин, ведущих к трансплантации сердца. На долю ДКМП, как причины развития ХСН по данным Euro Heart Survey Study приходится 11% наблюдений [1]. В 30 % случаев гистологически верифицированный миокардит может прогрессировать в ДКМП и имеет плохой прогноз [2-4]. Точную заболеваемость миокардитом определить сложно, так как «золотой стандарт» диагностики активности воспалительного процесса в миокарде -эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) применяется в рутинной кардиологической практике редко [2,5,6]. Ограниченное применение данного метода обусловлено его инвазивностыо и риском развития серьёзных осложнений, таких как перфорация и тампонада сердца с частотой от 0,12 до 0,5% случаев [7-9]. По результатам ЭМБ частота выявления миокардита у взрослых больных с ДКМП варьирует от 9 до 64% [10,11]. Среди лиц, умерших от внезапной сердечной смерти в возрасте моложе 35 лет по данным аутопсий распространенность миокардита составляет от 2 до 42% [12,13].

С учетом вышеизложенного на современном этапе диагностики воспалительных изменений в миокарде у больных ДКМП на первый план выходят неинвазивные визуализирующие методы, среди которых одним из наиболее информативных и безопасных методов может считаться магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастным усилением. МРТ с

б

контрастированием позволяет не только детально исследовать анатомию сердца, сосудов и их пространственное взаимоотношение, изучить функциональные особенности камер сердца в систолу и диастолу, но также уникальной возможностью метода является характеристика тканей сердца. Использование контрастных препаратов (КП) на основе гадолиния позволяет выявить воспаление и повреждение в миокарде у больных ДКМП. Для воспалительного процесса характерны следующие патологические изменения: внутриклеточный и интерстициальный отёк, повышение проницаемости капилляров, гиперемия, и, в более тяжелых случаях, некроз клеток с последующим формированием реактивного фиброза [14]. МРТ с применением КП позволяет точно оценить все перечисленные патологические изменения в сердечной мышце путём измерения времени релаксации Т1 и Т2 и протонной плотности.

В 2009 году экспертами международной рабочей группы по диагностике миокардита с помощью МРТ был разработан и издан консенсус, который содержит диагностические критерии («Lake Louise Criteria») миокардита, показания и стандартный протокол МРТ исследования при подозрении на миокардит [15]. «Lake Louise Criteria» включают: 1. Локальный или диффузный отёк миокарда на Т2-взвешенных изображениях; 2.Раннее контрастирование, визуализируемое на Т1 -взвешенных изображениях через 1 минуту после внутривенного ведения КП; 3.Отсроченное контрастирование, таюке визуализируемое на Т1-взешенных изображениях через 10-20 минут после ведения КП. При комбинированном применении всех трёх тканевых маркёров на фоне клинических проявлений миокардита, и при наличии, по крайней мере, двух положительных критериев, диагностическая точность, чувствительность и специфичность метода, составляют 78%, 67%, 91%, соответственно [15]. В том случае, когда выполняется только отсроченное контрастирование, диагностическая

точность, чувствительность и специфичность метода ниже и составляют 68%, 59%,86% , соответственно [15].

Анализ мировой литературы последних 10-15 лет показал, что с помощью МРТ с контрастным усилением оценивалось наличие воспалительной инфильтрации в миокарде преимущественно у больных с острым миокардитом, значительно меньшее количество работ было выполнено по изучению ДКМП воспалительного генеза или у больных с хроническим миокардитом с систолической дисфункцией. Более того, исследования, посвященные изучению воспалительных изменений в миокарде у больных ДКМП с длительным течением заболевания с помощью МРТ с контрастированием немногочисленны. Таким образом, неинвазивная оценка воспалительных изменений в миокарде у больных ДКМП с течением заболевания более 6 месяцев с помощью МРТ с контрастным усилением в сопоставлении с данными ЭМБ представляет наибольший практический интерес и является современной и актуальной задачей.

Цель исследования: оценить диагностическую роль магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием в сопоставлении с результатами ЭМБ у больных ДКМП с длительностью заболевания более 6 месяцев.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения в миокарде у больных ДКМП воспалительного генеза с длительностью заболевания более 6 месяцев с помощью магнитно-резонансной томографии с контрастированием.

2. Провести сравнительный анализ больных ДКМП по клинико-лабораторным и инструментальным показателям в зависимости от выявленных изменений в миокарде по данным магнитно-резонансной томографии с контрастированием.

3.Сопоставить полученные результаты магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием с результатами эндомиокардиальной биопсии у

8

больных ДКМП воспалительного генеза с длительностью заболевания более 6 месяцев.

4.0пределить чувствительность, специфичность и точность магнитно-резонансной томографии в оценке воспалительных изменений миокарда у больных ДКМП с длительностью заболевания более 6 месяцев.

Научная новизна работы. Впервые показано, что у больных ДКМП с длительностью заболевания более 6 месяцев определяются только очаги отсроченного контрастирования, не выявляется отёк и раннее контрастирование по данным магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием. Впервые проведен сравнительный анализ пациентов с длительным течением ДКМП по наличию и отсутствию очагов отсроченного контрастирования и было показано, что у больных ДКМП с наличием очагов отсроченного контрастирования по сравнению с больными без них достоверно ниже толерантность к физической нагрузке, статистически значимо выше уровни NT-pro-BNP и вч-Тропонина Т, и чаще выявляется желудочковая экстрасистол ия и пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии, но не обнаружено достоверных отличий по морфофункциональным параметрам JDK. Установлено, что очаги отсроченного контрастирования миокарда достоверно чаще наблюдались у больных с верифицированным хроническим миокардитом.

Практическая значимость. Данное исследование

продемонстрировало, что обнаружение очагов отсроченного контрастирования миокарда в ассоциации с высокими уровнями NT-pro-BNP, вч-Тропонина Т, частой желудочковой эктопической активностью у больных ДКМП с длительностью заболевания более 6 месяцев, несмотря на отсутствие отёка и раннего контрастирования по данным МРТ, позволяет с высокой вероятностью предположить о текущем воспалительном процессе в миокарде. Выявление очагов отсроченного контрастирования в миокарде у

больных ДКМП может послужить важным дополнительным критерием для выполнения ЭМБ и тем самым может повысить диагностическую ценность ЭМБ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

I.¡.Современное представление о ДКМП: определение, эпидемиология, этиология и патогенез.

1.1. Определение.

Первое упоминание о воспалительном поражении сердечной мышцы относится к началу 19 века [16]. В 1837 г. I.F. Soberheim предложил термин «миокардит» и определение миокардита, как воспалительного заболевания сердца [17]. В 1899г. впервые отечественный врач С.С. Абрамов описал случай летального исхода от застойной сердечной недостаточности[18]. При макроскопическом исследовании сердца ученый обнаружил резкую дилатацию всех его отделов, тромбы в полостях, истончение и участки склероза в стенке левого желудочка. В 1900 году A. Fiedler на основании клинических данных и результатов патологоанатомического исследования описал тяжелое идиопатическое поражение миокарда [19]. Особый интерес к изучению кардиомиопатий (КМП) проявился лишь в XX веке. В 1957 году W. Brigden впервые предложил термин "кардиомиопатия" и ввел его в клиническую практику [20]. Согласно данному им определению, КМП - это группа болезней миокарда неизвестной этиологии некоронарогенного происхождения. В 1961 году J.F. Goodwin и соавт. [21], была предложена первая классификация КМП. Авторы предложили определять КМП как «острое, подострое или хроническое поражение мышцы сердца неизвестной или неясной этиологии, часто с вовлечением эндокарда или перикарда, не являющееся следствием структурной деформации сердца, гипертензии (системной или легочной) или коронарного атеросклероза» [21]. Они же впервые выделили «застойную кардиомиопатию». Для унификации и упорядочения представлений о КМП, как нозологической единице специальной группой экспертов ВОЗ в 1980 г. принята классификация КМП, совместно с Международным обществом и Федерацией кардиологов

11

предложен термин «ДКМП», которая характеризовалась как «первичное заболевание миокарда неизвестной или неясной этиологии» [22]. В настоящее время, принято следующее определение ДКМП - это поражение миокарда с расширением левого или обоих желудочков сердца, нарушением сократительной функции миокарда и нормальной толщиной стенок ЛЖ, не вызванное артериальной гипертонией, ИБС или пороками сердца и характеризующиеся развитием сердечной недостаточности.

