Клинико-гемодинамические особенности и иммуновоспалительные изменения у больных хронической сердечной недостаточностью, злоупотребляющих алкоголем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Гончаров, Александр Сергеевич

• Гончаров, Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гончаров, Александр Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология, патогенез и патоморфология поражения сердца при 13 хроническом злоупотреблении алкоголем

1.2. Алкоголь и иммунная система. Роль иммуновоспалительных 19 факторов в патогенезе ХСН у больных, злоупотребляющих

алкоголем

1.3. Особенности клинической картины и диагностики 29 алкогольной кардиомиопатии (АКМП)

1.4. Роль окислительного стресса в патогенезе поражения сердца. 37 Эффекты алкоголя

1.5. Лечение и прогноз АКМП 42 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии отбора участников исследования. Характеристика 46 группы наблюдения

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы выявления злоупотребляющих алкоголем 48 пациентов

2.2.2. Электрокардиографическое исследование

2.2.3. Эхокардиографическое исследование

2.2.4. Оценка состояния коронарных артерий

2.2.5. Методы изучения цитокинов и показателей клеточного 54 иммунитета

2.2.6. Оценка оксидативного стресса

2.3. Статистическая анализ результатов исследования 56 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническо-гемодинамические особенности ХСН у пациентов, 57 злоупотребляющих алкоголем

3.1.1. Клиническая характеристика основной группы 57 пациентов

3.1.2. Структура нарушений ритма и морфофункциональных 60 изменений сердца

3.1.3. Морфофункциональная характеристика сердца 62 больных ХСН на фоне АКМП и ИБС

3.2. Изучение состояния коронарного русла у пациентов с ХСН на 64 фоне АКМП без ИБС в анамнезе

3.3. Изучение цитокинового ответа, состояния клеточного 65 иммунитета и их взаимосвязь с клинической картиной, структурно-функциональными изменениями миокарда и уровнем ]\ГГ-ргоЕ^Р у больных с сопоставимой тяжестью ХСН на фоне АКМП и ИБС

3.3.1. Изучение цитокинового ответа у больных с ХСН на 65 фоне АКМП и ИБС

3.3.2. Изучение клеточного иммунитета у больных с ХСН на 68 фоне АКМП и ИБС

3.4. Морфофункциональное состояние миокарда и цитокиновый 69 профиль у больных с ХСН на фоне АКМП в зависимости от наличия цирроза печени

3.5. Изучение показателей перекисного окисления у больных с 71 ХСН на фоне АКМП и ИБС

3.6. Изучение динамики уровня цитокинов у больных АКМП на 73 фоне стандартной терапии сердечной недостаточности

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

NADPH-r активность НАДФН-редуктазного домена N0 синтазы

NK натуральные киллерные клетки костномозгового происхождения

NKT натуральные киллерные клетки тимусного происхождения

NT-proBNP предшественник мозгового натрийуретического пептида

NYHA Нью-Йоркская ассоциация сердца

АКМП алкогольная кардиомиопатия

АКШ аортокоронарное шунтирование

AJTT аланинаминотрансфераза

АПС алкогольное поражение сердца

ACT аспартатам'инотрансфераза

Вл В-лимфоциты

Гамма-ГТ гамма-глутамилтранспептидаза

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДКМП дилатационная кардиомиопатия

иАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ Интерлейкин

ИМ инфаркт миокарда

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы миокарда

КДР конечно-диастолический размер

КСР конечно-систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛИ левое предсердие

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

МЖП межжелудочковая перегородка

ммЛНП множественно модифицированные липопротеины низкой плотности в плазме крови (концентрация)

ММЛНП минимально модифицированные липопротеины низкой

плотности в плазме крови (концентрация)

НАДФН

окЛНП в мкМ МДА/мл

окЛНП/мгЛНП

восстановленная форма

динуклеотидфосфата

никотинамидаденин-

отс

ПОЛ-система

ПП

СДЛА

СКФ

С-РБ

ТГ

ТЗСЛЖ

Тл

Тс

ТФР(31

Тх

ФВ

ФК хсн

ФНО-а

ХАИ

ХОБЛ

ХСН

ЦП

ЧКВ

окисляемость липопротеинов низкои плотности в ответ на индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового диальдегида/мл плазмы

окисляемость липопротеинов низкой плотности в ответ на индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового диальдегида/мг липопротеинов низкой плотности

относительная толщина стенки система перекисного окисления липидов правое предсердие

систолическое давление в легочной артерии скорость клубочковой фильтрации С-реактивный белок Триглицериды

толщина задней стенки левого желудочка

Т-лимфоциты

Т-супрессоры С08+

трансформирующий фактор роста (31

Т-хелперы СЭ4+

фракция выброса

функциональный класс хронической сердечной недостаточности

фактор некроза опухоли а

хроническая алкогольная интоксикация

хроническая обструктивная болезнь легких

хроническая сердечная недостаточность

цирроз печени

чрескожное коронарное вмешательство

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-гемодинамические особенности и иммуновоспалительные изменения у больных хронической сердечной недостаточностью, злоупотребляющих алкоголем»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Злоупотребление алкоголем — одна из основных проблем здравоохранения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Приблизительно 5-10% представителей взрослой популяции страдают алкоголизмом или регулярно и в большом количестве употребляют алкоголь. Важность проблемы хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для Российской Федерации связана с большим количеством регулярных потребителей алкоголя в стране, а также с избыточным его потреблением на душу населения (13-14 л в год) [Моисеев B.C., 2009].

Длительное злоупотребление алкоголем может быть причиной различных соматических заболеваний, среди которых важное место занимает поражение сердца с многообразными клиническими проявлениями: от аритмий до алкогольной кардиомиопатии (АКМП) с застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Диагностика алкоголизма в общемедицинской практике остается одной из самых трудных проблем внутренней медицины. Его соматические проявления полиморфны, часто носят системный характер, а больные часто скрывают факт злоупотребления алкоголем. В связи с этим алкогольное поражение сердца (АПС), по-видимому, встречается гораздо чаще, чем диагностируется как в клинической практике, так и при патологоанатомическом исследовании. В особенности это касается пациентов более зрелого и пожилого возраста, у которых наряду с алкогольным поражением сердца увеличивается вероятность развития коронарного атеросклероза. Целесообразно оценивать у таких больных наличие факторов риска ИБС и маркёров хронической алкогольной интоксикации, а также степень коронарного атеросклероза. [Моисеев B.C., 2008, Огурцов П.П., 2008].

<

До настоящего времени некоторые аспекты патогенеза АКМП остаются не уточненными. Несмотря на большое число исследований в этой области, окончательно не определен точный механизм воздействия алкоголя на миокард: помимо непосредственного токсического влияния ацетальдегида, в патогенезе АКМП рассматривается роль воспалительных и оксидативных факторов. Отсутствие окончательной ясности относительно механизмов развития и прогрессирования миокардиальной дисфункции обусловливает трудности диагностики, неудовлетворительные результаты лечения, а следовательно, плохой прогноз у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Терапия таких больных до настоящего времени заключается главным образом в лечении синдрома ХСН, тогда как накапливается все больше данных о возможном специфическом лечении ДКМП, в том числе и алкогольного генеза [Рябенко Д.В., 2011].

У больных АКМП отмечаются значительные изменения как клеточного, так и гуморального иммунитета [Bernstein I.M,, 1974, Dunne F.J. 1989; Ewald S.J.,1989; Ricciardi R., 1991; Горбунов В.В., 2006], которые приводят к утрате способности удалять инфицированные вирусом клетки с развитием миокардита с исходом в ДКМП [Maisch В., 1989, 2005; Wilke А., 1996; Моисеев B.C., 2009]. Возможность развития миокардита при алкогольном поражении сердца обсуждается в литературе, однако воспалительные изменения у этих больных мало изучены [Wilke А., 2006, Мостбауэр Г.В., 2010].

Таким образом, представляется актульным изучение иммуновоспалительного профиля у больных алкогольной ДКМП, который может иметь важное значение в понимании механизмов развития АКМП и поиске патогенетического лечения.

Цель исследования оценить вклад иммуно-воспалительных изменений в формирование клинико-гемодинамических особенностей у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем.

Задачи исследования

1. Сравнить структурно-функциональное состояние миокарда в двух группах больных с сопоставимой тяжестью ХСН, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем.

2. Оценить состояние коронарных артерий (КА) у пациентов с АКМП без клинико-анамнестических данных за ИБС.

3. Изучить в двух группах больных с сопоставимой тяжестью ХСН, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем уровень цитокинового ответа, перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также состояние клеточного иммунитета во взаимосвязи с клинической картиной, структурно-функциональными изменениями миокарда и уровнем NT-proBNP.

4. Провести сравнительный анализ структурно-функционального состояния миокарда, цитокиновой продукции при наличии и отсутствии цирроза печени (ЦП) у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем.

5. Оценить динамику уровня цитокинов у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем, на фоне стандартной терапии ХСН.

Научная новизна

Показано, что у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, при сопоставимых клинических проявлениях ХСН имеются более выраженные нарушения систолической (расширение ЛЖ, снижение ФВ) и диастолической (повышение Е/Е') функций ЛЖ, чем в группе больных с ХСН ишемической этиологии.

Установлена прямая зависимость между уровнем иммунного воспаления, функционального класса ХСН и выраженностью ремоделирования сердца у больных, злоупотребляющих алкоголем, что позволяет предполагать наличие воспалительных изменений в миокарде у этих больных.

Доказано, что пациенты ХСН, злоупотребляющие алкоголем, по сравнению с больными сопоставимой тяжестью ХСН на фоне ИБС характеризуются более высокими значениями провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа).

