Ограниченная склеродермия. Клинико-морфологические, иммунологические и иммуногистохимические особенности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гарюткина Любовь Валерьевна

• Гарюткина Любовь Валерьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Гарюткина Любовь Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторический обзор

1.2 Эпидемиология ограниченной склеродермии

1.3 Клиническая картина и формы ограниченной склеродермии

1.3.1 Клинические формы ограниченной склеродермии

1.4 Современные данные об этиологии и патогенезе диффузных болезней соединительной ткани и ограниченной склеродермии

1.5 Нарушение регуляции иммунного ответа при ограниченной склеродермии

1.6 Иммунологические маркеры крови диффузных болезней соединительной ткани и ограниченной склеродермии

1.7 Морфологические изменения при ограниченной склеродермии

1.8 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общие положения

2.2.2 Морфологическое исследование

2.2.3 Оценивание экспрессии иммуногистохимических маркеров

2.2.4 Иммунологические исследования при ограниченной склеродермии

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. 1 Клинические наблюдения у пациентов с ограниченной склеродермией

и сходными дерматозами

3.2 Оценка тканевой кислородной перфузии и состояния микроциркуляторного русла у пациентов со склеродермией и сходными дерматозами

3.3 Оценка плазменного уровня антител у пациентов со склеродермией и сходными дерматозами

3.4 Результаты патоморфологического исследования кожи пациентов

с ограниченной склеродермией

3.5 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи больных ограниченной склеродермией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕЙ РАЗРАБОТКИ

ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Ограниченная склеродермия (син.: морфеа, локализованная склеродермия) является клинически гетерогенным воспалительным заболеванием кожи неясной этиологии.

На сегодняшний день в постсоветском пространстве существует сложность в вопросе обособленности локализованной (ограниченной) склеродермии относительно системного процесса поражения соединительной ткани. Многие врачи причисляют ограниченную склеродермию к системной склеродермии (системному склерозу), ограниченной кожей. На данный момент уже проведено множество исследований, показывающих различия в иммунопатогенезе этих нозологий, однако на официальном уровне четкого распределения до сих пор не задокументировано [16, 36, 45, 98]. В рутинной практике врача-дерматолога многие пациенты с диагнозом «локализованная склеродермия» часто думают, будто с течением заболевания поражение тканей распространится на внутренние органы, что на самом деле совершенно нехарактерно для ограниченной склеродермии. Как показывает практика, пациентов вводят в заблуждение именно отечественные литературные и интернет-источники. Конечно, врачи проводят для всех пациентов иммунологические тесты с определением аутоантител для исключения системного процесса, но стоит отметить, что данное исследование носит неспецифический характер и не является ключом к диагностике. В отечественных рекомендациях диагностика антител при подозрении на ограниченную склеродермию до сих пор является обязательной.

В ряде случаев клинически дифференциальную диагностику локализованной склеродермии необходимо проводить с другими заболеваниями, не имеющими отношения к процессам дезорганизации соединительной ткани. В их число входят крупнобляшечный и мелкобляшечный парапсориаз,

кольцевидная гранулема. Дело в том, что начальные клинические проявления морфеа очень схожи с таковыми у перечисленных заболеваний. Наиболее значимые изменения в жизнь пациента вносит именно крупнобляшечный парапсориаз, и чрезвычайно важно дифференцировать лимфому кожи от локализованной склеродермии на пятнистой (начальной) стадии [48], когда курация пациента ограничивается наружной терапией и способна определить дальнейшее течение заболевания и, соответственно, выживаемость пациента [47]. Наряду с ограниченной склеродермией, крупнобляшечный парапсориаз может маскироваться под кольцевидную гранулему, что также усложняет задачу верификации диагноза [72]. Мелкобляшечный парапсориаз (раздраженная его форма) также может быть клинически схожим с начальными проявлениями ограниченной склеродермии. Дифференциальная диагностика перечисленных заболеваний сложна не только ввиду клинически схожих проявлений, но и гистологических изменений, характеризуемых скудным диффузным и периваскулярным лимфоцитарным инфильтратом.

Учитывая малую специфичность клинических и гистологических проявлений морфеа, необходимо использование новых и более информативных методов диагностики. К числу таковых можно отнести иммуногистохимическое (ИГХ) исследование и неинвазивный транскутанный мониторинг кислородной тканевой перфузии. На фоне фиброза тканей показатели кислородной тканевой перфузии могут отклоняться от нормы. В дальнейшем более глубокое изучение преимуществ и ограничений метода позволит внедрить его в рутинную практику для облегчения дифференциальной диагностики заболевания.

Таким образом, необходимость изучения иммунопатогенеза морфеа и улучшения диагностических мероприятий подтверждает значимость использования современных методов в когортах пациентов и в рутинной практике врача-дерматовенеролога.

Степень разработанности темы исследования

Диссертационное исследование методологически и в историческом плане базируется на трудах отечественных и зарубежных ученых, посвященных локализованной склеродермии и болезням из группы коллагенозов в целом: А. Н. Родионов, Д. В. Заславский и соавт. «Диффузные болезни соединительной ткани: клиника и морфология кожных поражений» (2015); В. А. Волнухин и соавт. «О роли профиброзных цитокинов в патогенезе локализованной склеродермии» (2012); Российское общество дерматовенерологов и косметологов. «Федеральные клинические рекомендации по ведению больных локализованной склеродермией» (2015); Н. А. Шостак и соавт. «Локализованная (очаговая) склеродермия в общей медицинской практике» (2015); А. Н. Родионов, Д. В. Заславский, А. А. Сыдиков «Клиническая дерматология» (2019); Eduardo Calonje J. & Thomas Brenn et al. «McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition» (2019); K. S. Torok , S. C. Li, H. M. Jacobe et al. «Immunopathogenesis of Pediatric Localized Scleroderma» (2019).

В данных работах задокументированы основные представления российских и зарубежных коллег об этиопатогенезе, диагностике и лечении ограниченной склеродермии.

К сожалению, взгляды на классификацию склеродермии разнятся, и на данный момент не существует мировой общепринятой классификации ограниченной склеродермии. В связи с прогрессом диагностических возможностей медицины, особенно молекулярных и генетических, научное сообщество стало обладать большим количеством данных, позволяющих выявить действительные события патогенеза заболеваний, в частности из группы соединительнотканных.

Значимый вклад в изучение болезней соединительной ткани внес выдающийся ученый Анатолий Николаевич Родионов. Профессор создал труд, включавший этиопатогенез, клинические проявления, дифференциальную диагностику и лечение болезней соединительной ткани, куда безусловно входит локализованная склеродермия. В последующем материал из монографии был

дополнен современными данными и включен в последний труд Анатолия Николаевича — «Клиническая дерматология».

Несмотря на скачок в развитии медицины, произошедший в последние десятилетия, и на уже имеющиеся данные об иммунологических процессах, четкого представления о патогенезе локализованной склеродермии нет. Остаются открытыми вопросы: почему иммунологически опосредованные процессы фиброза в одном случае ограничиваются кожей, а в другом вовлекают глубокие ткани? Какой критерий нужно взять за эталон диагностики локализованной склеродермии?

Дифференциальная диагностика локализованной склеродермии в дебюте сложна ввиду наличия воспалительного процесса в тканях, а также отсутствия фиброзных изменений. Очень важно назначить пациенту адекватную патогенетическую терапию для предотвращения фиброзных изменений тканей и осложнений заболевания. Именно поэтому изучение патогенетических и иммунопатологических механизмов локализованной склеродермии предопределило важность данной работы.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические, иммуногистохимические и иммунологические проявления ограниченной склеродермии для разработки дифференциальной диагностики и оценки прогрессирования заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить и сопоставить разные клинические и морфологические проявления ограниченной склеродермии.

2. Определить перфузию кислорода кожей у больных ограниченной склеродермией.

3. Определить в венозной крови больных ограниченной склеродермией антинуклеарные антитела (antinuclear antibodies, ANA), антитела к одноцепочечной ДНК (single stranded DNA, ssDNA), антитела к гистонам (anti-histone), антитела к топоизмеразе (anti-Scl-70), антитела к центромеру В (anti-centromere Ab), антитела к РНК-полимеразе (snit-RNA polymerase Ab), антитела к RNP, антитела к Sm-антигену, антитела к SSA/SSB и антитела к двухцепочечной ДНК (double stranded DNA, dsDNA).

4. Оценить диагностическую и прогностическую значимость иммунологического метода исследования у пациентов с ограниченной склеродермией.

5. Исследовать соотношение экспрессии маркеров: ИЛ-2 (ТЫ-типа) и ИЛ-4 (^2-типа), а также виментина в биоптате кожи больных ограниченной склеродермией по данным ИГХ-исследования.