Сейчас в литературе широко распространено применение термина «воспалительная кардиомиопатия», который впервые введен комитетом экспертов Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 1995 году для обозначения заболеваний миокарда хронического течения, сопровождающихся воспалительной инфильтрацией в сердечной мышце и систолической дисфункцией миокарда левого желудочка (ЛЖ) (Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathy) [2,23-25]. ВКМП отнесена к специфическим КМП. В классификации выделялись идиопатическая, аутоиммунная и инфекционная формы ВКМП. Уточнение диагностических критериев по ВКМП (миокардиту) проведено на конференциях ВОЗ, которые состоялись в г. Марбурге в апреле и октябре 1997 г. [26]. Согласно принятым рекомендациям, гистологическим критерием ХМ явилось наличие в биоптатах не только диффузной или локальной лимфоцитарной (лейкоцитарной) инфильтрации, но и гипертрофии кардиомиоцитов (КМЦ), а также различных типов фиброза. Наличие хронических воспалительных клеток (лимфоциты, макрофаги или моноциты), определяемых гистологически и /или иммуногистологически в ассоциации с сердечной дисфункцией определено как ВКМП или хронический миокардит. В классификации Американской ассоциации сердца от 2006 года (American Heart Association, 2006) используются оба термина - «миокардит» и «ВКМП», которые отнесены к разряду первичных приобретенных КМП [27].

12

В классификации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, 2007) термин «ХМ» не употребляется, а миокардит включен в группу «негенетических КМП» [28]. Применение термина «ВКМП» необходимо, так как это упрощает понимание тяжести поражения сердца и способствует более точному пониманию патофизиологических механизмов, в то время как общепринятый термин «ДКМП» отображает только морфологические и функциональные параметры левого ЛЖ [29].

Таким образом, термины «ВКМП» и «ДКМП» не являются взаимоисключающими понятиями, в то время как дефиниции «ВКМП», «ДКМП воспалительного генеза», и «Хронический миокардит» с сердечной дисфункцией полностью тождественны и являются взаимозаменяемыми определениями [2,30-37]

1.2. Эпидемиология Данные о частоте встречаемости миокардитов достаточно противоречивы. В последние годы во многих странах мира отмечается высокая заболеваемость миокардитом, что отчасти может объясняться внедрением в клиническую практику новых более информативных методов диагностики этого заболевания, в частности ЭМБ с применением иммуногистологического исследования и полимеразно-цепной реакции (ПЦР) для верификации возможных возбудителей миокардитов [10].

Отечественные результаты, выявленные в ходе аутопсии показывают, что миокардит встречается в 4-9% случаев [38]. В кардиологических стационарах пациенты с диагнозом миокардит составляют не более 1 % от общего числа больных, что, вероятно, не соответствует истинной распространенности заболевания [39]. Неучтёнными остаются и многие случаи миокардита при вирусных и бактериальных заболеваниях [39]. По результатам зарубежных исследований частота миокардитов составляет от 20 до 30% всех некоронарогенных заболеваний [40,41]. По данным патологоанатомических вскрытий воспалительное поражение миокарда

определяется в 3-5% случаев [42] Обнаружено, что у лиц, умерших в возрасте моложе 35 лет с неустановленной причиной смерти миокардит при вскрытии выявляют примерно в 42% случаев [6-7]. При острых вирусных заболеваниях миокард вовлекается в патологический процесс в 10% случаев [43]. Необходимо отметить, что в мировой практике до настоящего времени нет объективных данных, констатирующих о точной частоте выявления миокардитов. Причиной этого является относительно невысокая чувствительность диагностических методов и недавнее комбинированное применение ЭМБ, иммуногистохимического анализа и молекулярно-генетических методов исследования (ПЦР) [35].

1.3.Этиология.

Этиологической причиной миокардита могут быть как инфекционные агенты (вирусной, бактериальной или грибковой), так и неинфекционные (паразитарная, протозойная инвазии, химические, физические факторы) [37]. Кроме того, возникновение миокардита обусловлено аутоиммунными механизмами [44]. Вирусы являются наиболее частым этиологическим фактором, вызывающим миокардит. В индустриальных странах мира около в 80 % случаев миокардит вызывается вирусами [43].

Частота выявления определенных вирусов у больных миокардитом варьирует в зависимости от географической зоны проживания. Анализируя результаты исследований последнего десятилетия, можно предположить, что в Европе наиболее частым возбудителем ВКМП является парвовирус В19 [45], в Северной Америке - аденовирус[46],в Японии наиболее часто в кардиобиоптатах обнаруживается вирус гепатита С [47]. С учетом того, что ЭМБ и молекулярная диагностика вирусов редко проводится во многих регионах мира, распространенность вирусных миокардитов в большинстве стран Африки, Азии, на Ближнем Востоке, и Южной Америки, неизвестна.

Кроме географических особенностей этиологии вирусного миокардита имеются и хронологические. С 1950 по 1990 годы наиболее

частыми возбудителями вирусного миокардита были энтеровирусы с преобладанием вируса Коксаки типа В [48-53]. Существуют данные, которые подтверждают актуальность энтеровирусного миокардита и в настоящее время [54,55]. В первоначальных исследованиях была определена взаимосвязь между ростом титра антител к вирусу Коксаки В и появлением клинических симптомов острого миокардита [56,57]. В дальнейшем геном вируса был выявлен в кардиобиоптатах у больных с миокардитом и ДКМП после внедрения в диагностику ПЦР [58-62] и были обнаружены кардиотропные штаммы вируса Коксаки ВЗ, В4 ,В5 [63-65].

Начиная с 1995 года ведущими вирусными агентами, вызывающими ДКМП, стали аденовирусы. Так, N.E.Bowles и соавт., проанализировав образцы биопсии эндомиокарда от 624 пациентов с миокардитом, в 22,8% случаев выявили аденовирус, в 13,6% -энтеровирус и менее чем в 1,0% случаев обнаружили парвовирус В19 ,вирус гриппа, вирус Эпштейна-Барр, вирус простого герпеса (ВПГ) и респираторно-синцитиальный вирус. В целом, данные ПЦР были положительными у 239 (38%) больных [46].

После 2000 года в кардиобиоптатах больных ВКМП и миокардитом наиболее часто стали выявлять парвовирус В19. Современные данные свидетельствуют о связи парвовируса В19 с воспалительными болезнями у детей и взрослых [66-69]. Данный вирус впервые обнаружен в 1973 году во время скрининга крови на вирус гепатита В у бессимптомных доноров [70]. Своё название вирус получил по номеру образца сыворотки человека, из которой он был впервые выделен — образец № 19.

Человеческий парвовирус В19 принадлежит к роду Эритровирусов семейство Парвовирусов [71]. Парвовирус В19 (parvus, латин. - маленький) является ДНК-содержащим вирусом в форме двадцатигранника диаметром 18-24 нм, не имеющим оболочки [72,73]. Это один из известных мельчайших вирусов, кодирующих настолько мало генетической информации, что его

репликативная активность в значительной степени зависит от функций клетки-хозяина или других вирусов.

