Разработка норм качества и методик анализа лекарственного препарата, содержащего лизиноприла дигидрат и верапамила гидрохлорид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Бабьяк, Анна Валерьевна

• Бабьяк, Анна Валерьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Бабьяк, Анна Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Характеристика антигипертензивных препаратов группы фенилалкиламинов и пролина (обзор литературы)

1.1 Комбинированные гипотензивные лекарственные препараты

1.2 Лизиноприла дигидрат как представитель производных пролина

1.2.1 Методы анализа лизиноприла дигидрата

1.2.2 Методы анализа посторонних примесей и продуктов деструкции лизиноприла дигидрата

1.3 Верапамила гидрохлорид как представитель производных фенилалкиламинов

1.3.1 Методы анализа верапамила гидрохлорида

1.3.2 Методы анализа посторонних примесей и продуктов деструкции верапамила гидрохлорида

1.4 Анализ комбинированных лекарственных препаратов, содержащих

верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат

Заключение по обзору литературы

Экспериментальная часть Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Материалы и реактивы

2.2 Приборы

2.3 Физико-химические методы исследования

2.3.1 Хроматографические методы

2.3.2 Спектрофотометрические методы

2.4 Компьютерное моделирование

2.5 Метод определения стабильности и срока годности препарата

2.6 Метод определения фармакологической активности

2.7 Технологические методы

Глава 3. Обоснование состава и некоторые технологические аспекты разработки лекарственного препарата, содержащего лизиноприла дигидрат и верапамила гидрохлорид

3.1 Фармакологическое обоснование состава

3.2 Технологическое обоснование состава

3.2.1 Разработка состава и технологические характеристики гранул лизиноприла дигидрата

3.2.2 Определение однородности дозирования лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида в препарате

3.2.3 Разработка состава и технологические характеристики таблеток продленного действия верапамила гидрохлорида

3.3 Оценка эквивалентности кинетики растворения таблеток верапамила гидрохлорида

3.4 Определение однородности массы капсул лизиноприла дигидрата с верапамила гидрохлоридом

Выводы по главе 3

Глава 4. Исследование комбинированного лекарственного препарата с использованием физико-химических методов анализа и разработка методов стандартизации

4.1 Определение подлинности лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида в лекарственном препарате

4.2 Количественное определение лизиноприла дигидрата в капсулах

4.3 Количественное определение верапамила гидрохлорида в капсулах

4.4 Количественное определение верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата при совместном присутствии

Выводы по главе 4

Глава 5. Исследование стабильности и стандартизация лекарственного препарата, содержащего лизиноприла дигидрат и верапамила гидрохлорид

5.1 Моделирование процессов деструкции лизиноприла дигидрата, верапамила

гидрохлорида и расчет их термодинамических характеристик

5.2 Идентификация продуктов деструкции лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида

5.3 Определение стабильности и сроков годности лекарственного препарата

5.4 Разработка норм качества лекарственного препарата, содержащего верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат

Выводы по главе 5

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение А

Приложение Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка норм качества и методик анализа лекарственного препарата, содержащего лизиноприла дигидрат и верапамила гидрохлорид»

Введение

Актуальность темы исследования. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Смертность от ССЗ занимает 1 место по числу умерших среди населения. В числе основных заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) остается артериальная гипертензия (АГ). Ее лечение является длительным и иногда пожизненным процессом, причина которого заключается в различной этиологии гипертензии. В значительной степени эту проблему можно решить путем внедрения и применения комбинированного лечения или создания комбинированных препаратов.

В настоящее время одной из популярных групп антигипертензивных препаратов являются препараты группы ингибиторов

ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ). По данным исследования назначений гипотензивных препаратов у больных АГ предпочтение при выборе препарата из группы и-АПФ отдают лизиноприлу. Это объясняется тем, что лизиноприл является препаратом длительного действия, не влияющим на функциональное состояние печени. Однако применение лизиноприла, как и другая монотерапия, является неэффективным при тяжелой АГ, у 70-80% больных с мягкой формой АГ, а также у больных с сопутствующими заболеваниями. При лечении лизиноприл ом активность ренин-ангиотензиновой системы снижается только на 60-80% и лишь на начальной стадии лечения, а затем возрастает, т.к. со временем в организме вновь повышается уровень ангиотензина II за счёт компенсаторной активации альтернативных путей его образования. Избежать такого эффекта возможно путём создания комбинированного препарата, содержащего дополнительно к и-АПФ препарат из группы антагонистов кальция (АК), например - верапамил. Верапамил помимо гипотензивного эффекта, обладает выраженным антиаритмическим и антиатерогенным действием. Комбинация лизиноприла с верапамилом будет воздействовать на разные звенья патогенеза АГ, усиливая таким образом гипотензивный эффект. Помимо этого, за счет особенностей препаратов,

комбинация является предпочтительной для лечения АГ у пациентов с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, почечной недостаточностью. Поэтому создание комбинированной лекарственной формы (ЛФ), содержащей лизиноприл и верапамил, позволило бы в значительной степени повысить эффективность лечения АГ и вместе с этим качества жизни больных.

Для решения этого вопроса необходимо изучить фармакологическую активность комбинации, возможность физической и химической совместимости препаратов, разработать способы анализа веществ при совместном присутствии, провести валидацию методик анализа. Решение этого вопроса позволит обеспечить медицинскую практику и больных новым эффективным лекарственным средством. Таким образом, разработка лекарственного препарата (ЛП), содержащего лизиноприл и верапамил, является актуальной темой для фармацевтической науки и практики.

Степень разработанности темы. Комбинированные ЛП находят все большее применение в медицинской практике. Подбор комбинированных ЛФ проводится в основном по фармакологическому принципу, главным фактором которого является усиление, улучшение и пролонгирование эффекта. За рубежом и в РФ уже имеется несколько комбинированных антигипертензивных ЛП комбинации и-АПФ с АК, выпускаемые в виде таблеток и капсул. Препарат «Тарка» содержит верапамила гидрохлорид в сочетании с трандолаприлом, «Гиприл А» и «Экватор» - лизиноприла дигидрат с амлодипином. Препарата, содержащего композицию верапамила гидрохлорида с лизиноприла дигидратом, на фармацевтическом рынке России и за рубежом не производят. Фармакологических и иных исследований данной комбинации не проводилось.

В литературе и нормативных документах (НД) содержатся данные об анализе верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата в субстанции и монопрепаратах этих субстанций, лекарственных средствах, биологических жидкостях и объектах, однако нет сведений о методиках исследования при

совместном присутствии исследуемых веществ, их взаимном влиянии с химической точки зрения и возможных продуктах деструкции.

Учитывая характеристики предлагаемых для разработки препарата веществ с фармакологической точки зрения и преимущества их совместного использования, а также отсутствия импортных и отечественных аналогов считаем актуальным разработку и анализ данной комбинации лекарственных веществ.

Цель исследования заключается в обосновании и разработки состава и норм качества лекарственного препарата, содержащего верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат.

Для достижения поставленной цели определены задачи исследования:

1. С помощью фармакологических исследований выбрать оптимальные дозировки верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата для включения в состав ЛП.

2. Изучить влияние различных вспомогательных веществ на скорость высвобождения верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата из предлагаемой ЛФ.

3. Обосновать технологию получения комбинированного ЛП пролонгированного действия.

4. Разработать методики качественного и количественного анализа ингредиентов предлагаемого препарата.

5. С помощью методов компьютерного моделирования провести прогнозирование возможных путей разложения лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида и разработать методики определения исследуемых веществ в присутствии продуктов их деструкции.

6. Определить стабильность ингредиентов при их совместном присутствии и установить сроки годности разрабатываемого препарата.

7. Разработать проект ФСП.

Научная новизна. Показана возможность создания оригинального комбинированного отечественного препарата антигипертензивного действия, содержащего верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат. Впервые

проведены предварительные фармакологические исследования и на их основе разработан состав ЛФ, включая дозировки действующих и количество вспомогательных веществ. Для оптимальной композиции выбрана ЛФ - капсула, в состав которой входят гранулы лизиноприла и таблетки верапамила продленного действия. Впервые в технологическом процессе создания таблеток верапамила применен принцип использования разного давления прессования для создания различной скорости высвобождения действующего вещества из матричной таблетки.

С целью прогнозирования продуктов деструкции лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида использованы методы компьютерного моделирования. С помощью программы AMI и термодинамических расчетов показаны основные направления разложения исследуемых веществ и образование продуктов их деструкции. Впервые проведены исследования для подтверждения данных компьютерного моделирования с помощью масс-спектрометрического анализа.

Определены условия качественного и количественного анализа лизиноприла дигидрата в гранулах и верапамила гидрохлорида в таблетках, а также при их совместном присутствии методами СФМ, ВЭЖХ, Проведена валидационная оценка разработанных методик анализа веществ. С помощью метода ТСХ изучена стабильность ЛП и установлен срок его годности.

По результатам исследования получен приоритет на патент № 2012152699 «Пролонгированная фармацевтическая композиция гипотензивного действия и способ ее изготовления».

Теоретическая значимость исследования. В результате проведенных фармакологических исследований на стрессорной модели гипертонии у крыс было установлено, что комбинация лизиноприла дигидрата с верапамила гидрохлоридом обладает выраженным синергизмом действия. Следовательно, композиция является перспективной для дальнейших исследований и разработки ЛП. Показано использование методов компьютерного моделирования для прогнозирования возможных путей деструкции лекарственных веществ и

подтверждение полученных результатов данными масс-спектрометрического анализа.

Практическая значимость исследования. В ходе работы обоснован состав и технология получения комбинированного гипотензивного средства, содержащего лизиноприла дигидрат и верапамила гидрохлорид. Предложены методики качественного и количественного анализа препарата, которые использованы при разработке НД. Методики анализа препарата апробированы в «Республиканском центре контроля качества и сертификации лекарственных средств» Республики Северная Осетия-Алания.

