Оптимизация комплексной терапии больных локализованной склеродермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Сорокина Наталия Владимировна

• Сорокина Наталия Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Сорокина Наталия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе локализованной склеродермии

1.1.1. Микроциркуляторные расстройства при локализованной склеродермии

1.1.2. Патогенетическая роль окислительного стресса при локализованной склеродермии

1.1.3. Нарушение синтеза коллагена

1.1.4. Роль факторов иммунитета в патогенезе локализованной скклеродермии

1.2. Классификация и клиническая картина локализованной склеродермии

1.3. Современные подходы к терапии локализованной склеродермии

1.3.1. Медикаментозная терапия

1.3.2. Немедикаментозная терапия

1.3.3. Метаболическое средство и высокочастотный переменный синусоидальный ток высокого напряжения и малой силы, свойства и механизм действия 33 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Определение динамики кожного патологического процесса с учетом клинических показателей

2.2. Определение уровня цитокинов

2.3. Определение общей антиоксидантной активности

2.4. Изучение состояния микроциркуляции кожи в очагах поражения методом лазерной допплеровской флоуметрии

2.5. Гистологическое исследование кожи у больных локализованной склеродермией

2.6. Характеристика обследованных групп пациентов

2.7. Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных локализованной склеродермией

3.1.1. Клинические результаты лечения больных локализованной склеродермией в группе сравнения

3.1.2. Клинические результаты лечения больных локализованной склеродермией в I основной группе (лечение в соответствии с клиническими рекомендациями, применение метаболического средства)

3.1.3. Клинические результаты лечения больных локализованной склеродермией во II основной группе (лечение в соответствии с

клиническими рекомендациями, применение метаболического средства и высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения

и малой силы)

3.2. Цитокиновый профиль и общая антиоксидантная активность

крови больных с локализованной склеродермией

3.4. Состояние микроциркуляции у больных локализованной

склеродермией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

ВВЕДЕНИЕ

Локализованная склеродермия (ЛС) представляет собой хронический дерматоз, характеризующийся поражением соединительной ткани, ввиду которого возникают очаги местного воспаления с формирующейся впоследствии в них индурации и/или атрофии кожи и нижележащих тканей [Кубанова А.А., Кубанов А.А. Волнухин В.А., 2016].

В последнее время наблюдается увеличение общего количества больных ЛС [Коробейникова Э.А., 2004]. Заболеваемость ЛС составляет 20-27 новых случаев на 1 млн. популяции в год [Кубанова А.А., Кубанов А.А. Волнухин В.А., 2016; Peterson L.S., 1997]. В структуре дерматологической патологии данное заболевание составляет от 0,1 до 3,4% всей выявленной патологии [Угнич К.А., 2006]. В 2014 году в Российской Федерации заболеваемость ЛС составила 3,9 случая на 100 000 населения [Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В., 2015]. Данной патологией страдают чаще женщины, чем мужчины (2,6:1) и представители любой расы [Кубанова А.А., Кубанов А.А. Волнухин В.А., 2016].

ЛС остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, так как поражает лиц трудоспособного возраста, сопровождается косметическими дефектами, что может влиять на психическое состояние и качество жизни пациента.

Согласно современным представлениям о патогенезе ЛС одним из ключевых механизмов развития данного заболевания является сосудистая дисфункция. В ее основе лежит нарушение микроциркуляции с активацией и пролиферацией эндотелия и гладкомышечных клеток, редупликацией базальных мембран, утолщением стенки и сужением просвета микрососудов, вазоспазмом, агрегацией форменных элементов, стазом, деформацией и редукцией капиллярной сети (облитерирующая микроангиопатия) [Гусева Н.Г., 2002; Гурский Г.Э., 2012].

К настоящему времени вскрыты некоторые аспекты взаимосвязи иммунной системы и процессов коллагенообразования на субклеточном и молекулярном уровнях [Fett N., 2013; Distler O., Cozzio A., 2016]. В развитии ЛС как заболевания, характеризующегося склерозом кожи [Leitenberger J.J., 2009], большое значение имеют цитокины, участвующие в инициации и/или поддержании/усилении регулирования фибробластов [Chizzolini C., 2011], а также в индукции хронического воспалительного заболевания и развитии фиброза [Badea I., 2009]. Изменение структуры фибробластов приводит к росту их синтетической активности, активации лимфоцитов и сужению капилляров. А избыточное содержание коллагена, в свою очередь, стимулирует запуск аутоиммунной реакции [Волнухин В.А., 2009].

Степень разработанности темы

В патогенезе ЛС большое значение также имеет оксидативный стресс, который представляет собой дисбаланс между активными формами кислорода/азота (АФК/АФА) и антиоксидантами, воздействующими на липиды, дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), углеводы и белки.

АФК, источником которых может быть сама иммунная система, являются важными факторами пролиферации фибробластов кожи и образования коллагена при склеродермии [Sambo P., 2001]. При наличии инфекции, хронической травмы или воспаления образование АФК приобретает патологический характер и инициирует фиброз и сосудистые поражения [Mahoney J.A., 2005; Dooley A., 2012; Yamamoto T., 2009; 2011; Aoyama T., 2012; Mavrikakis M.E., 2003; Bohm F., 2001; Rezvani H.R., 2011].

Таким образом, патогенез ЛС, в основном, определяется характерными микроциркуляторными нарушениями, с одной стороны, а аутоиммунными изменениями цитокинового профиля - с другой. При этом иммунная система является источником АФК и вносит свой вклад в развитие окислительного стресса [Yamamoto T., 2011; Aoyama T., Paik Y.H., Watanabe S. et all., 2012; Bohm F., Edge R., Foley S. et all., 2011]. В свою очередь это является обоснованием использования в лечении ЛС антиоксидантной терапии,

приводящей к снижению внутриклеточной продукции АФК [Dooley A., Shi-wen X., Aden N. et all., 2010], и коррекции микроциркуляторных расстройств.

В этой связи представляет интерес метаболическое средство, в состав которого входят инозин, никотинамид, рибофлавин и янтарная кислота. Данные компоненты препарата, являясь естественными метаболитами цикла Кребса, оказывают положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшают продукцию свободных радикалов и восстанавливают активность ферментов антиоксидантной защиты, что объясняет их антигипоксическое и антиоксидантное действие [Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е., 2001; Коваленко А.Л., 2005]. А возможным методом коррекции микроциркуляторных нарушений у больных ЛС является физиотерапевтический метод, заключающийся в местном воздействии высокочастотным переменным синусоидальным током высокого напряжения и малой силы. Этот электротерапевтический метод способствует расширению артериол и капилляров, усилению тонуса вен, слабовыраженной локальной гипертермии и улучшению крово- и лимфообращения, за счет возникающей при его применении вегетососудистой реакции [Пономаренко Г.Н., 2009].

Предполагается, что дополнительное сочетанное применение двух вышеупомянутых разноплановых методов обеспечит синергизм в лечении ЛС.

До настоящего времени в современной зарубежной и отечественной литературе встречаются лишь единичные сообщения, рассматривающие роль оксидативного стресса в патогенезе ЛС. Неизученными остаются вопросы гипоксии и нарушений антиоксидантной системы. Не нашли должного патогенетического обоснования вопросы коррекции этих состояний.

Изложенное является обоснованием исследования эффективности антиоксидантной терапиии и коррекции микроциркуляторных расстройств в лечении ЛС.

Цель исследования

Коррекция оксидативных и микроциркуляторных нарушений у больных локализованной склеродермией путем медикаментозного воздействия на метаболические процессы, связанные с циклом Кребса, и местного применения на очаги поражения высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы.

Задачи исследования

1. Определить исходный уровень концентрации общих антиоксидантов и цитокинов (провоспалительных - Т№-а, ШК-у, 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-17 и противовоспалительных - 1Ь-4, 1Ь-10) в крови и состояние микроциркуляции в очагах поражения у больных ЛС.

2. Изучить влияние комплексной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями в сочетании с метаболическим средством и высокочастотным переменным синусоидальным током высокого напряжения и малой силы на состояние антиоксидантного и цитокинового статусов крови и микроциркуляции в очагах поражения у больных ЛС.

3. Оценить клиническую эффективность предложенной комплексной терапии больных ЛС с учетом разработанного способа оценки кожного патологического процесса.