В 2002 г. выявлена генетическая неоднородность парвовируса В19 и выделены его подгруппы[74].В настоящее время известны три генетических подгруппы вируса, нуклеотидная последовательность, которых отличается от 13 до 14 % [74,75]. К первому генотипу относят B19V, ко второму - штаммы Lali и А6, к генотипу За - штамм V9, генотипу ЗЬ - штамм D91.1 [76-79]. Генотипы 1 и 2, которые обычно встречаются в западных странах (в США и Европе), в то время как генотип 3 распространен в основном в странах Африки, южнее Сахары и Южной Америки [80]. Известно, что генотипы 1 и 2 циркулировали в Северной Европе с одинаковой частотой, однако около 50 лет назад генотип 2 исчез из популяции и обнаруживается у лиц, родившихся до 1973 г. При этом генотип 3 в этом регионе никогда не был широко распространен [81]. В исследовании Kühl и соавт, наиболее распространенным генотипом B19V в сердце пациентов с ДКМП был генотип 2 (71,5%). Пациенты с генотипом 1 B19V (28,5%) были моложе, однако, несмотря на молодой возраст, систолическая функция левого желудочка у них была статистически значимо ниже по сравнению с больными, у которых был обнаружен генотип 2 B19V (24,4 ± 10,4% против 31,0 ± 9,5%, р = 0,0001). Таким образом, по мнению авторов, персистенция генотипа 1 B19V у больных с ДКМП вызывает более тяжелую сердечную дисфункцию, чем персистенция генотипа 2 B19V [81].

Уровень инфицирования населения PV19 высокий, что подтверждается частым выявлением специфического иммуноглобулина G у детей в возрасте младше 15 лет (30-50%) , а у пожилых встречается более, чем в 90% случаев [82].

По данным литературы распространенность парвовируса В19 в сердечной ткани при различных заболеваниях сердца варьирует в широких пределах от 1% до 85%, в зависимости от критериев и методов обнаружения

16

вируса [83-88]. По результатам исследований среди больных с миокардитом и ДКМП распространенность парвовируса В19 колеблется в диапазоне от 1% до 60% [3,45,46, 89,90]. Роль парвовируса В19 при миокардите и ДКМП исследована достаточно широко за последние десятилетия. Однако на сегодняшний день существуют противоречивые данные в отношении этиопатогенетической связи между парвовирусной инфекцией и ДКМП.

В своей работе Klein и соавт., используя ПЦР в режиме реального времени, выявили геном парвовируса В19 в биоптате миокарда в 11,2% случаев ( 9/80) у больных с доказанным миокардитом по результатам иммуногистологии и у пациентов с идиопатической левожелудочковой дисфункцией без воспаления, в то время как в контрольной группе, из 36 исследованных, ни в одном из случаев не было выявлено парвовируса В19 или активного воспаления. Таким образом, авторы пришли к выводу, что ДНК парвовируса В19 играет определенную роль в возникновении миокардита и идиопатической левожелудочковой дисфункции [85]. Похожие результаты получили Pankuweit и соавт. В данном исследовании, состоящем из 208 пациентов с воспалительными заболеваниями сердца, по результатам иммуногистохимии и Даласским критериям, распространенность генома парвовируса В19 была высокой у больных с ВКМП, хроническим миокардитом, ДКМП и перимиокардитом и составила, 23%, 19%, 23% и 16%,соответственно [84,91]. В то время как, в контрольной группе больных с артериальной гипертонией распространенность генома парвовируса В19 составила всего 4%. Эти данные также позволили авторам предположить о этиопатогенетической роли парвовируса В19 в развитии хронического миокардита, ДКМП и воспалительной кардиомиопатии у взрослых [84,91].

Kühl et al., с помощью ПЦР кардиобиоптатов у 245 пациентов с ДКМП (средняя ФВ-35%) обнаружили в парвовирус В19 в 51,4% случаев(126) , вирус герпеса 6 типа в 21,6% (51) и только в 9,4%-энтеровирусы (23) , в 2 %- вирус Эпштнейна-Барр (5) , в 1,6%- аденовирус (4)

17

и в 0,8%-цитомегаловирус (2). Интересным фактом является то, что в 27,3% в биоптате было выявлено несколько вирусов. Однако ни у одного больного с ДКМП не выявлено признаков активного воспаления. Количество иммунновоспалительных клеток было статистически незначимо у вируспозитивных и вируснегативных больных. Авторы, с учетом полученных данных, пришли к заключению, что персистенция вирусов в миокарде играет важную роль в патогенезе ДКМП [45].

В одной из последних работ исследовали 498 эндомиокардиальных биоптатов на ДНК парвовируса В19 у взрослых больных с миокардитом (п=322) и ДКМП (п=176). В контрольной группе больных исследовали кардиобиоптаты, взятые во время патологоантомического исследования (п=91). Авторы обнаружили, что геном парвовируса В19 значительно чаще выявляется в биоптатах у больных с миокардитом (в 322 из 498 пациентов [64,7%]) и ДКМП (в 176 из 498 пациентов [35,3%]), чем в группе контроля (у 7 из 91 пациентов [7,7%]) (Р <0,01). Вирусная нагрузка среди пациентов с острым миокардитом была статистически значимо выше ( 316 000 гэ/мкг),чем при хроническом миокардите ( 709гэ/мкг) ( р=0,001). Напротив, среди больных с ДКМП (392 гэ\мкг) и в кардиобиоптатах контрольной группы ( 84гэ/мкг) была статистически значимо ниже (р=0,001). При этом у больных с миокардитом выявлены промежуточные продукты репликации вируса в клетках эндотелия. Таким образом, авторы предположили, что уровень вирусной нагрузки более 500 гэ/мкг является пороговым значением для поддержания активного воспаления в ткани миокарда при миокардите [92].

Существуют работы, где геном парвовируса В19 был обнаружен в миокарде у здоровых доноров сердца [93] , в образцах миокарда при аутопсии у больных без миокардита [93], у пациентов с врожденными пороками сердца [94], у исследованных, которым проводилась кардиохирургическая операция на «открытом сердце» [87], у пациентов с

18

изолированной диастолической дисфункцией JDK [88]. Кроме того есть исследования, где ДНК парвовируса В19 была выявлена в различных тканях у здоровых взрослых людей [95-97].

G.C. Stewart и соавт., у больных с неизвестной этиологией КМП обнаружили в кардиобиоптатах геном парвовируса В19, но ни у кого из этих больных не были выявлены Ig M к нему . Тем не менее, у всех были обнаружены Ig G к вирусу, что, по мнению авторов, свидетельствует о персистенции вируса. Клинические проявления у парвовирус- В19 -положительных больных были гетерогенными. Двое больных с признаками воспаления по МРТ и вероятным вирус-ассоцированным миокардитом, имели практически одинаковые уровни вирусной нагрузки по сравнению с результатами аутопсии в контрольной группе. Таким образом, авторы пришли к заключению, что парвовирус В19 не является причиной развития сердечной недостаточности у больных в данной работе[98]. Недавно была опубликована работа, в которой не обнаружено каких либо различий в Т-клеточном иммунном ответе или в серологических показателях у пациентов с миокардитом или ДКМП и с ДНК парвовируса В19 в миокарде, по сравнению со здоровыми людьми [99], что также отрицает роль парвовируса В19 как этиологического фактора при ДКМП и миокардите.

Учитывая противоречивые данные литературы о роли парвовируса В19 у больных с воспалительными заболеваниями миокада, возникает вопрос: является ли PV19 причиной миокардита и ДКМП, или он только невинный наблюдатель, вследствие ранее перенесенной инфекции, как правило, в детстве или в подростковом возрасте[100]? Таким образом, данный вопрос остается все еще открытым и требует дальнейших исследований.