Методология и методы исследования. В работе использованы классические технологические подходы в разработке составов гранул лизиноприла дигидрата и таблеток верапамила гидрохлорида, заключенных в твердую желатиновую капсулу. Длительность действия препарата обусловлена использованием технологического приема, заключающегося в применении разного значения давления прессования для получения 4 таблеток верапамила. Изучение фармакологической активности проведено в соответствии с методологией классической фармакологии. Разработка норм качества препарата проводилась поэтапно с использованием физико-химических методов анализа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты предварительного фармакологического исследования композиции верапамила гидрохлорида с лизиноприла дигидратом.

2. Результаты технологической разработки ЛП, содержащего верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат.

3. Методики качественного и количественного анализа ингредиентов.

4. Способы прогнозирования и экспериментального определения продуктов деструкции верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата.

Степень достоверности и апробации результатов. В работе в ходе анализа препарата были использованы физико-химические методы анализа. Все экспериментальные данные были статистически обработаны и являются

достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены на достаточно большой выборке животных.

Фрагменты диссертационного исследования были доложены на 67-ой, 68-ой межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, Пятигорская ГФА, 2012 г., ПМФИ -филиал ВолгГМУ, 2013 г.); Ш-ей международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Владикавказ, СОГУ им. К.Л. Хетагурова, 2012 г.); конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Провизор», в рамках XIX Российского национального конгресса «Человек и Лекарство» (г. Москва, РАГС, апрель 2012 г.); региональной научно-практической конференции "Инновационные идеи молодежи Северного Кавказа - развитию экономики России" (г. Ставрополь, Ставропольская государственная медицинская академия, 2012 г.).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 научных статей, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 152 страницах текста компьютерного набора. Структура диссертации включает разделы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Экспериментальная часть», «Заключение», «Список сокращений и условных обозначений», «Список литературы», состоящего из 158 источников (в том числе 74 иностранных), и «Приложение». Диссертация содержит 44 таблицы и 33 рисунка.

Глава 1 ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИГИПЕРТЕШИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ И ПРОЛИНА (обзор литературы)

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (2012 г.) каждый третий взрослый житель Земли страдает повышением артериального давления (АД). АГ является основным модифицируемым фактором риска заболеваний сердца, сосудов и почек и одним из принципиально важных звеньев сердечно-сосудистого и почечного континуума [1, 2]. В Российской Федерации, несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, АГ остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем [3]. В настоящее время признается, что большинству больных АГ требуется не менее двух антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия для достижения целевого уровня АД [4]. Одной из рациональных комбинаций гипотензивных препаратов является сочетание и-АПФ с АК. Как правило, такие лекарственные препараты содержат ретардные формы АК в сочетании с и-АПФ длительного действия.

1.1 Комбинированные гипотензивные лекарственные препараты

Эффективные и безопасные антигипертензивные препараты вошли в медицинскую практику в 1960-х гг. и продолжают активно разрабатываться и исследоваться по сей день. В настоящее время к применению рекомендован широкий спектр представителей пяти классов современных антигипертензивных средств, предназначенных для АГ, профилактики ассоциированных с ней поражений органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений, а также снижения риска смерти пациентов. Благодаря внедрению этих препаратов в рутинную практику лечения АГ в последние десятилетия во всем мире отмечается существенное улучшение контроля АД. Но параллельно с этим процессом происходили и другие - увеличение распространенности факторов риска развития АГ (избыточный вес, гиподинамия, неправильное питание, курение, постоянный и прогрессивный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД)), а также

«постарение» популяции и, соответственно, рост количества и продление жизни пожилых людей со свойственной им предрасположенностью к развитию АГ и обусловленных ею кардиоваскулярных проблем [1,5].

В подавляющем большинстве случаев АГ с помощью монотерапии невозможно снизить АД до индивидуального целевого уровня. Монотерапия, как правило, неэффективна не только при тяжелой АГ (3-я степень по классификации ВОЗ; АД 180/110 мм рт. ст. и выше), но и у многих больных с более легкими формами заболевания. Даже при мягкой АГ (Гая степень; АД 140-159/90-99 мм рт. ст.) монотерапия эффективна всего лишь у 70-80% больных. Особенно трудно, практически невозможно достигнуть с помощью монотерапии целевого уровня АД (ниже 130/85 мм рт. ст.) у больных СД или же снизить систолическое АД ниже 140 мм рт. ст. у больных с изолированной систолической АГ [6].

Учитывая эти данные, в настоящее время признается, что большинству больных АГ требуется не менее двух антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия для достижения целевого уровня АД [7, 8].

Комбинированная терапия показана всем больным, начиная со II стадии АГ. А в европейских рекомендациях 2003 г. она в качестве альтернативы монотерапии предлагается уже при I стадии заболевания [9].

Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений. Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке повышает приверженность больных к лечению [10, 11].

Обоснование рациональности комбинации верапамила гидрохлорида с лизиноприла дигидратом

Среди рациональных комбинаций гипотензивных средств одно из центральных мест занимает композиция и-АПФ и АК. Основными преимуществами комбинированных препаратов, содержащих эту композицию являются: 1) наличие антиангинального (антиишемического) действия и 2) выраженное ренопротективное действие. При этом наиболее заметным ренопротективным эффектом обладает комбинация и-АПФ и недигидропиридиновых АК (верапамил и др.). Благодаря этим преимуществам фиксированная комбинация и-АПФ и АК незаменима при лечении АГ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД и недиабетическими заболеваниями почек [3, 12, 13].

АК вызывают избирательную вазодилатацию афферентных (приносящих) артериол почечных клубочков. Однако АК - верапамил вызывает вазодилатацию и приводящей, и отводящей артериолы клубочков почек. И-АПФ оказывают избирательное сосудорасширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков [14]. Совместное применение препаратов этих классов приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией. АК метаболически нейтральны, в отличие от диуретиков и (3-адреноблокаторов, что позволяет без опасения назначать их больным с СД, метаболическим синдромом, атерогенной дислипидемией и подагрой [15].

Гипотоническое действие, вызываемое АК, сопровождается рефлекторной активацией симпатико-адреналовой системы и особенно ренин-ангиотензиновой системы (РАС), что ослабляет их фармакологические эффекты. Этим объясняется, почему добавление и-АПФ, которые подавляют эффекты активации РАС, потенцирует антигипертензивный и другие фармакологические эффекты АК [3, 10,16].

Применение АК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения и-АПФ [10, 16].

По данным исследования назначений гипотензивных препаратов у больных АГ предпочтение при выборе препарата из группы и-АПФ отдают лизиноприлу, что объясняется рядом причин. Во-первых, это препарат длительного действия, не влияющий на функциональное состояние печени. Он изначально обладает биологической активностью, в отличие от многих других представителей и-АПФ [17, 18, 19]. Лизиноприл плохо растворяется в жирах (вследствие гидрофильности) и не накапливается в жировой ткани человека. Поэтому является более предпочтительным, чем липофильные и-АПФ, для лечения АГ у больных с ожирением (исследования TROPHY) [17, 20, 21]. Он обладает выраженной тканевой специфичностью (90% АПФ сосредоточено в эндотелии). Наконец, по эффективности антигипертензивного действия, согласно данным рандомизированного клинического исследования PREVAIL, установлено, что лизиноприл не уступает другим представителям своего класса [18, 22, 23,24].

Помимо гипотензивного действия, у препарата отмечаются также такие важные эффекты, как улучшение качества жизни, положительный когнитивный эффект, что подтверждено исследованиями GISSI-3, ATLAS [25-28].

Эффективность использования препарата пациентами с АГ, страдающими СД, также подтверждена в исследованиях EUCLID, SAMPLE [29, 30].

Для создания комбинации и-АПФ с АК, обладающей выраженным кардиопротективным действием лучше использовать представителей недигидропиридинового ряда, а именно - верапамил [20].

Известно, что этот препарат помимо вазодилатирующего эффекта обладает выраженным отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием (является кардиоселективным АК, в отличие от амлодипина, филодипина, никардипина и др., которые относятся к вазодилатирующим АК) [31, 32]. Верапамил -брадикардитический препарат, лизиноприл же учащает сердечный ритм, как и дигидропроизводные АК. Это добавляет ещё один плюс в пользу комбинации лизиноприла с верапамилом.

По таким характеристикам как частота сердечных сокращений, сократимость миокарда, вазодилятация, атриовентрикулярное проведение

верапамил не уступает другим представителям АК (дилтиазем, нифедипин), а по антиаритмическому действию даже превосходит их [31].

За счет ренопротективного эффекта, верапамил снижает отрицательное воздействие и-АПФ (в частности, лизиноприла) на функциональное состояние почек [10-12].

Верапамил является препаратом с выраженным дозозависимым эффектом (у и-АПФ дозозависимый эффект слабо выражен), что позволяет использовать данную комбинацию для длительной терапии АГ. Это единственный представитель АК способный снижать уровень глюкозы в крови [15].

Верапамил обладает антиатерогенным действием: на ранних стадиях атеросклероза он препятствует образованию новых атеросклеротических бляшек; тормозит стенозирование коронарных артерий, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки [33, 34].

Кроме того, в исследовании DAVIT-1, DAVIT-2, APSIS установлено, что верапамил способен предупреждать возникновение ишемии миокарда, снижать частоту повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и «первичных сердечных событий» (first cardiac event rates) [35].

Применение препаратов в виде фиксированных комбинаций должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие, близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели; при совместном применении обеспечивать улучшение результата [10].

Взаимодополняющие эффекты и фармакодинамические показатели комбинации и-АПФ с АК, в частности, относящиеся к композиции лизиноприла с верапамилом, рассмотрены выше. Что касается фармакокинетических свойств, то и здесь препараты хорошо дополняют друг друга. Период полувыведения для верапамила составляет около 5-7 часов, лизиноприла 7-12 часов; максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-5 ч и 6-7 ч соответственно. Длительность действия верапамила - 4-6 ч, лизиноприла - 24 ч. Оба компонента комбинации обладают оптимальным соотношением остаточного эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту (ОЭ/НЭ): 82% для верапамила и около 60% для

лизиноприла (в рекомендациях FDA указывается, что для новых антигипертензивных препаратов отношение ОЭ/НЭ должно составлять не менее 50%) [20, 36].