Выявлены различия между пациентами ХСН, злоупотребляющими алкоголем, в зависимости от наличия цирроза печени, с которым были связаны более выраженные гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), диастолическая дисфункция ЛЖ, величины СДЛА, уровень 1МТ-ргоВ1ЧР, ИЛ-8 и меньшие значения ИЛ-12. Показано, что у этой категории пациентов имеется прямая ассоциация ИЛ-8 с повышением ИММЛЖ и ЫТ-ргоВКР с увеличением СДЛА.

Показано, что, несмотря на улучшение клинической симптоматики и снижение ЫТ-ргоВЫР на фоне стандартной терапии ХСН у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, цитокиновый профиль меняется не существенно.

Установлено, что у 50% больных мужского пола в возрасте от 38-58 лет с ХСН, злоупотребляющих алкоголем, при отсутствии клинико-анамнестических проявлений ИБС, имеется атеросклеротическое поражение КА, которое, вероятно, вносит свой вклад в ремоделирование миокарда у данной категории пациентов.

Практическая значимость

Выявленные более выраженные гемодинамические расстройства и иммуно-воспалительная активность у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с группой контроля, свидетельствуют о целесообразности тщательной оценки алкогольного статуса любого больного с ХСН и ДКМП, включающего алкогольный анамнез, анкетирование и выявление стигм ХАИ. Показана целесообразность изучения состояния коронарного русла у больных АКМП мужского пола старше 40 лет даже без клиники ИБС с целью оценки вклада атеросклеротического поражения коронарных сосудов в прогрессирование ХСН. Установлен вклад иммунного воспаления и оксидативного стресса в прогрессирование ХСН, преимущественно у больных с АКМП, в связи с чем показана важность оценки уровня цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), состояния перекисного окисления липидов и эндотоксина для совершенствования патогенетического лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с АКМП в сравнении с пациентами ИБС при одинаковой выраженности ХСН характеризуются более значимыми структурно-функциональными изменениями сердца, проявляющиеся большей дилатацией ЛЖ, более низким значением ФВ и худшей диастолической дисфункцией ЛЖ, оцененной по Е/Е'.

2. У пациентов с АКМП мужского пола в возрасте старше 38 лет без анамнеза ИБС имеется атеросклеротическое поражение коронарных сосудов разной степени выраженности и в половине случаев сопровождается стенозом до 50% и более. У 29% больных с АКМП имеются зоны нарушенной локальной сократимости, в основном затрагивающие межжелудочковые сегменты.

3. Больные с АКМП по сравнению с больными ишемическим генезом ХСН, характеризуются более высокими значениями провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6), а также цитокина (ИЛ-12). Выраженность этих изменений коррелирует с тяжестью ХСН и структурно-функциональных изменений сердца. Так, повышение ИЛ-6 и ФНОа ассоциировано с дилатацией и снижением сократительной функции ЛЖ; повышение ИЛ-8 - с увеличением ИММЛЖ; снижение ИЛ-12 - с дилатацией ЛЖ, увеличением ГЛЖ и снижением ФВЛЖ. Кроме того у этого контингента больных имеются более выраженная активация ПОЛ, а также изменения в клеточном иммунитете в виде повышения относительного числа Т-хелперов со снижением Т-супрессоров и абсолютных значений натуральных киллеров.

4. Наличие цирроза печени у больных с АКМП ассоциировано с более выраженными диастолической дисфункцией ЛЖ, гипертрофией ЛЖ, прямо связанных с уровнем ИЛ-8, а также степенью легочной гипертонии и более высоким уровнем 1ЧТ-ргоВКР. При этом уровень ЫТ-ргоВКР находится в прямо-пропорциональном соотношении с диастолической функцией ЛЖ и значением СДЛА.

5. Несмотря на прекращение употребления этанола, улучшение клинической симптоматики и снижение уровня МТ-ргоВ^, у больных с АКМП на 3-4 неделе стандартной терапии ХСН иммуно-воспалительная активность сохраняется на высоком уровне.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 35 отечественных и 199 зарубежных источников. Работа содержит 17 таблиц и 5 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология, патогенез и патоморфология поражения сердца при хроническом злоупотреблении алкоголем

Этиология

Алкогольная кардиомиопатия (АКМП) — заболевание, развивающееся вследствие избыточного употребления алкоголя, является одной из форм дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), характеризующейся расширением и нарушением сократительной функции левого или обоих желудочков, которое не объясняется перегрузкой объемом или ишемической болезнью сердца [211]. Согласно МКБ является отдельной нозологической формой (142.6).

Термин «алкогольная кардиомиопатия» предложен Mackenzie в 1902 году. Ранее Walshe в 1873 г. отмечал «цирроз сердца» у пациентов, умерших вследствие хронического алкоголизма, а в 1884 г. Bollinger описал «идиопатическую гипертрофию сердца» у человека, злоупотреблявшего пивом. Однако в течение длительного времени возможность алкогольного поражения сердца подвергалась сомнению, а развивающийся патологический процесс объясняли несбалансированным питанием, дефицитом тиамина и другими факторами, хотя имелись и прямые указания на значимость алкоголя в развитии поражения сердца [209, 232]. В настоящий момент установлено, что недостаточность витамина В| встречается примерно у 15%, белковая недостаточность — менее чем у 10% больных алкоголизмом, а поражение сердца вызвано непосредственным действием алкоголя. Считается, что АКМП может развиваться вследствие приема 100 мл чистого этанола в сутки за 10 лет, однако в зависимости от индивидуальной чувствительности заболевание может дебютировать раньше и при

употреблении меньших доз [216, 219]. Другие данные свидетельствуют, что употребление более 90 г (приблизительно 7-8 стандартных порций) этанола в день в течение, как минимум, 5 лет приводит к развитию бессимптомной стадии АКМП [57, 106, 141], которая выражается нарушением функции левого желудочка (ЛЖ). Средняя продолжительность употребления алкоголя у больных АКМП составляет 15 лет [57, 107]. Учитывая, что 1 стандартная порция (дринк) содержит 12 г алкоголя, среднее количество доз у больных АКМП составляет 8-21 дринков в день [97].

Об истинной распространенности АКМП судить достаточно сложно хотя бы потому, что большинство злоупотребляющих алкоголем скрывают этот факт [229]. Есть данные, что от 25 до 80% больных застойной ДКМП имеют длительный алкогольный анамнез. Явные признаки поражения сердца присутствуют не менее чем у 50% людей, злоупотребляющих алкоголем. У мужчин АКМП встречается чаще (86%), чем у женщин, что может быть связано с большей распространенностью алкоголизма среди пациентов мужского пола [141, 206]. Распространенность АКМП может варьировать, составляя 3-40% среди злоупотребляющих алкоголем, так как не у всех, кто принимает спиртсодержащие напитки в высоких дозах, развивается данное заболевание. Этот факт может объясняться генетической предрасположенностью и генетически детерминированным запасом энзимов [141, 216, 219].

Среди всех случаев любой кардиомиопатии доля АКМП составляет 3,8% [183]. В странах Евросоюза АКМП составляет более 30% всех ДКМП, в 86% случаев развивается у мужчин в возрасте 30-55 лет [42]. В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно, а поражение миокарда в виде дилатации полости ЛЖ и умеренной гипертрофии стенок обнаруживается только при ЭхоКГ [229].

Патогенез

До настоящего времени некоторые аспекты патогенеза АКМП остаются неуточненными. Несмотря на большое число исследований в этой области, окончательно не определен механизм воздействия алкоголя на миокард. До сих пор не ясно, в какой степени поражение сердца при хроническом злоупотреблении алкоголем является результатом прямого действия этанола и продуктов его метаболизма. Обсуждаются следующие патогенетические эффекты этанола и ацетальдегида: S апоптоз кардиомиоцитов [29, 32, 91, 160, 161];

S повреждение мембран кардиомиоцитов, приводящее к поступлению ионов кальция в клетку, нарушение связывания кальция саркоплазматическим ретикулумом; снижение активности натрий-калиевой АТФазы и накопление натрия с одновременной потерей калия, вследствие чего развивается разобщение процессов возбуждения и сокращения кардиомиоцитов, нарушается сократительная функция миокарда;

S изменение структуры и функции митохондрий, дегенерация крипт, дезорганизация саркоплазматического ретикулума [8, 22, 158, 160, 161, 177];

S дисбаланс энергии вследствие снижения активности ферментов энергетической цепи. Свободные жирные кислоты обеспечивают синтез 60-90% АТФ в миокарде. Окисляясь в митохондриях, они служат источником ацетил-КоА, который, в свою очередь, путем последовательных биохимических реакций обеспечивает синтез АТФ. Ацетальдегид угнетает нормальный процесс окисления свободных жирных кислот, активизируя их перекисное окисление с образованием свободных радикалов, снижает количество и активность митохондриальных окислительных ферментов [228, 231];

•S увеличение синтеза катехоламинов как следствие увеличение потребности миокарда в кислороде, активация перекисного окисления свободных жирных кислот; S снижение синтеза белка в кардиомиоцитах. В отличие от этанола, ингибирующего синтез белка в кардиомиоцитах только в летальных концентрациях, даже низкие дозы ацетальдегида (сопоставимые с таковыми у больных АКМП) оказывают выраженный угнетающий эффект на этот процесс [211,216]; S микроциркуляторные расстройства — увеличение проницаемости

стенок мелких сосудов, повышение агрегации тромбоцитов; S дисфункция сократительных белков. Прием алкоголя в течение короткого периода у экспериментальных животных ассоциировался с изменениями изоформ миозина. Выявлено также прямое ингибирование взаимодействия актина и миозина, АТФ-зависимых Na+-K+-HacocoB в сарколемме и снижение активности митохондриального дыхания. Все описанные нарушения могут быть причиной снижения сократительной способности миокарда [158].