1.4. Патогенез

Гипотезу о том, что развитию ДКМП может предшествовать миокардит, высказывали ещё в начале 60-х годов 20 века [101,102]. Современное представление о патогенезе вирусного и аутоиммунного

19

миокардита сформировано на основании экспериментальных данных. Фундаментальные экспериментальные исследования были выполнены на мышах. В качестве инфекционного агента был использован вирус Коксаки типа В [101-103]. По современным данным решающими факторами для развития вирусного миокардита являются кардиотропность и кардиовирулентность штамма вируса [104]. Заболевание возникает лишь в том случае, когда в миокард попадает кардиовирулентный штамм вируса[104]. Известно, что кардиовирулентность - это кодируемый признак, установлены участки нуклеиновых кислот, мутации или удаление которых значительно ослабляет кардиовирулентность вируса [28,43].

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние годы, многие вопросы развития и прогрессирования миокардиального повреждения при миокардите и, соответственно, ДКМП, окончательно не выяснены.

Jay W. Mason и соавт., предложили выделять в развитии ДКМП три фазы. Деление на фазы не является догмой, в каждую из трех фаз может преобладать тот или иной патогенетический механизм развития заболевания [41].

Рис.1. Схема стадийности развития ДКМП. (J.W. Mason et al., 2003).

Экспериментальная Коксаки-вирус индуцированная мышиная модель миокардита легла в основу данной конструкции. В патогенезе вирусного воспалительного процесса в миокарде ключевую роль играет непосредственно повреждающее действие вируса, которое может вызвать развитие острых и/или хронических ответных аутоиммунных реакций с возможным последующим ремоделированием сердца[105].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сафиуллина, Альфия Ахатовна, 2014 год

Список литературы

1.Cleland J.G., Swedberg К., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003;24:442— 463.

2. Richardson P., McKenna W., Bristow M. et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 1996; 93(5): 841— 842.

3. Caforio A.L., Calabrese F., Angelini A., et al. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis. Eur Heart J 2007;28:1326-1333.

4. Kindermann I, Barth С, Mahfoud F, Ukena C, Lenski M, Yilmaz A, Klingel К, Kandolf R, Sechtem U, Cooper LT, Böhm M. Update on myocarditis. J Am Coll Cardiol 2012;59:779-792.).

5. Leone O., Veinot J.P., Angelini A.,et al. 2011 Consensus statement on endomyocardial biopsy from the Association for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol 2012;21:245-274.

6.Cooper L.T., Baughman K.L., Feldman A.M et al. The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. J of the American College of Cardiology 2007; 50(19): 1914-1931.

7. Sekiguchi M, Take M. World survey of catheter biopsy of the heart. In: Sekiguchi M, Olsen EG, editors. Cardiomyopathy: clinical, pathological and theoretical aspects. Baltimore, USA: University Park Press, 1988. p. 217-25.

8. Deckers JW, Hare JM, Baughman KL. Complications of transvenous right ventricular endomyocardial biopsy in adult patients with cardiomyopathy:

a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Cardiol 1992;19:43-7.

9. Holzmann M, Nicko A, Kühl U, et al. Complication rate of right ventricular endomyocardial biopsy via the femoral approach a retrospective and prospective study analyzing 3048 diagnostic procedures over an 11-year period. Circulation 2008;118:1722-8.

10. Mason J.W., O'Connell J.B., Herskowitz A., et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis: The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995;333:269-275

11. Felker G.M.,HuW., HareJ.W. et al. The spectrum of dilated cardiomyopathy. The Johns Hopkins experience in 1278 patients. Medicine 1999;78:270-283.

12. Basso C., Calabrese F., Corrado D. et al. Postmortem diagnosis of sudden cardiac death victims. Cardiovasc Res 2001;50:290-300.

13. Doolan A., Langlois N., Semsarian C. (2004) Causes of sudden cardiac death in young Australians. Med. J. Aust., 180: 110-112.

14. Kishimoto C, Hiraoka Y. Clinical and experimental studies in myocarditis. Curr Opin Cardiol 1994; 9: 349-356.

15. Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis: A JACC White Paper. 2009; 53 (17): 1475-1487.

16. Corvisart J.N., Gates. J. MMSS. 1812. P. 299-303.

17. Sobernheim J.F. Diagnostik der Inneren Krankheiten mit Vorzuegeleicher Ruecksicht auf Pathologische Anatomie. В., 1837. P. 1-43.

18. Абрамов С. С. О казуистике первичных миокардитов. Медицинское обозрение, Москва, 1897; 48: 889-898.

19. Fiedler К. L. А. Uber akute interstitielle Myokarditis. Dresden, 1900. Zentralblatt fUr innere Medizin, 1900; 21: 212-213.

20. Brigden W. Uncommon myocardial diseases: the noncoronary cardiomyopathies. Lancet. 1957; 273: 1179-1184.

21. Goodwin J.F., Gordon H., Hollman A. et al. Clinical Aspects of Cardiomyopathy 11 Br Med J. — 1961. — 1 (5219). — P. 69-79.

22. Report of the WHOASFC task force on the definition and classification of cardio myopathies // Br Heart J. — 1980. — № 44 (6). — P. 672-673.

23. Maisch В, Richter A, Koelsch К et al. Management of Patients with Suspected (Peri-) Myocarditis and Inflammatory Dilated Cardiomyopathy. Herz 2006; 31: 881-890.

24. Maisch В, Richter A, Sandmoller A et al. BMBF-Heart Failure Network: Inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMI). Herz 2005; 30: 535-544.

25. Angelow A, Weitmann К, Schmidt M et al. The German Transregional Collaborative Research Centre «Inflammatory Cardiomyopathy - Molecular Pathogenesis and Therapy». Cardiology 2009; 113: 222-230.

26. World heart federation classification and consensus conference on the histo and immunohistopathology of myocarditis. Marburg, April 28-29, 1997 and on viral cardiomyopathy Marburg, October 3-5, 1997.

27. Marón BJ, Towbin JA, Thiene G et al. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies. Circulation 2006; 113: 1807-1816.

28. Elliott P., Andersson В., Arbustini E. et al. (2008) Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European society of cardiology working group on myocardial end pericardial diseases. Eur. Heart. J., 29(2): 270276.

29. Масенко В.П., Терещенко C.H., Скворцов A.A., Нарусов О.Ю., Зыков К.А., Белявский Е.А., Щедрина А.Ю. Воспалительная кардимиопатия: современное состояние проблемы. Терапевтический архив, 2010.-N 8.-С.62-71.

30. Kühl U., Noutsias М., Seeberg В. et al. Immunohistological evidence for a chronic intramyocardial inflammatory process in dilated cardiomyopathy. // Heart. 1996. Vol. 75. P. 295-300.

31. Kuhl U., Pauschinger ML, Schultheiss H.P. New concepts in the diagnosis of inflammatory myocardial disease (see comments). // Dtsch. Med. Wochenschr. 1997. Vol. 122. P. 690-698.

32. Pauschinger M., Kiihl U., Dorner A. et al. Detection of enteroviral RNA in endomyocardial biopsies in inflammatory cardiomyopathy and idiopathic dilated cardiomyopathy//Z. Kardiol. 1998. Vol. 87. P. 443-452.

33. Pankuweit S., Jobmann M., Crombach M. et al. Myocyte destruction in inflammatory cardiomyopathy apoptosis or necrosis? // Herz. 1999. Vol. 24. P. 211-218.

34. Parrillo J.E. Inflammatory cardiomyopathy (myocarditis) which patients should be treated with anti-inflammatory therapy? // Circulation. 2001; Vol, 104, P. 4-6.

35.Maisch В., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus // Herz. 2000. Vol. 25. P. 200-209. 36James K.B., Ratliff N., Starling R. et al. Inflammatory cardiomyopathy the controversy of diagnosis and management // Rheumatic Dis. Clin. North Am. 1997a. Vol. 23, №2. P. 333.

37 .Cooper LT Jr. Myocarditis. N Engl J Med 360:1526, 2009.

38. Рекомендации PHMOT и OCCH по диагностике и лечению миокардитов.

39. Сторожаков Г.И., Гендлин Г. Е., Тронина О. А. Миокардиты. Сердечная недостаточность 2009; 10 (1): 46-52.