Оба препарата обладают хорошей переносимостью [10, 37, 38]. Анализ официальных источников информации о лекарственных средствах (JIC) [39-43, 38] позволил установить, что ассортимент комбинированных антигипертензивных ЛС представлен 105 торговыми наименованиями. Наибольший удельный вес в данном перечне приходится на препараты зарубежного производства (90,5%). Лидирующие места в рейтинге стран-производителей занимают Индия, Франция и Германия.

На сегодняшний день зарегистрированы и используются следующие фиксированные комбинации (и-АПФ+АК) с лизиноприлом и верапамилом: «Тарка», «Гиприл А», «Экватор» (таблица 1).

Таблица 1 - Комбинированные антигипертензивные препараты

Состав Торговое наименование Фирма-производитель Страна-производитель

Верапамила гидрохлорид 180мг или 240мг Трандолаприл 1, 2 или 4мг Тарка Abbott GmbH & Co.KG Германия

Лизиноприл 5мг Амлодипин 5 мг Гиприл А Micro Labs Индия

Лизиноприл 10мг Амлодипин 5мг Экватор Gedeon Richter Венгрия

Таким образом, учитывая характеристики верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата с фармакологической точки зрения, и преимущества их совместного использования, а также отсутствия импортных и отечественных аналогов определенный интерес представляет разработка и анализ данной комбинации лекарственных веществ.

1.2

Лизиноприла дигидрат как представитель производных пролина

Лизиноприл (C2iH31N305-2H20) - 1-[К2-[(8)-1-карбокси-3-фенил-пропил]-Ь-лизил]-Ь-пролин, дигидрат представляет собой производное аминокислоты пролина.

Синтезирован впервые в 1980 г. в лаборатории Merck Sharp&Dohme (Нидерланды). В отличие от большинства других и-АПФ лизиноприл не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной ряда побочных эффектов (нейтропении и протеинурии) [44-47].

О

II

О-

СН,—СН,—СН—NH—СН-С—N

I I

СООН (СН2)4

I

NH,

'2

Лизиноприла дигидрат - это белый кристаллический порошок. Растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в спирте 96% и ацетоне. Величина удельного вращения составляет от -43° до -47° в пересчете на сухое вещество [48]. Существует в виде цис- и транс-изомеров.

1.2.1 Методы анализа лизиноприла дигидрата

Определение подлинности лизиноприла дигидрата, согласно данным НД проводят с помощью физико-химических методов анализа: спектрофотометрии (СФМ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), тонкослойной хроматографии (ТСХ). Данные представлены в таблице 2 [48-51, 53].

Таблица 2 - Определение подлинности лизиноприла дигидрата согласно

требованиям НД

Метод анализа Условия анализа НД

ИК- спектроскопия Спектр испытуемого образца по положению полос поглощения должен соответствовать спектру СО • ГФ XII; • Фармакопея США; • Фармакопея Британии; • Европейская фармакопея

ВЭЖХ (сравнение с СО) ПФ': фосфатный буфер рН=5 - ацетонитрил (96:4); детектирование при Х=210 нм; температура колонки 50°С. Фармакопея США

ПФ: 0,02 М КН2РО4 - метанол - ацетонитрил (76:12:12); детектирование при Х=215 нм; температура колонки 70°С. НД 42-11309-04

ПФ: фосфатный буфер рН=2,2 - ацетонитрил (80:20); детектирование при Х=215 нм; температура колонки 40°С. НД 42-8671-07

тех ПФ: н-бутанол - ЛУК- вода - этилацетат (1:1:1:1); проявитель - 2% нингидрина спиртовый раствор. НД 42-11309-04

'ПФ - подвижная фаза

Методы количественного анализа лизиноприла дигидрата

Лизиноприла дигидрат как органическую кислоту согласно НД определяют методом алкалиметрии (титрант - 0,1 М раствор натрия гидроксида, конечная точка титрования устанавливается потенциометрически) [48, 50].

Из физико-химических методов анализа для определения лизиноприла используют методы: СФМ, газо-жидкостную хроматографию (ГЖХ), ВЭЖХ, капиллярный электрофорез (КЭ), масс-спектрометрию (МС) и их комбинации.

Лизиноприла дигидрат не может быть определен методом прямой СФМ, т.к. его способность поглощать электромагнитное излучение проявляется ниже измеряемого УФ-диапазона (193 нм) [54]. Использование спектрофотометрических и спектрофлуориметрических методов определения лизиноприла возможно после предварительной дериватизации препарата реактивами: 7-хлор-4-нитробензол-2-окси-1,3-диазолом [55], 7-хлор-4-нитробензофураном (\ет=528 нм, Хех =465 нм) ,[56], И-бромсукцинимидом в ацетоне (353 нм), хлоранилом в 1,4-диоксан-ацетонитриле [57] и в водном растворе при рН 9,5 (346 нм) [58], гипохлоритом натрия и фенилгидразином (362

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бабьяк, Анна Валерьевна, 2013 год

Список литературы:

1.Литвинчук, С. Глобальное бремя артериальной гипертензии. Мировая статистика / С. Литвинчук // Medicine review. - 2009 - № 4. - С. 6-11.

2. Ползолков, В.И. Ингибиторы АПФ в лечении артериальной гипертензии: фокус на лизиноприл / В.И. Ползолков, К.К. Осадчий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - №1. - С.57-62.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

4. Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертензии: новая фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция / Д.В. Преображенский [и др.] // Consilium medicum. -2007.-Т. 9, № 11-С. 38-45.

5. Лечение трудно контролируемой артериальной гипертонии: роль блокаторов ATI-рецепторов и тиазидных диуретиков / под. ред. В.С.Моисеева // Клинич. фармакология и терапия.-2010. - № 4. - С.5-10.

6. Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности Ы-адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (результаты двухлетнего наблюдения) / Н.Ю.Григорьева [и др.] // Системные гипертензии. - 2011. - № 1. - С. 23-34.

7. Глазер, М.Г. Комбинированная антигипертензивная терапия залог успеха в достижении цели / М.Г. Глазер // Клинич. геронтология. - 2004. - Т. 10, №3. - С. 35-39.

8. Кобалова, Ж.Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пересмотренное и новое / Ж.Д. Кобалова, Ю.В. Котовская // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2003. - Т.З, № 2. - С.75-79.

9. Подзолков, В.И. Новый подход к терапии артериальной гипертензии: нефиксированные комбинации в одном блистере/ В.И. Подзолков, К.К.Осадчий // Фарматека. - 2008. -№5. - С.20-27.

10. Карпов, Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии / Ю.А. Карпов // Рус. мед.журн. - 2010. - № 22. - С. 1290-1298.

11. Ратова, Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии / Л.Г. Ратова, И.Е.Чазова // Справочник поликлинического врача. - 2006.-Т.4, №4. - С. 45-64.

12. Чазова, И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии / И.Е.Чазова // Артериальная гипертензия. - 2001. - Т.З, №13. - С. 1-13.

13. The Danish Study Group оп Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. - 1984. - № 5. - P. 516-528.

14. Волков, B.C. Лечение и профилактика гипертонической болезни / В.С.Волков, Ю.М.Поздняков. - М: Анко, 1999. - 192 с.

15. Дрейд, Д.Д. Комбинированные препараты: достоинства и недостатки / Д.Д. Дрейд // Новая аптека. Аптечный ассортимент. - 2010. - №7. - С.35-39.

16. A controlled Trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction: results of the Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study (CRIS) / Rengo F. [et al.] // J. Cardiol. - 1996. - Vol. 77. - P. 365-369.

17. Cough due to ACE inhibitors: a case-control study using automated general practice data / Visser L.E. [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1996. - Vol. 49, № 6. -P. 439-444.

18. Пат. 2289300 Российская Федерация, МПК А61КЗ1/165. Способ прогнозирования эффективности лечения лизиноприлом у больных гипертонической болезнью с ожирением [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / С.Е. Мясоедова, Д.В.Соколов (РФ). - № 2004130750/14; заявл. 19.10.2004; опубл. 12.10.2006. - Режим доступа: http://fips.ru.

19. Чаляби, Т.А. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагониста ангиотензин II рецепторов лозартана на качество жизни больных артериальной гипертензией / Т.А. Чаляби // Сб. рефератов НИР и ОКР. - 2002. -Сер. 8, № 4.-С.32-33.

20. Чотчаева, А. К-М. Роль ренин-ангиотензиновой системы в регуляции кровообращения (обзор) / А. К-М. Чотчаева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2006.-Вып.61.- С.401-403.

21. Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертензии: новая фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция / Д.В. Преображенский [и др.] // Consilium medicum. -2007.-Т. 9, № 11-С. 38-45.

22. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group / E. Reisin [et al.] // Hypertension. - 1997. - Vol. 30, № l. -P. 140-145.

23. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study / E. Malacco [et al.] // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26, № 6. - P. 855-865.

24. Blood pressure- and pulse pressure-lowering effects, trough:peak ratio and smoothness index of telmisartan compared with lisinopril / George S. Stergiou [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. - 2003. - Vol. 42, № 4. - P.491-496.

25. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency / Greenbaum R. [et al.] // J. Clin Pharmacol. - 2000. - Vol. 49, № 1. - P.23-31.

26. Благодар, B.H. Влияние ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом с признаками хронической сердечной недостаточности / В.Н. Благодар // Сб. рефератов НИР и ОКР. - 2005. - Сер. 8, № 2. - С.54.

27. Прожерина, Ю.А. Физиологически активные ангиотензины и рецепторы к ним Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. / Ю.А. Прожерина // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. - 2009. - №5. - С.З-9.

28. Gruppo Italiano per to Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI-3). Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. - 1994. - № 343. - P. 1115-1122.