4. Разработать способ комплексного лечения ЛС, включающий метаболическое средство и местное применение высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые:

1) проведено одновременное исследование цитокинового баланса и уровня концентрации общих антиоксидантов у пациентов с ЛС, в результате чего выявлено характерное для заболевания нарушение соотношения провоспалительных (ТЫБ-а, ИК-у, 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-17) и противовоспалительных (1Ь-4, ТЬ-10) цитокинов в сторону

провоспалительного компонента на фоне значительно сниженной общей активности антиоксидантной системы;

2) полученые данные о клинических преимуществах сочетанной терапии ЛС с применением метаболического препарата и высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы относительно методов лечения в соответствии с клиническими рекомендациями;

3) установлено позитивное влияние предложенного способа комплексного лечения на антиокидантный и цитокиновый статусы пациентов с ЛС.

Теоретическая значимость

Полученные результаты доказывают, что при ЛС на фоне значительного сдвига баланса провоспалительных (Т№-а, ШК-у, 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-17) и противовоспалительных (1Ь-4, 1Ь-10) цитокинов в сторону провоспалительного компонента, концентрация общих антиоксидантов в плазме крови оказалась значительно сниженной, что свидетельствует о существенных дефектах системы контроля продукции АФК у обследованных больных.

Практическая значимость Разработан способ комплексного лечения ЛС, включающий, наряду с терапией в соответствии с клиническими рекомендациями, метаболический препарат и местное применение на очаги поражения высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы (патент на изобретение РФ «Способ лечения ограниченной склеродермии» № 2573986).

Разработан способ оценки кожного патологического процесса при локализованной склеродермии с учетом клинических показателей (окраска, индурация, изменение размера патологического очага и субъективные ощущения) по 12-бальной системе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболический препарат положительно влияет на показатели антиоксидантной системы и цитокинового статуса у больных ЛС.

2. Высокочастотный переменный синусоидальный ток высокого напряжения и малой силы уменьшает спазм сосудов и усиливает микроциркуляцию в очагах поражения у больных ЛС.

3. Комплексное лечение, включающее терапию в соответствии с клиническими рекомендациями, метаболический препарат и местное применение высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы является высокоэффективным методом лечения больных ЛС.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный способ комплексного лечения больных ЛС с дополнительным применением метаболического препарата и высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы внедрен в практическую деятельность: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинический кожно-венерологический диспансер» Министерства здравоохранения Краснодарского края, Государственное учреждение здравоохранения «Саратовский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Государственное бюджетное учреждение Ростовской области «Кожно-венерологический диспансер».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация комплексной терапии больных локализованной склеродермией»

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на Конференции дерматовенерологов и косметологов Крымского федерального округа (Ялта, сентябрь, 2015 г.), VI Конференции дерматовенерологов и косметологов Южного федерального округа (Краснодар, март, 2016 г.).

Апробация диссертации проведена 25 октября 2018 года на совместном заседании кафедры дерматовенерологии, кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики факультета повышения

квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и кафедры хирургии педиатрического и стоматологического факультетов федерального государственного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, 4 из них в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, патент на изобретение «Способ лечения ограниченной склеродермии» № 2573986 (зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 23 декабря 2015 г.).

Личный вклад автора в исследование

Автором подготовлен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования, проведен набор пациентов с ЛС, их обследование и лечение. Дана оценка эффективности проведенной терапии в зависимости от ее варианта. Проанализированы и обработаны полученные данные. Сформулированы выводы, научная новизна и практическая значимость проведенных исследований.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа Сорокиной Н.В. соответствует паспорту специальности 14.01.10 - Кожные и венерические болезни. Медицинские науки и области исследования:

п. 1 Различные аспекты патогенеза кожных болезней и заболеваний, передаваемых половым путем (клинические, патоморфологические, генетические, иммунологические, биохимические, функциональные, серологические исследования в динамике болезни);

п. 3. Современные клинические проявления кожных и венерических болезней, их роль в комплексной диагностике. Выявление связи поражений

кожи с заболеваниями других органов и систем. Клинико-лабораторные параллели при кожных и венерических болезнях. Совершенствование диагностики дерматозов с использованием клинических, лабораторных, функциональных и других методов исследования. Дифференциальный диагноз дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем;

п. 4 Совершенствование лечения кожных и венерических заболеваний на основе последних исследований по их этиологии и патогенезу. Новые методы и схемы лечения дерматозов современными медикаментозными средствами, физиотерапевтическими процедурами, диетой,

психотерапевтическими воздействиями. Санаторно-курортное лечение. Реабилитационные мероприятия. Разработка новых критериев излеченности.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, раздела материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 140 источников, в том числе 31 отечественных и 109 зарубежных. Текст иллюстрирован 21 рисунками и 8 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе локализованной склеродермии

В последнее время отмечается неуклонный рост интереса к проблемам понимания этиологии и патогенеза фиброзных изменений тканей в целом и склеродермии в частности. Следует отметить прогресс в изучении системной склеродермии (ССД) и близких состояний с выделением различных клинических форм. Появление в современных классификациях новых форм индуцированной склеродермии, таких как иммунологическая по типу реакции трансплантат против хозяина и паранеопластическая, привели к понятию о склердермической группе заболеваний. Согласно современным представлениям термин «склеродермия» объединяет широкий круг заболеваний от системной и локализованной до индуцированной и псевдосклеродермической форм [Гусева Н.Г., 2011].

К настоящему времени накоплен большой материал по изучению механизмов развития аутоиммунных процессов, генетической предрасположенности и прогнозирования течения данного заболевания. Вскрыты некоторые аспекты взаимосвязи иммунной системы и процессов коллагенообразования на субклеточном и молекулярном уровнях, выяснена роль факторов роста и других профиброзных цитокинов в патогенезе ССД [Sergio A. Jimenez, Chris T. Derk, 2004]. Несмотря на это проблемы понимания триггерного фактора, процесса поддержания неконтролируемого синтеза коллагена, стойкого дисбаланса иммунологического контроля, регуляции синтеза элементов соединительной ткани с одной стороны, и микроциркуляторной дисфункции с другой, далеки от своего завершения. Доступные литературные сведения по исследованию ограниченных форм склеродермии, в свете современных тенденций патогенетических гипотез, единичны и разрозненны. Изучение локализованной склеродермии (ЛС) в различных аспектах является актуальным ввиду большого количества

больных с заболеваниями соединительной ткани, в группе которых значительный удельный вес имеет данная патология. Преимущественное поражение лиц среднего возраста, приводящее к потере трудоспособности, придает этой проблеме социальное значение.

Склеродермия - это сложное заболевание соединительной ткани, характеризующееся чрезмерным отложением матриксных белков в коже и внутренних органах [Borthwick L.A., Wynn T.A., Fisher A.J., 2013]. Патогенез данного расстройства кожи до конца не выяснен, однако известно, что его участниками является воспаление, аутоантитела, и васкулопатии [Gabrielli A., Svegliati S., Moroncini G. et all., 2012; Jinnin M., 2010; Yoshizaki A., Yanaba K., Ogawa A. et all., 2011]. ЛС представляет собой аутоиммунное заболевание соединительной ткани, в основе которого лежит каскад иммунных реакций, в том числе аутоагрессии, нарушения обменных процессов внеклеточного матрикса, а также повреждение эндотелиальных клеток [Daсczak-Pazdrowska

A., Kowalczyk M., Szramka-Pawlak B. et all., 2012; Kreuter A., Krieg T., Worm M. et all., 2009; Xie Y., Zhang X., Wakasugi S. et all., 2008; Dziankowska-Bartkowiak B., Gerlicz-Kowalczuk Z., Waszczykowska E., 2011]. ЛС сопровождается склерозом кожи, подкожно-жировой клетчатки, а иногда и подлежащих тканей и отличается от системного склероза отсутствием признаков акросклероза, специфических для системности антител и вовлечением в патологический процесс внутренних органов [Carolyn A. Bangert, Kim A., Jacobe H., 2014].

В последнее время общее количество больных ЛС неуклонно растет [Коробейникова Э.А., 2004]. Заболеваемость ЛС составляет 20-27 новых случаев на 1 млн. популяции в год [Кубанова А.А., Кубанов А.А. Волнухин

B.А., 2016; Peterson L.S., 1997]. В структуре дерматологической патологии данное заболевание составляет от 0,1 до 3,4% всей выявленной патологии [Угнич К.А., 2006]. В 2014 году в Российской Федерации заболеваемость ЛС составила 3,9 случая на 100 000 населения [Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В., 2015]. Данной патологией страдают чаще

женщины, чем мужчины (2,6:1) и представители любой расы [Кубанова А.А., Кубанов А.А. Волнухин В.А., 2016].