40. Kawai С. From myocarditis to cardiomypathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future. Circulation 1999; 99: 10911100.

41. Mason J.W. (2003) Myocarditis and dilated cardiomyopathy: an inflammatory link. Cardiovasc. Res., 60: 5-10.

42. Feldman A.M., McNamara D. (2000) Myocarditis. N. Engl. J. Med., 343: 1388-1398.

43. Dennert R., Crijns H.L., Heymans S. (2008) Acute viral myocarditis.Eur. Heart J., 29: 2073-2082.

44. Magnani J.W., Deg G.W. Myocarditis: Current Trends in Diagnosis and Treatment. Circulation.2006; 113: 876-890.

45. Kiihl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with "idiopathic" left ventricular dysfunction. Circulation Feb 22 2005; 111(7):887-93.

46. Bowles NE, Ni J, Kearney DL, et al: Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction: Evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults. J Am Coll Cardiol 42:466, 2003.

47. Matsumori A. Hepatitis C virus and cardiomyopathy. Herz 2000; 25:249254.

48. Grist, N. R., and Bell, E. J.: A six-year study of coxsackievirus B infections in heart disease. J. Hyg. (London) 73:165-172, 1974;

49. Burch, G.E. and Giles, T.D. (1972) The role of viruses in the production of heart disease. American Journal of Cardiology, 29, 231-240.

50. Koontz, C.H. and Ray, C.G. (1971) The role of coxsackievirus B infections in sporadic myopericarditis. American Heart Journal, 82(6), 750-758.;

51. Pongpanich, B., Boonpucknavig, S., Wasi, C., et al.(1983) Immunopathology of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. The demonstration of Coxsackie group B viral antigen in the myocardium. Clinical Rheumatology, 2(3), 217-222.;

52. Ali, M.A. and Abdel-Dayem, T.M.K. (2003) Myocarditis: an expected health hazard associated with water resources contaminated with Coxsackie viruses type B. International Journal of Environmental Health Research, 13(3), 261-270;

53. Baboonian C, Treasure T. Meta-analysis of the association of enteroviruses with human heart disease. Heart. 1997;78:539 -543.

54. Kuhl U, Pauschinger M, Schwimmbeck PL, et al. Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction. Circulation 2003; 107: 2793-98.

55. Gaaloul et al.: Sudden unexpected death related to enterovirus myocarditis: histopathology, immunohistochemistry and molecular pathology diagnosis at postmortem. BMC Infectious Diseases 2012 12:212.

56. Cambridge G, MacArthur C G, Waterson A P et al. Antibodies to Coxsackie B viruses in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1979; 41: 692-6.;

57. Griffiths P D, Hannington G, Booth J C. Coxsackie B virus infections and myocardial infarction. Results from a prospective, epidemiologically controlled study. Lancet 1980; 1: 1387-9.

58. Bowles N E, Richardson P J, Olsen E G et al. Detection of Coxsackie-Bvirus-specific RNA sequences in myocardial biopsy samples from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy. Lancet 1986; 1: 1120-3

59. Jin O, Sole MJ, Butany JW, et al. Detection of enterovirus RNA in myocardial biopsies from patients with myocarditis and cardiomyopathy using gene amplification by polymerase chain reaction. Circulation 1990;82:8-16

60. Weiss LM, Liu XF, Chang KL, Billingham ME. Detection of enteroviral RNA in idiopathic dilated cardiomyopathy and other human cardiac tissues. J Clin Invest 1992;90:156-9

61. Grasso M, Arbustini E, Silini E, et al. Search for Coxsackievirus B3 RNA in idiopathic dilated cardiomyopathy using gene amplification by polymerase chain reaction. Am J Cardiol 1992;69:658-64

62. Muir P, Nicholson F, Jhetam M, et al. Rapid diagnosis of enterovirus infection by magnetic bead extraction and polymerase chain reaction detection of enterovirus RNA in clinical specimens. J Clin Microbiol 1993;31: 31-8.

63. Dunn J J, Chapman N M, Tracy S et al. Genomic determinants of cardiovirulence in coxsackievirus B3 clinical isolates: localization to the 5' nontranslated region. J Virol 2000; 74: 4787-94.

64. Maisch, B., Bauer, E., Cirsi, M., Kochsiek, K. Cytolytic cross-reactive antibodies directed against the cardiac membrane and viral proteins in

coxsackievirus B3 and B4 myocarditis. Characterization and pathogenetic relevance. Circulation 1993.

65. Jin O, Sole MJ, Butany JW, et al:Detection of enterovirus RNA in myocardial biopsies from patients with myocarditis and cardiomyopathy using gene amplification by polymerase chain reaction. Circulation. 1990, 82:8-16.

66. Moore, T. L. 2000. Parvovirus-associated arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 12:289-294.

67. Dingli, D., D. H. Pfizenmaier, E. Arromdee, P.et al. 2000. Severe digital arterial occlusive disease and acute parvovirus B19 infection. Lancet 356:312-314.

68.Hillingso, J. G., I. P. Jensen, and L. Tom-Petersen. 1998. Parvovirus B19 and acute hepatitis in adults. Lancet 351:955-956.

69. Crane, J. 2002. Parvovirus B19 infection in pregnancy. J. Obstet. Gynaecol. Can. 24:727-743.

70. Cossart YE, Field AM, Cant B, Widdows D. Parvovirus-like particles in human sera. Lancet 1975; 1:72.

71. Virus taxonomy update. The International Committee on Taxonomy of Viruses. Arch Virol 1993; 133:491.

72. Kaufmann, B. The structure of human parvovirus B19 / B. Kaufmann, A.A. Simpson, M.G. Rossmann // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2004. -V. 101. -P. 11628-11633.

73. Norja, P. Bioportfolio: lifelong persistence of variant and prototypic erythrovirus DNA genomes in human tissue / P. Norja [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2006. -V. 103. -P. 7450-745310-11].

74. Servant A, Laperche S, Lallemand F, et al. Genetic diversity within human erythroviruses: identification of three genotypes. J Virol 2002; 76:9124.

75. Norja P, Eis-Hiibinger AM, Soderlund-Venermo M, et al. Rapid sequence change and geographical spread of human parvovirus B19: comparison of B19 virus evolution in acute and persistent infections. J Virol 2008; 82:6427.

76. Hübschen, J.M. Phylogenese analysis of human parvovirus B19 sequences from eleven different countries confirms the predominance of genotype 1 and suggests the spread of genotype 3b / J.M. Hübschen [et al.] // J. Clin.Microbiol. -2009. -V. 47. -P. 3735-3738.

77. Okochi, K. Nakatani antigen and human parvovirus (B19) / K. Okochi [et al.] // Lancet. - 1984.-V. l.-P. 160-161.

78. Anderson, M.J. Experimental parvoviral infection in humans / M.J. Anderson [et al.] // J. Infect. Dis. - 1985. -V. 152. - P. 257-265.

79. Courouce, A.M. Human parvovirus infections in France /A.M. Courouce [et al.] // Lancet. - 1984. -V. 1. -P. 160.].

80. Parsyan A, Szmaragd C, Allain JP, Candotti D. Identification and genetic diversity of two human parvovirus B19 genotype 3 subtypes. J Gen Virol 2007; 88:428

81. Kühl, U., Lassner, D., Pauschinger, M., Gross, U.M., Seeberg, B., Noutsias, M., Poller, W., Schultheiss, H.P. (2008). Prevalence of erythrovirus genotypes in the myocardium of patients with dilated cardiomyopathy. J Med Virol. 7, 1243-51.

82. Young NS, Brown KE. Parvovirus B19. N Engl J Med. 2004;350: 586-597.

83. Schenk T, Enders M, Pollak S, Hahn R, Huzly D. High prevalence of human parvovirus B19 DNA in myocardial autopsy samples from subjects without myocarditis or dilative cardiomyopathy. J Clin Microbiol. 2009;47:106 -110;

84. Pankuweit S, Moll R, Baandrup U, et al. Prevalence of the parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsy specimens. Human Pathol. 2003;34:497-503.