29. Comparative effects of lowand high doses of the angiotensin-converting inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group / M. Packer// Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 23. -P. 2312-2318.

30. Goa, K.L. Lisinopril. A review of its pharmacology and use in the management of the complications of diabetes mellitus / K.L.Goa, M.Haria, M.I.Wilde // Drugs. -1997.-Vol. 53, № 6. - P.1081.

31. Сулимова, Г.А Ингибиторы АПФ (лизиноприл) в лечении пациентов с АГ / Г.А. Сулимова // Рус. мед. журн. - 2007. -Т. 15, № 9. - С. 723-726.

32. Шляхто, Е.В. Артериальная гипертензия: современный взгляд на лечение. Приложение к журн. «Новая аптека» / Е.В. Шляхто, Е.И.Баранова, О.О.Большакова. -М: МЦФЭР, 2007. - 160 с.

33. Сыркин, A.JL, Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца /. A.JI. Сыркин, А.В. Добровольский // Consilium medicum. - 2004. - т. 6, № 5. - С. 272- 276.

34. Ferrari R. Major difference among three classes of calcium antagonists / R. Ferrari // Eur. J. Cardiol. — 1997. — Vol.18. - P. 56-70.

35. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. - 1984. - № 5. - P. 516-528.

36. Rehnqvist, N. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) / N. Rehnqvist [et al.] // Eur. Heart J. - 1996.-№ 17.-P. 76-81.

37. Zannad, F. Through/peak rations of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists / F. Zannad, A. Matzinger, J. Larche // Hypertens. - 1996. - Vol. 9, № 7. - P. 633-643.

38. Потапов, А.П. Актуальные вопросы диагностики и лечения артериальной гипертонии в повседневной поликлинической практике [Электронный ресурс].-

Электрон, дан. (1 файл) / А.П. Потапов. - М., 2008. - Режим доступа: http://mmlpu 12.ucoz.ru.

39. Бурбелло, А.Т. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т.Бурбелло, А.В.Шабров, П.П.Денисенко. - 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Нева, 2005. -896 с.

40. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. - М.: АстраФармСервис, 2005. - 1536 с.

41. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 17-й вып. / гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС -2009, 2008. - 1440 с.

42. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств.- 16-й выпуск / гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС -2008, 2007. - 1456 с.

43. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 15-е изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2008. - 1206 с.

44. Бурбелло, А.Т. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т. Бурбелло, А.В. Шабров. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.ЮЛМА Медиа Групп, 2007. - 800с.

45. Вёрткин, А.Л. Ингибиторы АПФ - от тепротида к фозиноприлу / А.Л. Вёрткин, О.Б. Талибов // Трудный пациент. - 2007. - № 3. - С. 20-38.

46. Майчук, Е.Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е. Ю. Майчук, И.В. Воеводина // Рус. мед. журн. - 2005. - № 13(19). - С. 12871293.

47. Chodoff L. Lisinopril: a new АСЕ inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure / Chodoff L. // Mt. Sinai. J. Med. - 1990. - Vol. 57. - P. 169171.

48. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издание (1 часть). - М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2008.- 696 с.

49. Lisinopril dihydrate / European Pharmacopoeia 5.0. - Strasbourg: Sainte-Ruffin, 2005. - P.1922-1923.

50. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. - 30-ed. - New York: Not Avail, 2007.-P.389.

51. Lisinopril dihydrate / British Pharmacopoeia. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances. - London, 2009.-Vol.I, II.-4 c.

52. НД 42-11309-04. Диротон. -M.: Гедеон Рихтер, 2004. - 31 с.

53. НД 42-8671-07. Лизиноприл. - Спб.: Северная звезда, 2007. - 14 с.

54. Jamkhandi, С.М. Developed analytical methods for lisinopril - an ACE inhibitor / C.M. Jamkhandi, J. Chandrasekhar, M.S. Niranjan // Asian Journal of biochemical and pharmaceutical research. - 2011. - Vol.1., № 2. - P. 401-410.

55. Determination of lisinopril in dosage forms and spiked human plasma through derivatization with 7-chloro-4-nitrobenzo-2-oxa-l,3-diazole (NBD-C1) followed by spectrophotometry or HPLC with fluorimetric detection / A.A.El-Emam [et al.] // J. Clin Pharmacol. - 2010. - Vol.50, № 2. - P. 180-187.

56. Esra Aktas, S. A new spectrofluorimetric method for the determination of lisinopril in tablets / S.Esra Aktas, L.Ersoy, O.Sagirli // J. Farmaco. - 2003. - Vol.58, №2.-P.165-168.

57. Nafisur, R. Spectrophotometry determination of lisinopril in commercial dosage forms using N-bromosuccinimide and chloranil / R. Nafisur, Siddiqui Masoom Raza, Azmi Syed Najmuel Hejaz // J. Chem. anal. - 2007. - Vol.52, № 3. - P. 465-480.

58. Fawzy A. El-Yazbi. Spectrophotometric and spectrofluorometric methods for the assay of lisinopril in single and multicomponent pharmaceutical dosage forms / Fawzy A. El-Yazbi, Heba H. Abdine, Rasha A. Shaalan // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 1999. - Vol.19, № 6. - P.819-827.

59. Spectrophotometric, spectrofluorimetric and LC determination of lisinopril / Alaa El-Gindy [et al.] // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2001. - Vol.25, №5-6.-P. 913-922.

60. Paraskevas, G. Spectrophotometric determination of lisinopril in tablets using 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene reagent / G. Paraskevas, J. Atta-Politou, M. Koupparis // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2002. - № 29. - P.865-872.

61. Jamakhandi, CM. New fluorimetric method development for lisinopril by condensation reaction / Jamakhandi, CM. [et al.] // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2010. - Vol. 2, № 4. - P.209-211.

62. Abir Abdalla Ahmed Ali. Spectrophotometric determination of lisinopril dihydrate in pharmaceutical formulations using sodium 1 ^-naphthoquinones-sulfonic / Abir Abdalla Ahmed Ali, Abdalla Ahmed Elbashir // J. of Science and Technology. - 2012. - Vol. 8, № 13. - P.30-36.

63. Rajasekaram, A. Spectrophotometric determination of lisinopril in pharmaceutical formulations / A.Rajasekaram, S.Udayavani // J. Indian Chem.Soc-2001 -Vol. 78, №9. -P.485-486.

64. Asad Raza. Spectrophotometric determination of lisinopril in pure pharmaceutical formulations / Asad Raza, Tarid Mahmood Ansari, Atta-ur-Rehman // J. Chinese Chem.Soc.-2005 -№ 52. -P.1055-1059.

65. Spectrophotometric determination of lisinopril in pharmaceuticals using ninhydrin- a modified approach / Kanakapura Basavaiah [et al.] // J. of food and drug analysis. - 2009. - Vol. 17, № 2. - P.93-99.

66. Development and validation of a stability indicating HPLC method for determination of lisinopril, lisinopril degradation product and parabens in the lisinopril extemporaneous formulation / Christopher A. Beasley [et al.] // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2005. - Vol. 37, № 3. - P.559-567.

67. Reversed-phase liquid chromatography of lisinopril conformers / S.Bouabdallah [et al.] // J. of Biochemical and Biophysical Methods. - 2002. - Vol. 54, № 1-3. -P.391-405.

68. Анализ лизиноприла в лекарственных препаратах методом ВЭЖХ / А.С. Осипов [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. 14 Рос.нац.конгр. 16-20 апр. 2007 г. - М., 2007. - С. 27.

69. Иванцов, Е.Н. Разработка и валидация методики количественного определения лизиноприла в таблетках 5 мг, 10 мг и 20 мг производства ЗАО «Медисорб» / Е.Н. Иванцов, Т.И. Ярыгина, Т.П. Вдовина // Актуальные

проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации: сб. науч. тр. - Пермь, 2011 - С. 80-82.

70. Иванцов, Е.Н. валидация методики определения лизиноприла в таблетках / Е.Н. Иванцов [и др.] // Фармация. - 2012. - № 8. - С. 7-8.

71. Avadhanulu, А. В. Gas liquid chromatographic estimation of lisinopril in its pharmaceutical dosage forms / A. B. Avadhanulu, A.R.R. Pantulu // Indian Drugs. -1993.-Vol. 30.-P. 646-649.

72. Hillaert, S. Optimization of capillary electrophoretic separation of several inhibitors of the angiotensin-converting enzyme / S. Hillaert, W. Van den Bossche // J. of Chromatography A. -2000. - Vol. 895. -P.33-42.

73. Hillaert, S. The quantitative determination of several inhibitors of the angiotensin-converting enzyme by CE / S. Hillaert, W. Van den Bossche // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2001. - Vol. 25. - P.775-783.

74. Hillaert, S. Optimisation by experimental design of a capillary electrophoretic method for the separation of several inhibitors of angiotensinconverting enzyme using alkylsulphonates / S. Hillaert, Y. Vander Heyden, W. Van den Bossche // Journal of Chromatography A. - 2002. - Vol. 978. - P.231-242.

75. Analysis of ACE-inhibitors by CE using alkylsulfonic additives/ R. Gotti [et al.] // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2000. - Vol. 22. - P. 423-431

76. Sagirli, O. An HPLC method for the determination of lisinopril in human plasma and urine with fluorescence detection / O.Sagirli, L.Ersoy // J. Chromatogr. B. - 2004. - Vol.809, № 1. -P.159-165.

77. Quantitative determination of the angiotensin-converting enzyme inhibitor lisinopril in human plasma by stable isotope dilution gas chromatography/negative ion chemical ionization mass spectrometry / H.J.Leis [et al.] // J.Rapid Commun Mass Spectrom.- 1998. - Vol.12, №21.-P.1591-1594.

78. Tsakalof, A. Development of a liquid chromatography-mass spectrometry method for monitoring the angiotensin-converting enzyme inhibitor lisinopril in serum / A.Tsakalof, K.Bairachtari, M.Georgarakis // J. of Chromatography B.-2003. -Vol. 783, № 2. - P.425-432.