6. Оценить диагностическую значимость маркера TLR7 у больных ограниченной склеродермией.

Научная новизна исследования

Результаты данного исследования позволили разработать новые клинико-морфологические и дифференциально-диагностические признаки ограниченной склеродермии.

У больных ограниченной склеродермией впервые проведена сравнительная оценка перфузии кислорода кожей (ТсрО2) в различных участках кожи с помощью транскутанного оксиметра TCM400 (Radiometer). Полученные данные позволяют диагностировать заболевание даже на ранних стадиях, а также проводить дифференциальную диагностику со схожими дерматозами.

Проведены исследования широкого спектра иммунологических маркеров для ранней оценки прогрессии заболевания и вовлечения внутренних органов.

Впервые с помощью ИГХ-исследования изучены маркеры ИЛ-2 (ТЫ-типа), ИЛ-4 (^2-типа) и виментина у больных ограниченной склеродермией. Полученные данные позволяют определить новые аспекты в патогенезе развития локализованной склеродермии.

Оценена значимость экспрессии маркера TLR7 в биоптате кожи больных ограниченной склеродермией, что определяет назначение адекватной патогенетической терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Совокупность данных результатов катамнеза, анамнеза, клинико-морфологического, иммунологического и иммуногистохимического методов исследования позволяет установить диагноз ограниченной склеродермии на ранних стадиях заболевания.

Получены новые прикладные сведения о транскутанном определении перфузии кислорода кожей (ТсрО2) в очаге поражения, на основании которых сформулировано новое видение патогенеза развития ограниченной склеродермии.

Убедительно показано, что иммунологический метод диагностики не является диагностическим и прогностическим у пациентов с ограниченной склеродермией.

Выявленные различия в экспрессии ИГХ-маркеров в биоптате кожи больных ограниченной склеродермией расширяют современные представления о патогенезе заболеваний.

Объект исследования

Взрослый человек.

Предмет исследования

Кровь и биопсированные участки кожи больных ограниченной склеродермией, истории болезней и медицинские амбулаторные карты, результаты транскутанной оценки перфузии кислорода кожей и иммунологического метода исследования, гистологические и иммуногистохимические препараты, полученные у пациентов с диагнозом «ограниченная склеродермия», которые проходили обследование и получили лечение.

Методология и методы исследования

Представленная работа выполнена в качестве проспективного, ретроспективного, клинико-морфологического, иммунологического и иммуногистохимического исследования. В ходе работы были применены клинические, иммунологические, гистологические, иммуногистохимические, лабораторные и статистические методы исследования. Исследование было одобрено решением независимого этического комитета ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ РФ (протокол № 5/15 от 31.05.2017). Клинические исследования осуществлялись в соответствии с требованиями статьи № 20 Федерального закона № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» и приказа Минздравсоцразвития РФ № 390н от 23.04.2012, после получения стандартного информированного добровольного согласия пациента на проведение медицинских вмешательств, а также согласия на обработку необходимых персональных данных в объеме и способами, предопределенными в пунктах 1, 3 статьи 3 и в статье 11 Федерального закона № 152-ФЗ «О персональных данных».

Основные положения, выносимые на защиту

- Установление диагноза ограниченной склеродермии с последующей дифференциальной диагностикой должно основываться на совокупности данных клинико-морфологического, иммунологического и иммуногистохимического исследований.

- Транскутанное определение перфузии кислорода кожей (ТсрО2) позволяет верифицировать диагноз ограниченной склеродермии на ранних стадиях заболевания, улучшая непосредственные и отдаленные результаты лечения.

- Иммунологический метод диагностики c использованием антител к ANA, одноцепочечной ДНК (ssDNA), гистонам (anti-histone), топоизомеразе (anti-Scl-70), центромеру В (anti-centromere Ab), РНК-полимеразе (anti-RNA polymerase Ab), RNP, Sm, SSA/SSB и двухцепочечной ДНК (dsDNA) не является специфичным в установлении диагноза ограниченной склеродермии и не позволяет определить прогрессию данного заболевания.

- Иммуногистохимическое выявление маркеров ИЛ-4 и TLR-7 является высокоинформативным методом патогенетической оценки ограниченной склеродермии.

Степень достоверности результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования определяется большим количеством пациентов (73 человека), включенных в исследования с применением современных методов диагностики: клинико-морфологического, иммунологического, иммуногистохимического. Применение параметрического и непараметрического методов статической обработки для полученных результатов адекватно поставленным задачам. Приведенные в диссертации выводы, положения и рекомендации вполне обоснованы и логически вытекают из результатов выполненных разноплановых исследований.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научную и лечебно-диагностическую работу кафедры дерматовенерологии и кафедры патологической анатомии с курсом судебной медицины ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ РФ, СПб ГБУЗ КВД №10, Республиканской кожно-венерологической больницы (г. Ташкент), Государственное областное автономное учреждение здравоохранения «Мурманский областной центр специализированных видов медицинской помощи», БУЗОО «Клинический кожно-венерологический диспансер».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ограниченная склеродермия. Клинико-морфологические, иммунологические и иммуногистохимические особенности»

Апробация работы

Базовые положения работы представлены и рассмотрены на Второй научно-практической конференции с международным участием «Перспективы развития новых технологий в диагностике и лечении в дерматологии и дерматоонкопатологии» (Узбекистан, г. Фергана, 2022).

Дополнительно полученные данные опубликованы в научных статьях «Новые аспекты патогенеза ограниченной склеродермии: практическое обоснование» («Российский журнал кожных и венерических болезней», 2020), «Клинико-морфологические критерии ограниченной склеродермии» («Дерматовенерология. Косметология», 2021), «Новый принцип диагностики ограниченной склеродермии в дебюте заболевания» («Российский журнал кожных и венерических болезней», 2021), «Морфея. Детализация патогенеза заболевания — путь к скорейшей диагностике» («Перспективы развития новых технологий в диагностике и лечении в дерматовенерологии и дерматоонкопатологии». Сборник тезисов, 2021), «Ограниченная склеродермия. Клинико-морфологические, иммунологические, и иммуногистохимические особенности» («ХХ! Всероссийский съезд дерматовенерологов и косметологов «Тезисы научных работ», 2021), «Новые патогномичные признаки морфея в рамках патоморфологического исследования» («Перспективы развития новых

технологий в диагностике и лечении дерматовенерологии и дерматоонкопатологии». Сборник тезисов, 2022), «Диагностические перспективы в верификации ограниченной склеродермии на основании клинических и лабораторных характеристик заболевания» («Перспективы развития новых технологий в диагностике и лечении в дерматовенерологии и дерматоонкопатологии». Сборник тезисов, 2022), «Транскутанная оксиметрия в качестве нового неинвазивного диагностического теста у пациентов с морфея» («Перспективы развития новых технологий в диагностике и лечении дерматовенерологии и дерматоонкопатологии». Сборник тезисов, 2022), «Ограниченная склеродермия в педиатрической практике» ( Forcipe, 2022)

Публикации

На основе материалов диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемых научных изданиях ВАК РФ.

Личное участие автора

Автором проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы по изучаемой проблеме и разработан дизайн исследования. Изучены первичные материалы, необходимые для исследования, а именно: выполнены обработка и анализ клинической информации; осуществлены ретроспективное и текущее морфологическое, иммуногистохимическое исследования, проводимые с личным участием автора. Автором досконально изучены и выявлены гистологические особенности воспаления ограниченной склеродермии. Самостоятельно выполнены анализ историй болезни и другой медицинской документации, интерпретация данных морфологического и иммуногистохимического. Проведено сопоставление результатов клинического,

иммунологического, морфологического и иммуногистохимического исследований и их статистическая обработка. По результатам указанных исследований сформулированы выводы и представлены практические рекомендации.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список проанализированной литературы. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и иллюстрирована 14 таблицами, 88 рисунками. Библиографический указатель содержит 130 наименования литературных источников — 6 отечественных и 124 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторический обзор

Болезнь с утолщенной кожей была впервые упомянута Гиппократом (400 г. до н.э.). Термин «склеродермия» происходит от греческих слов skleros (жесткий) и derma (кожа). В 1753 году итальянский врач Карло Керзио описал у молодой женщины генерализованное уплотнение кожи, а в 1847 году французский врач Гинтрак ввел термин «склеродермия». Подробное разъяснение о морфеа принадлежит Томасу Аддисону. Он в 1854 году назвал морфеа келоидным синдромом Алберта. Описание гистопатологических изменений, наблюдаемых при морфее, присуще Мацуи.