До сих пор есть множество открытых вопросов об этиологии и патогенезе ЛС. Известно, что существует множество факторов как экзо-, так и эндогенных, которые способствуют развитию данного дерматоза, особенно при наличии к нему наследственной предрасположенности. Так, важную роль в развитии данной нозологии отводят функциональным расстройствам щитовидной, паращитовидных, половых желез, гипофизарно-надпочечниковой системы, травмам, переохлаждениям, острым и хроническим инфекциям, стрессу, различным видам излучений, химическим агентам (промышленным, бытовым, алиментарным), лекарственным препаратам и др. [Гусева Н.Г., 1993; Fett N., Werth V.P., 2011; Laetsch B., Hofer T., Lombriser N. et all., 2011]. Также встречались случаи развития ЛС у больных с уже существующей онкопатологией (лейкозы, гепатокарцинома, меланома, базалиома, рак шейки матки, яичников, молочной железы, желудка, почек, предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого) [Wenzel J., 2002; Дворников А.С., 2011]. В настоящее время отмечается тенденция к ассоциации ЛС с боррелиозной инфекцией [Verberkt R.M., Janssen M., Wesseling J., 2014].

В патогенезе ЛС основную роль отводят микроциркуляторным расстройствам, оксидативному стрессу, измененному синтезу коллагена и других компонентов соединительной ткани и отложению их в коже и подкожной клетчатке, а также аутоиммунным нарушениям [Carolyn A. Bangert, Kim A., Jacobe H., 2014].

1.1.1. Микроциркуляторные расстройства при локализованной склеродермии

В настоящее время инициирующим фактором в развитии ЛС считают повреждение эндотелиальных клеток. Последнее приводит к увеличению числа молекул адгезии (циркулирующих молекул межклеточной адгезии -

ICAM (inter-cellular adhesion molecule)-1, молекул адгезии сосудистого эндотелия - VCAM (vascular cell adhesion molecule), Е-селектина) [Yamamoto T., 2011]. На начальных этапах патологического процесса отмечается приток в кожу большого количества мононуклеарных клеток с формированием клеточного инфильтрата. Установлено, что у 84 % пациентов в коже отмечается периваскулярный инфильтрат, на фоне которого в микрососудистой системе происходят функциональные и структурные изменения с наиболее выраженным поражением сосудов, лежащих под эпидермисом [Fleischmajer R., Perlish J.S., Reeves J.R., 1977]. Параллельно с воспалительной фазой в эндотелии в ответ на воздействие таких цитокинов и клеточных медиаторов, как интерферон (IFN - interferon)-y, фактор некроза опухоли (TNF - tumor necrosis factor)-a и интерлейкин (IL - interleukin) 1-го типа, происходит синтез большого количества разных молекул адгезии, в частности ICAM- 1, VCAM и Е-селектина. Эти молекулы очень важны для привлечения моноцитов в очаг воспаления, поскольку они облегчают развитие феномена качания, адгезию и трансмиграцию. В ранних исследованиях было продемонстрировано, что у больных ЛС наряду с увеличением количества очагов поражения возрастал в сыворотке крови и уровень E-селектина [Yamamoto Т., 2011]. Что касается ICAM-1, то их определяли как на эндотелиоцитах, так и на фибробластах, в отличие от VCAM, которые обнаружены лишь на эндотелиоцитах. При этом у больных, страдающих ЛС, констатировали увеличение данных молекул на 25% и на 19% соответственно [Ihn H., Fujimoto M., Sato S., 1994; Yamamoto Т., 2011].

Учитывая вышесказанное, можно рассматривать сосудистое повреждение с последующей стимуляцией эндотелиоцитов, увеличением числа молекул адгезии, нарушением сосудистой проницаемости, как пусковой фактор развития склероза. Кроме того, объяснением этого сосудистого повреждения может стать обнаружение антител к эндотелию [Kuwana M., Okazaki Y., Yasuoka H., 2004].

1.1.2. Патогенетическая роль окислительного стресса при локализованной склеродермии

Окислительный стресс представляет собой дисбаланс между оксидантами - активными формами кислорода/азота (АФК/АФА) и антиоксидантами, которые воздействуют на липиды, ДНК, углеводы и белки. К АФК можно отнести перекись водорода, супероксид анион и гидроксильные радикалы, реагирование которых с другими биомолекулами может генерировать вторичные активные частицы [Lambeth J.D., Krause K.H., Clark R.A., 2008]. Свободные кислородные радикалы образуются при помощи нескольких механизмов, таких как система гипоксантин-ксантин-оксидазы и при активации полиморфноядерных лейкоцитов. Продукция АФК фагоцитирующими клетками известна как механизм защиты против патогенов, но в условиях хронической травмы, инфекции или воспаления, производство АФК приобретает патологический характер и может способствовать развитию основных профиброзных процессов и сосудистых поражений. Наблюдается образование профибротических факторов роста: трансформирующего фактора роста ß (TGF(transforming growth factor)-ß), фактора роста соединительной ткани (CTGF-connective tissue growth factor) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF-platelet-derived growth factor), -усиление пролиферации и дифференцировки фибробластов, избыточного синтеза матриксных белков. С другой стороны чрезмерное образование АФК/АФА вызывает гибель клеток путем апоптоза, а аутореактивные клоны сохранившихся при апоптозе клеток могут способствовать повышенной восприимчивости к аутоиммунным расстройствам [Mahoney J.A., Rosen A., 2005]. АФК, образующиеся при различных метаболических и биохимических реакциях могут вызывать ряд нарушений: окислительное повреждение ДНК, повреждение эндотелиальных клеток, повышенную активацию тромбоцитов с усилением экспрессии молекул адгезии и секреции фиброгенных провоспалительных цитокинов. Показано, что АФК являются важными

факторами для пролиферации фибробластов кожи и образования коллагена I типа при склеродермии [Sambo P., Baroni S.S., Luchetti M. et all., 2001]. В экспериментальных исследованиях установлена их способность усиливать продукцию TGF-ß, коллаген и маркер миофибробласта - a-SMA (smooth muscle actin) [Batteux F., Kavian N., Servettaz A., 2011; Jinnin M., Ihn H., Yamane K. et all., 2004; Yamamoto A., Ashihara E., Nakagawa Y., 2011].

Взаимосвязь между окислительным стрессом и иммунной функцией организма хорошо известна: иммунный защитный механизм использует смертоносные АФК в убийстве патогенов посредством профессиональных фагоцитирующих клеток (макрофаги, моноциты, гранулоциты) [Hampton M.B., Kettle A.J., Winterbourn C.C., 1998; Babior B.M., 1999]. В самом начале фагоцитарного акта происходит респираторный взрыв, порождающий мощные прооксиданты, такие как перекись водорода (Н2О2), хлорноватистая кислота (HOCl), пероксинитрит (ONOO-) и другие, которые в цитотоксической реакции фагоцитов кроме антигенов также повреждают и собственные ткани [Rice-Evans C.A., Gopinathan V., 1995].

Тканевая ишемия и продукция некоторых провоспалительных цитокинов, в частности, TNF способствуют формированию АФК, быстрому возрастанию их внутриклеточного уровня вследствие нарушения функции митохондриальной цитохром-С-оксидазы. Так, энергетический дисбаланс в митохондриях приводит к снижению синтеза АТФ (аденозинтрифосфат), усилению генерации АКМ (активированные кислородные метаболиты) и развитию оксидативного стресса [Козлов В.А., Сенников С.В., 2004; Калинина Е.П., Иванов Е.М., Исаченко Е.Г., 2007]. Известно, что АФК индуцируют повреждение эндотелиальных клеток, что объясняет подъем уровня молекул адгезии. Более того, образование цитокинов, инициирующих пролиферацию фибробластов и, как результат, синтез коллагена, также усиливается на фоне избытка АФК [Sambo P., Baroni S.S., Luchetti M. et all., 2001]. В сыворотке крови больных ССД обнаружено повышение нескольких маркеров образования свободных радикалов [Ogawa F., Shimizu K., Muroi E.,

et all., 200б; Shimuzu K., Ogawa F., Akiyama Y. et all., 2008], а также аутоантител против антиоксидантных ферментов (пероксиредоксин-1, метионин-сульфоксид-редуктаза А) [Iwata Y., Ogawa F., Komura K. et all., 2007; Ogawa F., Shimuzu K., Hara T. et all., 2010]. При склеродермии продукция АФК осуществляется преимущественно активированными, пролиферирующими фибробластами [Sambo P., Baroni S.S., Luchetti M. et all., 2001]. При этом эффекты низких концентраций свободных кислородных радикалов являются фиброгенными и состоят в стимуляции пролиферации фибробластов [Murrel GAC., Francis MJO., Bromley L., 1990] и в повышении продукции коллагена [Falanga V., Martin T.A., Takagi H. et all., 1993]. Кроме того, предполагается, что АФК могут играть регулирующую роль в воспалении путем модулирования активности хемотаксиса моноцитов путем усиления экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) хемокина CCL2 (C-C motif ligand 2) [Galindo M., Santiago B., Alcami J. et all., 2001; Casciola-Rosen L., Wigley F., Rosen A., 1997].