79. Lisinopril quantification in human plasma by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry / Ana A. F. Padua [et al.] // J. of Chromatography В. -2004. - Vol. 809, № 2. - P.211-216.

80. Development of a rapid liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the determination of lisinopril, applicable for a bioequivalence study, employing a 96-well format solid phase extraction protocol / Constantinos Kousoulos [et al.] // J. Analytica Chimica Acta. - 2005. -Vol. 551, № 1-2. - P. 177-183.

81. Inhibition study of angiotensin converting enzyme by capillary electrophoresis after enzymatic reaction at capillary inlet / Sigrid Van Dyck [et al.] // J. of Chromatography A. - 2003. -№ 1013. - P. 149-156.

82. Использование капиллярного электрофореза в экспериментальном изучении фармакокинетики и биодоступности лекарственного препарата лизиноприл, в сравнении с зарегистрированном аналогом / М.В. Гаврилин [и др.] // Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции:тез.докл. 1 Всерос. конф. 1-4 дек. 2009 г. -М, 2009. -С.51-53.

83. Гаврилин, М.В. использование метода капиллярного электрофореза для изучения фармакокинетики лизиноприла / М.В. Гаврилин, С.П. Сенченко, М.В. Ларский // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. - 2012. - № 4. - С.9-11.

84. Identification of a new impurity in lisinopril / Vikas Shinde [et al.] // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2007. - Vol.43, №1. - P.381-386.

85. НД 42-14177-06. Экватор. -M.: Гедеон Рихтер, 2006. - 35 с.

86. Давыдова, И.В. Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия, классификация, показания и противопоказания к применению / И.В. Давыдова, H.A. Перепельченко, Л.В. Клименко // Кардиология. - 2009. - № 274. - С. 2029.

87. Gruppe kompetitiver Са++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard / A. Fleckenstein [et al.] // Pflugers Arch. - 1969. - № 307. -P.25.

88. Verapamil Hydrochloride / European Pharmacopoeia 5.0. - Strasbourg: Sainte-Ruffin, 2005. - P.2673-2674.

89. Verapamil Hydrochloride / British Pharmacopoeia. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances. - London, 2009.-Vol.I,II.-6 c.

90. НД 42-231-03. Финоптин. - M.: Орион Корпорейшн, 2003. - 10 с.

91. НД 42-0002-5402-04. Верапамил раствор для внутривенного введения 2,5 мг/мл. - М.: Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко, 2004. - 10 с.

92. НД 42-11812-07. Тарка. - М.: Эбботт ГмбХ и Ко.КГ. - 31 с.

93. Изучение качества кристаллических субстанций верапамила с использованием ИК-спектроскопии и термоанализа / Г.Н. Гильдеева [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2010. - Т.44, №1. - С.43-45.

94. Тимофеева, JI.E. Химико-токсикологический анализ верапамила: автореф. дис...канд.фармац.наук: 15.00.02 / Тимофеева Людмила Евдокимовна.-Пятигорск, 1989. - 23с.

95. Валидационная оценка методики кулонометрического определения верапамила / С.Г. Абдулина [и др.] // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. -2012.-№ 9.-С. 22-26.

96. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators / Rosei E.A. [et al.] // J. Hypertens. - 1997. - № 15. - P. 13371344.

97. Nafisur Rahman. Optimized and validated spectrophotometric methods for the determination of verapamil hydrochloride in drug formulations / Nafisur Rahman [et al.] // ScienceAsia. -2005. -№ 31. -P.341-348.

98. Detection of verapamil drug by fluorescence and trilinear decomposition techniques / Esteves da Silva Joaquim C. G. [et al.] // J. Anal. chim. acta. - 2002. -Vol. 453, № 1. -P.105-115.

99. Пат. 2395807 Российская Федерация, МПК G01N30/00. Способ определения энантиомеров верапамила в субстанциях, таблетках и образцах плазмы крови методом ВЭЖХ [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / Л.М.Красных

[и др.] (РФ). - № 2008145645/15; заявл. 20.11.2008; опубл. 27.07.2010. - Режим доступа: http://fips.ru.

100. Определение изомеров верапамила в субстанциях и таблетках / Н.В. Терещук [и др.] // Фармация. - 2008. -№ 4.- С. 11-13.

101. High-performance liquid chromatographic analysis of verapamil and its application to determination in tablet dosage forms and to drug dissolution studies / Yalcm Ozkan [et al.] // J. Farmaco. - 2000. - № 4. - P.376-382.

102. Determination of verapamil hydrochloride with 12-tungstophosphoric acid by resonance Rayleigh scattering method coupled to flow injection system / Xu Dongpo [et al.] // J. Anal. chim. acta. - 2007. - Vol.588, № 1. - P.10-15.

103. Detection of verapamil using permanganate-induced chemiluminescence in the sequential injection (SIA) system / H. Sklenarova [et al.] // Internation Symposium on Luminescence Spectrometry-Analytical Luminescence: New Diagnostic Tools in Life Science, Food Safety and Cultural Heritage 7-11 sept. (ISLS 2008). - Bologna, 2008.

104. Determination of verapamil by reversed-phase HPLC in dog plasma and tissue / Sun Xin [et al.] // J. Chromatogr. - 2004. - Vol. 22, № 3. - P.255-257.

105. Verma, D.D. Estimation of verapamil in guinea pig serum by reversed phase high pressure liquid chromatography / D.D.Verma, G.K.Jain, S.S.Agrawal // J.Pharm.Sci. - 2000. - Vol.62, №3. -P.210-212.

106. HPLC method for determination of verapamil in human plasma after solid-phase extraction / Violeta Ivanova [et al.] // Journal of Biochemical and Biophysical Methods. - 2008. - Vol.70, № 6. - P. 1297-1303.

107. Ho, P.C. Simultaneous HPLC analysis of S- and R-verapamil and metabolites, Sand R-norverapamil in human plasma / P.C.Ho, D.J.Savillt, S.Wanwimolruk // J. Liq.Chromatogr. and Relat. Technol. - 2000. - Vol. 23, № 11. - P. 1711-1723.

108. Multidimensional on-line sample preparation of verapamil and its metabolites by a molecularly imprinted polymer coupled to liquid chromatography-mass spectrometry / Mullett Wayne M. [et al.] // J. Chromatogr. B. - 2004. - Vol. 801, № 2.-P. 297-306.

109. Verapamil quantification in human plasma by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. An application for bioequivalence study / Borges Ney Carter do C. [et al.] // J. Chromatogr. B. - 2005. - Vol. 827, № 2. - P.165-172.

110. Simultaneous analysis of the enantiomers of verapamil and norverapamil in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / Mateus Fabiano Henrique [et al.] // J. Pharm. and Biomed. Anal. - 2007. - Vol. 45, № 5. - P.762-768.

111. Stereoselective determination of verapamil and norverapamil by capillary electrophoresis / J.-M. Dethy [et al.] //Journal of Chromatography B. - 1994. - Vol. 654.-P. 121-127.

112. Enantioselective binding analysis of verapamil to plasma lipoproteins by capillary electrophoresis-frontal analysis / Niveen Abdel Latif Mohamed [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2000. - Vol. 875. - P. 447-453.

113. Пат. 2354962 Российская Федерация, МПК G01N27/48. Инверсионно-вольтамперометрический способ определения верапамила гидрохлорида [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / А.М.Гусакова [и др.] (РФ). -№ 2007141066/28; заявл. 06.11.2007; опубл. 10.05.2009. - Режим доступа: http://fips.ru.

114. Determination of verapamil by adsorptive stripping voltammetry in urine and pharmaceutical formulations / Kasim Ensaf Aboul [et al.] // J. Pharm. & Biomed.Anal. - 2002. - Vol. 30, № 4. - P.921-929.

115. Viswanathan Srinivasan . Detection, isolation and characterization of principal synthetic route indicative impurities in verapamil hydrochloride / Viswanathan Srinivasan , Hariharan Sivaramakrishnan , Balakrishnan Karthikeyan // J. Sci. Pharm. - 2011. - № 79. - C.555-568.

116. Пат. 2338521 Российская Федерация, МПК A23L1/29. Способ быстрого снижения активности тромбопластиногенерации у лиц с метаболическим синдромом [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / И.Н.Медведев, Б.Д.Беспарточный (РФ). - № 2007107523/14; заявл. 28.02.2007; опубл. 20.11.2008. - Режим доступа: http://fips.ru.

117. Пат. 5077294 Germany А61К 31/495. Products containing verapamil or gallopamil and prazosin [Электронный ресурс]. - Электрон, дан. (1 файл) / Christine Tetzner, Ludwig Shafen (Germany). - № 508484; filed 13.04.1990; appl. 31.12.1991.— Режим доступа: http://uspatents.landoffree.com

118. Пат. 2243768 Российская Федерация, МПК А61Р9/12. Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов [Электронный ресурс]. - Электрон, дан. (1 файл) / Марк Де Коспаро (СН), Ранди Ли Уебб (US). - № 2001102585/15; заявл.09.07.1999; опубл. 10.01.2005. - Режим доступа: http://fips.ru.

119. Kaminsky, Y Specific and pronounced impacts of lisinopril and lisinopril plus simvastatin on erythrocyte antioxidant enzymes / Y.Kaminsky, A. Suslikov, E. Kosenko // J. Urol. Nephrol. - 2010. - Vol. 44, № 4. - P. 251-256.

120. Пат. 2280455 Российская Федерация, МПК А61Р39/00. Лекарственное средство для купирования синдрома системного воспалительного ответа [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / Г.В.Сукоян (РФ). - № 2004103269/15; заявл. 05.02.2004; опубл. 27.07.2006. - Режим доступа: http://fips.ru.

121. Пат. 2372083 Российская Федерация, МПК А61Н1/00. Способ нормализации уровня ингибитора активатора плазминогена при артериальной гипертонии с нарушением толерантности к глюкозе [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / И.Н.Медведев (РФ). - № 2008132525/14; заявл. 06.08.2008; опубл. 10.11.2009. - Режим доступа: http://fips.ru.