Глубокое изучение болезней соединительной ткани на территории РФ и постсоветского пространства проводил выдающийся ученый генерал-майор медицинской службы А. Н. Родионов. В своей монографии по диффузным болезням соединительной ткани он описывает, что впервые обращено внимание на общность морфологических признаков, заключающихся в прогрессирующей дезорганизации соединительной ткани, развивающейся на основе нарушений иммуногенеза и микроциркуляции. Основным патоморфологическим изменением при этом является так называемое фибриноидное набухание коллагена, что дало основание в 1942 году Клемпереру и соавт. объединить данные заболевания под названием «диффузная коллагеновая болезнь», или «коллагеноз» [76]. Оказалось, однако, что при так называемом коллагенозе дезорганизация соединительной ткани касается всех ее компонентов: волокнистых структур, межуточного аморфного вещества, сосудов, клеток, нервных волокон, связи с чем в настоящее время вместо коллагеновых употребляют термин «диффузные болезни соединительной ткани с иммунными нарушениями».

1.2 Эпидемиология ограниченной склеродермии

Несмотря на то что ограниченная склеродермия издавна признавалась четко определенной сущностью, существует немного популяционных исследований. В одной из работ упоминается, что в округе Олмстед, штат Миннесота, попытались зарегистрировать всех пациентов с этим расстройством в период с 1960 по 1932 год. За этот период годовой показатель заболеваемости составил 27 человек на 1 млн населения. Согласно этому исследованию 56% пациентов имели бляшечный вариант склеродермии, 20% — линейный, 13% — генерализованный и 11% — глубокой морфеа [119]. Распространенность морфеа увеличивается с возрастом и составляет примерно 500 и 2200 человек на 1 млн в возрасте от 18 до 80 лет, соответственно [86]. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин (2,6 : 1), за исключением линейной морфеа, которая не имеет гендерных предпочтений. Морфеа редко угрожает жизни, но влияет на качество жизни человека, особенно линейная форма заболевания. Последняя возникает у детей до 18 лет [86, 119]. По данным различных авторов, морфеа проявляется у молодых пациентов с расовым преобладанием — среди кавказцев. Соотношение болеющих женщин к мужчинам составляет 4 : 1 [66, 81]. У обследованной когорты людей бляшечная форма склеродермии отмечается в 35-65% случаев, генерализованная — в 8-9% случаев, линейная варьирует от 6 до 46% больных, типа «удар саблей» (en coup de sabre) — в 3,5%, глубокая склеродермия — в 3,5% случаев, пятнистая склеродермия, буллезная склеродермия и гемиатрофия наблюдается в менее 1% случаев соответственно. Имеются свидетельства положительной корреляции между ранним началом заболевания и его тяжестью, продолжительностью [12]. Средняя продолжительность течения заболевания в остром периоде — 3-6 лет. Хронические же случаи болезни могут существовать десятилетиями. При этом клиническая ремиссия болезни наблюдается у большинства пациентов. При бляшечной морфеа исход более благоприятный. Медленнее всего разрешаются линейная, глубокая и генерализованная формы ограниченной склеродермии.

1.3 Клиническая картина и формы ограниченной склеродермии

Клинические проявления ограниченной склеродермии зависит от глубины, локализации и распространенности дерматосклероза: ограниченная морфеа, подкожная морфеа, буллезная морфеа, линейная морфеа, лобнотеменное поражение (en coup de sabre) c гемиатрофией лица или без нее, смешанная морфеа [100, 130]. Ограниченная склеродермия наблюдается в любом возрасте, может быть ограниченной или диссеминированной, спонтанно разрешается приблизительно в течение нескольких (3-5) лет, хотя в некоторых случаях может быть активной на протяжении 10 лет, порой даже после разрешения отмечаются рецидивы. По данным M. Fujimoto и ряда других авторов, очаговая склеродермия в начальной стадии своего развития может напоминать пятнистую стадию грибовидного микоза [47, 72].

1.3.1 Клинические формы ограниченной склеродермии

Бляшечная морфеа — наиболее часто встречающаяся форма ограниченной склеродермии. Она выражается появлением единственным либо множественными очагами дерматосклероза на коже. Также процесс может носить диссеминированный характер (диссеминированная бляшечная морфеа). Ограниченная морфеа чаще возникает скрытно от пациента, реже очаги поражения появляются быстро, характеризуются эритемой и отеком. Первично абортивной формой морфеа считается атрофодермия Пазини-Пьерини [74]. Высыпания обычно множественные, локализованы билатерально, изредка асимметрично. Болезнь дебютирует появлением синюшной эритемы без выраженного уплотнения. Затем эритема бледнеет, центральная часть пятна уплотняется, нередко приобретая деревянистую плотность. Цвет кожи на данных участках становится блестяще-белым или беловато-желтым (оттенок старой слоновой кости). В начале процесса уплотнения либо во время его обострения по

периферии очагов дерматосклероза отмечается сиреневый ободок. У некоторых пациентов с бляшечной морфеа дерматосклероз может быть выражен слабо, а заболевание представлено сиреневой эритемой (так называемая сиреневая морфеа), в иных случаях уплотнение кожи не выражено (пример — плоская бляшечная морфеа) [73, 117]. Уплотнение может проникать на глубину 1-2 см сквозь кожный покров, достигая фасций и даже мышц. Локализация высыпаний может быть различной, часто в областях наиболее травмированной кожи. Исход заболевания начинается с разрешения сиреневого ободка, затем постепенно спадает уплотнение кожи, которое позже заменяется рубцовой тканью с атрофией в дальнейшем. На месте разрешения атрофичная кожа чаще бывает пигментирована. В ряде случаев бляшечная склеродермия разрешается без следов. Исключительными типами бляшечной морфеа являются подкожная, келоидная, буллезная, пятнистая. Склеродермоподобная форма заболевания — хроническая болезнь «трансплантат против хозяина», которая одновременно имеет клинические признаки склеротического лихена, линейной склеродермии, эозинофильного фасциита, и это позволяет предполагать их общие патогенетические механизмы.

Болеют линейной морфеа (ЛМ) чаще дети. Участки уплотнения кожи и дерматосклероза чаще всего располагаются в области лба, при этом процесс распространяется с волосистой части головы книзу и напоминает рубец от удара саблей (œup de sabre). Также линейная склеродермия наблюдается на верхних и нижних конечностях, на которых порой возникают изъязвления, трудно поддающиеся заживлению. Встречается зостериформная локализация очагов вдоль линий Блашко по ходу нервов [82, 90, 91], а также поражение слизистой оболочки полости рта. Процесс, как правило, начинается со стягивания и уплотнения ткани над очагом поражения. Затем бляшка приобретает цвет слоновой кости, в центре ее появляются телеангиоэктазии, а по периферии — гиперпигментация. Заканчивается процесс формированием атрофической односторонней линейной западающей полосой кожи в лобно-теменной зоне с переходом на волосистую часть головы. На месте линейной склеродермии

возможно депигментирование волос и/или развитие алопеции. Участки дерматосклероза с дальнейшей атрофией могут захватывать щеки, нос, верхнюю и нижнюю челюсти, губы, слизистую оболочку рта и десны, а также межзубные пространства. Возможны поражения языка в виде атрофии, склероз может возникает в его центральной зоне. Спустя несколько лет на местах поражения высока вероятность развитие атрофии соответствующей части лица, приводящей к асимметрии. В таких случаях заболевание становится сходным с гемиатрофией Парри-Ромберга (при которой, однако, дерматосклероз не формируется). Другой особенностью расположения очагов ЛМ в лобно-теменной области является ее билатеральное расположение. Отличительной чертой линейной склеродермии от других клинических форм является ее сочетание с типичной морфеа на туловище, контрактурой Дюпюитрена, артралгией, синдромом Рейно, а также с серологическими и клиническими признаками системного процесса (изменения в нервной системе, мышцах, глазах, легких, сердце, пищеводе, почках, проявление ревматоидного фактора, антиядерных антител, эозинофилии, гипокомплементемии). Встречаются и описаны семейные случаи заболевания.

Тяжелой форм заболевания является генерализованная морфеа, которое представлено поражением кожи обширных участков кожи, включающее различные клинические варианты ограниченной ее формы. Данная форма (пансклеротическая морфеа) чаще наблюдается у детей, хотя встречается и у взрослых. На поверхности очагов генерализованной склеродермии иногда могут встречаться буллы. Кроме того, как и при линейной морфеа, возможна систематизация процесса и появление соответствующих признаков.

