ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО ИЗОНИАЗИД И РИФАМПИЦИН тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Израилова, Гульнара Григорьевна

• Израилова, Гульнара Григорьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Израилова, Гульнара Григорьевна

Введение.

Глава 1 Изониазид и рифампицин:свойства, токсичность, методы анализа. Высокомолекуляные соединения: свойства, применение, возможность влияния на характеристики лекарственных веществ. 10 1.1 Общая характеристика изониазида и рифампицина как противотуберкулезных препаратов.

1.2Методы анализа изониазида и рифампицина.

1.3 Высокомолекулярные соединения: свойства, применение, возможность и степень влияния на характеристики лекарственных веществ.

Выводы по главе

Глава 2 Выбор ВМС для получения гранул с изониазидом и рифампицином

2.1 Изучение влияния ВМС на скорость высвобождения рифампицина и изониазида.

2.1.1 Изучение влияния лекарственных веществ рифампицина и изониазида на вязкость растворов ВМС

2.1.2 Изучение ИК-спектров исследуемых веществ с пектином.

2.2 Разработка технологии гранул рифампицина и изониазида с пектином.

2.2.1 Выбор условий для получения гранул.

2.2.2 Определение основных технологических параметров гранул.

Выводы по главе 2.

Глава 3 Использование методов УФ-спектрофотометрии и капиллярного зонного электрофореза для разработки методик количественного определения изониазида и рифампицина в гранулах 47 3.1 Изучение возможности использования метода УФ-спектрофотометрии для разработки методики количественного определения изониазида и рифампицина в гранулах.

3.1.1 Разработка методики количественного определения изониазида и рифампицина методом спектрофотометрии.

3.1.2 Разработка и валидация методики количественного определения изониазида и рифампицина в гранулах методом спектрофотометрии.

3.2 Разработка методики количественного определения изониазида и рифампицина при совместном присутствии методом капиллярного зонного электрофореза.

3.2.1 Разработка и валидация методик количественного определения изониазида и рифампицина в гранулах.

Выводы по главе 3.

Глава 4 Использование метода хроматографии в тонком слое сорбента для определения изониазида, рифампицина и продуктов деструкции при совместном присутствии в гранулах. Изучение стабильности гранул.

4.1 Использование метода хроматографии в тонком слое сорбента для обнаружения изониазида, рифампицина и продуктов их деструкции.

4.1.1 Выбор оптимального проявителя и установление пределов обнаружения.

4.1.2 Выбор оптимальной системы растворителей.

4.1.3 Разработка методик хроматографического анализа и контроля доброкачественности гранул изониазида и рифампицина.

4.2 Изучение стабильности и стандартизация гранул с изониазидом и рифампицином.

4.2.1 Изучение стабильности и установление сроков годности гранул с изониазидом и рифампицином.

4.2.2 Определение сроков годности гранул изониазида и рифампицина.!.

Выводы по главе 4.

Глава 5 Изучение токсичности и фармакокинетики гранул, содержащих изониазид и рифампицин.

5.1 Определение острой токсичности гранул, содержащих изониазид и рифампицин.

5.2 Изучение хронической токсичности гранул изониазида и рифампицина.

5.3 Изучение фармакокинетики гранул изониазида и рифампицина

Выводы по главе 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО ИЗОНИАЗИД И РИФАМПИЦИН»

Актуальность темы. Проблема лечения больных туберкулезом в настоящее время не снижается, несмотря на получение все новых противотуберкулезных лекарственных средств. Основным противотуберкулезным лекарственным средством продолжает оставаться изониазид, обладающий рядом побочных действий в том. числе и гепатотоксичностью. По литературным данным более эффективным является лечение комбинированными средствами, содержащими несколько противотуберкулезных средств. Преимущество такой терапии заключается в снижении дозировок каждого препарата, а, следовательно, в снижении гепатотоксичности изониазида. Необходимо отметить, что наиболее часто встречаются комбинации изониазида с другими противотуберкулезными веществами, чаще всего с этамбутолом, рифампицином, пиридоксином и др.

Однако, в Российской Федерации комбинированный препарат на основе изониазида и рифампицина пока не выпускается. Создание таких препаратов требует решения многих вопросов, в т. ч. обоснование состава вспомогательных веществ, позволяющих оптимизировать скорость высвобождения лекарственных веществ и обеспечить терапевтическую концентрацию в сыворотке крови достаточно длительное время с одной стороны и уменьшить токсичность с другой стороны.