85. Klein RM, Jiang H, Niederacher D, et al. Frequency and quantity of the parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsies from patients with suspected myocarditis or idiopathic left ventricular dysfunction. Z Kardiol. 2004;93: 300309.

86. Schowengerdt KO, Ni J, Denfield SW, Gajarski RJ, et al. Association of parvovirus B19 genome in children with myocarditis and cardiac allograft

rejection: diagnosis using the polymerase chain reaction. Circulation. 1997;96:3549-3554.

87. Kuethe F, Lindner J, Matschke K, et al. Prevalence of parvovirus B19 and human bocavirus DNA in the heart of patients with no evidence of dilated cardiomyopathy or myocarditis. Clin Infect Dis. 2009;49:1660 -1666.

88. Tschope C., Bock C.T., Kasner M. et al. High prevalence of cardiac parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular diastolic dysfunction. Circulation 2005; 111:7: 879—886.)

89. Mahrholdt H, Wagner A, Deluigi CC, et al. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis. Circulation. 2006;114:1581-90

90. Bock CT, Klingel K, Kandolf R. Human parvovirus B19-associated myocarditis. N Engl J Med. 2010;362:1248-9

91. Pankuweit S, Lamparter S, Schoppet M, Maisch B. Parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsy specimen. Circulation. 2004 Apr 13;109(14):el79.

92. Kühl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with "idiopathic" left ventricular dysfunction. Circulation Feb 22 2005; 111(7):887-93.

93. Donoso Mantke O, Meyer R, Prösch S, et al High prevalence of cardiotropic viruses in myocardial tissue from explanted hearts of heart transplant recipients and heart donors: a 3-year retrospective study from a German patients' pool. J Heart Lung Transplant 2005;24:1632-1638

94. Wang X, Zhang G, Liu F, et al. Prevalence of human parvovirus B19 DNA in cardiac tissues of patients with congenital heart diseases indicated by nested PCR and in situ hybridization. J Clin Virol 2004;31:20-24

95 . Soderlund-Venermo M, Hokynar K, Nieminen J, et al. Persistence of human parvovirus B19 in human tissues. Pathol Biol (Paris) 2002; 50:307-16.; 96. Cassinotti P, Burtonboy G, Fopp M, Siegl G. Evidence for persistence of human parvovirus B19 DNA in bone marrow. J Med Virol 1997; 53: 229-32.

97. SoderlundM, von Essen R,Haapasaari J, KiistalaU, et al. Persistence of parvovirus B19 DNA in synovial membranes of young patients with and without chronic arthropathy. Lancet 1997; 349:1063-5.

98.Stewart GC, Lopez-Molina J, Gottumukkala RVet al. Myocardial parvovirus bl9 persistence: lack of association with clinicopathologic phenotype in adults with heart failure. Circ Heart Fail. 2011;4:71-8.

99. Lindner J, Noutsias M, Lassner D, et al. Adaptive immune responses against parvovirus B19 in patients with myocardial disease. J Clin Virol 2009; 44:27-32.

100. Rohrer C, Gartner B, Sauerbrei A, et al. Seroprevalence of parvovirus B19 in the German population. Epidemiol Infect 2008; 136:1564-75.

101. Kawai C. Idiopathic cardiomyopathy: a study on the infectious-immune theory as a cause of the disease. Jpn Circ J. 1971;35:765-770.

102. Kawai C, Matsumori A, Kitaura Y, Takatsu T. Viruses and the heart: viral myocarditis and cardiomyopathy. Prog Cardiol. 1978;7:141-162.

103. Gauntt, C. and Huber, S. (2003) Coxsackievirus experimental heart diseases. Frontiers in Bioscience, 8, e23-35.

104. Takeda N. (2003) Cardiomyopathy: molecular and immunological aspects. Int. J. Mol. Med.

105. Ellis CR, Di Salvo T. Myocarditis: basic and clinical aspects. Cardiol. Rev 2007 15; 170-177.

106. Lee, GH., Badorff, C., & Knowlton, KU. (2000). Dissociation of sarcoglycans and the dystrophin carboxyl terminus from the sarcolemma in enteroviral cardiomyopathy. Circ Res 87:489^195.

107. Huber SA. Animal models: immunological aspects. In: Banatvla JE, ed. Viral Infections in the Heart. London, UK: Edward Arnold; 1993: 82-109.

108. Bergelson JM, Cunningham JA, Droguett G, et al. Isolation of a common receptor for coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and 5. Science 1997;275:1320-3.;

109. Bergelson JM, Mohanty JG, Crowell RL, et al. Coxsackievirus B3 adapted to growth in RD cells binds to decay-accelerating factor (CD55). J Virol 1995;69:1903-6.

110. Shafren DR, Bates RC, Agrez MV, et al. Coxsackieviruses Bl, B3, and B5 use decay accelerating factor as a receptor for cell attachment. J Virol 1995;69:3873-7.

111. Coyne C, Bergelson J. CAR: a virus receptor within the tight junction. Adv Drug Deliv Rev 2005;57:869-82.

112. Shi Y, Chen C, Lisewski U, et al. Cardiac deletion of the coxsackievirus-adenovirus receptor abolishes coxsackievirus B3 infection and prevents myocarditis in vivo. J Mol Cell Cardiol 2009;53(14): 1219-26.).

113. Badorff C, Lee G H, Lamphear B J et al. Enteroviral protease 2A cleaves dystrophin: evidence of cytoskeletal disruption in an acquired cardiomyopathy. Nat Med 1999; 5: 320-6.

114. Tomko R, Xu R, Philipson L. HCAR and MCAR: the human and mouse cellular receptors for subgroup C adenoviruses and group B coxsackieviruses. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:3352-6.

115. Shafren DR, Bates RC, Agrez MV, et al: Coxsackieviruses Bl, B3, and B5 use decay accelerating factor as a receptor for cell attachment. J Virol 995;69:3873-3877.

116. Wickham TJ, Filardo EJ, Cheresh DA, et al: Integrin alpha v beta 5 selectively promotes adenovirus mediated cell membrane permeabilization . J Cell Biol 1994;127:257-264.).

117. Fechner H, Noutsias M, Tschoepe C, et al: Induction of coxsackievirus-adenovirus-receptor expression during myocardial tissue formation and remodeling: identification of a cell-to-cell contact-dependent regulatory mechanism. Circulation 2003; 107: 876-882.

118. Kashimura T, Kodama M, Hotta Y, et al: Spatiotemporal changes of coxsackievirus and adenovirus receptor in rat hearts during postnatal development

and in cultured cardiomyocytes of neonatal rat. Virchows Arch 2004;444:283-292.

119. Brown KE, Hibbs JR, Gallinella G, et al. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen). N Engl J Med. 1994 Apr 28;330(17):1192-6.

120. Weigel-Kelley KA, Yoder MC, Srivastava A .Recombinant human parvovirus B19 vectors: erythrocyte P antigen is necessary but not sufficient for successful transduction of human hematopoietic cells. J Virol. 2001;75(9):4110.

121. Weigel-Kelley KA, Yoder MC, Srivastava A. Alpha5betal integrin as a cellular coreceptor for human parvovirus B19: requirement of functional activation of betal integrin for viral entry .Blood. 2003 Dec l;102(12):3927-33.

122. Biiltmann BD, Sotlar K, Klingel K. Parvovirus B19.N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):2006-7.

123. Huber SA: Autoimmunity in coxsackievirus B3 induced myocarditis. Autoimmunity 2006;39:55-61.

124. Stella Yuen , Julie Smith , Laura Caruso, et al. The coxsackie-adenovirus receptor induces an inflammatory cardiomyopathy independent of viral infection, Journal of Molecular and Cellular Cardiology 50 (2011) 826-840.).