122. Пат. 2372908 Российская Федерация, МПК А61Н1/00. Способ коррекции внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе [Электронный ресурс].-Электрон, дан. (1 файл) / Медведев Илья Николаевич (РФ). - № 2008128901/14; заявл. 14.07.2008; опубл. 20.11.2009. - Режим доступа: http://fips.ru.

123. Пат. 439884 United States 0101640А1. Lisinopril/lercanidipine combination therapy [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / A.Leonardi (IT),

A.Sartani (IT), G.Sironi (IT). - № 10/835,095; filed 28.04.2004; publ. 12.05.2005. -Режим доступа: http://uspatents.landoffree.com.

124. Пат. 011389 United States 03505A1. Lisinopril/lercanidipine combination therapy [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / A.Leonardi (IT), A.Sartani (IT), G.Sironi (IT). - № 60/419,790; filed 15.10.2003; publ. 29.04.2004. -Режим доступа: http://uspatents.landoffree.com.

125. Пат. 2390335 Российская Федерация МПК А61Р9/10. Способ нормализации функциональной реактивности сердечно-сосудистой системы при стенокардии I-II функциональных классов [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / И.Н.Медведев, Б.Д.Беспарточный (РФ). - № 2009111173/14; заявл. 26.03.2009; опубл. 27.05.2010. - Режим доступа: http://fips.ru.

126. Пат. 2400223 Российская Федерация МПК А61В5/02. Способ нормализации функциональной реактивности сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертонии со стенокардией I-II функциональных классов [Электронный ресурс].- Электрон, дан. (1 файл) / И.Н. Медведев, Б.Д.Беспарточный (РФ). - № 2009111812/14; заявл. 30.03.2009; опубл. 27.09.2010. - Режим доступа: http://fips.ru.

127. Абасов, Ш.Б. Влияние лизиноприла (лисорел) и бисопролола (конкор) на антиоксидантную систему эритроцитов у больных хронической сердечной недостаточностью / Ш.Б.Абасов // Человек и лекарство: тез. докл. 14 Рос.нац.конгр. 16-20 апр. 2007 г. -М, 2007. - С. 41.

128. Sharriyar, S.M. A simple HPLC method with spectrophotometric detection for the simultaneous assay of nifedipine and verapamil in rat plasma / S.M. Sharriyar, C.A. Lau-Cam // J. Liq.Chromatogr. and Relat.Technol. - 2000.- Vol. 23, № 8-P.1253-1256.

129. Gumieniczek, A. Development and validation of a liquid chromatografic method for the determination of trandolapril and verapamil in capsules / A.Gumieniczek, H.Hopkala // J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. - 2001. - Vol. 24, № 3. -P.393-400.

130. Paraskevas, G. Spectrophotometric determination of lisinopril in tablets using 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene reagent / G.Paraskevas, J.Atta-Politou, M.Koupparis // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2002. - Vol. 29, № 5. - P.865-872.

131. Development and use of quantum molecular models.75. Comparative tests of theoretical procedures for studying chemical reactions / J.S. Michael [et al.] // J. of the American Chemical Society. - 1985. - Vol.107, №19. - P. 3902-3909.

132. RM1: A reparameterization of AMI for H, C, N, О, P, S, F, CI, Br, and I / Gerd

B. Rocha [et al.] // J. of Computational Chemistry. - 2006. - Vol. 27, №10. -P. 1101-1111.

133. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева.- М.: Медицина, 2005.-

C.695-709.

134. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. - М.: Ремедиум, 2000. -С.220-224.

135. Анализ доза-зависимого гипотензивного действия комбинации верапамила с лизиноприлом / В.Н. Перфилова, А.В. Бабьяк [и др.] // Вестник ВолгГМУ. -2011.-№4.-С. 27-29.

136. Белоусов, Ю.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия (руководство для врачей) / Ю.В. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. - М.:Универсум Паблишинг, 1997. - 532 с.

137. Eyjolfsson Reynir. Lisinopril - lactose incompatibility / Eyjolfsson Reynir // Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1998. - Vol. 24, № 8. - P. 797-798.

138. Бабьяк, А.В. Некоторые технологические аспекты разработки и анализа гранул лизиноприла, входящего в состав комплексного гипотензивного препарата / А.В. Бабьяк, A.M. Шевченко, Е.В. Компанцева // II Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых: материалы... -Пенза, 2012.- С.200 - 204.

139. Бабьяк, А.В. Оптимизация состава и разработка методики анализа гранул лизиноприла, входящих в состав фармацевтической композиции

гипотензивного действия / A.B. Бабьяк, A.M. Шевченко, Е.В. Компанцева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2013.- Вып. 68.- С. 144-146.

140. Создание лекарственных форм с контролируемой скоростью выделения лекарственного препарата на основе эфиров целлюлозы / Павлов В.И. [и др.] //Химия, технология и применение целлюлозы и ее производных: тез. докл. Всесозн. науч.-техн. конф. - Суздаль; Черкассы, 1990.— С.144-146.

141. Компанцева, Е.В. Разработка состава и технологии таблеток верапамила с контролируемым высвобождением действующего вещества / Е.В. Компанцева, A.M. Шевченко, A.B. Бабьяк // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. - 2013. -№ 3. - С. 17-20.

142. Бабьяк, A.B. Методы анализа верапамила и лизиноприла: Обзор / A.B. Бабьяк, Е.В. Компанцева. - Пятигорск, 2011. - 14 с. - Деп. в ВИНИТИ РАН 21.04.2011, №187-В 2011.

143. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография в 2х т.: пер. с англ. / Ю. Кирхнер. - М.: Мир, 1981. - 616 с.

144. Spectrophotometric and HPTLC-densitometric determination of lisinoprib and hydrochlorothiazide in binary mixtures / Alaa El-Gindy [et al.] // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2001. - Vol. 25, № 5-6. - P. 923-931.

145. Ошкая, В.П. Нингидриновые реакции / В.П. Ошкая. - Рига: Зинатне, 1974. -176 с.

146. Бабьяк, A.B. Спектрофотометрическое определение лизиноприла дигидрата / A.B. Бабьяк // Молодые ученые в решении актуальных проблем науки: сб.науч.тр. - Владикавказ, 2012. - С. 150-152.

147. Сапрыкин, JI.B. Практика и методические основы ВЭЖХ / JI.B. Сапрыкин. -М.: 2006.- 151 с.

148. Бабьяк, A.B. Валидация методик количественного определения лизиноприла дигидрата в гранулах / A.B. Бабьяк, Е.В. Компанцева // Современные проблемы науки и образования. - 2012. -№ 6; URL: www.science-education.ru/106-7947.

Приложение А (информационное) Разработанный проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

Утверждаю _Ф.И.О.

«_»__г.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

Verapril, capsule ФСП 42 -

Вераприл, капсулы пролонгированного действия Вводится впервые

Срок действия установлен

с «_»_20_г.

до «_»_20_г.

Настоящая фармакопейная статья предприятия распространяется на лекарственный препарат Вераприл, капсулы пролонгированного действия

ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ

ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА

149. ОФС 42-0111-09. Статистическая обработка результатов химического эксперимента.

150. Гаврилин, М.В. Валидация аналитических методик (методические указания для аспирантов и студентов) / М.В. Гаврилин, С.П. Сенченко. - Пятигорск, 2008.-35 с.

151. Болынев, JI.H. Таблицы математической статистики /Л.Н. Большев, Н.В. Смирнов. -М.: Наука, 1983. -416с.

152. Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 10-С. 30-33.

153. Расчет термодинамических характеристик и прогнозирование процессов деструкции верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата / A.B. Бабьяк [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2012.- Вып. 67.- С. 210-213.

154. Эпштейн, H.A. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / H.A. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. -2004. - Т. 38, № 4. - С. 40-56.

155. Использование метода тонкослойной хроматографии для определения верапамила гидрохлорида, лизиноприла дигидрата и продуктов их деструкции при совместном присутствии / Е.В. Компанцева, A.B. Бабьяк [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2012. - № 16 (135), вып. 19.-С. 123-127. '

156. Прогнозирование и экспериментальное определение примесей и продуктов деструкции в фармацевтической композиции гипотензивного действия / Е.В. Компанцева, A.B. Бабьяк [и др.] // Фармация и фармакология. -2013. - № 1. - С. 18-23.

157. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. - М., 2000. - 80 с.

158. Государственная фармакопея СССР: Общие методы анализа: в 2 т. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1987-1989. - Вып. 1, 2.

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА

Вераприл

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы пролонгированного действия 10 мг + 100 мг

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ НАЗВАНИЕ

Лизиноприла дигидрат + верапамила гидрохлорид

ФИРМА ПРОИЗВОДИТЕЛЬ/ЗАЯВИТЕЛЬ

СТРАНА

Россия

СПЕЦИФИКАЦИЯ на препарат Вераприл капсулы пролонгированного действияЮ мг + 100 мг _, Россия

Показатели Методы Нормы качества

Описание Визуальный Твердые желатиновые капсулы с корпусом непрозрачного белого цвета и крышечкой синего цвета (размер 0). Содержимое капсул: гранулы белого цвета лизиноприла дигидрата, 4 таблетки верапамила гидрохлорида высотой 2 мм, диаметром 5 мм светло-коричневого цвета.

Подлинность: 1. лизиноприла дигидрат; ВЭЖХ тех Время удерживания лизиноприла дигидрата должно совпадать с СО. Пятно на хроматограмме испытуемого раствора должно находиться на уровне пятна СО 0,43-0,54).

2. верапамила гидрохлорид ВЭЖХ тех Время удерживания верапамила гидрохлорида должно совпадать с СО. Пятно на хроматограмме испытуемого раствора должно находиться на уровне пятна СО 0,74-0,79).

Средняя масса и однородность массы Взвешивание От 0,389 до 0,453 г.