Кроме того, решение вопроса получения отечественного комбинированного противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид и рифампицин, позволит наряду с улучшением терапци больных туберкулезом снизить и стоимость этого лекарственного средства. Поэтому, разработка отечественного комбинированного, содержащего изониазид и рифампицин, противотуберкулезного препарата является актуальной задачей.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является обоснование состава и стандартизация комбинированного лекарственного препарата, включающего два лекарственных вещества, обладающих туберкулостатической активностью.

Для достижения постановленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- обосновать выбор вспомогательных веществ для оптимизации скорости высвобождения изониазида и рифампицина;

- изучить возможность использования химических и физико-химических методов анализа для идентификации и количественного определения изониазида и рифампицина при совместном присутствии;

- изучить стабильность изониазида и рифампицина при совместном присутствии и установить сроки годности предлагаемого лекарственного препарата; '

- подготовить проект ФСП на предлагаемый лекарственный препарат и апробировать в условиях фармацевтического производства;

- изучить токсичность предлагаемого лекарственного препарата;

- провести сравнительную оценку некоторых фармакокинетических характеристик изониазида и рифампицина в предлагаемом лекарственном препарате.

Научная новизна

На основании изучения влияния высокомолекулярных соединений на некоторые биофармацевтические характеристики изониазида и рифампицина обоснован выбор вспомогательных веществ для создания лекарственного препарата в форме гранул для внутреннего применения. Методом диализа через целлофановую мембрану показано, что среди исследуемых ВМС пектин оптимально изменяет скорость высвобождения рифампицина и изониазида и позволяет создавать терапевтическую концентрацию в крови. В связи с чем, данное высокомолекулярное соединение выбрано в качестве вспомогательного вещества, позволяющего пролонгировать высвобождение изониазида и увеличить биодоступность рифампицина.

На основании изучения спектральных характеристик лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, предложено использование непосредственной спектр о фотометрии для количественного определения изониазида и рифампицина при их совместном присутствии. Для количественного определения изониазида и рифампицина обосновано использование также метода капиллярного зонного электрофореза (КЗЭ). В результате валидационной оценки показано, что выбранные методики количественного определения изониазида и рифампицина в гранулах позволят определять их при совместном присутствии, а методика КЗЭ - ив присутствии продуктов деструкции.

Методом ТСХ изучена хроматографическая подвижность рифампицина, изониазида и их основных продуктов деструкции в некоторых системах, содержащих растворители различной полярности, на основании проведенных исследований обоснован выбор системы растворителей, позволяющий разделить как ингредиенты лекарственного препарата, так и возможные продукты деструкции.

Изучение скорости деструкции изониазида и рифампицина в гранулах показало, что рифампицин подвергается деструкции раньше, чем изониазид. В связи с этим, изучение сроков годности предлагаемого лекарственного препарата проведено по продуктам деструкции рифампицина.

Выбраны оптимальные условия и разработана методика спектрофотометрического определения рифампицина в крови. На основании изучения фармакокинетических параметров изониазида и рифампицина в гранулах в сравнении с таблетками изониазида и рифампицина в капсулах, показано, что предлагаемый состав гранул значительно увеличивают время нахождения лекарственных веществ в системном кровотоке.

Практическая значимость результатов исследования

Разработаны состав, технология и нормы качества гранул изониазида с рифампицином. Установлено снижение токсичности и пролонгирование действия гранул за счет введения пектина.

В результате исследования разработаны и валидированы * методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного определения изониазида и рифампицина физико-химическими методами. Методики характеризуются простотой выполнения, высокой чувствительностью и позволяют достоверно оценивать качество изониазида и рифампицина при совместном присутствии. Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке нормативной документации на данный лекарственный препарат.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследований разработаны проект фармакопейной статьи предприятия и пояснительная записка на «Изониазид с рифампицином, гранулы», получены акты апробации от ОАО «Тюменский химфармзавод».

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты изучения влияния высокомолекулярных соединений на некоторые характеристики лекарственных веществ (изониазида и рифампицина) в растворе и в твердом состоянии. Итоги исследований по обоснованию состава гранул.