Клиническое течение диффузной склеродермии характеризуется ухудшением общего состояния больного, причем в прогрессирующей форме. Появляется плотный отек почти на всей коже, которая становится бледной, напряженной, не собирается в складку, а при надавливании на ней остаются ямки. В очагах поражения кожа приобретает синюшный или мраморный оттенок (стадия отека) из-за нарушения микроциркуляции. Через некоторое время она приобретает деревянистую плотность (стадия уплотнения) и спаивается с

подлежащими тканями. На момент осмотра кожа восковидная, а ее поверхность блестящая. В последующем (в стадии склероза) возникает атрофия подкожной жировой клетчатки и прилежащих мышц, из-за чего кожа выглядит спаянной с костями.

1.4 Современные данные об этиологии и патогенезе диффузных болезней соединительной ткани и ограниченной склеродермии

Этиология морфеа неизвестна. Различают эндогенные и экзогенные факторы. К экзогенным факторам относятся травмы, хирургические вмешательства, ветряная оспа, вакцинация БЦЖ и против столбняка, инъекции витамина K. К другим факторам можно отнести влияние гормональных факторов, например, таких как беременность или менопауза. В отдельных странах Европы и Азии пусковым толчком ограниченной морфеа служит проявление боррелиоза [8, 51, 93]. В то же время на базе ГБУЗ «Ленинградский областной Центр специализированных видов медицинской помощи» (Санкт-Петербург) были обследованы более 50 пациентов с морфеа, у которых антитела к Borrelia burgdorferi не обнаружены. Эти данные сопоставимы с результатами ряда авторов из Германии, Скандинавии, Испании и США, у которых при изучении биоптатов кожи больных морфеа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) также были получены отрицательные результаты [43, 63, 94, 95].

В развитии склеродермии широко обсуждается роль генетического фактора. Его влияние окончательно не выяснено, хотя встречаются семейные случаи заболевания. К факторам, провоцирующим склеродермию, относятся различные лекарственные препараты, в частности пенициллин [20], бромокриптин [80], гидрокситриптофан и карбидопа [41, 88], пентозоцин [19, 125] и блеомицин [7, 21].

Полагают, что в целом патогенез ограниченной склеродермии идентичен системному склерозу. Современные представления о том, что ограниченная

морфеа — это заболевание, иммунологически опосредованное, аргументируется существенным увеличением у данных больных циркулирующих цитокинов, таких как рецепторы ИЛ-2 [31, 113], ИЛ-6 [112], ИЛ-13 и фактора некроза опухоли (ФНО — tumor necrosis factor, TNF) [115], растворимые (soluble) CD4 и CD8 [116], CD23, CD30 [30], ФНОа [114], фактор активации B-лимфоцитов (BAFF) [49], молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) и E-селектин [69], а также высокие антитела к эндотелиальным клеткам и фибриллину [10]. Было также отмечено, что увеличение уровня ИЛ-2 наблюдается в стадии обострения заболевания, и уменьшается в стадии ремиссии. Ряд авторов утверждают, что образование коллагена в дерме в избыточном количестве у больных БС регулируется CD4+ Т-лимфоцитами. Клетки моноцитарного ряда, плазматические клетки и гистиоциты катализируют активность фибробластов. В биоптатах кожи в дерме выявляется увеличение выделения ИЛ-2 и ИЛ-4; при этом нет оснований исключать и патогенетическую роль дермальных дендроцитов.

Теория аутоиммунной природы патогенеза заболевания подтверждается склеродермоподобными изменениями при реакции, известной как «трансплантат против хозяина» [15].

В патогенезе различных клинических форм системной склеродермии сосудистые и иммунные нарушения играют неодинаковую роль. Принципиально предлагается следующая схема патогенеза склеродермии.

В патогенезе диффузных болезнях соединительной ткани (ДБСТ) выделяют четыре фазы дезорганизации соединительной ткани: мукоидное набухание, фибриноидное изменение, развитие клеточных реакций и склероз ткани.

Первая фаза — мукоидное набухание — представлена нарушением распределения и скопления в аморфном вещество соединительной ткани белков (гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов), хондроитина сульфата, гиалуроновой кислоты и т.д.). Данная стадия также является поверхностной и обратимой стадией заболевания.

Вторая фаза — фибриноидное изменение. Фибриноген, выделяемый вследствие нарушения проницаемости сосудов и выхода в интерстициальную ткань белков плазмы (альбуминов, глобулинов, фибриноген), быстро

превращается в фибрин. Гликозаминогликаны вступают в нерастворимые соединения с фибриногеном при его переходе в фибрин, откладываются в стенках сосудов, на коллагеновых волокнах и между ними. Во время этой фазы происходит патологическая рекомбинация тканевых и плазменных белков и полисахаридов. Интересным является тот факт, что в гетерогенной массе, пропитывающей соединительную ткань, обнаруживаются иммунные комплексы. В результате этого в коллагеновых волокнах происходят необратимые процессы, вплоть до некроза реакции (фибриноидный некроз).

Третья фаза — клеточные реакции. Участки фибриноидного изменения окружаются воспалительным хроническим инфильтратом, состоящим из лимфоцитов, гистиоцитов, макрофагов, фибробластов и плазматических клеток. Данная стадия представляет третью пролиферативную стадию воспаления.

Четвертая фаза — склероз ткани. Лимфоциты и плазмоциты, располагающиеся интерстициально, стимулируют секрецию ФНОв фибробластами, что приводит к коллагенообразованию.

Для всех форм диффузных болезней соединительной ткани специфично одновременное проявление различных фаз дезорганизации коллагена. Последнее проявляется хроническим волнообразным течением и наличием как старых, так и новых очагов поражения при обострении заболевания.

Основную роль в патогенезе развития диффузных болезней соединительной ткани играют аутоиммунные процессы. Классическим примером являются:

1) образование аутоантител к ядерной ДНК;

2) наличие в очагах поражения комплексов антиген-антитело;

3) гипергаммаглобулинемия, провоцируемая плазмоцитами;

4) пролиферация плазматических и лимфоидных клеток в очагах поражения;

5) ингибиция СD8+ Т-супрессоров;

6) положительный эффект от лечения глюкокортикоидами и другими иммунодепрессантами;

7) одномоментное проявление различных по этиологии и патогенезу диффузных болезней соединительной ткани с другими аутоиммунными процессами (очаговая алопеция, витилиго, тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура) [5].

Важную роль в патогенезе ДБСТ играет сосудистая патология, которая характеризуется воспалением сосудов преимущественно микроциркуляторного русла. Особенностью развития склероза является сокращение количества капилляров. Исследования, проведенные в отношении системного склероза, показывают, что гипоксия, возникающая в результате микрососудистого повреждения, является очень ранним или даже первичным событием. Эндотелиальные клетки реагируют на различные стимулы, в том числе на VEGF (vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов), PDGF (platelet-derived growth factor — фактор роста тромбоцитов) и TGF-ß (transforming growth factor-ß — трансформирующий фактор роста ß). Морфологические изменения в основном влияют на капилляры и небольшие артериолы, и первоначальные изменения при системном склерозе включают экспрессию молекул адгезии и набухание эндотелия с последующим утолщением базальной мембраны, сопровождающейся гиперплазией интимы. Такие же изменения также могут происходить на ранней стадии морфеа.

Отличительной особенностью в группе больных ДБСТ является локализация процесса: при склеродермии в основном поражается соединительная ткань кожи и внутренних органов; при красной волчанке наблюдаются деструктивные изменения соединительной ткани почек, сердца, сосудов, кожи и ядерная патология клеток крови; при дерматомиозите отмечается системное поражение поперечнополосатой мускулатуры. Для групп пациентов с ДБСТ характерно также развитие переходных форм (overlaps-синдромы), выражающихся в сочетании у одного и того же больного признаков красной волчанки, дерматомиозита или склеродермии.

Ранее было принято рассматривать в одной группе системную и дискоидную красную волчанку, системный склероз, бляшечную или

генерализованную склеродермию, дерматомиозит, ревматоидный артрит и синдром Шегрена. Первичные васкулиты, такие как узловатый полиартрит, гранулематоз Вегенера и гигантоклеточный артериит, также являются достаточно различными заболеваниями, но при данных заболеваниях имеются многочисленные клинические схожие признаки с вышеуказанными заболеваниями [108].

В эру доказательной медицины становится очевидно, что каждая из этих болезней является самостоятельной нозологической единицей. Вместе с тем следует отметить, что врачи первичного звена все еще рассматривают морфеа как вариант системной склеродермии и назначают бесполезные дорогостоящие анализы с целью исключения системности заболевания. Данный подход относится и к дискоидной красной волчанке, которая рассматривается до сих пор доброкачественным вариантом системной красной волчанки [18, 25, 87].