Многокомпонентные ферментные комплексы никотинамид-аденин-динуклеотид фосфат (НАДФН)-оксидазы (NOX - NADPH-oxidase) являются крупнейшими производителями эндогенных АФК, участвующих в различных клеточных процессах (синтезе гормонов щитовидной железы, заживлении ран, высвобождении цитокинов, пролиферации клеток, митозе клеток, миграции клеток и ангиогенезе) [Gabrielli A., Svegliati S., Moroncini G. et all., 2012; Lee I.T., Yang C.M., 2012; Rezvani H.R., Rossignol R., Ali N. et all., 2011; Samarakoon R., Overstreet J.M., Higgins P.J., 2013].

NOX-модуляция является потенциальной мишенью в терапии склеродермии, поскольку они участвуют в привлечении воспалительных клеток при склеродермии через индукцию хемокинов лиганда CCL-2, как хемоаттрактанта для моноцитов и Т-лимфоцитов [Yamamoto T., 2006]. Эти наблюдения подчеркивают важность NOX как в патогенезе склеродермии, так и в мониторинге ее активности при антифиброзной терапии [Hummers L.K., Wigley F.M., 2007].

Наряду с многочисленными повреждающими прооксидантными факторами в организме существует и система контроля продукции АФК посредством ферментных (супероксидисмутаза, каталаза и пероксидаза) и неферментных (аскорбиновая кислота, восстановленный глутатион и витамин Е) антиоксидантных защитных систем, направленных на поддержание соответствующего клеточного редокс-баланса [Kurien B.T., Scofield R.H., 2003].

1.1.3. Нарушение синтеза коллагена

Центральное место в патогенезе ЛС занимает усиленное коллагенообразование. Данный процесс обусловлен нарушением структуры фибробластов, которые в норме отвечают за регуляцию биосинтеза коллагена [Бутов Ю.С, Тогузов Р.Т., 2002; Гусева Н.Г., 2002]. В результате накопления кальция и снижения магния происходит дефект функций мембран клеток, что ведет к усилению синтетической активности фибробластов, активации лимфоцитов, сужению капилляров. В свою очередь, избыточное содержание коллагена является сильным антигенным стимулятором запуска аутоиммунной реакции [Волнухин В.А., Катунина О.Р., Мурадян Н.Л., 2009]. Появлению фиброгенного фенотипа фибробластов способствуют профиброзные цитокины: TGF-ß, CTGF, IL-1, IL-4, IL-6 [Романенко К.В., 2011]. Также в очагах поражения у больных ЛС определяется снижение содержания матриксной металлопротеиназы (интерстициальная коллагеназа), что объясняет измененную деструкцию коллагена [Massague J., 2000]. Нарушения сигнального пути TGF-ß принято считать ключевыми молекулярными механизмами развития фиброза при склеродермии [Cotton S.A., Herrick A.L., Jayson M.V. et all., 1998]. Известно, что TGF-ß1 повышает экспрессию генов, отвечающих за синтез коллагена I, III, VI, VII, X типов, фибронектина, протеогликанов и играет ключевую роль в активации фибробластов и повышенном отложении экстрацеллюлярного матрикса [Sano Y., Harada J., Tashiro S. et all., 1999]. В биоптатах кожи пациентов с очаговой склеродермией была выявлена повышенная реактивность TGF-ß, а

также отмечен повышенный синтез рецепторов к данному фактору [Kubo M., Ihn H., Yamane K. et all., 2001]. Транскрипционные факторы семейства AP-1 (activating protein 1) являются сигнальными молекулами пути TGF-ß и вовлечены в транскрипционную регуляцию большого количества генов клеточной пролиферации и синтеза компонентов внеклеточного матрикса, управляемых данным сигнальным каскадом [Chung K.Y., Agarwal A., Uitto J. et all., 1996]. Транскрипционный фактор (ATF- activating transcription factor) представляет собой один из образующих компонентов транскрипционного комплекса AP-1, который вовлечен в регуляцию ряда важнейших процессов, таких как морфогенетическая клеточная пролиферация, дифференцировка, трансформация, апоптоз в ответ на действие ряда внеклеточных факторов и разных сигнальных молекул (ростовые и паракринные факторы, цитокины, онкогены, опухолевые промоторы, химические канцерогены, пептидные гормоны, нейротрансмиттеры) [Karin M., Liu Z., Zandi E., 1997]. Получены результаты, свидетельствующие об увеличении экспрессии генов ATF-1, ATF-3 и ATF-4 у всех пациентов в пораженной склеродермией коже. Патологическая активация экспрессии данных генов, как компонентов транскрипционного комплекса АР-1, может быть обусловлена их участием в TGF-ß опосредованном пути развития фиброза и патологического воспаления [Markovics J.A., Araya J., Cambier S. et all., 2011].

1.1.4. Роль факторов иммунитета в патогенезе локализованной склеродермии

Механизм аутоиммунного разрушения клеток и тканей при ЛС идентичен тому, который действует в условиях нормы при адаптивном иммунитете и включает как специфические антитела различных классов, так и субпопуляции Т-клеток, способных реагировать на собственные антигены. Некоторые авторы считают, что повышенный уровень коллагеновых белков, являясь источником активной антигенной стимуляции, создает фон, на котором, при генетической предрасположенности, реализуются аутоиммунные реакции. Возникающий порочный круг взаимовлияния

лимфоидных и коллагенсинтезирующих клеток ведет к прогрессированию фиброзного процесса.

Существуют данные о важной роли нарушений клеточного иммунитета в развитии фиброза при ЛС. Так, у больных ЛС при биопсии здоровой на вид кожи вокруг очагов склероза обнаруживают ее периваскулярную и диффузную инфильтрацию преимущественно Т-лимфоцитами и макрофагами [Yagoda A.V., Gladkikh N.N., 2007]. Еще одно подтверждение важной роли клеточного иммунитета в патогенезе данного заболевания -сходство кожных проявлений и хронической реакции «трансплантат против хозяина», которая, как известно, опосредована активированными Т-лимфоцитами. Иммунорегуляторный индекс (соотношение лимфоцитов CD4 и CD8) в крови больных ЛС обычно повышен за счет одновременного снижения числа лимфоцитов CD8 и повышения числа лимфоцитов CD4 [Козлов В.А., Сенников С.В., 2004]. Сложный процесс фиброза предполагает взаимодействие различных типов клеток, факторов роста и цитокинов. Известными триггерами фиброза являются постоянные травмы, инфекции и воспаления [Wynn T.A., Ramalingam T.R., 2012]. Поврежденные эндотелиальные клетки секретируют цитокины, которые активируют такие иммунные клетки, как нейтрофилы, макрофаги, Т-лимфоциты и В-лимфоциты [Wynn T.A., 2010; Wynn T.A., Ramalingam T.R., 2012]. Эти иммунные клетки продуцируют фиброзные ключевые факторы роста, идентифицированные как TGF-ß, CTGF и PDGF [Moinzadeh P., Denton C., Krieg T. et all., 2012]. Большое количество активированных Т-клеток, макрофагов и тучных клеток присутствует в кожном очаге склеродермии, играя важную роль в патогенезе заболевания, секретируя ряд медиаторов, цитокинов/хемокинов и факторов роста. Тогда как при ССД в больших количествах в периферической крови обнаруживаются активированные В-лимфоциты, которые способствуют не только выработке антител, но и активации Т-клеток, их дифференцировке и продукции различных цитокинов [Sato S., Fujimoto M., Hasegawa M. et all., 2001]. Так, специфические

циркулирующие антитела присутствуют у большинства больных ССД, хотя их роль в патогенезе склеродермии остается неясной. При этом, если у многих пациентов с ЛС обнаруживаются антитела против центромеров, то у больных с диффузной склеродермией чаще выявляются антитела к топоизомеразе SCL-70. Антитела к РНК-полимеразе III ассоциируют со склеродермией почечной кризиса, а анти Th/To -антитела - с легочным фиброзом [Yamamoto Т., 2011].

Также у пациентов с ССД выявлены циркулирующие антитела к рецепторам для PDGF, взаимодействие которых стимулирует продукцию АФК и коллагена [Baroni S.S., Santillo M., Bevilacqua F. et all., 2006].