В последнее время широко обсуждается роль иммунологических

нарушений и воспаления в развитии АКМП, в том числе активации

персистирующей вирусной инфекции на фоне дисфункции иммунной

системы [1 14, 207, 211, 229, 233] и активации цитокинов [122, 141, 201].

По данным некоторых исследований, при биопсии миокарда больных

АКМП в 30% случаев выявляется миокардит с лимфоцитарной

инфильтрацией, дегенерацией кардиомиоцитов или очаговым некрозом.

Определяются признаки воспалительной реакции, обнаруживаются

фибробласты, гранулоциты, макрофаги, моноциты, лимфоциты, отмечается

нарушение ориентации микротрубочек и микрофиламентов, что может

отрицательно повлиять на сократительную функцию миокарда. Существует

мнение, что употребление алкоголя может активизировать аутоиммунные

16

механизмы [188, 229]. Одна из последних крупных работ по изучению нозологических форм ДКМП, показавшая тесную связь ДКМП с воспалением миокарда, принадлежит отечественным авторам. Так, О.В. Благова с соавт. при обследовании 62 больных с синдромом ДКМП, включающим диагностику вирусных инфекций (герпетическая группа, парвовирус В19), определение титра антикардиальных антител и морфологическое исследование миокарда (п=20) с проведением полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирусы простого герпеса 1-, 2- и 6-го типов, Herpes zoster, Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, парвовирус В19, аденовирусы, у 66,1% больных диагностировали миокардит [Благова О.В., 2011,2013].

В связи с многообразием теорий развития АКМП уточнение характера поражения миокарда и поиск специфического лечения являются важной клинической задачей.

Патоморфология

Описываемые патологические процессы приводят к ремоделированию миокарда — нарушению структуры сократительного аппарата кардиомиоцитов, их функциональной асимметрии, изменению межклеточных взаимодействий, интерстициальному фиброзу, изменению формы полостей сердца [220] и развитию, в конечном итоге, сердечной недостаточности (СН) [211].

Как и другие дилатационные кардиомиопатии АКМП характеризуется увеличением массы левого желудочка, утончением или гипертрофией стенок и дисфункцией желудочков, расширением их полостей. На ранних этапах заболевания при отсутствии клинических проявлений на стадии формирования интерстициального фиброза увеличивается ригидность стенки желудочка. Формирование диастолической дисфункции происходит вследствие роста конечного диастолического давления на фоне снижения

конечного диастолического объема. Затем присоединяется систолическая дисфункция, которая и приводит к СН. Растяжение фиброзных колец клапанов сердца вследствие дилатации желудочков ведет к клапанной регургитации, развивается дилатация полостей предсердий, а впоследствии — легочная гипертензия [220]. Степень расширения полости и изменения массы ЛЖ, толщина стенок и функция ЛЖ зависят от стадии и тяжести АКМП. По данным многочисленных исследований, выявлено, что первым признаком АКМП является расширение ЛЖ [141].

Гистологический диагноз миокардита при ДКМП включает в себя различные формы, классифицированные в соответствии с типом инфильтрата воспалительных клеток: лимфоцитарный, эозинофильный, полиморфный, гигантоклеточный миокардит и саркоидоз сердца [23].

Изучение миокарда лабораторных животных, подвергавшихся хронической алкоголизации, показало, что длительное употребление спиртсодержащих напитков приводит к ряду гистологических и клеточных изменений. В первую очередь обнаруживаются потеря миоцитов, дисфункция внутриклеточных органелл, сократительных белков и гомеостаза кальция, ведущие, в конечном итоге, к нарушению функции миокарда и развитию АКМП.

Клапаны сердца не изменены, часто обнаруживаются пристеночные

тромбы [206]. Гистологически АКМП характеризуется прогрессирующей

атрофией мышечных волокон с последующей постепенной заменой их на

жировую ткань, при этом в одном и том же сердце можно наблюдать разные

стадии этого процесса. Жировая инфильтрация затрагивает как стенки

желудочков, так и межжелудочковую перегородку, и, как правило, носит

очаговый характер. Микроскопически выявляется сочетание атрофии,

дистрофии и гипертрофии кардиомиоцитов [216], исчезает поперечная

исчерченность, развиваются гиалинизация и отек, фрагментация и

деструкция мышечных волокон [232]. Выявляются очаги фиброза различного

18

размера. В зонах некроза миофибрилл наблюдается скопление лейкоцитов. Крупные коронарные артерии, как правило, не претерпевают значительных изменений, а в микроциркуляторном русле обнаруживаются отек сосудистой стенки, неравномерное ее утолщение, сужение просвета, скопление лимфоцитов и мононуклеаров в периваскулярных пространствах, отек межуточной ткани [206], периваскулярный и интерстициальный фиброз, дезорганизация клеточных элементов [216]. Некоторые авторы сообщают об очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрации миокарда с примесью плазматических клеток и эозинофилов, а также обнаруживают признаки аллергического поражения [202, 211].

Каждое из обнаруженных нарушений неспецифично в отдельности и может встречаться при другом поражении миокарда, однако их сочетание у больных с одинаковой патологией позволяет говорить о характерном для АКМП комплексе изменений [216].

Таким образом, в литературе широко представлены клинические данные АКМП, однако возможности сочетанного поражения, связанного с алкоголем и атеросклерозом, практически не изучались.

1.2. Алкоголь и иммунная система. Роль иммуновоспалительных факторов в патогенезе ХСН у больных, злоупотребляющих алкоголем

Токсическое влияние алкоголя известно более века, одним из последних обнаруженных негативных его эффектов является воздействие на иммунитет, причем как на иммунные клетки, так и на процессы их взаимодействия, регулируемые цитокинами. Развивающаяся недостаточность иммунной системы при хроническом злоупотреблении спиртсодержащими напитками приводит к повышенной чувствительности к некоторым инфекционным

заболеваниям. Обсуждается роль вирусной инфекции в развитии поражения сердца.

B.C. Моисеев и A.B. Сумароков указывают, что при хронической алкогольной интоксикации имеется угнетение Т-клеточного иммунитета, что может способствовать персистенции вирусных инфекций у больных АКМП. P. Keeling с соавт. при попытке доказать наличие вируса Коксаки В в миоцитах с помощью полимеразной цепной реакции не выявили вирусного генома при эндомиокардиальной биопсии у 125 пациентов с ДКМП независимо от алкогольного анамнеза, у 12% больных обнаруживали энтеровирусы независимо от факта злоупотребления алкоголем [96].

Позднее П.П. Огурцов с соавт., напротив, обнаружили достоверно более высокие титры антител к вирусу Коксаки В у 20% больных АКМП в сравнении с контрольной группой без миокардита, однако они были значительно ниже, чем у больных, страдающих неревматическим миокардитом. Персистенция вирусной инфекции у больных АКМП, возможно, объясняется снижением активности натуральных киллеров, что приводит к утрате способности удалять инфицированные вирусом клетки, а также нарушением функции Т-лимфоцитов-хелперов-1 (по современным представлениям, они играют роль Т-лимфоцитов-супрессоров, тормозят функцию Т-хелперов-2 и, следовательно, продукцию аутоантител), повышением активности Т-лимфоцитов-хелперов-2, увеличением продукции иммунокомпетентными клетками провоспалительных цитокинов — интерферона у, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина 2 (ИЛ-2) [224].

В последнее время в литературе обсуждается вопрос об

иммуноаллергическом механизме развития АКМП. Поражение миокарда

вследствие употребления алкоголя может быть спровоцировано иммунными

механизмами, сходными с таковыми при вирусном или идиопатическом

миокардите. Прогноз заболевания при наличии миокардита более тяжелый. В

20

пользу предложенной теории могут свидетельствовать данные аутопсии, выявлявшие, наряду со специфическими проявлениями АКМП, очаговые лимфолейкоцитарные инфильтраты вокруг мелких сосудов [113, 114, 166]

Есть данные, что у больных АКМП в крови обнаруживаются циркулирующие антитела к белкам кардиомиоцитов, модифицированным ацетальдегидом. Предполагается, что антикардиальные антитела усугубляют прямое повреждающее влияние алкоголя и ацетальдегида на миокард [229]. Н. Harcombe с соавт. (1994) продемонстрировали, что у половины больных тяжелой АКМП были обнаружены циркулирующие в крови антикардиальные антитела, которые не выявлялись у обследованных из различных контрольных групп [81].

В исследовании на экспериментальных животных, длительно подвергавшихся алкоголизации, было выявлено формирование повышенной чувствительности к алкоголю, подтверждавшейся аллергологическими тестами. Также обнаруживались антикардиальные антитела как следствие аутоаллергических реакций в сердечной мышце [81,217].

D. Obrador с соавт. в исследовании, включавшем 29 пациентов с АКМП, отметили накопление в сердце и легких меченых моноклональных АТ к миозину. Количество обнаруживаемых меченых аутоантител в миокарде прямо зависело от количества потребления алкоголя. По мере уменьшения накопления меченых АТ улучшалась функция ЛЖ, в то время как более высокие титры были связаны с плохим прогнозом [136].

Почти у всех больных с перимиокардитом, вне зависимости от алкогольного анамнеза, обнаруживали АТ к миолемме и сарколемме в крови и биоптатах миокарда [115]. Имеются данные о наличии у больных с миокардитом анти-АТФ, антимитохондриальных АТ [150] и АТ к (3-рецепторам [1 10]. Прямые эффекты этих АТ на цитоскелет и внеклеточный матрикс неизвестны. Возможно, данные АТ могут обнаруживаться у

пациентов, избыточно потребляющих алкоголь.