1.5 Нарушение регуляции иммунного ответа при ограниченной склеродермии

Ассоциация морфеа с мутациями в аллелях ИЬА-П определяет главную роль CD8-лимфоцитов и натуральных киллеров (клеточно-опосредованных иммунных ответов) в патогенезе морфеа [84]. Тесная связь морфеа с нарушением иммунной функции также подтверждается наличием воспалительного инфильтрата в участках фиброза. Известно, что иммунологическая толерантность контролируется на двух уровнях: центральном (тимическом) и периферическом [77]. В процессе дифференцировки все лимфоциты проходят через тимус, где встречаются со всеми белками — аутоантигенами. Тимическое промежуточное пространство устанавливает проапоптотическую микроокружность для лимфоцитов, которые способны образовывать сильную связь с аутоантигенами (что происходит с 95% Т-лимфоцитов). Этот процесс называется отрицательным центральным отбором. Т-лимфоциты реагируют на иммунные привилегированные участки и образуют там слабую связь с аутоантигенами.

Основная функция этих клеток заключается в дифференциации собственных и чужеродных белков. Вместе с тем Т-регуляторные клетки контролируют аутореактивную пролиферацию цитотоксических клеток и подавляют их. При этом аутореактивные В-лимфоциты остаются в «иммунологическом невежестве» и ждут активацию от Т-лимфоцитов [104]. Т- и В-лимфоциты после их миграции в кожу и в лимфатические узлы контролируют периферическую иммунную толерантность [38]. Трансформированные из наивных Т-хелперов Т-регуляторные клетки играют важную роль в формировании иммунологической толерантности. Т-регуляторные клетки сдерживают активность последних путем образования специфической цитокиновой иммуносупрессивного микроокружения. Однако число Т-регуляторных клеток у пациентов с ограниченной склеродермией уменьшается вследствие генетически опосредованной повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов. Как показано в исследованиях Е. Мш2Ю и соавт., гиперактивность интерфероновой системы, определяемая генетически, индуцирует иммунный ответ ТЫ-типа в начальной фазе морфеа и затем способствует уменьшению числа циркулирующих Treg-клеток в периферической крови пациентов по сравнению с общей популяцией. Авторы также наблюдали отрицательную корреляцию между количеством Т-регуляторных клеток и тяжестью заболевания [65].

В стимулировании Т-регуляторных клеток также участвуют дендритные клетки [120]. В зависимости от типа представленного антигена они стимулируют дифференциацию Т-клеток либо прямым контактом, либо межклеточной сигнализацией. Следует отметить, что существует несколько типов дендритных клеток: миелоидные и плазмоцитоидные. Согласно данным I. Wojas и соавт., популяция плазматических дендритных клеток преобладает у пациентов с морфеа, нежели в общей популяции [127]. Основную часть антиген-презентирующих клеток в тканях обычно представляют миелоидные дендритные клетки, которые отвечают за распознавание поврежденных или мертвых клеток, а также за формирование иммунологической толерантности. В связи с уменьшением Т-регуляторных клеток у пациентов с морфеа отмечается нарушение иммунологической толерантности. Это происходит из-за

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гарюткина Любовь Валерьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дерматопатология воспалительных заболеваний кожи / А. Н. Родионов, Д. В. Заславский, И. Н. Чупров [и др.]. — Ташкент : ООО «BAKTRIA PRESS», 2014. — 208 с.

2. Диффузные болезни соединительной ткани: клиника и морфология кожных поражений / А. Н. Родионов, Р. А. Насыров, Д. В. Заславский [и др.]. — СПб. : Навои, 2015. — 160 с.

3. Клинические рекомендации. Системная склеродермия / Л. П. Ананьева, Р. Т. Алекперов, А. В. Волков [и др.]. — М., 2018. — 20 с.

4. Кубанова, А. А. Клинические рекомендации. Локализованная склеродермия / А. А. Кубанова, А. А. Кубанов, В. А. Волнухин. — М., 2016. — 26 с.

5. Родионов, А. Н. Клиническая дерматология / А. Н. Родионов, Д. В. Заславский, А. А. Сыдиков. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 712 с.

6. Юсупова, Л. А. Локализованная склеродермия: диагностика, клиника, лечение / Л. А. Юсупова, М. А. Филатова // Лечащий врач. — 2014. — № 5. — С. 51-55.

7. A case of bleomycin induced scleroderma / K. H. Kim, T. J. Yoon, C. W. Oh [et al.] // J. Korean. Med. Sci. — 1996. — № 11. — P. 454-456.

8. Aberer, E. Is localized scleroderma a Borrelia infection? / E. Aberer, R. Neumann, G. Stanek // Lancet. — 1985. — № 4 — P. 278-280.

9. Antibodies against antigens related to scleroderma in a cohort of patients with morphea / M. Arisi, I. Cavazzana, M. E. Cerutti [et al.] // G. Ital. Dermatol. Venereol. — 2018. — № 153. — P. 451-458.

10. Antiendothelial cell antibodies: useful markers of systemic sclerosis / K. V. Salojin, M. Le-Tonqueze, A. Saraux [et al.] // Am. J. Med. — 1997. — № 102. — P. 178-185.

11. Antihistone antibodies in linear scleroderma variants / R. A. el-Azhary, C. C. Aponte, A. M. Nelson [et al.] // Int. J. Dermatol. — 2006. — № 45. — P. 1296-1299. — doi 10.1111/j.1365-4632.2006.02891.x.

12. Ardalan, K. Predictors of Longitudinal Quality of Life in Juvenile Localized Scleroderma / K. Ardalan, C. K. Zigler, K. S. Torok // Arthritis Care & Research. — 2017. — Vol. 69, № 7. — P. 1082-1087.

13. Autoantibodies against matrix metalloproteinase-1 in patients with localized scleroderma / S. Tomimura, F. Ogawa, Y. Iwata [et al.] // J. Dermatol. Sci. — 2008. — Vol. 52, № 1. — P. 47-54.

14. Autoantibodies in Morphea: An Update / S. Khatri, K. S. Torok, E. Mirizio [et al.] // Front Immunol. — 2019. — № 10. — P. 1487. — doi 10.3389/fimmu.2019.01487.

15. Autoantibodies to the extracellular matrix microfibrillar protein, fibrillin 1, in patients with localized scleroderma / F. C. Arnett, F. K. Tan, Y. Uziel [et al.] // Arthritis Rheum. — 1999. — № 42. — P. 2656-2659.

16. Badri, T. Scleroderma (Systemic Sclerosis) / T. Badri, A. Hariz // StatPearls. — 2020. — [Electronic resource]. — Access mode: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK537335/#article-28781.s1.

17. Banchereau, J. Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases / J. Banchereau, V. Pascual // Immunity. — 2006. — Vol. 25, № 3. — P. 383-392.

18. Beck, J. S. Discoid lupus erythematosus / J. S. Beck, N. R. Rowell // QIM. — 1966. — № 35. — 119-136.

19. Bellman, B. Localized indurated brown plaques on arms and right buttock: pentazocine-induced morphoea / B. Bellman, B. Berman // Arch. Dermatol. — 1996. — № 132. — P. 1366-1369.

20. Berstein, R. M. Morphoea-like reaction to D-penicillamine therapy / R. M. Berstein, M. A. Hall, B. E. Gostelow // Ann. Rheum. Dis. — 1981. — № 40. — P. 42-44.

21. Bleomycin-induced scleroderma: report of a case with a chronic course rather than the typical acute/subacute self-limiting form / G. Passiu, A. Cauli, F. Atzeni [et al.]. // Clin. Rheumatol. — 1999. — № 18. — P. 422-424.

22. Boleto, G. Targeting costimulatory pathways in systemic sclerosis / G. Boleto, Y. Allanore, J. Avouac // Front. Immunol. — 2018. — doi 10.3389/fimmu.2018.02998.

23. Bolognia, J. Dermatology : in 2 vol. / edited by J. Bolognia, J. Schaffer, L. Cerroni. — 4th Edition. — Elsilver, 2018. — P. 707-721.

24. Brown, M. Innate immunity, and Toll-like receptor signaling in the pathogenesis of scleroderma / M. Brown, S. O'Reilly // Curr. Opin. Rheumatol. — 2018. — Vol. 30, № 6. — P. 600-605.

25. Burch, P. R. J. Lupus erythematosus: analysis of the sex and age distribution of the discoid and systemic forms of the disease in different countries / P. R. J. Burch, N. R. Rowell // Acta Derm Venereol (Stockh). — 1966. — № 50. — P. 293-301.

26. Careta, M. F. Localized scleroderma: clinical spectrum and therapeutic update / M. F. Careta, R. Romiti // Anais Brasileiros de Dermatologia. — 2015. — Vol. 90, № 1. — P. 62-73. — doi 10.1590/abd1806-4841.20152890.