Однородность дозирования: 1. лизиноприла дигидрат; 2. верапамила гидрохлорид СФМ ВЭЖХ Согласно требованиям ГФ XI От 90 до 110% От 92,5 до 107,5%

Показатели Методы Нормы качества

Растворение: 1. лизиноприла дигидрат; 2. верапамила гидрохлорид СФМ УФ-СФМ За 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% вещества. В раствор должно перейти вещества: За 1 ч в раствор должно перейти от 7,5 до 23% вещества, За 2 ч - от 24 до 40%, За 4 ч от 45 до 75%, За 8 ч не менее 80%.

Посторонние примеси тех Содержание суммы посторонних примесей не должно превышать 2% от содержания лизиноприла в препарате

Микробиологическая чистота ГФ XII, т. 1 Категория 3 А

Количественное определение: 1. лизиноприла дигидрат; 2. верапамила гидрохлорид. вэжх вэжх От 0,009 до 0,011 г От 0,093 до 0,108 г

Упаковка 14 и 28 капсул в блистере из ПВХ/А1 фольги. 1, 2 или 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.

Маркировка соответствует НД

Хранение При температуре не выше 25 °С

Срок хранения 2 года

Состав

ФСП 42-

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ на препарат Вераприл капсулы пролонгированного действия 10 мг + 100 мг

Компонент Количество мг в капсуле Спецификация

Гранулы лизиноприла

Активное вещество:

Лизиноприла дигидрат 10 ФС 42-0252-07

Вспомогательные вещества:

Кальция фосфат двузамещенный 85 ФСП 42-4257-08

Р1азёопе К-30 5 НД 42-10112-05

Таблетки верапамила гидрохлорида

Активное вещество:

Верапамила гидрохлорид 100 ФС 42-0224-07

Вспомогательные вещества:

Натрия альгинат 200 ФС-402-1680-97

МКЦ Ауюе1 РН-103 60 НД 42-14414-06

Магния стеарат 2,4 ТУ 6-09-16-1533-90

РЫопе К-90 30 НД 42-10112-05

Общая масса капсулы 0,503

Лизиноприла дигидрат

Химическое название 1-[Ы2-[(8)-1-карбокси-3-фенил-пропил]-Ь-лизил]-Ь-пролин, дигидрат

Структурная формула

О

сн2—сн2—сн—мн—сн—С—N

СООН (СН2)4

I

мн,

* 2Н,0

СООН

Эмпирическая формула С21Н31Кз05-2Н20 Молекулярная масса 441,5 Верапамила гидрохлорид

Химическое_название 2-(3,4-диметоксифенил)-5-[(3,4-диметокси-

фенетил)(метил)-амино]-2-(2-пропил)пентанонитрила гидрохлорид

Структурная формула

сы

сн3

о —сн3

н,с—о

С —(СН2)3—N —сн2—СН

2

О —СИ, *НС1

Эмпирическая формула С^Н^МзОаНС! Молекулярная масса 491,1

Описание

Твердые желатиновые капсулы с корпусом непрозрачного белого цвета и крышечкой синего цвета (размер 0). Содержимое капсул: гранулы белого цвета лизиноприла дигидрата, 4 таблетки верапамила гидрохлорида высотой 2 мм, диаметром 5 мм светло-коричневого цвета.

Подлинность Лизиноприла дигидрат Метод ВЭЖХ

Норма: Время удерживания на хроматограмме раствора лизиноприла дигидрата должно совпадать с таковым у СО лизиноприла дигидрата.

Подробное описание метода представлено в разделе «Количественное определение».

Верапамила гидрохлорид Метод ВЭЖХ

Норма: Время удерживания на хроматограмме раствора верапамила гидрохлорида должно совпадать с таковым у СО верапамила гидрохлорида. Подробное описание метода представлено в разделе «Количественное определение».

Определение лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида в одной навеске методом ТСХ

ФСП 42-

Пластинки «БогЬШ» ПТСХ-П-А-УФ 10x15 см или аналогичные

Подвижная фаза спирт этиловый - кислоты хлористоводородной раствор 2

н (20:1)

Детектирование рассмотрение в УФ-свете при длине волны 254 нм Испытуемый раствор

Вскрывают капсулу, извлекают гранулы лизиноприла дигидрата и таблетки верапамила гидрохлорида. Около 0,04 г порошка растертых таблеток верапамила гидрохлорида и около 0,1 г растертых гранул лизиноприла дигидрата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл растворителя спирт-вода 1:1, взбалтывают и доводят объем до метки этим же растворителем. Полученный раствор фильтруют через фильтр типа «синяя лента».

Стандартный раствор лизиноприла дигидрата (верапамила гидрохлорида) Около 0,05 г вещества помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл растворителя спирт-вода 1:1, доводят объем колбы до метки. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в том же растворителе и доводят объем до метки. Срок хранения растворов СО 5 дней и 1 месяц для лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида, соответственно. Методика

На линию старта хроматографической пластинки наносят 5 мкл испытуемого раствора (10 мкг лизиноприла и 10 мкг верапамила) в виде полосы шириной 1 см. Рядом наносят по 5 мкл (10 мкг) 0,02% раствора СО лизиноприла дигидрата и 0,02% раствора СО верапамила гидрохлорида. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 10 мин, помещают в камеру со смесью растворителей спирт этиловый - кислоты хлористоводородной раствор 2 М (20:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы достигает 12 см от линии старта, пластинку вынимают и сушат в вытяжном шкафу до полного удаления растворителей. Затем хроматограмму просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Оценка

На хроматограмме испытуемого раствора при рассмотрении в УФ-свете должно наблюдаться 2 пятна: на уровне пятна СО лизиноприла дигидрата 0,43-0,54) и СО верапамила гидрохлорида (1^ 0,74-0,79).

Средняя масса и однородность массы

Испытание проводят в соответствии с требованиями ГФ XI. Средняя масса таблеток 0,1 г±10% Средняя масса гранул 0,1 г±10%

Средняя масса капсулы с содержимым 0,503 г ±7,5%. Определяют среднюю массу содержимого капсул. Для 18 из 20 капсул отклонение массы содержимого каждой капсулы от средней массы содержимого капсулы должно быть не более ±7,5%. Для 2 из 20 капсул допускается отклонение массы содержимого ±15% от средней массы содержимого капсулы.

Однородность дозирования

Норма: От 90 до 110% лизиноприла дигидрата; от 92,5 до 107,5% верапамила гидрохлорида.

Испытание проводят в соответствии с требованиями ГФ XI.

Испытания проводят на 30 капсулах. Определение содержания лизиноприла дигидрата, верапамила гидрохлорида проводят как указано в разделе «Количественное определение».

Растворение Лизиноприла дигидрат Метод СФМ

Норма: За 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% вещества.

Прибор Аппарат типа «вращающаяся корзинка»

Объем среды 500 мл

Среда 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной

Температура 37±0,5°С

Скорость размешивания 50 об/мин Отбираемый объем 5 мл

Количество определений Испытание проводят на 6 капсулах Методика

Среду для растворения нагревают до 37±0,5°С. Прибор устанавливают на заданную скорость вращения. Вскрывают капсулы, извлекают гранулы лизиноприла дигидрата. Точную массу гранул около 1,0 г помещают в сухую корзинку, опускают в сосуд с 0,1 М кислотой хлористоводородной (500 мл). Через каждые 45 минут после начала опыта отбирают пробы по 5 мл в мерные колбы вместимостью 25 мл, добавляют 10,6 мл 0,5% раствора натрия карбоната, 0,5 мл 2% раствора нингидрина, доводят общий объем раствора до 20 мл водой и нагревают в течение 20 минут на водяной бане при температуре 80±5°С. Затем испытуемый раствор охлаждают, доводят растворителем до метки, перемешивают. Оптическую плотность полученного раствора измеряют при 565 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют растворитель с 5% водным раствором натрия карбоната, 2% спиртовым раствором нингидрина, в количествах эквивалентных испытуемому раствору. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора СО лизиноприла дигидрата.

Приготовление раствора СО лизиноприла дигидрата

В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мл 0,02 % раствора СО лизиноприла дигидрата, 1 мл 0,5% водного раствора натрия карбоната, 0,5 мл 2% спиртового раствора нингидрина, доводят общий объем раствора до 15 мл водой и нагревают в течение 20 минут на водяной бане при температуре 80±5°С. После охлаждения раствор доводят водой до метки Приготовление 0,02% раствора лизиноприла дигидрата

Точную навеску около 0,1 г вещества помещают в колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 30 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят раствор

до метки этим же растворителем. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем до метки растворителем. Раствор должен быть свежеприготовленным. Приготовление 2%раствора нингидрина

В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 г нингидрина, растворяют в 20 мл спирта этилового 95%, объем доводят до метки этим же растворителем. Приготовление 0,5% раствора натрия карбоната

В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 г натрия карбоната, растворяют в небольшом объеме воды, доводят раствор до метки этим же растворителем. Параметры метода:

Область измерения спектра 500-600 нм

Оптическая длина кюветы 1 мм

Толщина кюветы 1 см

Формулы для расчетов

Расчет количества высвободившегося вещества лизиноприла дигидрата (X, %) проводят по формуле:

^ _ Лх-асот-5-5-500-25-Р-100 _ Ах-аст-Р-100 Лст'ах-Ю0-25-25-5-0,01 Аст-ах-0,01 '

где: Ах, Аст - соответственно оптическая плотность анализируемого раствора и раствора СО лизиноприла дигидрата;

ах, аст - навеска анализируемого раствора и СО лизиноприла дигидрата, соответственно, г;

Р - средняя масса гранул в одной дозе лекарственной формы, г; 0,01 - содержание лизиноприла дигидрата в гранулах, г.

Верапамила гидрохлорид

Норма: При растворении 4-х таблеток верапамила гидрохлорида в раствор за 1 час должно перейти от 7,5 до 23%, за 2 час от 24 до 40%, за 4 час от 45 до 75%, за 8 часов - не менее 80% вещества от содержания в препарате.