Большое патогенетическое значение в развитии склеродермии имеют цитокины, играющие роль в инициации и/или поддержании/усилении регулирования фибробластов [Chizzolini C., Brembilla N.C., Montanari E. et all., 2011]. TNF - основной, но далеко не единственный медиатор воспалительной реакции, так как по мере ее нарастания в нее включается сходный с TNF по своей биологической активности IL-1, IFN-y и другие цитокины. Человеческие дермальные фибробласты, стимулированные IL-1а, способны секретировать IL-6 [Shroder J.M., Sticherling M., Henneicke H.H. et all., 1990], а у пациентов со склеродермией зарегистрированы более высокие, чем у здоровых лиц, концентрации сывороточного IL-6 [Hasegawa M. et all., 1998]. Эти данные позволяют предположить, что IL-6 может играть важную роль в патогенезе фиброза при склеродермии. Так, исследованиями in vitro [Kawaguchi Y., Hara M., Wright Т. M., 1999] показано, что подавление эндогенного IL-1а в фибробластах приводит к существенному снижению синтеза в них IL-6 и не влияет на данный показатель в нормальных фибробластах здоровых лиц .

Все они взаимодействуют между собой, усиливая действие друг друга и вызывая синтез и секрецию дополнительных медиаторов воспаления. IL-1 индуцирует синтез Th (Т-helper)-клетками IL-2 и IL-4, усиливает экспрессию рецепторов к ним, что создает условия для аутокринной регуляции

пролиферации Т-хелперов. Повышенный уровень IL-2 и свободных рецепторов к данному цитокину на ранних стадиях склеродермии является признаком прогрессирования заболевания. А выработка IL-4 активированными Т-хелперами и тучными клетками стимулирует пролиферацию фибробластов, синтез коллагена, адгезию Т-лимфоцитов к эндотелию. Биологические эффекты IL-6 сходны с таковыми IL-1 и TNFa. По многообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия одним из наиболее активных цитокинов является IL-6, который участвует в реализации воспалительной и иммунной реакций. Выраженным иммуносупрессорным эффектом обладает IL-10, который снижает продукцию провоспалительных цитокинов, усиливает выработку антагониста рецептора IL-1 и уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Широко обсуждается роль IL-17 в развитии аутоиммунных заболеваний, ввиду его способности запускать обширную тканевую реакцию, приводящую к миграции нейтрофилов в зону воспаления [Козлов В.А., Сенников С.В., 2004; Калинина Е.П., Иванов Е.М., Исаченко Е.Г., 2007; Abbas A.K., Lichtman A.H., 2004; Иванов А.А., Гладких О.П., Кузнецова А.В., Данилова Т.И., 2005].

Обнаруженные повышенные уровни мРНК TGFP в поврежденной коже при ССД [Yamane K., Ihn H., Kubo M. et all., 2002] могут быть обусловлены его усиленным синтезом и секрецией активированными тромбоцитами, макрофагами или лимфоцитами. Наряду с этим, TGFP является сильным хемоаттрактантом для фибробластов, при этом стимулируется продукция коллагеновых волокон, самого фактора роста и, более того, увеличивается чувствительность TGFp-рецепторов на этих клетках [Kawakami T., Ihn H., Xu W. et all., 1998]. В этом отношении представляют интерес данные о том, что эндогенное блокирование TGFp-сигнализации устраняет феномен склеродермии [Ihn H., Yamane K., Kubo M. et all., 2001], что свидетельствует о ключевой роли TGFP в патогенезе склеродермии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сорокина Наталия Владимировна, 2019 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Алымкулов, Д.А. Физиотерапия и курортология. Учебник. / Д.А. Алымкулов, Т.С.Симоненко, Р.Д. Алымкулов // Бишкек: Изд-во КРСУ, 2005. - C. 251.

2. Басинская, Н.М. Эффективность этапного лечения больных с заболеваниями соединительной ткани / Н.М. Басинская // Первый Росс. Конгр. дерматовенерологов. - Том 1. - С. 13-14.

3. Бутов, Ю.С. Некоторые аспекты патогенеза, клиника и терапия склеродермии / Ю.С. Бутов, Р.Т. Тогузов // Рос. журн. кожных и вен. бол. -2002. - №4. - С. 15-19.

4. Волнухин, В.А. Особенности нарушений т-клеточных иммунных процессов в коже больных локализованнойсклеродермией и их динамика в процессе УФА-1 терапии / В.А. Волнухин, О.Р. Катунина, Н.Л. Мурадян // Вестн. дерматол. венерол. - 2009. - № 6. - С. 74 - 80.

5. Гурский, Г.Э. Антиоксиданты и антигипоксанты в терапии очаговой склеродермии / Г.Э. Гурский, В.А. Гребенников, З.А. Кузина, Р.Н. Волошин // Х Всероссийский съезд дерматовенерологов: Тезисы научных работ. - М., 2008. - 84 с.

6. Гурский, Г.Э. Современные представления о склеродермии / Г.Э. Гурский,

B.А. Гребенников, В.В. Хоронько // Клин. дерм. и вен. - 2012. - Т. 10, №2. -

C. 4-10.

7. Гусева, Н.Г. Системная склеродермия - мультидисциплинарная проблема / Н.Г. Гусева // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №2. - С. 10-14.

8. Гусева, Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение / Н.Г. Гусева // Рос. журн. кож. и вен. бол. - 2002. - №4. - С. 5-15.

9. Густов, А.В. Озонотерапия в неврологии / А.В. Густов, С.А. Котов, К.Н. Конторикова, Ю.П. Потехина - Н.Новгород: изд-во «Литера». - 1999. -С.180.

10. Дворников, А.С. Результаты исследования состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов со склеродермией опухоль-ассоциированной формы [Электронный ресурс] /

A.С. Дворников // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - № 1. -Режим доступа: http: //www.vnmt.ru/Bulletin/E2013-1/4629. pdf.

11. Дворников, А.С. Склеродермия как болезнь, ассоциированная со злокачественными заболеваниями / А.С. Дворников // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Том 18, № 2. - С. 419-420.

12. Иванов, А.А. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в

патологии [Текст] / А.А. Иванов, О.П. Гладких, А.В. Кузнецова, Т.И. Данилова // Молекулярная медицина. - 2005. - № 2. - С. 16-21.

13. Калинина, Е.П. Нарушения межсистемных взаимодействий при хроническом воспалительном процессе [Текст] / Е.П. Калинина, Е.М. Иванов, Е.Г. Исаченко // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 581-588.

14. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-диокси-1-(М-метиламино)-О-глюцитола : дис. ... д-ра мед. наук. - СПб., 2005. - 45 с.

15. Коваленко, А.Л. Оригинальные лекарственные препараты производства НТТФ «Полисан» - цитофлавин / А.Л. Коваленко, Л.Е. Алексеева // Исаков

B.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л., Романцев М.Г. Реамберин в терапии критических состояний: Руководство для врачей, издание третье, дополненное. - СПб., 2001. - С. 6-7.

16. Коробейникова, Э.А. Клинические аспекты ограниченной склеродермии / Э.А. Коробейникова, Л.М. Мартынова, А.В. Анисимова // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2004. - № 3. - С. 27-29.

17. Короткий, А.Н. Патогенетическое обоснование применения метода локального отрицательного давлении при лечении угревой сыпи и ограниченной склеродермии / А.Н. Короткий // М. - 1993. - С. 17.

18.Кряжева, С.С. Гипербарическая оксигенация в комплексной терапии бляшечной склеродермии / С.С. Кряжева, Т.И. Сапронова, Л.М. Булохова // Рос. журн. кож. вен. бол. - 1998. - №4. - С. 39-41.

19.Кубанова, А.А. Дерматовенерология в Российской Федерации. Итоги 2014 г. Успехи, достижения. Основные пути развития / А.А. Кубанова, А.А. Кубанов, Л.Е. Мелехина, Е.В. Богданова // Вестн. дерматол. венерол. - 2015. - № 4. - С. 13 - 26.

20.Кубанова А.А., Кубанов А.А. Волнухин В.А. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. - 5 изд. - М.: Деловой экспресс, 2016. - 768 с.

21. Кулагин, В.И. и др. Опыт применения интервальной гипоксической терапии в дерматологической практике / В.И. Кулагин и соавт. // Рос. журнал кож. вен. бол. - 1998. - № 3. - С. 29-31.

22. Кулагин, В.И. Влияние интервальной гипоксической терапии на состояние перекисного окисления липидов у больных очаговой склеродермии / В.И. Кулагин, И.В. Хамаганова, E.H. Ткачук, С.Е. Рабаева // Вестн. последипл. мед. образ. - 2001. - №3. - С. 18-19.

23.Кулагин, В.И. Интервальная гипоксическая терапия у боьльных с очаговой склеродермией / В.И. Кулагин, И.В. Хамаганова, E.H. Ткачук, С.Е. Рабаева // Вестн. последипл. мед. образ. - 2001. - №3. - С. 20-21.