27. CD34 stromal expression is inversely proportional to smooth muscle actin expression and extent of morphea / J. S. Lee, H. S. Park, H. S. Yoon [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2018. — Vol. 32, № 12. — P. 2208-2216.

28. Chen, L. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition / L. Chen, D. B. Flies // Nat. Rev. Immunol. — 2013. — Vol. 13, № 4. — P. 227-242.

29. Childhood onset systemic sclerosis: classification, clinical and serologic features, and survival in comparison with adult onset disease / K. Scalapino, T. Arkaschaisri, M. Lucas [et al.] // J. Rheumatol. — 2006. — № 33. — P. 1004-1013.

30. Circulating levels of soluble CD30 are increased in patients with localized scleroderma and correlated with serological and clinical features of the disease / H. Ihn, N. Yazawa, M. Kubo [et al.] // J. Rheumatol. — 2000. — № 27. — P. 698702.

31. Clinical significance of serum levels of Soluble interleukin-2 receptor in patients with localized scleroderma / H. Ihn, S. Sato, M. Fujimoto [et al.] // Br. J. Dermatol. — 1996. — Vol. 134, № 5. — P. 843-847.

32. Clinicopathologic and immunophenotypic features of eosinophilic fasciitis and morphea profunda: a comparative study of 27 cases / O. Onajin, C. N. Wieland, M. S. Peters // J. Am. Acad. Dermatol. — 2018. — Vol. 78, № 1. — P. 121-128.

33. Clinicopathological study of 81 cases of localized and systemic scleroderma /

F. Succaria, M. Kurban, A. G. Kibbi, O. Abbas // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2013. — Vol. 27, № 2. — P. e191-e196. — doi 10.1111/j. 1468-3083.2012.04581.x.

34. Colonna, M. Plasmacytoid dendritic cells in immunity / M. Colonna, G. Trinchieri, Y. Liu // Nat. Immunol. — 2004. — № 5. — P. 1219-1226.

35. Condie, D. Comparison of outcomes in adults with pediatric-onset morphea and those with adult-onset morphea: a crosssectional study from the morphea in adults and children cohort / D. Condie, D. Grabell, H. Jacobe // Arthritis Rheumatol. — 2014. — № 66. — P. 3496-504.

36. Connective tissue disorders in childhood: are they all the same? / M. Navallas, E. J. I. Clemente, E. Iglesias [et al.] // Radiographics. — 2019. — Vol. 39, № 1. — P. 229-250. — doi 10.1148/rg.2019180078.

37. Costimulation of T cells by B7-H2, a B7-like molecule that binds ICOS / S. Wang,

G. Zhu, A. I. Chapoval [et al.] // Blood. — 2000. — Vol. 96, № 8. — P. 2808-2813.

38. Dasgupta, S. Regulatory B cells in infection, inflammation, and autoimmunity / S. Dasgupta, S. Dasgupta, M. Bandyopadhyay // Cellular Immunology. — 2020. — doi 10.1016/j .cellimm.2020.104076.

39. Dermoscopy of morphea and cutaneous lichen sclerosus: clinicopathological correlation Study and comparative analysis / E. Errichetti, A. Lallas, Z. Apalla [et al.] // Dermatology. — 2017. — Vol. 233, № 6. — P. 462-470.

40. Detection of circulating soluble CD28 in patients with systemic lupus erythematosus, primary Sjogren's syndrome and systemic sclerosis / M. Hebbar, P. Jeannin, G. Magistrelli [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 136, № 2. — P. 388-392. — doi 10.1111/j.1365-2249.2004.02427.x.

41. Development of pseudobullous morphoea and scleroderma-like illness during therapy with L-5-hydroxytryptophan and carbidopa / P. Joly, A. Lampert, E. Thomine [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. — 1991. — № 25. — P. 332-333.

42. Differential Expression of Chemokine Receptors and Chemotactic Responsiveness of Type 1 T Helper Cells (Th1s) and Th2s / R. Bonecchi, G. Bianchi, P. P. Bordignon [et al.] // J. Exp. Med. — 1998. — Vol. 187, № 1. — P. 129-134.

43. Dillon, W. I. Borrelia burgdorferi DNA is undetectable by polymerase chain reaction in skin lesions of morphea, scleroderma, or lichen sclerosus et atrophicus of patients from North America / W. I. Dillon, G. M. Saed, D. P. Fivenson // J. Am. Acad. Dermatol. — 1995. — № 33. — P. 617-620.

44. Distinct autoimmune syndromes in morphea: a review of 245 adult and pediatric cases / J. J. Leitenberger, R. L. Cayce, R. W. Haley RW [et al.] // Arch. Dermatol. — 2009. — № 145. — P. 545-550.

45. Distler, O. Systemic sclerosis and localized scleroderma-current concepts and novel targets for therapy / O. Distler, A. Cozzio // Semin. Immunopathol. — 2016. — Vol. 38, № 1. — P. 87-95. — doi 10.1007/s00281-015-0551-z.

46. Draznin, M. The «Line Sign» is a rapid and efficient diagnostic «test» for morphea: clinicopathological study of 73 Cases / M. Draznin, M. A. Fung // Am. J. Dermatopathol. — 2018. — Vol. 40, № 12. — P. 873-878.

47. Early morphea simulating patch-stage mycosis fungoides / M. Fujimoto, J. L. Basko-Plluska, V. Petronic-Rosic, C. R. Shea // Am. J. Dermatopathol. — 2015. — Vol. 37, № 5. — P. 409-412.

48. Early morphea simulating patch-stage mycosis fungoides in two cases / H. R. G. Basir, P. Alirezaei, A. Rezanejad [et al.] // Dermatol. Reports. — 2018. — Vol. 10, № 1. — P. 8-11.

49. Elevated serum BAFF levels in patients with localized scleroderma in contrast to other organ-specific autoimmune diseases / T. Matsushita, M. Hasegawa, Y. Matsushita [et al.] // Exp. Dermatol. — 2006. — № 16. — P. 87-93.

50. European Dermatology Forum S1-guideline on the diagnosis and treatment of sclerosing diseases of the skin, Part 1: localized scleroderma, systemic sclerosis and overlap syndromes / R. Knobler, P. Moinzadeh, N. Hunzelmann [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2017. — № 31. — P. 1401-1424.

51. Evidence for spirochetal origin of circumscribed scleroderma (morphea) / E. Aberer, G. Stanek, M. Ertl [et al.] // Acta Derm. Venereol (Stockh). — 1987. — № 67. — P. 225-231.

52. Expression of insulin-like growth factor-I in lesional and non-lesional skin of patients with morphoea / M. M. T. Fawzi, S. O. Tawfik, A. M. Eissa [et al.] // Br. J. Dermatol. — 2008. — Vol. 159, № 1. — P. 86-90.

53. Fett, N. Update on morphea / N. Fett, V. P. Werth // J. Am. Acad. Dermatol. — 2011. — Vol. 64, № 2. — P. 217-228. — doi 10.1016/j.jaad.2010.05.045.

54. Fett, N. Update on morphea Part I. Epidemiology, clinical presentation, and pathogenesis / N. Fett, V. P. Werth // J. Am. Acad. Dermatol. — 2011. — Vol. 64, № 2. — P. 217-228.

55. Florez-Pollack, S. Morphea: current concepts / S. Florez-Pollack, E. Kunzler, H. T. Jacobe // Clin. Dermatol. — 2018. — Vol. 36, № 4. — P. 475-486. — doi 10.1016/j .clindermatol.2018.04.005.

56. Fn14, a Downstream Target of the TGF-ß Signaling Pathway, Regulates Fibroblast Activation / S. Chen, J. Liu, M. Yang [et al.] // PLOS ONE. — 2015. — Vol. 10, № 12. — P. e0143802.

57. German guidelines for the diagnosis and therapy of localized scleroderma / A. Kreuter, T. Krieg, M. Worm [et al.] // J. Dtsch. Dermatol Ges. — 2016. — Vol. 14, № 2. — P. 199-216.

58. German guidelines for the diagnosis and therapy of localized scleroderma. JDDG / A. K. Kreuter, T. Worm, M. Wenzel [et al.] // Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. — 2016. — 14. — P. 199-216. — doi 10.1111/ddg.12724.

59. Ghoreishi, M. Type 1 IFN-induced protein MxA and plasmacytoid dendritic cells in lesions of morphea / M. Ghoreishi, C. Vera Kellet, J. P. Dutz // Experimental Dermatology. — 2012. — Vol. 21, № 6. — P. 417-419.

60. Goldsmith, L. A. Fitzpatrick's dermatology in general medicine : in 2 vol. / L. A. Goldsmith, T. B. Fitzpatrick. — Eighth edition. — New York : McGraw-Hill Medical, 2012. — 3190 p.