125. Davies J.M. (1997) Molecular mimicry: can epitope mimicry induce autoimmune disease? Immunol. Cell Biol., 83: 93-102.

126. Lawson C.M. (2000) Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis. Cell. Moll. Life, 57: 552560.

127. Rose N.R. (2000) Viral damage or «molecular mimicry» — placing the blame in myocarditis. Nat. Med., 6: 631-632.

128. Kyto V., Saraste A., Saukko P, et al. Apoptotic Cardiomyocite Death in Fatal Myocarditis. Am J Cardiol 2004; 94: 746-750.

129. Satoh M., Nakamura M., Akatsu T. et al. C-reactive protein co-expresses with tumor necrosis factor-alpha in the myocardium in human dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2005; 7(5): 748-754.

130.Chang H.J., Chung J., Choi B.J. et al. The origin of proinflammatory cytokines in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Korean Med Sci. 2003; 8(6): 791-796.

131. Badorff C., Berkely N., Mehrotra S. et al. Enteroviral protease 2A directly cleaves dystrophin and is inhibited by a dystrophin-based substrate analogue. J. Biol. Chem 2000; 275 (15): 11191-11197.

132. Megeney L.A., Kablar B., Perry R.L. et al. Severe cardiomyopathy in mice lacking dystrophin and MyoD. Proc. Nad. Acad. Sci. USA 1999; 96: 220-225.

133.Fiers W., Beyaert R., Declercq W., Vandenabeele P. More than one way to die: apoptosis, necrosis and reactive oxygen damage. Oncogene 1999; 18: 77197730.

134.Kerr J.F., Saraste A., Pulkki K. Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis. Cardiovasc. Res. 2000; 45: 528-537.

135. Yeh E.T.H. Autoimmunity and the Pathogenesis of Myocarditis. Circulation 1994; 89: 1318-1319.

136 .Pankuweit S, Portig I, Maisch B, et al: Pathophysiology of cardiac inflammation: Molecular mechanisms. Herz 2002; 27: 669-676.

137. Gauntt CJ, Arizpe HM, Higdon AL et al. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies, and myocarditis. J Immunol 1995; 154: 2983-2995.

138.Huber SA, Pfaeffle B. Differential Thl and Th2 cell responses in male and female BALB/ c mice infected with coxsackievirus group B type 3. J Virol 1994; 68:5126-5132.

139.Noutsias M., Pauschinger M., Kuhl U. et al. (2002) Myocarditis and dilated cardiomyopathy. New methods in diagnosis and therapy. MMW Fortscher Med., 144: 36-40.

in

140.D'Ambrosio A, Patti G, Sinagra G, Di Lenarda A, Silvestri F, Di Sciascio G. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review. // Heart 2001;85:499-504.

141. Why HJ, Meany BT, Richardson PJ, et al: Clinical and prognostic significance of detection of enteroviral RNA in the myocardium of patients with myocarditis or dilated cardiomyopathy. Circulation 1994; 89: 2582-2589.

142.Dec G.W. Introduction to clinical myocarditis // Myocarditis: From Bench to Bedside / Cooper L.T. - Totowa, NJ: Humana Press Inc, 2003. - P. 257-281/

143. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM et al. The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. J of the American College of Cardiology 2007; 50(19): 1914-1931.

144. Weinberg, M., Fell, E. H., and Lynfield, J. (1958). Diagnostic biopsy of the pericardium and myocardium.

Archives of Surgery, 76, 825

145. Sutton, D. C., and Sutton, G. C. (I960). Needle biopsy of the human ventricular myocardium: Review of 54 consecutive cases. American Heart Jrournal, 6o, 364

146. Soubihe, N. V. (1963). Punqao-biopsia do coraqao. Archivos del Instituto de Cardiologia de Mexico, 33,132.

147. Konno, S., and Sakakibara, S. (1963). Endo-myocardial biopsy. Diseases of the Chest, 44, 345.

148. Bulloch RT, Murphy ML, Pearce MB. Intracardiac needle biopsy of the ventricular septum. Am J Cardiol 1965;16:227-33.

149. Caves PK, Stinson EB, Graham AF, Billingham ME, Grehl TM, Shumway NE. Percutaneous transvenous endomyocardial biopsy. JAMA 1973;225:288 -91.

150. Richardson PJ. King's endomyocardial bioptome. Lancet 1974; 1: 660 -1. Kawai C, Kitaura Y. New endomyocardial biopsy catheter for the left

ventricle. Am J Cardiol 1977;40:63-5.

151. Anderson JL, Marshall HW. The femoral venous approach to ndomyocardial biopsy: comparison with internal jugular and transarterial approaches. Am J Cardiol 1984;53:833-7

152. Edwards WD. Endomyocardial biopsy and cardiomyopathy. CVR & R 1990;11:26-43.

153. Osterhaus AD, Vos MC, Balk AH, et al. Transmission of hepatitis B virus among heart transplant recipients during endomyocardial biopsy procedures. J Heart Lung Transplant 1998;17:158-66/

154. Veinot JP. Diagnostic endomyocardial biopsy pathology—general biopsy considerations, and its use for myocarditis and cardiomyopathy: a review. Can J Cardiol 2002;18:55-65

155. Fowles RE, Mason JW. Endomyocardial biopsy. Ann Intern Med 1982; 97:885-94.

156. Holzmann M, Nicko A, Kuhl U, et al. Complication rate of right ventricular endomyocardial biopsy via the femoral approach a retrospective and prospective study analyzing 3048 diagnostic procedures over an 11-year period. Circulation 2008;118:1722-8.

157. Yilmaz A, Kindermann I, Kindermann M, et al. Comparative evaluation of left and right ventricular endomyocardial biopsy: differences in complication rate and diagnostic performance. Circulation 2010;122:900-9.

158. Miller LW, Labovitz AJ, McBride LA, Pennington DG, Kanter K. Echocardiography-guided endomyocardial biopsy: a 5-year experience. Circulation 1988;78:11199-102.

159. Amitai ME, Schnittger I, Popp RL, Chow J, Brown P, Liang DH. Comparison of three-dimensional echocardiography to two-dimensional echocardiography and fluoroscopy for monitoring of endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 2007;99:864-6.

160. Mason JW. Techniques for right and left ventricular endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1978;41:887-92.

161. Lie JT. Myocarditis and endomyocardial biopsy in unexplained heart failure: a diagnosis in search of a disease. Ann Intern Med 1988; 109:5258.

162.Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD et al: Myocarditis: A histopathologic definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1:3, 1987.

163. Billingham ME. Acute myocarditis: is sampling error a contraindication for diagnostic biopsies? J Am Coll Cardiol 1989;14:921-2.

164. Baandrup U, Florio RA, Olsen EG. Do endomyocardial biopsies represent the morphology of the rest of the myocardium? A quantitative light microscopic study of single v. multiple biopsies with the King's bioptome. Eur Heart J 1982;3:171-8.

165. Calabrese F, Thiene G. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: microbiological and molecular biological aspects. Cardiovasc Res 2003;60:11-25.

166. Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995; 333(5):269-275.

167. Shanes JG, Ghali J, Billingham ME et al. Interobserver variability in the pathologic interpretation of endomyocardial biopsy results. Circulation 1987; 75: 401-405.

168. Magnani J.W., Dec G.W. Myocarditis: Current Trends in Diagnosis and Treatment. Circulation 2006;113;876—890.

169.Hauck AJ, Kearney DL, Edwards WD. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis : implications for role of sampling error. Mayo Clin Proc. 1989; 64: 1235-1245.

170. Chow LH, Radio SJ, Sears TD, McManus BM. Insensitivity of right ventricular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 915-920.

171. Dulce M.C., Duerinckx A.J., Hartiala J., et al. MR imaging of the myocardium using nonionic contrast medium: signal-intensity changes in patients with subacute myocardial infarction //AJR Am J Roentgenol.- 1993,- Vol. 160. -P. 963970.