24.Полякова, Л.В. Гипербарическая оксигенация в лечении больных склеродермии / Л.В. Полякова, C.B. Шкребец, Е.Б. Мареева // РЖКВБ. -2002. - № 4. - С. 63-64.

25.Пономаренко, Г.Н. Физиотерапия: - национальное руководство / Г.Н. Пономаренко // Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - С. 864.

26. Романенко, К.В. Ограниченная склеродермия: роль иммунных механизмов и профиброзных цитокинов в патогенезе / К.В. Романенко // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. М.О.Торсуева. - 2011. - Т. 24, № 1-2. - С. 48-53.

27.Салихов, И.Г. Патогенетическая терапия склеродермии / И.Г. Салихов, P.A. Бодрова, JI.E. Зиганшина // Казанский медицинский журнал. - 2003. Том 82, № 5. - С. 406-409.

28. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты [Текст] / ред. В.А. Козлов, С.В. Сенников. - Новосибирск: Наука, 2004. - 324 с.

29. Угнич, К.А. Эпидемиологические особенности ювенильной склеродермии на современном этапе / К.А. Угнич // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №2. - С. 116.

30. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных локализованной склеродермией, М. - 2013. - Режим доступа: http://mosderm.ru/uploads/Normativnie%20doki/2pdf/Склеродермия.pdf

31. Ягода, А.В. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани [Текст] / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 61-68.

32. Abbas, A.K. Basic Immunology / A.K. Abbas, A.H. Lichtman - 2-ed. -Elsevier, 2004. - P.1415 - 322.

33. Aoyama, T. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent / T. Aoyama, Y.H. Paik, S. Watanabe, B. Laleu, F. Gaggini, L. Fioraso-Cartier, S. Molango, F. Heitz, C. Merlot, C. Szyndralewiez, P. Page, D.A. Brenner // Hepatology. - 2012. - Vol.56, №6. - Р. 2316-2327.

34. Babior B.M. NADPH oxidase: an update / B.M. Babior // Blood. - 1999. -Vol.93, №5. - Р. 1464-1476.

35. Badea, I. Pathogenesis and therapeutic approaches for improved topical treatment in localized scleroderma and systemic sclerosis / I. Badea, M. Taylor, A. Rosenberg, M. Foldvari // Rheumatology. - 2009. - Vol.48. - P. 213-221.

36. Baroni, S.S. Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor in systemic sclerosis / S.S. Baroni, M. Santillo, F. Bevilacqua, M. Luchetti, T. Spadoni, M. Mancini // N Engl J Med. - 2006. - № 354. - P. 2667-2676.

37. Batteux, F. New insights on chemically induced animal models of systemic sclerosis / F. Batteux, N. Kavian, A. Servettaz // Current opinion in rheumatology.

- 2011. - Vol.23, №6. - P. 511-518.

38. Block, K. Aiding and abetting roles of NOX oxidases in cellular transformation / K. Block, Y. Gorin // Nature reviews Cancer. - 2012. - Vol.12, №9. - P. 627637.

39. Bohm, F. Antioxidant inhibition of porphyrin- induced cellular phototoxicity / F.Bohm, R. Edge, S. Foley, L. Lange, T.G. Truscott // Journal of photochemistry and photobiology. B, Biology. - 2001. - Vol.65, №2 - 3. - P. 177-183.

40. Borthwick, L.A. Cytokine mediated tissue fibrosis / L.A. Borthwick, T.A.Wynn, A.J. Fisher // Biochimica et biophysica acta. - 2013. - Vol. 1832, №7.

- P. 1049-1060.

41. Carolyn, A. Localized Scleroderma / Carolyn A. Bangert, A. Kim, H. Jacobe // A visual guide to scleroderma and approach to treatment. - 2014. - P. 5-21.

42. Casciola-Rosen, L. Scleroderma autoantigens are uniquely fragmented by metal-catalyzed oxidation reactions: Implications for pathogenesis / L. Casciola-Rosen, F. Wigley, A. Rosen // Journal of Experimental Medicine. - 1997. -№185.

- P. 71-79.

43. Chizzolini, C. Fibrosis and immune dysregulation in systemic sclerosis. C. Chizzolini, N.C. Brembilla, E. Montanari, M.E. Truchetet // Autoimmunity Reviews. - 2011. - Vol. 10, №5. - P. 276-281.

44. Chung, K.Y. An AP-1 binding sequence is essential for regulation of the human a2 (I) collagen (COL1A2) promoter activity by transforming growth factor-p / K.Y. Chung, A. Agarwal, J. Uitto, A. Mauviel // J. Biol. Chem. - 1996.

- Vol. 271. - P. 3272-3278.

45. Cotton, S.A. TGF p - a role in systemic sclerosis? / S.A. Cotton, A.L. Herrick, M.V. Jayson [et al] // J. Pathol. - 1998. - Vol. 184. - P. 4-6.

46. Dacczak-Pazdrowska, A. Clinical research Interleukin-17A and interleukin-23 in morphea / A. Dacczak-Pazdrowska [et al] // Arch. Med. Sci. - 2012. - Vol. 8, №6. - P. 1089-1095.

47. Distler, O. Systemic sclerosis and localized scleroderma—current concepts and novel targets for therapy / O. Distler, A. Cozzio // Sem. in Immunopathol. -2016. - Vol. 38, Iss. 1. - P. 87-95

48. Distler, O. Overexpression of monocyte chemoattractant protein 1 in systemic sclerosis: Role of platelet-derived growth factor and effects of monocyte chemotaxis and collagen synthesis / O. Distler [et al] // Arthritis Rheum. - 2001. -Vol. 44. - P. 2665-2678.

49. Dooley, A. Modulation of fibrosis in systemic sclerosis by nitric oxide and antioxidants / A. Dooley, K.R. Bruckdorfer, D.J. Abraham // Cardiology research and practice. - 2012. - Vol. 2012. - Article ID 521958. - P. 9.

50. Dooley, A. Modulation of collagen type I, fibronectin and dermal fibroblast function and activity, in systemic sclerosis by the antioxidant epigallocatechin-3-gallate / A. Dooley [et al] // Rheumatology. - 2010. - Vol. 49. - P. 2024-2036.

51. Dziankowska-Bartkowiak, B. Angiogenin and SDF-1alpha serum concentration in patients with systemie sclerosis In relation to clinical status / B. Dziankowska-Bartkowiak, Z. Gerlicz-Kowalczuk, E. Waszczykowska // Arch. Med. Sci. - 2011. - №7. - P. 92-96.

52.El-Mofty, M. Low dose broad-band UVA in morphea using a new method for evaluation / M. El-Mofty, H. Zaher, M. Basseila // Photodermatol. Photoimmunol. Photomedic. - 2000. - Vol.16. - P. 43-49.

53.Elovic, A.E. IL-4-dependent regulation of TGFalpha and TGFbeta1 expression in human eosinophils / A.E. Elovic [et al] // J. Immunol. - 1998. - Vol.160. - P. 6121-6127.

54.Falanga, V. Low oxygen tension increases mRNA levels of alpha1(I) procollagen in human dermal fibroblasts / V. Falanga [et al] // J. cell. physiol. -1993. - Vol.157. - P. 408-412.

55.Fertin, C. Interleukin-4 stimulates collagen synthesis by normal and scleroderma fibroblasts in dermal equivalents / C. Fertin [et al] // Cell. Mol. Biol. -1991. - Vol.37. - P. 823-829.

56. Fett, N. Scleroderma: Nomenclature, etiology, pathogenesis, prognosis, and treatments: Facts and controversies / N. Fett // Clinics in Dermatology. - 2013. -Vol. 31, Iss. 4. - P. 432-437.

57. Fleischmajer, R. Cellular infi ltrates in scleroderma skin / R. Fleischmajer, J.S. Perlish, J.R. Reeves //Arthritis Rheum. - 1977. - Vol.20. - P. 975-984.

58.Freimdlich, B. Toward rational treatment of scleroderma / B.Freimdlich // Hosp. Pract. Off. Ed. - 1993. - Vol.28, Iss. 5. - P. 8- 13.

59.Gabrielli, A. New insights into the role of oxidative stress in scleroderma fibrosis / A. Gabrielli, S. Svegliati, G. Moroncini, D. Amico // The open rheumatology journal. - 2012. - №6. - P. 87-95.

60.Galindo, M. Chemokine expression by systemic sclerosis fibroblasts: Abnormal regulation of monocyte chemoattractant protein 1 expression / M. Galindo [et al] // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol.44. - P. 1382-1386.

61.Galindo, M. Hypoxia induces expression of the chemokines monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and IL-8 in human dermal fibroblasts / M. Galindo [et al] // Clin. Exp. Immunol. - 2001. - Vol.123. - P. 36-41.