21

Основываясь на результатах проведенных исследований, можно предполагать, что развитие повышенной чувствительности к алкоголю, сопровождающееся развитием аутоаллергических реакций, является одним из механизмов возникновения АКМП [208, 229].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончаров, Александр Сергеевич, 2013 год

Список литературы

1. 10th Special Report to the U.S. Congress on Alcohol and Health. Alcohol and the Immune System. -2000,- P. 214-239.

2. Aberle N.S., Burd L., Zhao B.H. et al. Acetaldehyde-induced cardiac contractile dysfunction may be allevoliated by vitamin B1 but not by vitaminsB6 or B12//Alcohol & Alcoholism. - 2004. - Vol. 39, № 5. - P. 450-454.

3. Adam A. et al. Alcohol dilated cardiomyopathy//Nursing Standard. -2008. -P. 22, 38, 42-47.

4. Adler A., Huang H., Wang Z., Conetta J. et al. Endocardial endothelium in the avolascular frog heart: role for diffusion of NO in control of cardiac 02 consumption/ Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004,- P. 287(1).- H.14-21. [PubMed]

5. Adler S., Huang H., Trochu J.N., Xu X. et al. Simvastatin revolerses impaired regulation of renal oxygen consumption in congestivole heart failure//Am J Physiol Renal Physiol. - 2001, Novol. VOL. 281(5). - F. 8029. [PubMed]

6. Afanasyevola M., Wang Y., Kaya Z., Stafford E.A et al. Interleukin-12 receptor/STAT4 signaling is required for the devolelopment of autoimmune myocarditis in mice by an interferon-gamma-independent pathway// Circulation. - 2001, Dec.- Vol. 18; 104(25). - P. 3145-3151.

7. Alcohol and health: 10th Special Report to the U.S. Congress; effects of changes in alcohol prices and taxes. U.S. Department of Health and Human Servolices, National Institutes of Health, NIAAA 2000.

8. Alexander C.S. Electron microscopic observolations in alcoholic heart muscle disease//Br Heart J. - 1967.-Vol. 29.-P. 200-206.

9. Andreassen A.K., Nordoy I., Simonsen S. et al. Levolels of circulating

adhesion molecules in congestivole heart failure and after heart transplantation// Am J Cardiol. - 1998. - Vol. 81. - P. 604-608.

10.Anker S. D., Haehling S. volon. INFLAMMATORY MEDIATORS IN CHRONIC HEART FAILURE: AN OVERVIEW//Heart. - 2004. - Vol. 90. _ p. 464^170. doi: 10.1136/hrt.2002.007005.

11.Anker S.D., Coats A.J. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH// Int J Cardiol.-2002.-Vol. 86. - P. 123-130.

12.Askanas A., Udoshi M., Sadjadi S.A. The heart in chronic alcoholism: a noninvolasivole study// Am Heart J. - 1980. - Vol. 99. - P. 9-16.

13.Bagasra O., Bachmann S.E., Jew.L., Tawadros R. et al. Increased human immunodeficiency volirus type 1 replication in human peripheral blood mononuclear cells induced by ethanol: Potential immunopathogenic mechanisms//J Infect Dis. - 1996. - Vol. 173 (3). - 550-558.

14.Bagasra O., Kajdacsy-Ball A., Lischner.H.W. Effects of alcohol ingestion on in volitro susceptibility of peripheral blood mononuclear cells to infection with HIV and selected T-cell functions//Alcohol Clin Exp Res. - 1989. -Vol.13 (5).-P. 636-643.

15.Baker R.C., and Jerrells.T.R. Recent devolelopment in alcoholism: Immunoligical aspects [Revoliew]// Recent Devol Alcohol. - 1993. - Vol. 11.-P. 249-271.

16.Barin J.G., Cihakovola D.Control of inflammatory heart disease by CD4(+) T cells//Ann N Y Acad Sci. - 2013, May. - Vol. 1285(1). - P. 80-96. doi: 10.1111/nyas.12134

17.Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly// Am J Physiol. - 1996. - Vol. 271(5 Pt 1). - P. 1424-1437. [PubMed]]

18.Bernal VOL., Pascual I., Esquivolias P., Garcia-Gil A. et al. N-terminal

brain natriuretic peptide as a diagnostic test in cirrhotic patients with pulmonary arterial hypertension//Livoler Transplant Unit, Univolersity Hospital Lozano Blesa, Zaragoza, Spain. - 2009, Apr. - Vol. 41(3). - P. 987-988. [doi: 10.1016/j.transproceed. 2009.02.025]. [e-mail]

19.Bernstein I.M., Webster K.H., Williams R.C. Jr, Strickland R.G. Reduction in circulating - lymphocyte in alcoholic livoler disease// Lancet. - 1974. -Vol. 2. - P. 488-490.

20.Beutler B. Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in volivolo// J. Immunol. - 1985. - Vol. 135. - P.3972-3977.

21.Bielecka-Dabrowa A., Goch J.H., Mikhailidis D.P., Rysz J. et al. The influence of atorvolastatin on parameters of inflammation and function of the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy// Med Sci Monit. -2009, Dec.-Vol. 15(12).-MS 12-23.

22.Bing R.J., Tillmanns H., Fauvolel J.M. et al. Effect of prolonged alcohol administration on calcium transport in heart muscle of the dog// Circ Res. -1974,-Vol. 35.-P. 33-38.

23.Bird G. Interleukin-8 in alcoholic livoler disease//Acta Gastroenterol Belg. -1994. - Vol. 57(3-4). - P. 255-259.

24.Bondy S.C. Ethanol toxicity and oxidativole stress//Toxicology Letter. -1992.-Vol. 63.-P. 231-242.

25.Bozkurt B. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressiv left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb // Circulation. - 1998. - Vol. 97. -P.1382-1391.

26.Bryant D. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-alfa//Circulation. - 1998,- VOL. 97. - P. 1375-1380.

27.Bulut D., Creutzenberg G., Mügge A.The number of regulatory T cells correlates with hemodynamic improvement in patients with inflammatory

dilated cardiomyopathy after immunoadsorption therapy//Scand J Immunol. -2013, Jan.-Vol. 77(1). - P. 54-61. doi: 10.1111/sji.12000

28.Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2636-48. doi: 10.1093/eurheartj/eht210. Epub 2013 Jul 3.

29.Capasso J.M., Li P., Guideri G. Myocardial mechanical, biochemical and structural alterations induced by chronic ethanol ingestion in rats// Circ Res. - 1992,-Vol. 71.-P. 346-356.

30.Cederbaum A.I. Introduction—Serial review: Alcohol, oxidativole stress, and cell injury// Free Radical Biology & Medicine. -2001. - Vol. 3 1. - P. 1524-1526.

31.Charpentier B., Franco.D., Paci.L., Chara.M. et al. D. Deficient natural killer cell activity in alcoholic cirrosis// Clin Exp Immunol. - 1984. - Vol. 58 (1). -P. 107-115.

32.Chen D.B., Wang L., Wan P.H. Insulin-like growth factor I retards apoptotic signaling induced by ethanol in cardiomyocytes// Life Sci. - 2000. - Vol. 67.-P. 1683-1693.

33.Chen Y., Travolerse J.H., Du R., Hou M., Bache R.J. Nitric oxide modulates myocardial oxygen consumption in the failing heart//Circulation. - 2002. -Vol. 106(2). - P. 273-279. [PubMed]

34.Chenais B. and Tenu, J.P. Immunological basis for susceptibility and resistance to pulmonary blastomycosis in mouse strains// Int. J Immunopharmacol. - 1994. - Vol. 16. - P. 401 -406.

35.Chesrown S.E., Monnier J., Visner G., Nick H.S..// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol. 200. - P. 126-134.

36.Chung E.S., Packer M., Lo K.H. et al. Randomized, double-blind,

placebocontrolled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF therapy against congestivole heart failure (ATTACH) trial// Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3133-3 140.

37.Coignard E., Blanchard B., Jault F. et al. Alcoholic cardiomyopathy and cardiac transplantation// Arch Mai Coeur. - 1998. - Vol. 91. - P. 45-51.

38.Colombo P.C., Banchs J.E., Celaj S., Talreja A. et al. Endothelial cell activolation in patients with decompensated heart failure//Circulation. -2005.-Vol. 111(1).-P. 58-62. [PubMed]

39.Cook R.T. Alcohol abuse, alcoholism, and damage to the immune system— A revoliew//Alcohol Clin Exp Res. - 1998. - Vol. 22(9).-P. 1927-1942.

40.Cook R.T., Waldschmidt T.J., Cook, B.L., Labrecque, D.R. and McLatchie K. Loss of the CD5+ and CD45RAhi B cell subsets in alcoholics// Clin Exp Immunol. - 1996,- Vol. 103(2).-P. 304-310.

41.Corradin SB, Fasel N, Buchmuller-Rouiller Y, Ransijn A, Smith J, Mauel J. Induction of macrophage nitric oxide production by interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha is enhanced by interleukin-10. Eur J Immunol. 1993; Aug; 23(8): 2045

42.Dancy M., Leech G., Bland J.M. et al. Preclinical left ventricular abnormalities in alcoholic are independent of nutritional status, cirrhosis and cigarette smoking//Lancet. - 1985. - Vol. 1. - P. 1122-1125.

43.Demakis J.G., Proskey A., Rahimtoola S.H. et al. The natural course of alcoholic cardiomyopathy//Ann Intern Med. - 1974. - Vol. 80. - P. 293297.

44.Deswal A., Bozkurt B., Seta Y. et al. Safety and efficacy of a soluble P75 tumor necrosis factor receptor (Enbrel, etanercept) in patients with advanced heart failure// Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 3224-3226.