172. Abdel-Aty H, Simonetti O, Friedrich MG. T2-weighted cardiovascular magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2007; 26:452-459.

173. Abdel-Aty H, Boye P, Zagrosek A et al. Diagnostic performance of cardiovascular magnetic resonance in patients with suspected acute myocarditis: comparison of different approaches. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1815-1822.

174.Cocker MS, Abdel-Aty H, Strohm O, Friedrich MG. Age and gender effects on the extent of myocardial involvement in acute myocarditis: a cardiovascular magnetic resonance study. Heart 2009;95(23): 1925-30.

175. Friedrich MG, Strohm O, Schulz-MengerJ et al.:Contrastmediaenhanced magnetic resonance imaging visualizes myocardial changes in the course of viral myocarditis. Circulation 1998; 97:1802-1809.

176.Kim RJ, Judd RM, Chen EL et al. Relationship of elevated 23Na magnetic resonance image intensity to infarct size after acute reperfused myocardial infarction. Circulation 1999; 100: 185-192.

177.Thomson LE, Kim RJ, Judd RM. Magnetic resonance imaging for the assessment of myocardial viability. J Magn Reson Imaging 2004; 19: 771-788

178. Innoue S., Murakami Y., Ochiai K. et al. The contributory role of interstitial water in GD-DTPA-enhancedMRI in myocardial infarction // J. Magn. Reson. Imaging. 1999. No.9. P.215-219.

179. Lima J.A., Judd R., Bazille A. et al. Regional heterogenity of human myocardial infarcts demonstrated by contrast-enhanced MRI: potential mechanisms//Circulation. 1995. V.92. P.l 117-1125.

180. Gagliardi MG, Bevilacqua M, DiRenzi P et al. Usefulness of magnetic resonance imaging for diagnosis of acute myocarditis in infants and children, and comparison with endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1991; 68: 1089 -1091.

181.Gagliardi MG, Polletta B, DiRenzi P. MRI for the diagnosis and follow-up of myocarditis. Circulation 1999; 99: 458 -459.

182. Laissy JP, Messin B, Varenne O et al. MRI of acute myocarditis: a comprehensive approach based on various imaging sequences. Chest 2002; 122: 1638-1648.

183. Roditi GH, Hartnell GG, Cohen MC. MRI changes in myocarditis-evaluation with spin echo, cine MR angiography and contrast enhanced spin echo imaging. Clin Radiol 2000; 55: 752-758.

184.De Cobelli F, Pieroni M, Esposito A et al. Delayed gadoliniumenhanced cardiac magnetic resonance in patients with chronic myocarditis presenting with heart failure or recurrent arrhythmias. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1649 -1654.

185. Mahrholdt H, Wagner A, Deluigi CC et al. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis. Circulation 2006; 114: 1581-90.

186. Mahrholdt H, Goedecke C, Wagner A et al. Cardiovascular magnetic resonance assessment of humanmyocarditis: a comparison to histology and molecular pathology. Circulation 2004; 109:1250-1258

187. Abdel-Aty H, et al. Delayed enhancement cardiac magnetic resonance imaging reveals typical patterns of myocardial injury in patients with various forms of non-ischemic heart disease. Int J Cardiovasc Imaging 2008.

188. Rieker O, Mohrs O, Oberholzer K et al. Cardiac MRI in suspected myocarditis (in German). Rofo 2002; 174: 1530-1536.

189. Lieberman EB, Hutchins GM, Herskowitz A et al. Clinicopathologic description of myocarditis. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1617-1626.

190. Wagner A, Schulz-Menger J, Dietz R et al. Long-term follow-up of patients paragraph sign with acute myocarditis by magnetic resonance imaging. MAGMA 2003; 16(1): 17-20.

191. McCrohon JA, Moon JC, Prasad SK et al.Differentiation of heart failure related to dilated cardiomyopathy and coronary artery disease using gadolinium-enhanced cardiovascular magnetic resonance. Circulation 2003; 108: 54-59.

192. Gutberlet M, Spors B, Thoma T et al.Suspected chronic myocarditis at cardiac MR: diagnostic accuracy and association with immunohistologically detected inflammation and viral persistence. Radiology 2008; 246: 401^409.

193. Assomull RG, Prasad SK, Lyne J et al. Cardiovascular magnetic resonance, fibrosis, and prognosis in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1977-1985.

194. Voigt A, Elgeti T, Durmus T et al. : Cardiac Magnetic Resonance Imaging in Dilated Cardiomyopathy in Adults—Towards Identification of Myocardial Inflammation. Eur Radiol 2011; 21(5): 925-935.

195.Rottgen R, Christiani R, Freyhardt P et al. Magnetic resonance imaging findings in acute myocarditis and correlation with immunohistological parameters. Eur Radiol 2011; 21(6): 1259-1266.

196. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. 2010; 11 (57): 1-62.

197. Opasich С., Pinna G.D., Mazza A. et al. . Six-minute walking performance in patients with moderate in severe heart failure. Eur .Heart J.,2001;22:488-496.

198. Cerqueira MD, W.N., Dilsizian V, et al, Standardized myocardial segmentation andnomenclature for tomographic imaging of the heart: a statement for healthcare professionalsfrom the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the AmericanHeart Association // Circulation. - 2002. Vol. 105, №4. -P. 539-542.

199. Caforio A, Pankuweit S, Arbustini E, et al.: Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.Eur Heart J 2013, 34(33):2636-2648

V

200.Sramko M, Kubánek M, Tintéra J, et al. Utility of combination of cardiac magnetic resonance imaging and high-sensitivity cardiac troponin T assay in diagnosis of inflammatory cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2013 Jan 15;111(2):258-64.

201. Bohl S, Wassmuth R, Abdel-Aty H, et al. Delayed enhancement cardiac magnetic resonance imaging reveals typical patterns of myocardial injury in patients with various forms of non-ischemic heart disease. Int J Cardiovasc Imaging 2008; 24:597-607.

202. Stensaeth K.Y., Hoffmann P., Fossum E., et al. Cardiac magnetic resonance visualizes acute and chronic myocardial injuries in myocarditis. Int J Cardiovasc Imaging 2011; 28:327-337.

203. Ingle L, Rigby AS, Nabb S et al. Clinical determinants of poor six-minute walk test performance in patients with left ventricular systolic dysfunction and no major structural heart disease.// Eur J Heart Fail. -2006.-Vol. 8(3).-P.321-5/

204. Kubánek M, Goode KM, Lánská V et al. The prognostic value of repeated measurement of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction.// Eur J Heart Fail. 2009 Jan 29.

205. O'Connor Ch., Fiuzat M., Lombardi C., et al. The Impact of Serial Troponin Release on Outcomes in Patients with Acute Heart Failure: Analysis from the PROTECT Pilot Study // Circulation: Heart Failure. — 2011. — 4. — 724732

206. Kociol D., Pang S., Gheorghiaade M., et al. Troponin Elevation in Heart Failure Prevalence, Mechanisms and Clinical Implications // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — 56. — 10711078.

207. Halley C., Houghtaling P., Khalil M. Mortality rate in patients with diastolic dysfunction and normal systolic function // Arch. Intern. Med. — 2011. — 171. —

208.Nagarajan V, Hernandez AV, Tang WH. Prognostic value of cardiac troponin in chronic stable heart failure: a systematic review. Heart. 2012; 98(24): 1778-86

209. Lydell Carmen P , Emmanuelle Vermes, Helene C Childs, et al. Relationship of troponin T to cardiac MRI criteria for acute myocarditis. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2011 13(Suppl 1 ):P271.

210. Wu E, Judd RM, Vargas JD, et al. Visualisation of presence, location, and transmural extent of healed Q-wave and non-Q-wave myocardial infarction. Lancet 2001;357:21-8.

10821087.