62.Gharaee-Kermani, M. Costimulation of fibroblast collagen and transforming growth factorp1 gene expression by monocyte chemoattractant protein-1 via specific receptors / M. Gharaee-Kermani, E.M. Denholm, S.H. Phan // J. Bio.l Chem. - 1996. - Vol.271. - P. 17779-17784.

63.Gupta, R.A. Localized scleroderma and systemic sclerosis: is there a connection / R.A. Gupta // Best. Pract. Res.Clin. Rheumatol. - 2007. - Vol.21. - P. 1025 -1036.

64.Hampton, M.B. Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing / M.B. Hampton, A.J. Kettle, C.C. Winterbourn // Blood. -1998. - Vol.92, № 9. - P. 3007-3017.

65.Hasegawa, M. Serum levels of IL-6, oncostatin M, soluble IL-6 receptor, and soluble gp130 in patients with systemic sclerosis / M. Hasegawa [et al.] // J. Rheumatol. - 1998. - Vol.25. - P. 308-313.

66.Hatomochi, A. Analysis of collagen gene expression by cultured fibroblasts in morphea / A. Hatomochi [et al.] // Br. J. Dermatol. - 1992. - Vol.126. - P. 216221.

67.Hesse, M. NOS-2 mediates the protective anti-inflammatory and antifibrotic effects of the TH1-inducing adjuvant, IL-12, in a TH2 model of granulomatous disease / M. Hesse, A.W. Cheever, D. Jankovic, T.A. // J. Pathol. - 2000. - Vol. 157. - P. 945-955.

68.Hoffmann, K.F. IL-10 and the dangers of immune polarization: excessive type

1 and type 2 cytokine responses induce distinct forms of lethal immunopathology in murine schistosomiasis / K.F. Hoffmann, A.W. Cheever, T.A. Wynn // J. Immunol. - 2000. - Vol.164. - P. 6406-6416.

69.Hummers, L.K. Current Rheumatology Diagnosis & Treatment / L.K. Hummers, F.M.Wigley. - 2 e. - McGraw-Hill. - New York, 2007. - Scleroderma.

70.Hunzelmann, N. Management of localized scleroderma / N. Hunzelmann [et al.] // Semin. Cuitan. Med. Surg. - 1998. - Vol.17, № 1. - P. 34-40.

71. Ihn, H. Blockade of endogenous transforming growth factorß signaling prevents upregulated collagen synthesis in scleroderma fibroblasts: Association with increased expression of transforming growth factorß receptors // H. Ihn, K. Yamane, M. Kubo, K. Tamaki // Arthritis. Rheum. - 2001. - Vol.44. - P. 474-480. 72.Ihn, H. IL-4 upregulates the expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-

2 in dermal fibroblasts via the p38 mitogen-activated protein kinase-dependent pathway / H. Ihn [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol.168. - P. 1895-1902.

73.Iwata, Y. Autoantibody against peroxiredoxin I, an antioxidant enzyme, in patients with systemic sclerosis: possible association with oxidative stress / Y. Iwata [et al] // Rheumatology. - 2007. - Vol.46. - P. 790-795.

74.Jinnin, M. Interleukin-13 stimulates the transcription of the human alpha 2(I) collagen gene in human dermal fibroblasts / M. Jinnin, H. Ihn, K. Yamane, K. Tamaki // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol.279. - P. 41783-41791.

75.Jinnin, M. Mechanisms of skin fibrosis in systemic sclerosis / M.Jinnin // The Journal of dermatology. - 2010. - Vol.37,№1. - P. 11-25.

76. Karin, M. AP-1 function and regulation / M. Karin, Z. Liu, E. Zandi // Curr. Opin. Cell. Biol. - 1997. - №9. - Р. 240-246.

77.Karrer S. Topical photodynamic therapy for localized scleroderma / S. Karrer [et al.] // Acta Derm-Venerol. - 2000. - Vol. 80, № 1. - P. 26-27.

78.Kawaguchi, Y. Endogenous IL-1a from systemic sclerosis fibroblasts induces IL-6 and PDGF-A / Y. Kawaguchi, M. Hara, Т.М. Wright // J. Clin. Invest. - 1999.

- Vol.103, №9. - P. 1253-1260.

79.Kawakami, T. Increased expression of TGFbeta receptors by scleroderma fibroblasts: Evidence for contribution of autocrineTGFbeta signaling to scleroderma phenotype / T. Kawakami [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 1998. -Vol.110. - P. 47-51.

80.Komura, K. Increased serum interleukin23 in patients with systemic sclerosis / K. Komura [et al.] // J. Rheumatol. - 2008. - Vol.35. - P. 120-125.

81.Kreuter, A. A randomized controlled study of low-dose UVA1, medium-dose UVA1, and narrowband UVB phototherapy in the treatment of localized scleroderma [Электронный ресурс] / A. Kreuter [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol.

- 2006. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1016/i.iaad.2005.11.1063

82.Kreuter, A. Diagnosis and therapy of localized scleroderma / A. Kreuter [et al.] // J. Deutsch. Dermatol. Ges 2009. - Vol.7, suppl. 6. - P. 1-14.

83. Kubo, M. Up-regulated expression of transforming growth factor p receptors in dermal fibroblasts in skin sections from patients with localized scleroderma / M.

Kubo, H. Ihn, K. Yamane, K. Tamaki // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol.44. - P. 731-734.

84.Kurasawa, K. Increased interleukin-17 production in patients with systemic sclerosis / K. Kurasawa [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2000. - Vol.43. - P. 24552463.

85.Kurien, B.T. Free radical mediated peroxidative damage in systemic lupus erythematosus / B.T. Kurien, R.H. Scofield // Life Sci. - 2003. - Vol.73. - P. 1655-1666.

86. Kuwana, M. Defective vasculogenesis in systemic sclerosis / M. Kuwana [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol.364. - P. 603-610.

87.Laetsch, B. Irradiation-induced morphea: x-rays as triggers of autoimmunity / B. Laetsch, T. Hofer, N. Lombriser [et al.] // Dermatology. - 2011. - Vol.223, №1.

- P. 9-12.

88.Lambeth, J.D. NOX enzymes as novel targets for drug development / J.D. Lambeth, K.H. Krause, R.A. Clark // Seminars in immunopathology. - 2008. -Vol.30, №3. - P. 339-363.

89.Lee, C.G. Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth factorß 1 / C.G. Lee [et al.] // J. Exp. Med. - 2001.

- Vol.194. - P. 809-821.

90.Lee, I.T. Role of NADPH oxidase/ROS in pro-inflammatory mediators-induced airway and pulmonary diseases / I.T. Lee, C.M. Yang // Biochemical pharmacology. - 2012. - Vol.84, №5. - P. 581-590.

91.Leitenberger, J.J. Distinct autoimmune syndromes in morphea: a review of 245 adult and pediatric cases / J.J. Leitenberger [et al.] // Arch. Dermatol. - 2009. -Vol.145. - P. 545-550.

92.Lonati, P.A. High IL-17E and Low IL-17C Dermal Expression Identifies a Fibrosis-Specific Motif Common to Morphea and Systemic Sclerosis [Электронный ресурс] / P.A. Lonati [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9, Iss.8, e105008. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0105008

93.Mahoney, J.A. Apoptosis and autoimmunity // J.A. Mahoney, A. Rosen // Curr. Opin. Immunol. - 2005. - Vol.17. - P. 583-588.

94. Markovics, J. A. Interleukin-1beta induces increased transcriptional activation of the transforming growth factor-beta-activating integrin subunit beta8 through altering chromatin architecture / J. A. Markovics, J. Araya, S. Cambier [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol.286. - P. 36864-36874.

95.Marth, T. Regulation of transforming growth factor-p production by interleukin-12 / T. Marth, W. Strober, R.A. Seder, B.L. Kelsall // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol.27. - P. 1213-1220.

96. Massague, J. How cells read TGF-p signals / J.Massague // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2000. - №1. - P. 169-178

97.Mavrikakis, M.E. Ascorbic acid does not improve endothelium-dependent flow-mediated dilatation of the brachial artery in patients with Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis / M.E. Mavrikakis [et al.] // International journal for vitamin and nutrition research. - 2003. - Vol.73, №1. - P. 3-7.

98. Mayes, M.D. A Visual Guide to scleroderma and approach to Treatment Springer / M.D. Mayes, New York: Science+Business Media, 2014. - P. 5 - 21. -DOI 10.1007/978-1-4939-0980-3.

99.Mayes, M.D. Prevalence, incidence, survival and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population / M.D. Mayes, [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2003. - Vol.48. - P. 2246 - 2255.