2. Выбор методов количественного анализа изониазида и рифампицина и результаты их применения при совместном присутствии.

3. Результаты использования тонкослойной хроматографии для ойределения изониазида, рифампицина и продуктов деструкции при совместном присутствии.

4. Результаты доклинических исследований гранул, содержащих изониазид и рифампицин.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на региональных научных конференциях (г. Пятигорск, 2005-2009 гг.). По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе в журналах, рекомендуемых ВАК - 2.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия (номер государственной регистрации 01.2.00101060)

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 48 таблицы, 23 рисунка, состоит из "Введения", "Обзора литературы", 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 131 источник, в том числе 23 иностранных, и приложения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Израилова, Гульнара Григорьевна

Общие выводы: 1. Сравнительное изучение степени высвобождения изониазида и рифампицина в сочетании с ВМС (пектин, крахмал, КПН-1, ЫаКМЦ, БЦД ) методом диализа нт1хо, показало, что пектин может обеспечить постепенное высвобождение изониазида, а также повысить степень высвобождения рифампицина. Обоснован состав гранул: изониазид: рифампицин: пектин (1:1,5:1,5) и изучены их технологические характеристики.

2. Предложен способ спектрофотометрического определения изониазида и рифампицина в гранулах. Относительная погрешность не превышала: для изониазида - ±2,39%, для рифампицина - ±1,86%. Методика хорошо воспроизводима и не отягощена систематической ошибкой.

3. Предложена методика хроматографического разделения изониазида, рифампицина и продуктов их деструкции в тонком слое сорбента, которая позволяет идентифицировать и контролировать стабильность изониазида и рифампицина в гранулах.

4. Предложена методика капиллярного зонного электрофореза, с помощью которого установлено, что рифампицин подвергается деструкции раньше изониазида, а в гранулах его деструкция начинается раньше, чем в субстанции. Методом «ускоренного хранения» установлен срок годности 4 года для гранул изониазида с рифампицином.

5. В опытах на животных определена острая токсичность гранул изониазида и рифампицина, доза гранул, вызывающая смерть у 50% испытуемых мышей в 2,5 раза выше, чем ЛД50 изониазида в таблетках и в 1,7 раза больше, чем рифампицина в капсулах. Показано, что сочетание изониазида с рифампицином и пектином способствует понижению хронической токсичности как рифампицина, так и изониазида.

6. Сравнительное изучение фармакокинетических параметров изониазида в таблетках и рифампицина в капсулах и в разработанных гранулах показало, что предлагаемый состав гранул обеспечивает пролонгирование нахождения действующих веществ в крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Израилова, Гульнара Григорьевна, 2011 год

1. A.c. 1177733 СССР, МКИ G01, Способ количественного определения изониазида электронный ресурс. / В.И. Опря, В.В. Ремищ (SU). № 3270531/23-04; заявл. 28.02.85; опубл. 30.03.87.- Режим доступа: www.fips.ru.-Загл. с экрана.

2. Ахрем, A.A. Тонкослойная хроматография: учеб.пособие / А.А.Ахрем, А.Н.Кузнецова. -М.: Наука, 1964. 156с.

3. Бат, Н.М. Медико-социальные аспекты туберкулеза в Южном федеральном округе /Н.М.Бат // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2005- I Вып.60. С.454-455.

4. Бат, Н.М. Совершенствование организации медицинской и лекарственной помощи больным туберкулезом / Н.М. Бат // Фармация 1999.- №5. -С.37-39.

5. Бейсенбеков, A.C. Определение изониазида в биологических жидкостях. /А.С.Бейсенбеков // Вопросы современной фармации. -1985. №3.- С.8-10.

6. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.Беленький. СПб.: Медлит., 1963. - 50с.

7. Беликов, В.Г. Методы исследования комплексов включения циклодекстринов с лекарственными веществами / В.Г.Беликов, Е.В.Компанцева, Е.Н.Вергейчик // Хим.-фармац. пр-во: обзорн. информ.-М.: НИИСЭНТИ, 1993.-Вып,3.-28с.