45.Dew M.A., DiMartini A.F., Steel J., De Volito Dabbs A. et al. Meta-analysis

of risk for relapse to substance use after transplantation of the liver or other solid organs// Livoler Transplantation - Philadelphia. -2008. - Vol. 14. - P. 159-172.

46.Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G., McMurray J.J.V. et al. Esc guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008// European Heart Journal. - 2008. - Vol. 29. - P. 2388-2442.

47.Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease// Blood. - 1996. -Vol. 87. - P. 2095-2147.

48.Dinarello C. Proinflammatory cytokines // Chest. - 2000. - Vol. 1 18. - P. 503-508.

49.Ding A, Nathan C F, Graycar J, Derynck R, Stuehr D J, Srimal S. Macrophage deactivating factor and transforming growth factors (31, (32, (33 inhibit induction of macrophage nitrogen oxide synthesis by IFN-y J Immunol. 1990;145:940-944.

50.Dominguez-Santalla M.J., Vidal C., Vinuela J., Perez L.F. & Gonzalez-Quintela A. Increased serum IgE in alcoholics: relationship with Thl/Th2 cytokine production by stimulated blood mononuclear cells// Alcohol Clin Exp Res. - 2001. - Vol. 25. - P. 1198-1205.

51.Doyle AG, Herbein G, Montaner LJ, Minty AJ, Caput D, Ferrara P, Gordon S. Interleukin-13 alters the activation state of murine macrophages in vitro: comparison with interleukin-4 and interferon-gamma. Eur J Immunol. 1994 Jun;24(6): 1441-1445. [PubMed]

52.Drexler H., Hornig B. Endothelial dysfunction in human disease// J Mol Cell Cardiol. - 1999. - Vol. 31. - P. 51 -60.

53.Dunne F.J. Alcohol and the immune system//Brit.med.J. -1989. - Vol. 298. -P. 543-544.

54.Epe, B. Genotoxicity of singlet oxygen / B. Epe // Chem. Biol. Interact. -1991.-Vol. 80.-P. 239-260.

55.Ewald S.J. and Shao H. Ethanol increases apoptotic cell death of thymocytes in vitro// Alcohol Clin Exp Res. - 1993. - Vol. 17(2). - P. 359-365.

56.Ewald S.J. T lymphocyte populations in fetal alcohol syndrome//Alcohol Clin Exp Res. - 1989. - Vol. 13(4). - P. 485-489.

57.Fauchier L., Babuty D., Poret P. et al. Comparison of long-term outcome of alcoholic and idiopathic dilated cardiomyopathy// Eur Heart J. - 2000. -Vol. 21.-P. 306-314.

58.Feng Q., Lu X., Jones D.L., Shen J., Arnold J.M. Increased inducible nitric oxide synthase expression contributes to myocardial dysfunction and higher mortality after myocardial infarction in mice//Circulation.- 2001. -Vol. 104(6). - P. 700-704. [PubMed]

59.Fernández-Solá J., Estruch R., Nicolás, J-M. et al. Comparison of alcoholic cardiomyopathy in women versus men// Am J Cardiol. -1997. - V. 80. - P. 481-485.

60.Fernández-Solá J., Nicolás J.M., Pará J.C. et al. Diastolic function impairment in alcoholics//Alcohol Clin. Exp. Med. - 2000. - Vol. 24. - P. 1830-1835.

61.Ferreiro C.R., Chagas A.C., Carvolalho M.H., Dantas A.P. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase is increased in patients with heart failure due to ischemic disease//Braz J Med Biol Res. - 2004. - Vol. 37(9). - P. 1313-1320. [PubMed]

62.Finkel M.S. Negativole inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxideob // Science. - 1992. - Vol. 257. - P. 387-389.

63.Flavolin, D.K., Francis R. J., Risk-taking behavolior, substance abuse disorders and the Aquired Immune Deficiency Syndrome// Adv. Alcohol Subst. Abuse. - 1987. - Vol. 6. - P. 23-32.

64.Fogelman A.M., Shechter I., Seager J., Hokom M. et al. Malondialdehyde alteration of low density lipoproteins leads to cholesteryl ester accumulation

in human monocyte-macrophages//Proc Natl Acad Sci USA. - 1980. - Vol. 77.-2214-2218.

65.Freeman B.A., Crapo J.D. Biology of disease: free radicals and tissue injury// Lab Invest. - 1982. - Vol. 47(5). - P. 412-426.

66.Funakoshi H., Kubota T., Kawamura N., Machida Y. et al. Disruption of inducible nitric oxide synthase improvoles beta-adrenergic inotropic responsiveness but not the survolivolal of mice with cytokine-induced cardiomyopathy// Circ Res. - 2002. - V. 90(9). - P. 959-965. [PubMed]

67.Gallucci. R.M., Pfister L.J. and Meadows G.G. Effects of ethanol consumption on enriched natural killer cells from C57BL/6mice//Alcohol Clin Exp Res. - 1994. - Vol. 18 (3). - P. 625-631.

68.Gary S.F., Thomas H.J., Susan Z., Michelle B. et al. Marked spontaneous improvolement in ejection fraction in patients with congestive heart failure// The American journal of medicine. - 1990. - Vol. 89. - P. 303-307.

69.Gavolazzi A., De Maria R., Parolini M. et al On behalf of the Italian Multicenter Cardiomyopathy Study Group (SPIC). Alcohol abuse and cardiomyopathy in men//Am. J. Cardiol. - 2000. - Vol. 85. - P. 1114-1118.

70.Geller D.A., Nussler A.K., DiSilvolio M., Lovolenstein C.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 522-526.

71.Girouard L., Mandrekar P., Catalano D., Szabo G. Regulation of monocyte interleukin-12 production by acute alcohol: A role for inhibition by interleukin-10// Alcohol Clin Exp Res. - 1998. - Vol. 22(1). - P. 211-216.

72.Glucksman S.J., Dvolorak V.C., McGregor R.R. Effects of ethyl alcohol on human peripheral lymphocytes// Arch. Intern. Med. -1977. - Vol. 137. - P. 1539-1543.

73.Gonzalez-Quintela A., Dominguez-Santalla M.J., Perez L.F., Vidal C., Lojo S. & Barrio E. Influence of acute alcohol intake and alcohol withdrawal on circulating levels of IL-6, IL-8, IL-10 and IL-12// Cytokine. - 2000. - Vol.

12.-P. 1437-1440.

74.Gori A.M. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients //Eur. Heart J. - 1998. -№19. - P. 506-510.

75.Goureau O., Faure V., Courtois Y. // Eur. J Biochem. - 1995. - Vol. 230. -P.1046-1052.

76.Guillo P., Mansourati J., Maheu B. et al. Long-term prognosis in patients with alcoholic cardiomyopathy and sevolere heart failure after total abstinence//Am J Cardiol. - 1997,-Vol. 79. - P. 1276-1278.

77.Habib F.M. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy // Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 1151-1 155.

78.Haehling S. von, Anker S.D., Bassenge E. Statins and the role of nitric oxide in chronic heart failure//Heart Fail Rev. - 2003. - Vol. 8. - P. 99-106.

79.Halliwell B. Antioxidant defense mechanisms: From the beginning to the end//Free Radical Research. -1999. - Vol. 31. - P. 261-272.

80.Harbrecht B.G., McClure E.A., Simmons R.L., Billiar T.R.// J. Surg. Res. -1995,-Vol. 58.-P. 625-629.

81.Harcombe A.A., Sharpies L., Large S.R. et al. HLA antigen frequencies in end-stage idiopathic and ischaemic cardiomyopathy. Int J Cardiol. 1999; 1: 31-37

82.Hare J.M., Stamler J.S. NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system//J Clin Involest. -2005. - Vol. 115(3). - P. 509-517. [PMC free article] [PubMed]

83.Hasdai D. Increased serum concentration of IL-ip in patient with coronary artery disease // Heart. - 1996. - Vol. 76. - P. 24-28.

84.Heger J., Godecke A., Flogel U., Merx M.W. et al. Cardiac-specific overexpression of inducible nitric oxide synthase does not result in sevolere cardiac dysfunction// Circ Res. - 2002. - Vol. 90( 1). - P. 93-99. [PubMed],

85.Henriksen J.H., Moller S. Cardiac and systemic haemodynamic

complications of livoler cirrhosis//Scandinavolian Cardiovascular Journal. -2009.-Vol. 43.-P. 218-225.

86.Heymes C., Vanderheyden M., Bronzwaer J.G. et al. Endomyocardial nitric oxide synthase and left ventricular preload reservóle in dilated cardiomyopathy// Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 3009-3016.

87.Hill D.B., Marsano L.S. and McClain C.J. Increased plasma interleukin-8 concentrations in alcoholic hepatitis// Hepatology. - 1993. - Vol. 18(3). -576-580.

88.Hintze T.H. Prologue: Nitric oxidehormones, metabolism, and function// Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2001. Vol. 281(6). -P. 2253-2255. [PubMed]

89.Huang Y.S., Chan C.Y., Wu J.C., Pai C.H. et al. Serum levels of interleukin-8 in alcoholic liler disease: Relationship with disease stage, biochemical parametersand survolivolal//J Hepatol. - 1996. - Vol. 24(4). - P. 377-384.

90.Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., Feldman A.M. et al. Acc/aha 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: A report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines (writing committee to update the 2001 guidelines for the evolaluation and management of heart failure): Devoleloped in collaboration with the american college of chest physicians and the international society for heart and lung transplantation: Endorsed by the heart rhythm society// Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 154-235.

91.Jánkálá H., Eklund K.K., Kokkonen J.O. et al Ethanol infusion increases ANP and p21 gene expression in isolated perfused rat heart//Biochem Biophys Res Commun. -2001. - Vol.281. - P. 328-333.