61. Harrington, C. I. An investigation into the inci- dence of auto-immune disorders in patients with localized morphoea / C. I. Harrington, I. R. Dunsmore // Br. J. Dermatol. — 1989. — № 120. — P. 645-648.

62. HLA and autoantibodies define scleroderma subtypes and risk in African and European Americans and suggest a role for molecular mimicry / P. Gourh, S. A. Safran, T. Alexander [et al.] // Proc Natl Acad Sci. — 2020. — Vol. 117, № 1. — P. 552-562. — doi 10.1073/pnas.1906593116.

63. Hoesly, J. M. Localized scleroderma (morphea) and antibody to Borrelia burgdorferi / J. M. Hoesly, L. E. Mertz, R. K. Winkelmann // J. Am. Acad. Dermatol. — 1987. — 17. — P. 455-458.

64. Huang, Q. Q. The role of toll-like receptors in rheumatoid arthritis / Q. Q. Huang, R. M. Pope // Current rheumatology reports. — 2009. — Vol. 11, № 5. — P. 357-364.

65. Identifying the signature immune phenotypes present in pediatric localized scleroderma / E. Mirizio, A. Marathi, N. Hershey [et al.] // J. Investig. Dermatol. — 2019. — Vol. 139, № 3. — P. 715-718. — doi 10.1016/j.jid.2018.09.025.

66. Immunopathogenesis of Pediatric Localized Scleroderma / K. S. Torok, S. Li, H. M. Jacobe [et al.] // Frontiers in Immunology. — 2019. — 10. — P. 908. — doi 10.3389/fimmu.2019.00908.

67. Incidence of childhood linear scleroderma and systemic sclerosis in the UK and Ireland / A. L. Herrick, H. Ennis, M. Bhushan [et al.] // Arthritis. Care Res. (Hoboken). — 2010. — № 62. — P. 213-218.

68. Increased expression of latent TGF-ß-binding protein 4 affects the fibrotic process in scleroderma by TGF-ß/SMAD signaling / J. Lu, Q. Liu, L. Wang [et al.] // Laboratory Investigation. — 2017. — Vol. 97, № 5. — P. 591-601. — doi 10.103 8/labinvest.2017.20.

69. Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 and E-selectin in patients with localized scleroderma / K. Yamane, H. Dm, M. Kubo [et al.] // Am. Acad. Dermatol. — 2000. — № 42. — P. 64-69.

70. Interleukin-4 stimulates collagen synthesis by normal and scleroderma fibroblasts in dermal equivalents / C. Fertin, J. F. Nicolas, P. Gillery P [et al.] // Cell. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 37, № 8. — P. 823-829.

71. Interstitial mycosis fungoides, a variant of mycosis fungoides resembling granuloma annulare and inflammatory morphea / Y. H. Kim, P. E. LeBoit, S. M. Swetter, S. Kohler // J. Cutan. Pathol. — 2002. — Vol. 29, № 3. —P. 135-141.

72. Interstitial mycosis fungoides, a variant of mycosis fungoides resembling granuloma annulare and inflammatory morphea / L. D. Su, Y. H. Kim, P. E. LeBoit [et al.] // J. Cutan. Pathol. — 2002. — Vol. 29, № 3. — P. 135-141.

73. Jacobson, L. Superfacial morphoea / L. Jacobson, R. Palazij, C. Jaworsky // J. Am. Acad. Dermatol. — 2003. — № 49. — P. 323-325.

74. Kencka, D. Atrophoderm Pasini-Pierini is a primary atrophic abortive morphea / D. Kencka, M. Blaszczyk, S. Jablonska // Dermatology. — 1995. — № 190. — P. 203-206.

75. Kier-Sorensen, L. Antibodies to the Borrelia burgdorferi flagellum in patients with scleroderma, granuloma annulare and porphyria cutanea tarda / L. Kier-Sorensen, K. Kragballe, K. Hansen // Acta. Derm. Venereol (Stockh). — 1989. — № 69. — P. 116-119.

76. Klemperer, P. Diffuse collagen disease: acute lupus erythematosus and diffuse scleroderma / P. Klemperer, A. D. Pollack, G. Bachr // JAMA. — 1942. — № 119. — P. 331-332.

77. Krensky, A. Immunologic tolerance / A. Krensky // Pediatr Nephrol. — 2001. — № 16. — P. 675-679. — doi 10.1007/s004670100618.

78. Kuwana, M. Circulating Anti-Nuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: Utility in Diagnosis and Disease Subsetting / M. Kuwana // J. Nippon Med. Sch. — 2017. — Vol. 84, № 2. — P. 56-63. — doi 10.1272/jnms.84.56.

79. Laxer, R. M. Localised scleroderma / R. M. Laxer, F. Zulian // Curr. Opin. Rheumatol. — 2006. — Vol. 18, № 6. — P. 606-613.

80. Leshin, B. Morphea after bromocriptine therapy / B. Leshin, W. W. Piette, R. M. Caplan // Int. J. Dermatol. — 1989. — № 28. — P. 177-179.

81. Li, S. C. Scleroderma in children and adolescents: localized scleroderma and systemic sclerosis / S. C. Li // Pediatr. Clin. North. Am. — 2018. — № 65. — P. 757-781. — doi 10.1016/j.pcl.2018.04.002.

82. Linear scleroderma along Blaschko's lines in a patient with systematized morphoea / Y. Soma, T. Kawakami, E. Yamasaki [et al.] // Acta. Derm. Venereol. — 2003. — № 83. — P. 362-364.

83. Localized scleroderma in adults and children. Clinical and laboratory investigations on 239 cases / A. V. Marzano, S. Menni, A. Parodi [et al.] // Eur. J. Dermatol. — 2003. — № 13. — P. 171-176.

84. Major Histocompatibility Complex Class I and Class II Alleles May Confer susceptibility to or protection against morphea: findings from the morphea in Adults and Children Cohort / H. Jacobe, C. Ahn, F. C. Arnett, J. D. Reveille // Arthritis Rheumatol. — 2014. — Vol. 66, № 11. — P. 3170-3177. — doi 10.1002/art.38814.

85. Mattes, J. Intrinsic Defect in T Cell Product on of Interleukin (IL)-13 in the Absence of Both IL-5 and Eotaxin Precludes the Development of Eosinophilia and Airways Hyperreactivity in Experimental Asthma / J. Mattes // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195, № 11. — P. 1433-1444.

86. Mayes, M. D. Classification and epidemiology of scleroderma / M. D. Mayes // Semin. Cutan. Med. Surg. — 1998. — № 17. — P. 22-26.

87. Millard, L. G. Histocompatibility antigens in discoid and systemic lupus erythematosus / L. G. Millard, N. R. Rowell, S. M. Rajah // Br. J. Dermatol. — 1977. — № 96. — P. 139-144.

88. Morgan, J. M. Scleroderma and autoimmune thrombocytopenia associated with ingestion of L-tryptophan / J. M. Morgan, S. J. Adams // Br. J. Dermatol. — 1993. — № 128. — P. 581-583.

89. Morphea in Adults and Children Cohort III / J. W. Dharamsi, S. Victor, N. Aguwa [et al.] // JAMA Dermatology. — 2013. — Vol. 149, № 10. — P. 1159. — doi 10.1001/j amadermatol .2013.4207.

90. Morphoea following Blaschko's lines / C. Hauser, A. Skaria, M. Harms, J. H. Saurat // Br. J. Dermatol. — 1996. — Vol. 134, № 3. — 594-595.

91. Mukhopadhyay, A. Linear scleroderma following Blaschko's lines / A. Mukhopadhyay // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. — 2005. — № 71. — P.421-422.

92. Murata, T. Two different IL-13 receptor chains are expressed in normal human skin fibroblasts, and IL-4 and IL-13 mediate signal transduction through a common pathway / T. Murata // Int. Immunol. — 1998. — Vol. 10, № 8. — P. 1103-1110.

93. Neuroborreliosis in morphoea and lichen sclerosus et atrophicus / E. Aberer, H. Kollegger, W. Kristoferitsch [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. — № 19. — P. 820-825.

94. No evidence for Borrelia burgdorferi infection in lesions of morphoea and lichen sclerosus in Spain: a prospective study and literature review / J. Alonso-Llamazares, D. H. Persing, P. Anda [et al.] // Acta. Derm. Venereol. — 1997. — № 77. — P. 299-304.

95. No evidence of Borrelia burgdorferi- specific DNA in lesions of localized scleroderma / R. Weinecke, E. M. Schlupen, N. Zochling [et al.] // J. Invest. Dermatol. — 1995. — № 104. — P. 23-26.