8. Беликов, В.Г. Опыт получения и изучения соединений включения с лекарственными средствами / В.Г.Беликов, Е.В.КЬмпанцева, Л.П.Овчаренко //Химиотерапия опухолей в СССР.-1990.-№ 55.-С.105-110.

9. Беликов, В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства: крат. сПрав. / В.Г. Беликов М.: Высш. шк., 1993. - 630с.

10. Бердыева, М.Э. Практическая значимость больших доз витамина В6 при лечении рассеянного склероза /М.Э.Бердыева// Здравоохранение Туркменистана. 1989. - № 8. - С.14-16.

11. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В.Березовсая // Хим.-фармац. журн.-2003.-Т.37, № 3.-С.32-34.

12. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я.Берштейн, Ю.Л.Каминский. 2-е изд., перераб. и доп.-СПб.: Химия, 1986.-198с.

13. Борисова, O.A. Применение метода ультрамикротонкой хроматографии для идентификации ингредиентов противотуберкулезных инфузионных растворов и изучение их устойчивости /О.А.Борисова, Б.Л.Молдавер //

14. Совершенствование методов контроля качества лекарств ВНИИ фармации. 1980.-Т.18.-С.113-118.

15. Будаков, C.B. Лечение лекарственно-резистертного туберкулеза /

16. C.B. Будаков, Г.Б. Соколова // Клинич. фармакология. 2002.- № 3. - С.61

17. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть I) / П. Носырев и др. // Ремедиум.- 2003.- №10.- С.69-71.

18. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть I) / П. Носырев и др. // Ремедиум.- 2003.- №11.- С.62-64.

19. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть II, практика) / П. Носырев и др. //Ремедиум.- 2003.- №12.- С.65-67.

20. Вергейчик, E.H. Фотоколориметрическое изучение реакции комплексообразования ванадия (v) с производными изониазида и ее использование в фармацевтическом анализе: дис . канд. фармац. наук: 15.00.02 /ВергейчикЕвгений Николаевич.- Пятигорск, 1968.- 160с.

21. Вергун, О.М. Обоснование применения витаминов Вь В2, РР, Вб и С в комплексной терапии больных острыми пневмониями / О.М. Вергун.-Львов, 1988.-5с.- Деп. ВНИИТИРАН 25.02.88, № 5766-В-88.

22. Визель, A.A. Туберкулез /А.А.Визель. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. -208с.

23. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-2-82 /МЗ СССР.-М., 1983.-13с.

24. Гаврилин, М.В. Исследование влияния взаимодействия высокомолекулярных соединений с лекарственными веществами на ихбиофармацевтические характеристики: дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.02 /Гаврилин Михаил Витальевич. — Пятигорск, 2001.- 303с.

25. Гаевый, М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии: учеб. для студ. мед. и фармац. вузов / М.Д.Гаевый, П.А.Галенко-Ярошевский, В.И.Петров. М.: Альянс-В, 1996. - 387с.

26. Глезер, М.Г. Проблемы связи терапевтического эффекта и концентрации лекарственных веществ в крови / М.Г.Глезер, С.В.Яковлев, Л.Е'Холодов // Антибиотики и мед.биотехнология. 1987. -Т.7. - С.498-500.

27. ГОСТ 12.1.007-76 ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.- Введ. 1977.-07.01- М.: Изд-во стандартов, 1977, 24с.

28. Государственная фармакопея Российской Федерации,- 12-е изд.- М.: НЦЭСМП, 2007.- Ч.1.- 704с.

29. Государственная Фармакопея СССР / МЗ CCCP.-10-e изд. М.: Медицина, 1968.-1080 с.

30. Государственная Фармакопея СССР: в 2 вып. / МЗ СССР.- ll^e изд.- М.: Медицина, 1987-1989.- Вып. 1,2. 30

31. Гречин, С.О. Лечение больных туберкулезом легких с сопутствующей патологией печени /С.О. Гречин // Врачеб.дело. 1996. - № 3-4. - С. 127130.

32. Губанова, Л.Б. Обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата, содержащего изониазид и этамбутола гидрохлорид: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 /Губанова Людмила Борисовна. Пятигорск, 2003.-118с.

33. Евгеньев, М.И. Количественное определение изониазида и гидразина при их совместном присутствии / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Н.Г. Николаева // Хим.-фармац. журн. 1991. - № 10. - С.80-82.