100. Meloni, F. Frequency of Th1, Th2 and Th17 producing T lymphocytes in bronchoalveolar lavage of patients with systemic sclerosis / F. Meloni [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol.27. - P. 765-772.

101. Moinzadeh, P. Scleroderma / P. Moinzadeh, C. Denton, T. Krieg, C. Black // Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. - 8th ed. - New York: McGraw-Hill, 2012.

102. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman, A. O'Garra // Annu. Rev. Immunol. - 2001. -Vol.19. - P. 683-765.

103. Murrel, G.A.C. Modulation of fibroblast proliferation by oxygen free radicals / G.A.C. Murrel, M.J.O. Francis, L. Bromley // Biochem. J. 1990. -Vol.265. - P. 659-665.

104. Needlemann, B.W. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor necrosis factor a and interferony levels in sera from patients with scleroderma / B.W. Needlemann, F.M. Wigley, R.W. Stair // Arthritis. Rheum. -1985. - Vol.28. - P. 775-780.

105. Ogawa, F. [et al.] Serum levels of 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, are elevated in patients with systemic sclerosis / F. Ogawa [et al.] // Rheumatology.

- 2006. - Vol.45. - P. 815-818.

106. Ogawa, F. Autoantibody against one of the antioxidant repair enzymes, methionine sulfoxidereductase A, in systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis and vascular damage / F. Ogawa [et al.] // Arch. Dermatol. Res.

- 2010. - Vol.302. - P. 27-35.

107. Onishi, R.M. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease / R.M. Onishi, S.L. Gaffen Immunology. - 2010. - Vol.129.

- P. 311-21.

108. Pesce, J. The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation / J. Pesce [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol.116. - P. 2044-2055.

109. Rezvani, H.R. XPC silencing in normal human keratinocytes triggers metabolic alterations through NOX-1 activation-mediated reactive oxygen species / H.R. Rezvani [et al.] // Biochimica. et biophysica. acta. - 2011. - Vol.1807, №6.

- P. 609-619.

110. Rice-Evans, C.A. Oxygen toxicity, free radicals and antioxidants in human disease: biochemical implications in atherosclerosis and the problems of premature

neonates / C.A. Rice-Evans, V. Gopinathan // Essays in Biochemistry. - 1995. -Vol.29. - P. 39-63.

111. Rodríguez-Castellanos, M. Pirfenidone gel in patients with localized scleroderma: a phase II study / M. Rodríguez-Castellanos [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2014. - Vol.16, №6. - P. 510.

112. Samarakoon, R. TGF-beta signaling in tissue fibrosis: redox controls, target genes and therapeutic opportunities / R. Samarakoon, J.M. Overstreet, P.J. Higgins // Cellular signalling. - 2013. - Vol.25, №1. - P. 264-268.

113. Sambo, P. Oxidative stress in scleroderma: Maintenance of scleroderma fibroblast phenotype by the constitutive upregulation of reactive oxygen species generation through the NADPH oxidase complex pathway / P. Sambo [et al.] // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol.44. - P. 2653 - 2664.

114. Sano, Y. ATF-2 is a common nuclear target of Smad and TAK1 pathways in transforming growth factor-beta signaling / Y. Sano, J. Harada, S. Tashiro [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274. - P. 8949 - 8957.

115. Sato, S. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: Expanded naïve B cells and diminished but activated memory B cells/ S. Sato, M. Fujimoto, M. Hasegawa, K. Takehara // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol.50. - P. 1918-1927.

116. Scharffetter Kochanek K. PUVA therapy in disabling pansclerotic morphea of children / K. Scharffetter Kochanek [et al.] // Br. J. Dermatol. - 1995. - Vol.132. - P. 830-831.

117. Sergio A. Jimenez Following the molecular pathways toward an understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis / Sergio A. Jimenez, Chris T. Derk // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 140, №1. - P. 37-50.

118. Serpier, H. Antagonistic effect of interferon-gamma and interleukin-4 on fibroblast cultures / H. Serpier [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 1997. - Vol.109. - P. 158-162.

119. Shimuzu, K. Increased serum levels of N(epsilon)-(hexanoyl)lysine, a new marker of oxidative stress, in systemic sclerosis / K. Shimuzu [et al.] // J. Rheumatol. - 2008. - Vol.35. - P. 2214-2219.

120. Shroder, J.M. IL-1a or tumor necrosis factor-a stimulate release of three NAP/IL-8-related neutrophil chemotactic proteins in human dermal fibroblasts / J.M. Shroder [et al.] // J. Immunol. - 1990. - Vol.144. - P. 2223-2232.

121. Smith, R.E. A role for CC chemokines in fibrotic lung disease / R.E. Smith [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 1995. - Vol.57. - P. 782-787.

122. Smith, R.E. Production and function of murine macrophage inflammatory protein-1a in bleomycin-induced lung injury / R.E. Smith [et al.] // J. Immunol. 1994. - Vol.153. - P. 4704-4712.

123. Verberkt, R.M. A boy with tight skin: borrelia-associated early-onset morphea / R.M. Verberkt, M. Janssen, J. Wesseling // Clin. Exp. Rheumatol. -2014. - Vol.32, №1. - P. 121-122.

124. Wang, S.C. Expression of interleukin-10 by in vitro and in vivo activated hepatic stellate cells / S.C. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol.273. - P. 302-308.

125. Wangoo, A. Interleukin-10- and corticosteroid-induced reduction in type I procollagen in a human ex vivo scar culture / A. Wangoo [et al.] // Int. J. Exp. Pathol. - 1997. - Vol.78. - P. 33-41.

126. Wenzel, J. Scleroderma and malignancy. Mechanisms of interrelationship / J. Wenzel // Eur. J. Dermatol. - 2002. - Vol.12, №3. - P. 296-300.

127. Wynn, T.A. An IL-12-based vaccination method for preventing fibrosis induced by schistosome infection / T.A. Wynn [et al.] // Nature. - 1995. - Vol.376. - P. 594-596.

128. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / T.A. Wynn // The Journal of pathology. - 2008. - Vol.214, №2. - P. 199-210.

129. Wynn, T.A. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease / T.A. Wynn, T.R. Ramalingam // Nature medicine. - 2012. - Vol.18, №7. - P. 1028-1040.

130. Xie, Y. Immunohistochemical characterization of the cellular infiltrate in localized scleroderma / Y. Xie [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2008. - Vol. 47. - P. 438-442.

131. Yamamoto T. Autoimmune mechanisms of scleroderma and a role of oxidative stress.Self/nonself. 2011; Vol.2(№1):4-10.

132. Yamamoto, A. Allograft inflammatory factor-1 is overexpressed and induces fibroblast chemotaxis in the skin of sclerodermatous GVHD in a murine model / A. Yamamoto [et al.] // Immunology letters. - 2011. - Vol.135, №1- 2. - P. 144-150.

133. Yamamoto, T. Chemokines and chemokine receptor in scleroderma / T. Yamamoto // Int. Arch. All. Immunol. - 2006. - Vol. 140. - P. 345-356.

134. Yamamoto, T. High expression and autoinduction of monocyte chemoattractant protein-1 in scleroderma fibroblasts / T. Yamamoto, B. Eckes, T. Krieg // Eur. J. Immunol. 2001. - Vol. 31. - P. 2936-2941.

135. Yamamoto, T. Monocyte chemoattractant protein-1 enhances gene expression and synthesis of matrix metalloproteinase-1 in human fibroblasts by an autocrine IL-1a loop / T. Yamamoto [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 6174-6179.

136. Yamamoto, T. Scleroderma—pathophysiology / T. Yamamoto // European journal of dermatology. - 2009. - Vol. 19, №1. - P. 14-24.

137. Yamamoto, T. The bleomycin-induced scleroderma model: what have we learned for scleroderma pathogenesis? / T. Yamamoto // Archives of dermatological research. - 2006. - Vol.297, №8. - P. 333-344.

138. Yamane, K. Increased transcriptional activities of transforming growth factorp receptors in scleroderma fibroblasts / K. Yamane, H. Ihn, M. Kubo, K. Tamaki // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46. - P. 2421-2428.

139. Yoshizaki, A. The specific free radical scavenger edaravone suppresses fibrosis in the bleomycin-induced and tight skin mouse models of systemic sclerosis / A. Yoshizaki // Arthritis and rheumatism. - 2011. - Vol. 63, №10. - P. 3086-3097.

140. Zhu, Z. IL-13-induced chemokine responses in the lung: Role of CCR2 in the pathogenesis of IL-13-induced inflammation and remodeling / Z. Zhu [et al.] // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. - P. 2953-2962.