96. P- and E-selectin mediate recruitment of T-helper-1 but not T-helper-2 cells into inflamed tissues / F. Austrup, D. Vestweber, E. Borges [et al.] // Nature. — 1997. — № 385. — P. 81-83.

97. Pathogenesis of systemic sclerosis—current concept and emerging treatments / M. Furue, C. Mitoma, H. Mitoma [et al.] // Immunol Res. — 2017. — № 65. — P. 790-797.

98. Pearson, D. R. Systemic sclerosis: current concepts of skin and systemic manifestations / D. R. Pearson, V. P. Werth, L. Pappas-Taffer // Clin. Dermatol. — 2018. — Vol. 36, № 4. — P. 459-474. — doi 10.1016/j.clindermatol.2018.04.004.

99. Peripheral blood cytokine and chemokine profiles in juvenile localized scleroderma: T-helper cell-associated cytokine profiles / K. S. Torok, K. Kurzinski, C. Kelsey [et al.] // Semin Arthritis Rheum. — 2015. — № 45. — 284-293. — doi 10.1016/j.semarthrit.2015.06.006.

100. Peterson, L. S. Classification of morphoea (localized scleroderma) / L. S. Peterson, A. M. Nelson, W. P. Su // Mayo Clin. Proc. — 1995. — № 70. — 1068-1076.

101. Phenotypic and physiologic characterization of transgenic mice expressing interleukin 4 in the lung: lymphocytic and eosinophilic inflammation without airway hyperreactivity / J. A. Rankin, D. E. Picarella, G. P. Geba [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 1996. — Vol. 93, № 15. — P. 7821-7825.

102. Piette, E. W. Granuloma annulare: Pathogenesis, disease associations and triggers, and therapeutic options / E. W. Piette, M. Rosenbach // J. Am. Acad. Dermatol. — 2016. — Vol. 75, № 3. — P. 467-479.

103. Raynaud phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis / M. Hughes, Y. Allanore, L. Chung [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. — 2020. — Vol. 16, № 4. — P. 208-221. — doi 10.1038/s41584-020-0386-4.

104. Rayner, F. Therapeutic Tolerance in Autoimmune Disease / F. Rayner, J. D. Isaacs // Semin Arthritis Rheum. — 2018. —Vol. 48, № 3. — P. 558-562. — doi 10.1016/j.semarthrit.2018.09.008.

105. Reizis, B. Plasmacytoid Dendritic Cells: Development, Regulation, and Function / B. Reizis // Immunity. — 2019. — Vol. 50, № 1. — P. 37-50. — doi 10.1016/j.immuni.2018.12.027.

106. Robbins, K. Immunological effects of insulin-like growth factor-I-enhancement of immunoglobulin synthesis / K. Robbins, S. Mccabe, T. Scheiner [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 1994. — № 95. — P. 337-342.

107. Röcken, M. IL-4-induced immune deviation as antigen-specific therapy for inflammatory autoimmune disease / M. Röcken, M. Racke, E. M. Shevach // Immunol. Today. — 1996. — № 17. — P. 225-231.

108. Rooks, A. T. Rook's textbook of dermatology / A. Rooks, T. Burns. — Eighth Edition. — Chichester: Wiley-Blackwell, 2010. — 4316 p.

109. Schoch, J. Orthopedic complications of linear morphea: Implications for early interdisciplinary care / J. Schoch, B. Schoch, D. Davis // Pediatric. Dermatol. — 2018. — № 35. — P. 43-46. — doi 10.1111/pde.13336.

110. Serum autoantibodies and their clinical associations in patients with childhood-and adult-onset linear scleroderma. A single-center study / T. Arkachaisri, N. Fertig, S. Pino, T. A. Medsger, Jr. // J. Rheumatol. — 2008. — № 35. — P. 2439-4344.

111. Serum Concentration of procollahen type 1 carboxy-terminal propeptide in localized scleroderma / K. Kikuchi, S. Sato, T. Kadono [et al.] // Arch. Dermatol. — 1994. — № 130. — P. 1269-1272.

112. Serum levels of soluble interleukin 6 receptor and soluble gpl30 are elevated in patients with localized scleroderma / T. Nagaoka, S. Sato, M. Hasegawa [et al.] // J. Rheumatol. — 2000. — Vol. 27, № 8. — P. 1917-1921.

113. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor: a marker of disease activity in localized scleroderma / Y. Uziel, B. R. Krafchik, B. Feldman [et al.] // Arthritis Rheum. — 1994. — № 37. — P. 898-901.

114. Serum levels of soluble TNF-a receptor type 1 and the severity of systemic sclerosis / S. Majewski, A. Wojas-Pelc, M. Malejczyk [et al.] // Acta. Derm. Venereol. (Stockh). — 1999. — № 79. — P. 207-210.

115. Serum levels of tumour necrosis factor and interleukin-13 are elevated in patients with localized scleroderma / M. Hasegawa, S. Sato, T. Nagaoka [et al.] // Dermatol. — 2003. — Vol. 207, № 2. — P. 141-147. — doi 10.1159/000071783.

116. Soluble CD4 and CD8 in serum from patients with localized scleroderma / S. Sato, M. Fujimoto, K. Kikuchi [et al.] // Arch. Dermatol. Res. — 1996. — № 288. — P. 358-362.

117. Srinivasan, S. K. Superfacial morphoea in a man / S. K. Srinivasan, D. DiMaio // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — № 51. — P. S156-S158.

118. TGF-01 promotes scar fibroblasts proliferation and transdifferentiation via up-regulating MicroRNA-21 / Y. Liu, Y. Li, N. Li [et al.] // Sci. Rep. — 2016. — Aug 24. — doi 10.1038/srep32231.

119. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 19601993 / L. S. Peterson, A. M. Nelson, W. P. Su [et al.] // J. Rheumatol. — 1997. — № 24. — P. 73-80.

120. The role of dendritic cells and regulatory T cells in the pathogenesis of morphea / A. Osmola-Mankowska, E. Teresiak-Mikolajczak, A. Danczak-Pazdrowska [et al.] // Central-European journal of immunology. — 2015. — Vol. 40, № 1. — P. 103108. — doi 10.5114/ceji.2015.50841.

121. Thornsberry, L. A. Etiology, diagnosis, and therapeutic management of granuloma annulare: an update / L. A. Thornsberry, J. C. English, 3rd// Am. J. Clin. Dermatol. — 2013. — Vol. 14, № 4. — P. 279-290. — doi 10.1007/s40257-013-0029-5.

122. TLR4-dependent fibroblast activation drives persistent organ fibrosis in skin and lung / S. Bhattacharyya, W. Wang, W. Qin [et al.] // JCI Insight. — 2018. — Vol. 3, № 13. — P. e98850. — doi 10.1172/jci.insight.98850.

123. Toll-like receptor 4 signaling augments transforming growth factor-P responses / S. Bhattacharyya, K. Kelley, D. S. Melichian [et al.] // Am. J. Pathol. — 2013. — Vol. 182, № 1. — P. 192-205.

124. Walters, R. Elastic fiber pattern in scleroderma/morphea / R. Walters, M. Pulitzer, H. Kamino // J. Cutan. Pathol. — 2009. — Vol. 36, № 9. — P. 952-957.

125. Wanchu, A. Limited cutaneous scleroderma induced by pentazocine abuse / A. Wanchu, R. Misra // Assoc. Phys. Ind. — 1995. — Vol. 43, № 2. — P. 145.

126. Weibel, L. Linear morphoea follows Blaschko's lines / L. Weibel, J. I. Harper // Br. J. Dermatol. — 2008. — № 159. — P. 175-81.

127. Wojas, J. Dendritic cell-regulatory T-cell interaction / J. Wojas, E. Pajtasz-Piasecka // Postepy Hig Med Dosw (Online). — 2010. — № 64. — P. 167-174.

128. Wynn, T. A. Fibrotic disease and the TH1/TH2 paradigm / T. A. Wynn // Nat. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 4, № 8. — P. 583-594.

129. Yamamoto, T. Autoimmune mechanisms of scleroderma and a role of oxidative stress / T. Yamamoto // Self Nonself. — 2011. — Vol. 2, № 1. — P. 4-10. — doi 10.4161/self.2.1.14058.

130. Zualin, F. Plimiminary classification criteria for juvenile systemic sclerosis / F. Zualin, G. Martini // F. Zulian, N. Ruperto, eds. Proceedings of the II workshop on Nomenclature and Diagnostic Criteria for Juvenile Scleroderma Syndromes; 36 June 2004; Padua. — Padau : Associazione II Volo, 2005. — P. 5-16.