Метод СФМ

Прибор Объем среды Среда

Температура Интервалы отбора проб Скорость размешивания Отбираемый объем Количество определений

Методика

Среду для растворения нагревают до 37±0,5°С. Прибор типа «вращающаяся корзинка» устанавливают на заданную скорость вращения (50 об/мин). В корзинку помещают 4 таблетки верапамила по 25 мг, полученные при различных давления прессования. Отбирают по 5 мл испытуемого раствора в колбу на 25 мл и доводят соответствующим растворителем до метки. Интервалы отбора проб - 1, 2, 4 и 8 ч. Первоначальный объем среды растворения восполняют после каждого отбора аликвоты. В качестве среды для растворения используют 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. После 2-х часов экспозиции доводят рН среды растворения до 6,8 путем добавления 300 мл буферного раствора. Процент высвобождения верапамила определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 278 нм. Параллельно измеряют оптическую плотность растворов СО] и СО2 верапамила гидрохлорида, приготовленных в среде кислоты хлористоводородной и буферном растворе.

Приготовление СО] верапамила гидрохлорида

Около 0,05 г (точная навеска) вещества помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в небольшом объеме кислоты хлористоводородной, доводят

Аппарат типа «вращающаяся корзинка» 900 мл

0.1 М раствор кислоты хлористоводородной. Через 2 ч с помощью буферного раствора довести рН среды до 6,8

37±0,5°С

1, 2, 4 и 8 ч 50 об/мин 5 мл

Испытание проводят на 6 капсулах

раствор до метки этим же растворителем. 2 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем до метки тем же растворителем, перемешивают. Раствор должен быть свежеприготовленным.

Приготовление СО2 верапамила гидрохлорида

Проводят в тех же условиях, что и СОь в качестве растворителя используют фосфатный буферный раствор рН 6,8. Раствор должен быть свежеприготовленным. Приготовление буферного раствора

10,8 г дикалия гидрофосфата помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, растворяют в 200 мл воды, полученный раствор доводят до метки этим же растворителем.

Растворы сравнения

Для проб, взятых через 1, 2 ч раствором сравнения является 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. Для проб, взятых через 4, 8 ч в качестве раствора сравнения используют раствор, содержащий 50 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и 30 мл буферного раствора, с рН=6,8. Параметры метода:

Область измерения спектра 200 - 300 нм

Оптическая длина кюветы 1 мм

Толщина кюветы 1 см

Формулы для расчетов

Расчет количества высвободившегося вещества (X, %) проводят по формуле:

^ _ Ах-аСТ-2-25-50-Р-100 _ Лх-аст-8-Р-100 ACT-ax-50-50-5-0,025 Аст-ах '

где: Ах, Аи -оптическая плотность анализируемого раствора и раствора СО верапамила гидрохлорида, соответственно;

ах, о-ст- навеска анализируемого образца, взятого на анализ и СО верапамила гидрохлорида, г;

Р - средняя масса таблетки, г;

0,025 - содержание верапамила гидрохлорида в 1 табл., г.

Посторонние примеси Лизиноприла дигидрат Метод ТСХ

Норма: сумма посторонних примесей не должна превышать 2% от содержания лизиноприла дигидрата в препарате.

Пластинки «8огЬй1» ПТСХ-П-А-УФ 10x15 см или аналогичные

Подвижная фаза этилацетат - изопропанол - вода - аммиака раствор

концентрированный (20:20:25:1) Детектирование камеру для хлорирования, обработка раствором о-

толидина Испытуемый раствор

Около 0,2 г (точная навеска) гранул лизиноприла дигидрата помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 3-4 мл растворителя спирт-вода 1:1, доводят объем до метки этим же растворителем, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через фильтр типа «синяя лента» (раствор 1). Раствор должен быть свежеприготовленным. Раствор сравнения лизиноприла дигидрата

2 мл испытуемого раствора 1 помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят раствор до метки растворителем, перемешивают (раствор 2). Раствор должен быть свежеприготовленным. Раствора СО лизиноприла дигидрата

Около 0,02 г (точная навеска) лизиноприла дигидрата помещают в колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 30 мл растворителя спирт-вода 1:1, доводят объем до метки этим же растворителем. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем до метки этим же растворителем, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через фильтр типа «синяя лента». Раствор должен быть свежеприготовленным.

Методика

На линию старта хроматографической пластинки наносят на расстоянии 1 см друг от друга по 10 мкл раствора 1 (20 мкг) и раствора 2 (0,4 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 10 мин, помещают в камеру со смесью этилацетат - изопропанол - вода - аммиака раствор концентрированный (20:20:25:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы пройдет 12 см от линии старта, пластинку вынимают и сушат в вытяжном шкафу до полного удаления растворителей. Затем хроматограмму помещают в камеру для хлорирования над смесью насыщенный раствор калия перманганата -кислота хлористоводородная (1:1). Через 10 мин пластинку вынимают, сушат на воздухе и опрыскивают раствором о-толидина. Оценка

На ТСХ пластинке с испытуемым раствором 1 не должно обнаруживаться пятен с интенсивностью, превышающей интенсивность пятна на хроматограмме раствора сравнения 2.

Количественное определение Лизиноприла дигидрат Метод ВЭЖХ

Норма: от 0,009 до 0,011 г (отклонение ±10% от указанного на этикетке).

Реагенты и химикаты

Лизиноприла дигидрат Ацетонитрил, качества ВЭЖХ Фосфатный буферный раствор (рН 2,2) Вода, качества ВЭЖХ Испытуемый раствор

Около 0,2 г гранул (точная навеска) лизиноприла дигидрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 30 мл воды, доводят этим же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют раствор через фильтр типа

«синяя лента» (раствор А). 5 мл раствора А помещают в колбу объемом 100 мл, доводят водой до метки и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. Раствор должен быть свежеприготовленным. Раствор сравнения*

Точную навеску около 0,02 г лизиноприла дигидрата помещают в мерную колбу

вместимостью 100 мл, растворяют в небольшом объеме воды, доводят раствор до

метки этим же растворителем. 5 мл полученного раствора помещают в мерную

колбу вместимостью 100 мл, растворяют и доводят объем до метки

растворителем. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с

размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. Раствор должен

быть свежеприготовленным.

*используется для проверки пригодности хроматографической системы

Хроматографические условия

Колонка Luna 5u Ci8 (250x4,6 мм)

Размер частиц сорбента 5 мкм

Подвижная фаза ацетонитрил - фосфатный буферный раствор

Проверка пригодности хроматографической системы Число теоретических тарелок

Число теоретических тарелок, рассчитанное для хроматограмм раствора сравнения должно быть не менее 3000 теоретических тарелок Относительное стандартное отклонение

Относительное стандартное отклонение для пиков лизиноприла дигидрата для 5 хроматограмм раствора сравнения не должно превышать 2%

(рН=2,2) (75:15) Скорость потока элюента 0,8 мл/мин Объем вводимой пробы 20 мкл

Режим

Детектирование Марка прибора

Изократическое элюирование 215 нм

Agilent 1260 Infinity

Методика

Хроматографируют испытуемые растворы и стандартный раствор не менее 5 раз и определяют площади пиков

Содержание лизиноприла дигидрата в гранулах (X, г) рассчитывают по формуле:

^ _ ¿уаст-ЮО-ЮО-Б-Р _ 5х-аст-Р Ят-а^-Б-ЮО-ЮО 5ст-ах '

где площади пиков анализируемого образца и СО, соответственно,

мм2;

ах> вст~ навеска анализируемого образца и СО лизиноприла дигидрата, соответственно, г;

Р - средняя масса гранул в одной дозе ЛС, г.

Верапамила гидрохлорид Метод ВЭЖХ

Норма: от 0,093 до 0,108 г (отклонение ±7,5% от указанного на этикетке)

Реагенты и химикаты

Верапамила гидрохлорид Лизиноприла дигидрат Ацетонитрил, качества ВЭЖХ Фосфатный буферный раствор (рН 3,0) Изопропанол, качества ВЭЖХ Метанол, качества ВЭЖХ Вода, качества ВЭЖХ Испытуемый раствор

Около 1,3 г (точная навеска) порошка извлеченных из капсул и растертых таблеток верапамила гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, встряхивают с 3 мл метанола в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают с помощью мембранного фильтра с размером пор 0,45 мкм. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят этим же растворителем до метки (раствор А). 5 мл раствора А помещают

в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят этим же растворителем до метки. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. Раствор должен быть свежеприготовленным.

Раствор сравнения*

Около 0,1 г (точная навеска) верапамила гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в небольшом количестве воды и доводят объем до метки этим же растворителем. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в воде, доводят до метки этим же растворителем. . Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. Срок хранения раствора 5 дней.

* используется для проверки пригодности хроматографической системы Хроматографические условия

Колонка Luna 5u Ci8 (250x4,6 мм)

Размер частиц сорбента 5 мкм

Подвижная фаза фосфатный буферный раствор (рН 2,2) -

Проверка пригодности хроматографической системы Число теоретических тарелок

Число теоретических тарелок, рассчитанное для хроматограмм раствора сравнения должно быть не менее 3000 теоретических тарелок Относительное стандартное отклонение

Скорость потока элюента Объем вводимой пробы Режим

Детектирование Марка прибора

ацетонитрил - изопропанол (30:35:35) 0,8 мл/мин 20 мкл

Изократическое элюирование

278 нм

Agilent 1260 Infinity

Относительное стандартное отклонение для пиков верапамила гидрохлорида для

5 хроматограмм раствора сравнения не должно превышать 2%

Методика

Хроматографируют испытуемые растворы и стандартный раствор не менее 5 раз и определяют площади пиков

Содержание верапамила (X, г) в таблетках рассчитывали по формуле:

A — — ,

5ст-ах-100-50-5 ^ст'адг

где Sx, Scr~ площади пиков анализируемого образца и СО верапамила гидрохлорида, соответственно, мм2;