34. Захаркина, H.A. Экспериментальное определение ряда кинетических констант процесса кислотного гидролиза гидразидов изоникотиновой и малеиновой кислот / H.A. Захаркина, Ю.А. Макеев- Брянск: Химия, 1995.-С.4-12.

35. Иванова, Г.А. Анализ многокомпонентной смеси содержащей изониазид в сочетании с витаминами / Г.А.Иванова // Исследования и разработки в области фармацевтической науки и практики: сб.науч.тр. — Львов, 1982. -С.15-19

36. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных * ядов при однократном воздействии /Н.Ф.Измеров, И.В.Сароцкий, К.К.Сидоров.-М.: Медицина, 1977.-197с.

37. Изониазид, субстанция.- Фармакоп. ст. 42-0236-07, введ.19.04.2007.-М., МЗ РФ Фармакопейный гос. ком., 2007.-6с.

38. Киитиро Какеми . Устойчивость изониазида и родственных соединений. Раздельное определение изониазида и продуктов его разложения/ Киитиро Какеми, Седзаки Хитси, Иноуэ Се // «Якугаки дзасси» J. Pharmac. Soc. Japan.- 1965 Т.85, № 8, - С.674-679.

39. Киселев, A.B. Межмолекулярные взаимодействия в хроматографии /А.В.Киселев. -М.: Высш.шк., 1986. 330с.

40. Клебанов, М.А. Антибактериальная терапия туберкулезных больных/ М.А. Клебанов, P.O. Дробкина.- Киев: Наукова Думка, 1955.- 156с.

41. Козулицина, Т.И. Чувствительность микобактерий туберкулеза к препаратам второго ряда при их устойчивости к препаратам первого ряда / Т.И. Козулицина, В.И.Голышевская // Проблемы туберкулеза. 1972. - № 11.- С.62-66.

42. Кока, И. П. Количественное определение лекарственных препаратов в смесях с помощью гипойодита натрия / И. П. Кока // Фармация. — 1988. —1. Т 37, № 2. С.74-76.

43. Компанцева, Ё.В. Получение и исследование комплексов включения ß-циклодекстрина с некоторыми синтетическими и природными лекарственными веществами: автореф. дис. . д-ра фарм. наук.: 15.00.02 /Компанцева Евгения Владимировна. Пятигорск, 1992.-3 5с.

44. Комплексная химиотерапия больных туберкулезом быстрых ацетиляторов / И.В.Хальбаева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология противотуберкулезных препаратов: сб.науч.тр. - М., 1992. -С.138-143.

45. Корякин, В.А. Патология печени, обусловленная изониазидом и его метаболитами / В.А.Корякин, В.П.Николаев, Г.Б.Соколова //»Человек и лекарство: тез. докл. 3 Рос.нац.конгр. 16-20 апр. 1996 г. М., 1996. - С.143

46. Кузнецов, A.B. Вспомогательные вещества как фактор, определяющий процесс производства и заданные свойства таблеток / A.B. Кузнецов // Приоритеты фармацевтической науки и практики: сб. науч. тр.-М., 2006.-С.209-210.

47. Кузнецов, A.B. Экспериментально-теоретическое обоснование выбора способа прессования и вспомогательных веществ в технологиитаблетированных лекарственных форм: дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 /Кузнецов Анатолий Владимирович. — Пятигорск, 2002.- 281с.

48. Курицин, A.B. Кинетический метод анализа примеси гидразина в арилгидразине / A.B. Курицйн, Т.Н. Кустова // Изв. вузов: химия и хим. технология. -1995. Т.38, № 4-5.- С.13-15

49. Лекарственные препараты в России: справочник ВИДАЛЬ. М.: АстраФармСервис, 2009.-1520с.

50. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии: справ, изд. / Ю.Ю.Лурье. М.: Химия, 1989. - 448с.

51. Львова, Л.В. Глобальная угроза для человечества / Л.В. Львова // Провизор. 2000.- №1. - С.45-47.

52. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковскиий 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2005. - 1200с.

53. Медик, В.А. Заболеваемость населения: история, современное состояние и методология изучения / В.А. Медик.- М.: Медицина, 2003.- 270с.

54. Международная фармакопея: в 2-х т. 3-е изд. - Женева: ВОЗ, 1983.-Т.1,2.

55. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 // Вестн. фармакопейного ком. 1998. - №1.- С.27 -32.

56. Мынка, А,Ф. Применение ИК-спектроскопии для анализа производных изоникотиновой кислоты в лекарственных формах / А.Ф. Мынка, Д. Д. Луцевич // Всесоюз. съезд фармацевтов: тез. докл. , 1984 г.-Запорожье, 1984.-227с.

57. Николаев, В.П. Методика моделирования поражения печени, обусловленного изониазидом и его метаболитами / В.П. Николаев // Экспериментальная и клиническая фармакология противотуберкулезных препаратов: сб. науч. тр. М., 1992. - С.80-86.

58. Овчаренко, Л.П. Исследования соединений включения лекарственных веществ производных изоникотиновой кислоты с Р-циклодекстринами: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 /Овчаренко Людмила Петровна. Пятигорск, 1991. - 22с.

59. Овчарова, Г.Д. Потенциометрический метод количественного определения рифампицина / Г.Д. Овчарова, Р.Н. Начева, Д.Б. Димитрова// Антибиотики и химиотерапия.- 1990. Т.35, № 2. - С.8 - 10.

60. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.Введ.2000.-01.03- М.: Изд-во стандартов, 2000.- 55с.

61. Пат. 2185168 Российская Федерация, МКИ А61К31/496. Композиция для лечения туберкулеза Электронный ресурс./ Б.Л.Молдавер, О.А.Борисова (РФ).-№ 2001102376/14; заявл. 26.01.2001; опубл. 20.07.2002.-7с.- Режим доступа: мдушДр^т^Загл. с экрана.

62. Пат. 2354378 Российская Федерация, МКИ А61КЗ1/496. Комбинированный противотуберкулезный препарат Электронный ресурс./ В.Ю.Мишин, В.В. Ерохин (РФ).-№ 2007125596/15; заявл. 09.09.2007; опубл. 10.05.2009.- Зс.- Режим доступа: www.fips.ru.-Загл. с экрана.

63. Паченков, Г.М. Химическая кинетика и катализ / Г.М. Паченков, В.П.Лебедев. -М.: Химия, 1985 592с.

64. Пектин. Производство и применение / Н. С. Карпович и др.. Киев: Урожай, 1989.-88с.

65. Пиняжко, P.M. УФ-спектры вбирания фармацевтични препаратив похидних пиридинкарбоновых кислот /P.M. Пиняжко// Фармацевтич. журн. 1965. -№ 2.- С. 18-24.

66. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте'/ Трахтенберг И.М. и др.. М.: Медицина, 1978. г 75с.

67. Полимеры в фармации / под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина.- М.: Медицина, 1985.- 256с.

68. Попова, Е.А. Химическое и биологическое изучение соединений включения производных гидразида изоникотиновой кислоты: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Попова Екатерина Александровна. Пятигорск, 1996.- 160с.

69. Рафиков, С.Р. Введение в физико-химию растворов полимеров / С.Р. Рафиков, В .П. Будтов, Ю.Б. Макаков.- М: Химия, 1978.- 254с.

70. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: Инфармхим, 2000. - С.351, 733.

71. Рифампицин, субстанция: Фармакоп. ст. 42-2058-97, введ.10.03.1997.-М.: МЗ РФ Фармакопейный гос. ком., 1997.- 8с.

72. Руководство по экспериментальному (доклиническому изучению) новых фармакологических веществ / под. ред. В.П. Фисенко. М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 234 - 241.

73. Саджая, JI.A. Биохимическое обоснование путей снижения гепатотоксичности изониазида на основе сочетания с полисахаридами: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 14.00.25 /Саджая Любовь Анатольевна.- Пятигорск, 1999.- 22с.

74. Саенко, А.Ю. Разработка состава, технологические исследования и стандартизация ректальных противотуберкулезных лекарственных препаратов: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Саенко Анна Юрьевна. -Пятигорск, 2003.- 147с.

75. Свинчук, B.C. Количественное определение изониазида. / B.C. Свинчук, С.С. Ревяцкая, H.H. Росоха //Фармация. 1990. - № 3.- с. 87-90.

76. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. М.: Высш.шк., 2000.-352с.