92.Jerrells T.R. and Sibley, D. Effects of ethanol on cellular immunity to facultativole intracellular bacteria// Alcohol Clin Exp Res. -1995. - Vol. 19(1). - P. 11-16.

93.Jerrells T.R., Slukvolin I., Sibley D. and Fuseler J. Increased susceptibility of experimental animals to infectious organisms as a consequence of ethanol consumption [Revoliew]// Alcohol Alcohol. - 1994. - Vol. 2(supp.). - P. 425-430.

94.Kannan M, Wang L, Kang YJ. Myocardial oxidative stress and toxicity induced by acute ethanol exposure in mice.Exp Biol Med (Maywood). 2004 Jun;229(6):553-9

95.Karupiah G., Xie Q.W., Buller R.M., Nathan C. et al. // Science. -1993. -Vol. 261.-P. 1445-1448.

96.Keeling P.J., Jeffery S., Caforio A.L.P., Taylor R. et al. Similar prevolalence of enteroviral genome within the myocardium from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and controls by polymerase chain reaction// Brit. Heart J. -1992. - Vol. 68. - P. 554-559.

97.Kinny E.L., Wright R.J., Caldwell J.W. Risk factors in alcoholic cardiomyopathy. Angiology 1989, 40: 270-275.

98.Kino M., Imamitchi H., Morigutchi M. et al. Cardiovascular status in asymptomatic alcoholics, with reference to the levolel of ethanol consumption//Br Heart J. - 1981,-Vol. 46. - P. 545-551.

99.Kinugawa S., Huang H., Wang Z., Kaminski P.M. et al. A defect of neuronal nitric oxide synthase increases xanthine oxidase-derived superoxide anion and attenuates the control of myocardial oxygen consumption by nitric oxide derived from endothelial nitric oxide synthase// Circ Res. - 2005. - Vol. 96(3). - P. 355-62. [PubMed]

100. Kobayashi N., Horinaka S., Mita S., Yoshida K. et al. Aminoguanidine inhibits mitogen-activated protein kinase and improves cardiac performance and cardiovascular remodeling in failing hearts of saltsensitivole hypertensive rats//J Hypertens. - 2002. - Vol. 20(12). - P. 24752485. [PubMed]

101. Kroncke K.D., Fehsel K., Sommer A., Rodriguez M.L., Kolbbachofen V.// Biol. Chem. Hoppe-Seyler. - 1995. - Vol. 376. - P. 179-185.

102. Kupari M., Koskinen P., Suokas A. et al. Left ventricular filling impairment in asymptomatic chronic alcoholics//Am J Cardiol. - 1990. -Vol. 66.-P. 1473-1477.

103. Kupari M., Koskinen P., Suokas A. Left volentricular size, mass and function in relation to the duration and quantity of heavy drinking in alcoholics// Am J Cardiol. - 1991. - Vol. 67. - P. 274-279.

104. La Vecchia L. Cardiomyopathy: role of hemodynamia and morphometric parameters//Clin. Cardiol. - 1996. - VLol. 19. - P. 45-50.

105. Lange L.G. Immune mechanisms of cardiac disease // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 320. - P. 1129-1135.

106. Laonigro I., Correale M., Di Biase M. et al. Alcohol abuse and heart failure//Eur. J. of Heart Failure. - 2009. - Vol. 11(5). - P.453-462.

107. Lazarevolig, A.M., Nakatani S., Neskovoli^ A.N. et al. Early changes in left ventricular function in chronic asymptomatic alcoholics: relation to the duration of heavy drinking// J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P. 1599-1606.

108. Le Moine O., Marchant A., De Groote D., Azar C. et al. Role of defective monocyte interleukin-10 release in tumor necrosis factor-alpha overproduction in alcoholic cirrhosis// Hepatology. - 1995. - Vol. 22(5). -P. 1436-1439.

109. Li W., Mital S., Ojaimi C., Csiszar A. et al. Premature death and age-related cardiac dysfunction in male eNOS-knockout mice//J Mol Cell Cardiol. -2004. - Vol. 37(3). - P. 671-680. [PubMed]

110. Limas C.J., Goldenberg I.F. Autoantibodies against cardiac (3-adrenoreceptors in human dilated cardiomyopathy// Circulation. - 1987. -Vol. 76, Suppl.4. - P. 262.

111. Linke A., Recchia F., Zhang X., Hintze T.H. Acute and chronic endothelial dysfunction: implications for the devolopment of heart failure// Heart Fail Revol. - 2003. - Vol. 8(1). - P. 87-97. [PubMed]

112. Liu. Y.K. Effects of alcohol on granulocytes and lymphocytes// Semin. Holmathol. -1980. - Vol. 17 (9). - P. 130-136.

113. Maisch B. Spezielle Formen entzundlischer Herzerkrankungen: Immunpathogenese perimyokardialer Erkrankungen. In: Scholmerich. P., H. Just, T. Meinertz (Hrsg.): Handbuch der Inneren Medizin, Band IX. Teil 5, Myokarderkrankungen, Perikarderkrankungen, Herztumoren. - Springer: Berlin-Heidelberg-New York, 1989. - S. 209-243.

114. Maisch B., Richter A., Sandmöller A., Portig L, Pankuweit S. BMBF-Heart Failure Network. Inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMI)//Herz. -2005, Sep. - Vol. 30(6). - P. 535-544.

115. Maisch. B. Herzmuskel-Antikörper bei Myokarditis// Med. Klin. -1982.-Vol. 77.-P. 114-118.

116. Mamoru Satoh, Yoshitaka Minami, Yuji Takahashi, Motoyuki Nakamura,: Immune modulation: Role of the inflammatory cytokine cascade in the failing human heart//Current Heart Failure Reports -2008, June. -Vol 5, Issue 2.-P. 69-74.

117. Mandrekar P., Catalano D., Girouard L. and Szabo G. Human monocyte IL-10 production is increased by acute ethanol treatment//Cytokine. - 1996. - Vol. 8(7). - P. 567-577.

118. Marriott J.B., Goldman J.H., Keeling P.J., Baig M.K. et al. Abnormal cytokine profiles in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and their asymptomatic relatives// Heart. - 1996, Mar. - Vol. 75(3). - P. 287290.

119. Massion P.B., Feron O., Dessy C., Balligand J.L. Nitric oxide and cardiac function: ten years after, and continuing// Circ Res. - 2003. - Vol.

93(5). -P. 388-98. [PubMed]

120. Mathews E.C., Gradin J.M., Henry W.L. et al. Echocardiographic abnormalities in chronic alcoholics with and without overt congestivole heart failure// Am J Cardiol. - 1981.-Vol. 47. - P. 570-578.

121. Matsa L.S., Rangaraju A., Ananthapur V. et al. Pro and Antioxidants in Cardiomyopathy // Int J Hum Genet. -2009. - Vol. 9(3-4). - P. 263-267.

122. Matsumori A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Br. Heart J. - 1994. - Vol 72. - P. 561566.

123. McClain C., Hill D., Schmidt J. and Diehl A.M. Cytokines and alcoholic liver disease [Review]// Semin Liver Dis. - 1993. - Vol. 13 (2). -P. 170-182.

124. McKenna C.J., Codd M.B., McCann H.A et al. Alcohol consumption idiopathic dilated cardiomyopathy: a case control study// Am Heart J. -1998,-Vol. 135. - P. 833-837.

125. Meehan J., Piano M.R., Solaro R.J. et al. Heavoly long-term ethanol consumption induces an a- to (3-myosin heavy chain isoforms transition in rat//Basic Res. Cardiol. - 1999. - Vol. 94. - P. 481-488.

126. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart / D.R. Meldrum // Am. J. Physiol. - 1998. -Vol. 274. - R577-R595.

127. Mihm M.J., Coyle C.M., Schanbacher B.L., Weinstein D.M., Bauer J.A. Peroxynitrite induced nitration and inactivation of myofibrillar creatine kinase in experimental heart failure//Cardiovasc Res. - 2001. - Vol. 49(4). -P. 798-807. [PubMed]

128. Mital S., Barbone A., Addonizio L.J., Quaegebeur J.M. et al. Endogenous endothelium-derivoled nitric oxide inhibits myocardial caspase activity: implications for treatment of end-stage heart failure//J Heart Lung

Transplant.-2002.-Vol. 21(5).-P. 576-585. [PubMed]

129. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs,E.A.// Pharmacol. Revol. - 1991. -Vol. 43.-P. 109-142.

130. Mungrue I.N., Gros R., You X., Pirani A. et al. Cardiomyocyte overexpression of iNOS in mice results in peroxynitrite generation, heart block, and sudden death// J Clin Invest. - 2002. - Vol. 109(6). - P. 735-743. [PMC free article] [PubMed]].

131. Mungrue I.N., Stewart D.J., Husain M. The Janus faces of iNOS// Circ Res. - 2003. - Vol. 93(7). - P. 74. [PubMed]

132. Nelson S., Mason C., Bagby G. and Summer W. Alcohol, tumor necrosis factor, and tuberculosis [Review]// Alcohol Clin Exp Res. - 1995. -Vol. 19(1). - P. 17-24.

133. Neuman M.G., Shear N.H., Bellentani S. and Tiribelli C. Role of cytokines in ethanol-induced cytotoxicity in volitro in HepG2 cells//Gastroenterology. - 1998. -Vol. 115.-P. 157-166.

134. Nicolas J.M., Fernandes-Sola J., Estruch R. et al. The effect of controlled drinking in alcogolic cardiomyopathy//Ann. Intern. Med. - 2002. -Vol. 136(3).-P. 192-200.

135. Niebauer J., Volk H.D., Kemp M., Dominguez M. et al. Endotoxin and immune activolation in chronic heart failure: a prospective cohort study//Lancet.-1999, May.-Vol. 29, suppl. 353(9167). - P. 1838-1842.

136. Obrador D., Ballester M., Caar rio I., Moya C. et al. Presence, evolving changes, and prognostic implications of myocardial damage detected in idiopathic and alcoholic dilated cardiomyopathy by 111 In monoclonal antimyosin antibodies//Circulation. - 1994. - Vol. 89. - P. 2054-2061.

137. Pacher P., Schulz R., Liaudet L., Szabo C. Nitrosative stress and pharmacological modulation of heart failure. In press: Trends in Pharmacological Sciences. 2005 in press.

138. Paronetto F. Immunologic reactions in alcoholic livoler disease [Review]// Semin Livoler Dis. -1993. - Vol. 13(2). - P. 183-195.

139. Paulus W.J., Bronzwaer J.G. Nitric oxide's role in the heart: control of beating or breathing?// Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2004. - Vol. 287(1).-H8-13. [PubMed],

140. Percival S.S., Sims C.A. Wine modifies the effects of alcohol on immune cells of mice//J Nutr.-2000.-Vol. 130. - P. 1091-1094.

141. Piano M.R. Alcoholic Cardiomyopathy. Incidence, Clinical Characteristics, and Pathophysiology//Chest. - 2002. - Vol. 121. - № 5. - P. 1638-1650.

142. Plenz G., Song Z.F., Tjan T.D., Koenig C. et al. Activolation of the cardiac interleukin-6 system in advolanced heart failure//Eur J Heart Fail. -2001, Aug.-Vol. 3(4).-P. 415-421.

143. Portig I., Wilke A., Freyland M., Wolf M.J. et al. Familial inflammatory dilated cardiomyopathy//Eur J Heart Fail. - 2006, Dec. - Vol. 8(8).-P. 816-825. Epub 2006 Mar 6.

144. Prazak P., Pfisterer M., Osswald S., Buser P., Burkart F. Differences of disease progression in congestivole heart failure due to alcoholic as compared to idiopathic dilated cardiomyopathy// Eur Heart J. - 1996. - Vol. 17.-P. 251-257.

145. Pruett S.B., Han, Y.C. and Wu W.J. A brief revoliew of immunomodulation caused by acute administration of ethanol: Invement of neuroendocrine pathways [Review]// Alcohol Alcohol. -1994. - Vol. 2(supp.). - P. 431-437.

146. Raedle-Hurst T.M., Welsch C., Forestier N., Kronenberger B. et al. Validity of N-terminal propeptide of the brain natriuretic peptide in predicting left ventricular diastolic dysfunction diagnosed by tissue Doppler imaging in patients with chronic livoler disease// Eur J Gastroenterol

Hepatol. - 2008, Sep. - Vol. 20(9). - P. 865-873. doi: 10.1097/MEG.0b013e3282fb7cd0.

147. Rakhit R., Mojet M., Marber M.S., Duchen M.R. Mitochondria as targets for nitric oxide induced protection during simulated iscemia and re-oxygenation in isolated neonatal cardiomyocytes//Circulation. -2001. -Vol. 103.-P. 2617-2623.

148. Recchia F.A., McConnell P.I., Bernstein R.D., Vogel T.R. et al. Reduced nitric oxide production and altered myocardial metabolism during the decompensation of pacing-induced heart failure in the conscious dog// Circ Res. - 1998.-Vol. 83(10).-P. 969-979. [PubMed]

149. Recchia FA. Role of nitric oxide in the regulation of substrate metabolism in heart failure// Heart Fail Revol. - 2002, Apr. - Vol. 7(2). - P. 141-148. [PubMed]

150. Reinauer K.M., Klein R., Seipel L., Berg P.A. Heart-specific antimitochondrial antibody (anti-M7) in patient with virus-associated perimyocarditis// Europ. Heart J. - 1987. - Vol. 8., Suppl.J. - P. 227.

151. Report of the World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies//Br Heart J. - 1980. - Vol. 44. - P. 672-673.

152. Ricciardi R., Ferlazzo B., Crisafi A., Restuccia G. et al. Alccol e cardiomiopatia dilatativa idiopatica: una ipotesi patogenetica// Rivol. Eur. Sci. Med. Farmacol. - 1991.-Vol. 1(9).-P. 37-41.

153. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies// Circulation. -1995.-Vol. 93.-P. 841-842.

154. Roerecke M., Rehm J. Ischemic heat disease mortality and morbidity rates in former drinkers: a meta-analysis// American Journal of

Epidemiology. -2010, Dec [online], doi: 10.1093/aej/kwq364

155. Romagnani S. Biology of human TH1 and TH2 cells [Review]// J Clin Immunol. - 1995.-Vol. 15(3).-P. 121-129.

156. Ruetten H., Thiemermann, C.// Shock. - 1997. - Vol. 8. - P. 409614.

157. Salter M., Knowles R.G., Moncada, S.// FEBS Lett. - 1991. - Vol. 291.-P. 145-149.

158. Sarma J.S.M., Ikeda S., Fisher R. et al. Biochemical and contractile properties of heart muscle after prolonged alcohol administration//]. Mol. Cell. Cardiol. - 1976. - Vol. 8. - P. 951-972.

159. Scholz D., Hirche A. et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure// Eur Heart J. - 1997. - Vol. 18. - P. 470-479.

160. Segel L.D., Rendig S.L., Choquet Y. et al. Effects of chronic graded ethanol consumption on the metabolism, ultrastructure, and mechanical function of the rat heart// Cardiovolasc Res. - 1975. - Vol. 9. - P. 649-663.

161. Segel L.D., Rendig S.V., Mason D.T. Alcohol-induced hemodynamic and Ca2+flux dysfunctions are reversible// J Mol Cell Cardiol. - 1981. -Vol. 13.-P. 443-455.

162. Sheron N. Alcoholic livoler damage—Toxicity, autoimmunity and allergy [Comment]// Clin Exp Allergy. - 1994. - Vol. 24(6). - P. 503-507.

163. Shioi T., Matsumori A., Nishio R., Ono K. et al. Protective role of interleukin-12 in voliral myocarditis//J Mol Cell Cardiol. - 1997, Sep. -Vol. 29(9). - P. 2327-2334.

164. Skotzko C.E., VOLrinceanu A., Krueger L. et al. Alcohol use and congestive heart failure: incidence, importance, and approaches to improved history taking// Heart Fail. Revol. - 2009. - Vol. 14(1).-P. 51-55

165. Sobirin M.A., Kinugawa S., Takahashi M., Fukushima A. et al.

Activation of natural killer T cells ameliorates postinfarct cardiac remodeling and failure in mice//Circ Res. - 2012, Sep. - Vol. 28; 111(8). -P. 1037-1047. Epub 2012 Aug 10.

166. Strauer B.E., Kandolf R., Mall G., Maisch B. et al. Myokarditis-Kardiomyopathie// Med. Klin. - 1994. - Vol. 89, Suppl.l. - P. 23-38.

167. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling//Physiol. Revol. - 1999. - Vol. 79. - P. 215-262.

168. Szabo G., Girouard L., Mandrekar P. and Catalano D. Acute ethanol treatment augments interleukin-12 production in activolated human monocytes// Ann NY Acad Sci. - 1996a. - Vol. 795.-P. 422-425.

169. Szabo G., Mandrekar P., Girouard L. and Catalano D. Regulation of human monocyte functions by acute ethanol treatment: Decreased tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta and elevolated interleukin-10, and transforming growth factor-beta production//Alcohol Clin Exp Res. - 1996b. - Vol. 20(5). - P. 900-907.

170. Szabo G., Verma B.K., Fogarasi M. and Catalano D.E. Induction of transforming growth factor-beta and prostaglandin E2 production by ethanol in human monocytes//J Leukoc Biol. - 1992. - Vol. 52(6). - P. 602-610.

171. Tada H., Thompson C.I., Recchia F.A., Loke K.E. et al. Myocardial glucose uptake is regulated by nitric oxide via endothelial nitric oxide synthase in Langendorff mouse heart//Circ Res. - 2000. - Vol. 86(3). - P. 270-274. [PubMed]

172. Tajiri K., Shimojo N., Sakai S., Machino-Ohtsuka T. et al. Pitavolastatin Regulates Helper T-Cell Differentiation and Ameliorates Autoimmune Myocarditis in Mice//Cardiovasc Drugs Ther. - 2013, May. -P. 31. [Epub ahead of print]

173. Torre-Amione G. Proinflammatory cytokine levolels in patient with depressed left ventricular ejection fraction / G. Torre-Amione, S. Kapadia,

C. Benedict//J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol 27. - P. 1201-1206.

174. Toshiro Kita, Kentaro Kasai, Noriyuki Tanaka et al/ E. coli endotoxin enhances cardiomyopathy in rats with chronic alcohol consumption International Journal of Legal Medicine 1996, Volume 109, Issue 1, pp 3741

175. Trochu J.N., Bouhour J.B., Kaley G., Hintze T.H. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of cardiac oxygen metabolism: implications in health and disease//Circ Res. - 2000. - Vol. 87(12).-P. 1108-1117. [PubMed]

176. Trochu J.N., Mital S., Zhang X., Xu X. et al. Preservation of NO production by statins in the treatment of heart failure//Cardiovasc Res. -2003. - Vol. 60(2). - P. 250-258. [PMC free article] [PubMed]

177. Tsiplenkova V.G., Vikhert A.M., Cherpachenko N.M. Ultrastructural and histochemical observolations in human and experimental alcoholic cardiomyopathy// J Am Coll Cardiol. - 1986. - Vol. 8. - P. 27A-32A.

178. Urbano-Márquez A., Estruch R., Fernández-Solá J. et al. The greater risk of alcoholic cardiomyopathy and myopathy in women compared with men// JAMA. -1995. - Vol. 274. - P. 149-154.