77. Сиггиа, С. Количественный органический анализ по функциональным группам / Сиггиа С., Ханна Дж.Г.-М.: Химия, 1983.-670с.

78. Скулкова, P.C. Туберкулез: Актуальные проблемы медицинской и лекарственной помощи / P.C. Скулкова, Г.В. Шашкова, Л.К. Пеболг// Фармация. 1998. - Т.47, №6. - С. 7-9.

79. Сливка, Ю.И. О гепатотоксическом действии сочетания пиразинамида с изониазидом и рифампицином / Ю.И.Сливка, Е.В. Климнюк, O.E. Табачук // Проблемы туберкулеза. 1989. - № 4. - С.39-42.

80. Сливка, Ю.И. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изониазида, рифампицина, и пиразинамида / Ю.И. Сливка // Фармакология и токсикология.- 1989.-Т.52,№4. -С.82-85.

81. Современные, аспекты использования вспомогательных веществ втехнологии лекарственных препаратов / В.Л. Багирова и др. // Фарматека.- 1998.- № 6.- С.34-36.

82. Спектрофотометрическое определение гидразида изоникотиновой кислоты и его производных/ A.C. Бейсенбеков и др. // Современные методы фармацевтического анализа: сб. науч. тр. М., 1988. - С.35.

83. Сравнительное действие изониазида, рифампицина и этамбутола нафункциональное состояние печени / Н.П.Скакун и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -1992. Т.55,№ 2. - С.45-47.

84. Тагер, A.A. Физико-химия полимеров / А.А.Тагер.- М: Химия, 1968.-545с.

85. Терней А. Современная органическая химия: в 2 ч. М: Мир, 1981.- Т. 1,2.

86. Туберкулез (в.помощь практическому врачу) / под ред. М.И. Перельмана.-М.: Медицина, 1999.-276с.

87. Ушакова, В.А. Обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата, содержащего изониазид и этамбутола гидрохлорид: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 /Ушакова Вера Алексеевна. Пятигорск, 2007.-118с.

88. Фарсов, A.A. Фармакокинетические подходы к оптимизации антибиотикотерапии / A.A. Фарсов, А.Д. Назаров, В.М.Черных // Итоги науки и техники. Сер. фармакология. Химиотерапевт, средства. 1989. -Т.17,№1. - С.219.

89. Ю1.Фещенко, Ю.И. Современная химиотерапия туберкулеза легких / Ю.И. Фещенко // Лйсування тасНагностика. 1996.- №2.- с. 14-24.

90. Филатова, Е.В. Разработка способа оценки чистоты оксазида / Е.В. Филатова, A.A. Искрышкина // Человек и лекарство: тез. докл. 3 Рос. нац. конгр., 16-20апр. 1996 г.-М., 1996.-С.125.

91. Халата, A.B. Стандартизация и биологические исследования таблеток и гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Халата Андрей Валерьевич. Пятигорск, 2003,- 135с.

92. Хоменко, А.Г. Современная химиотерапия туберкулеза / А.Г. Хоменко //т

93. Клинич. фармакология и терапия 1998. - №7. - С. 16-20.

94. Чан Ван, З.Обоснование состава и стандартизация лекарственных препаратов ибупрофена с улучшенными биофармацевтическимихарактеристиками: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 /Чан Ван Зиеп. -Пятигорск, 2003.- 134с.

95. Черноглазов, В.М. Развитие капиллярного электрофореза и его аппаратурного оформления / В.М. Черноглазов, П.Н. Нестеренко // Журн. Рос.химич. об-ваим.Д.И.Менделеева- 1996.-Т. 15, № 1.-С. 100-109.

96. Шмелев, Н.А. Побочное действие противотуберкулезных препаратов / Н.А.Шмелев, Э.С. Степанян. М.: Медицина, 1977. - 280с.

97. Яшин, Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения /Я.И. Яшин. М.: Химия, 1976. - 1 Юс.

98. Bajaj, R. Colorimetric determination of isoniazid in formulation by complexation with nicel (II) and copper (II) picrates / R. Bajaj, H. Nangia, C.L. Jain // J. Indian chem.- 1991.- Vol. 68, № 9.- P. 534-535.