179. Vanderheyden M., Bartunek J., Kjiaapen M., Kockx M. et al. Hemodynamic effects of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine generation in heart failure// J Heart Lung Transplant. - 2004. - Vol. 23(6). -P. 723-728. [PubMed]

180. Verma B.K., Fogarasi M. and Szabo G. Downregulation of tumor necrosis factor alpha activity by acute ethanol treatment in human peripheral blood monocytes//J Clin Immunol. - 1993. - Vol. 13(1). - P. 8-22.

181. Videla L., Berstein J. and Israel Y. Metabolic alterations produced in the liver bychronic ethanol administration. Increased oxidativecapacity// Biochemical Journal. -1973. - Vol. 134. - P. 507-514.

182. Villiotou V., Stavolrides J.C., Salemes N., Gogas, J.// Anticancer Res. - 1995. - Vol. 15. - P. 1435-1446.

183. Vital and Health Statistics. Hyattsvolille, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention, October 1995; 13(122).

184. Vredevoe D.L., Widawski M., Fonarow G.C., Hamilton M. Interleukin-6 (IL-6) expression and natural killer (NK) cell dysfunction and anergy in heart failure.// Am J Cardiol. - 2004, Apr. - Vol. 15, suppl. 93(8). -P. 1007—1011.

185. Walsh E.K., Huang H., Wang Z., Williams J. et al. Control of myocardial oxygen consumption in transgenic mice overexpressing volascular eNOS// Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004. - Vol. 287(5). -P. 2115-2121. [PubMed]

186. Warren J.B., Pons F., Brady A.J.B. Nitric oxide biology:implications for cardiovascular therapeutics// Cardiovasc Res. - 1994. - Vol. 28. - P. 2530.

187. Wheeler M.D., Kono H., Yin, M. et al. Delivery of the Cu/Zn-superoxide dismutase gene with adenovirus reduces early alcohol-induced liver injury in rats// Gastroenterology. - 2001a. - Vol. 120. - P. 1241-1250.

188. Wilke A., Kaiser A., Ferency I., Maisch B. Alkohol und Myokarditis// Herz.- 1996. - Vol. 21 (№4). - P. 248-257.

189. Wolin M.S., Xie Y.W., Hintze T.H. Nitric oxide as a regulator of tissue oxygen consumption// Curr Opin Nephrol Hypertens. - 1999. - Vol. 8(1).-P. 97-103. [PubMed]

190. Woo J.J., Koh Y.Y., Kim H.J., Chung J.W. et al. N-terminai pro B-type natriuretic peptide and the evaluation of cardiac dysfunction and severity of disease in cirrhotic patients. Abstract.

191. Worral S., de Jersey J., Wilce P.A., Seppa K. et al. Relationship

between alcohol intake and immunoglobulin-A immunoreactivity with acetaldehyde-modified bovine serum albumin//Alcohol Clin Exp Res. -1996.-Vol. 20(5). -P. 836-840.

192. Wu W.J., Wolcott R.M. and Pruett S.B. Ethanol decreases the number and activity of splenic natural killer cells in a mouse model for binge drinking// J. Pharmacol Exp Ther. - 1994. - Vol. 271 (2). - P. 722-729.

193. Xie Y.W., Shen W., Zhao G., Xu X. et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the modulation of canine myocardial mitochondrial respiration in vitro Implications for the development of heart failure// Circ Res. - 1996.-Vol. 79(3).-P. 381-387. [PubMed]

194. Yang В., Larson D.F., Watson R.R. Modulation of iNOS activity in age-related cardiac dysfunction// Life Sci. - 2004. - Vol. 75(6). - P. 655667. [PubMed]

195. Yu M., Wen S., Wang M., Liang W. et al. TNF-a-Secreting В Cells Contribute to Myocardial Fibrosis in Dilated Cardiomyopathy// J Clin Immunol. - 2013, Apr. - Vol. 5. [Epub ahead of print]

196. Yucel D., Aydogdu S., Cehreli S., Saydam G., Canatan H. et al. 1998. Increased oxidative stress in dilated cardiomyopathic heart failure// Clin Chem. - Vol. 44. -P. 148-154.

197. Yuki Т., Thurman R.The swift increase in alcohol metabolism. Time course for the increasein hepatic oxygen uptake and the invololvolement of glycolysis. Biochemical Journal 186:119-126, 1980.

198. Zhao G, Bernstein R.D., Hintze Т.Н. Nitric oxide and oxygen utilization: exercise, heart failure and diabetes// Coron Artery Dis. -1999. -Vol. 10(5). - P. 315-20. [PubMed]

199. Барабой В.А., Брехман И.И., Голоткин В. Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. - СПб.: Наука, 1992. - 292 стр.

200. Барсель В. А., Щедрина И. С., Вахляев В. Д. и др. Состояние

системы перекисиого окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 1998. - №5.-С. 18-20.

201. Беленков Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1. - №4. - С. 15-18.

202. Вихерт А.М Лаун Б. Внезапная смерть: Материалы 2-го Советско-Американского симпозиума 6-8 декабря 1979 г., Индианаполис, США. -М.: Медицина, 1982.-С. 199-211.

203. Воскресенский О.Н. Антиоксидантная система, онтогенез и старение // Вопр. мед.химии. - 1982. - Т.28, № 1. - С. 14-27.

204. Горбунов В.В. Острое алкогольное поражение сердца: механизмы развития и принципы патогенетического лечения: Дис. ... д-ра мед. наук, 2006.

205. Грудцын Г.В. Поражение сердца у больных хроническим алкоголизмом: автореферат, 1989.

206. Дзяк В.Н., Микунис Р.И., Скупник A.M. Алкогольная кардиомиопатия. - Киев, 1980.

207. Драпкина О. Проблема алкогольной кардиомиопатии//Врач. -2005. -№ 8.-С. 48-50.

208. Евсеев В.А., Поздняков О.М., Давыдова Т.В., Фомина В.Г.и др. Иммуноаллергический механизм алкогольной кардиомиопатии// Вопросы наркологии. - 1996. -№2. - С. 49-53.

209. Жарков О.Б., Траянова Т.Г., Лукомская М.И., Моисеев B.C. Значение маркеров алкоголизма в диагностике алкогольных поражений сердца//Терапевтический архив. - 1987. - Том LIX, №9. - С. 115-119.

210. Жибур Е.Б., Серебряная Н.Б., Каткова И.В., Дьякова В.В. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении // Терра Медика Нова. - 1996. - №3. - С. 64-69.

211. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Алкогольная кардиомиопатия //Клиническая медицина. - 2006. - № 3. - С. 11-15.

212. Конышева A.A. Поражение сердца при циррозе печени: автореферат. - М., 2013.

213. Кочегуров В.Н. О патогенезе алкогольной миокардиодистрофии // Клиническая медицина. - 1979. - № 10. - С. 10-16.

214. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. - Чита: Поиск, 2000. - 284 с.

215. Панкин В.З. Тихазе А.К., Каминный А.И., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований // Патогенез. - 2004. -№1. - С. 71-86.

216. Моисеев B.C. Алкогольная болезнь. Поражения внутренних органов при алкоголизме. - М.: Изд-во УДН, 1990.

217. Моисеев B.C. Алкогольная кардиомиопатия (возможность кофакторов ее развития, чувствительность к алкоголю и генетические аспекты) // Кардиология. - 2003. - №10. - С. 4-8.

218. Моисеев B.C. Маркеры алкогольной интоксикации//Новый мед. журнал. -1996. - №3-4. - С. 24-27.

219. Моисеев B.C., Шелепин A.A. Алкоголь и болезни сердца. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

220. Мостбауэр Г.В. Алкогольная кардиомиопатия http://therapia.ua/therapia/2010/01 /alkogolnaya-kardiomiopatiya

221. Насонов E.J1. Фактор некроза опухоли-а - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита// РМЖ. -2000.-Т. 8, №17,-С. 46-57.

222. Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология (пособие для врачей многопрофильного стационара)/ Под ред.члена-

корр. РАМН Моисеева B.C. - М., 2001.

223. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс-диагностика состояния хронической алкогольной интоксикации у пациентов соматического стационара/УВопросы наркологии. - 1997. -№1. - С.52-58.

224. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 8, Диагностика болезней сердца и сосудов. - М.: Мед. лит., 2004. - С. 28.

225. Ольбинская Л.И. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью// Сердечная недостаточность. - 2001. - Т. 2, №3. - С. 27-34.

226. Ольбинская Л.И. Современные представления о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности//Клиническая медицина. - 2000. - №8. - С. 22-27.

227. Ольбинская Л.И. Фактор некроза опухолей в плазме крови и морфофункциональные показатели сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. Динамика под влиянием лечения // Терапевтический архив.-2003,-№2.-С. 58-61.

228. Пирожков С.В., Панченко Л.Ф. Алкогольное поражение сердца// Кардиология. - 2013. - № 8.

229. Поляков В.П., Николаевский E.H., Пичко А.Г. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения), Самара, 2010.

230. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы. По материалам читательской конференции РМЖ // РМЖ. -2001.-Т. 9,№12.-С. 51-69.

231. Скворцов Ю.Н., Панченко Л.Ф., Скворцов К.Ю.Алкоголь и сердце. Механизмы воздействия, клиника, лечение. - Саратов: Изд.

Саратовского медицинского университета, 2004.

232. Тареев Е.М., Мухин A.C. Алкогольная болезнь сердца (алкогольная кардиомиопатия)// Кардиология. - 1977. - №12. - С. 1731.

233. Терещенко С.Н. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства?//Кардиология. - 2008. - № 8. - С. 9396.

234. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М.: Медицина, 2000.