99. British Pharmacopoeia 2005 London: Renouf Pub CoLtd, 2005/-3500p.

100. Delahunty, T. Sensitive liquid chromatographic technique to • measure isoniazid in alveolar cells, bronchoalveolar lavage and plasma in HIV-infected patients / T. Delahunty, B.Lee, J.E. Conte // J. Chromatography. Biomedical Sci.-1998.-№9.-P. 323.

101. Demiroglu, H.'Vitamin B6 responsive sideroblastik anemia in a patient with tuberculosis// H. Demiroglu // British J. of Clinical Practic.- 1997.-№ 3.- P. 61

102. Effect of cyclodextrins on antracyclen stability in acidic aqueous media / P. Ekers et al. // Pharm. Wb.- 1988.- Vol. 10, № 5.- P. 207-212.

103. Erram, S.V. Simultaneous estimation of rifampicin and isoniazid in solug dosage forms by RV HPLC / S.V. Erram, S.M. Boshi, V. Kulkari // Indian J. Pharm. Sci.- 1992.- Vol. 54, № 3.- P. 116-119.

104. Extraction and spectrophotometric determination of copper with cetyltrimethylammonium bromide in presens of iodide / P.K. Paria et al. // J. Indian Chem. Soc.-1993.-Vol.70, №1. P.83-84.

105. Goto, M. Development of a flow injection method based of bromatometry and iodometry for the analysis of medicinal drugs sach as isoniazid and ascorbic acid / M. Goto, K. Anabori, S. Moeda // Binski kagaki 1994.- Vol. 43, №7, - P. 505-509.

106. Liquid chromatography in pharmaceutical analysis. Determination ofisoniazid-pyridoxine hydrochloride mixture / J.F. Stewart et al. // J. Pharm. ScL-1976.-Vol.65, № 10.-P.1536-1539

107. Mandai, P.S. Reverse phase HPLC of rifampicin-isoniazid mixture in dosage forms / P.S. Mandai, S.P. Tyagi, K. Talmar- Santosli // Indian J. Pharm. Sci.-1986.-Vol.48,№6.-P.l 83-185.

108. Martinez Calatayud, FIA Fluorimetric determination of isoniazid / Martinez Calatayud, S. Vives Sagrado, F. Roche Samiouer // Pharmazie. - 1989.- Bd. 44, №5.-P. 351-352.

109. Sarwar, M. Gasometric determination of isonicotinic acid hydrazade / M. Sarwar, M. Yaqub, I. Nacem // J. Anal. Chem.- 1977.- Vol. 285, № 3. P. 259.

110. Sharma, S.C. Spectrophotometric estimation of rifampicin-isoniazid mixture in dosage form / Sharma S.C., Das S.I., Talwar S.K. // Assoc. offis. and Chem. 1987.- Vol. 70, № 4,- P. 679-681.

111. Simultaneous estimation of rifampicin and isoniazid in combined dosage forms. Manna A. et al. // Indian J. Pharm. Sei.- 2000. Vol.62, № 3.-P. 185 - 186.

112. Thin layer chromatographic procedures for the detection, identification and estimation of hydrazine in isoniazid preparations / T. Matsui et al. / Can. I. Pharm. Sei.- 1978.- Vol. 13, № 3.- P. 71-72.

113. Undupa, S.L. Inhibition of lyzyl oxidase by isoniazid and effect on wound healing./ S.L. Undupa // Indian J. Exp. Biol. 1995. - Vol.33, № 4. - P.278-280.

114. United States Pharmacopeia 24/ The National Formulary 24.-Rockwill, MD: United States Pharmacopeia convention, Inc., 2000.-2356p.

115. Validation of analytical procédures: methodolody Q2B / Intern. Conf. on harmonization of technical requirements for registration of farmaceutical for human use.-Geneva: ICH Secretariat, 1996.-8p.

116. Verma, D.C. A rapid titrimetrimetric method for the determination of isoniazidum in drugs /D.C. Verma, Kumar Sudhir, D. Sharma // Indian J. Pharm. Sei.- 1988.- Vol. 50, № 4 P. 245-246.

117. Verma, K.K. Determination of isoniazid in drugs with 2-iodoxibenzoate / K.K. Verma, S. Palog // Anal. Chem.- 1982.- Vol. 54, № 14-P. 2550-2552.