Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Кузнецов, Алексей Петрович

• Кузнецов, Алексей Петрович
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Кузнецов, Алексей Петрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОАРТРОЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ.

1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОАРТРОЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ.

1.1.1 Характеристика нестероидных противовоспалительных препаратов. Диклофенак.

1.1.2 Характеристика лекарственных средств, влияющих на репаративную функцию суставов. Глюкозамин.

1.2. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ДИКЛОФЕНАКА И ГЛЮКОЗАМИНА.

1.2.1. Методы анализа диклофенака.

1.2.2. Методы анализа глюкозамина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид»

Актуальность темы. Артроз (остеоартроз) — хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением суставов, которое приводит к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста.

Медикаментозное лечение остеоартроза направлено на купирование си-новиата и болевого синдрома, улучшение внутрикостного и регионарного кровотока, стимуляцию метаболических процессов в организме. С этой целью используются два класса лекарственных средств по их фармакологичекому действию: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и средства структурно-модифицирующего действия, способные предотвратить прогресси-рование болезни.

Чаще всего среди НПВП при остеоартрозе применяется диклофенак, сочетающий в себе высокую эффективность и безопасность. Он пользуется наибольшим спросом у населения и является лидером продаж среди НПВП.

К структурно-модифицирующим лекарственным средствам относятся Алфлутоп, Хондроитин, Глюкозамина сульфат или гидрохлорид. Лечение данными лекарственными препаратами (ЛП), как правило, длительно и на первых этапах терапия остеоартроза обычно сочетается с НПВП.

По данным И.А. Зупанца (1991 г.) известно, что использование диклофе-нака в сочетании с глюкозамином позволяет снизить эффективные дозы НПВП в 2 - 2,7 раза при сохранении выраженной антиэкссудативной активности. Причем при введении в комбинации с диклофенаком глюкозамин необходимо применять одновременно парентерально или внутрь после него.

Основываясь на том, что диклофенак как НПВП является в настоящее врех\ш наиболее востребованным и не оказывает деградирующего влияния на соединительную ткань сустава (в отличие от индометацина и других НПВП), мы посчитали возможным создание нового лекарственного препарата в виде ректальной формы, содержащей диклофенак и глюкозамина гидрохлорид. Подобный путь введения был продиктован тем фактом, что только при одновременном ректальном введении этих ЛП наблюдается потенцирование эффекта диклофенака. Кроме того, введение лекарственных веществ в ректальных суппозиториях позволяет уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ и гарантировать поступление полной дозы вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, антацидами).

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы явилось обоснование состава и стандартизация нового ректального комбинированного лекарственного препарата, содержащего глюкозамина гидрохлорид и диклофе-нак, а также лекарственного препарата «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г» разработанного совместно с ЗАО «Алтайвитамины».

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• обосновать выбор оптимальной основы и вспомогательных веществ суппозиториев глюкозамина с диклофенаком;

• разработать методики качественного и количественного анализа глюкозамина и диклофенака, позволяющие определять их при совместном присутствии;

• разработать методики определения продуктов деструкции диклофенака и глюкозамина и изучить стабильность диклофенака и глюкозамина при их совместном присутствии, а также в присутствии компонентов основы и вспомогательных веществ;

• обосновать нормы качества предлагаемых суппозиториев и на их основе установить сроки годности;

• разработать ФСП на ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г»;

• провести сравнительную оценку противовоспалительной активности предлагаемых суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом;

• определить взаимное влияние лекарственных веществ и влияние компонентов основы на биодоступность и фармакокинетические характеристики диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в суппозиториях.

Научная новизна. Впервые изучена возможность совместного использования диклофенака и глюкозамина гидрохлорида для создания суппозиториев противоартрозного действия.

На основе комплекса физических, физико-химических, биофармацевтических и биологических исследований обоснован состав и разработана технология суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом. Методами диализа через целлофановую мембрану и ИК-спектроскопии подтверждена возможность взаимодействия лецитина с указанными лекарственными веществами.

Обоснован выбор методики определения норм качества глюкозамина гидрохлорида в присутствии диклофенака и компонентов основы, а также диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида и основы. Для подтверждения подлинности диклофенака найдены оптимальные условия использования УФ-спектрофотометрического метода.

Показана возможность определения продуктов деструкции диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида с помощью метода тонкослойной хроматографии.

Обоснованы оптимальные условия ВЭЖХ определения примеси в глюко-замине (5-гидроксиметилфурфурола). В качестве стандартного образца вещества сравнения показана возможность использования фурфурола.

Обоснована возможность замены токсичного растворителя метанола на 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия для спектрофотометрического определения диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г».

Сравнительное изучение антиэкссудативных и антипролиферативных свойств суппозиториев с диклофенаком (0,05 г) и суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с диклофенаком (в дозах 0,05 и 0,025 г) на модели эксперименталыюй гранулемы, показало, что глюкозамина гидрохлорид потенцирует противовоспалительное действие диклофенака.

Снижение дозы диклофенака на фоне глюкозамина гидрохлорида не уменьшает его противовоспалительный эффект, но позволяет значительно снизить местнораздражающее действие на слизистую оболочку толстого кишечника.

В опытах in vivo установлено, что диклофенак и глюкозамина гидрохлорид не оказывают взаимного влияния на их фармакокинетические параметры.

Практическая значимость результатов исследования. В результате исследования предложен состав и технология нового комбинированнго ректального лекарственного препарата - суппозиториев противоартрозного действия: глюкозамина гидрохлорид 0,5 г; диклофенак 0,025 г; лецитин 0,06 г; твердый жир до 2 г.

На основании проведенных исследований предложены методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного содержания диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г», а также диклофенака и глюкозамина гидрохлорида при их совместном присутствии в ЛП «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом». Проведена валидационная оценка, с помощью которой подтверждена правильность выбора данных методик анализа.

На основании разработанных методик были установлены нормы качества исследуемых ЛП и определена их стабильность в процессе хранения в естественных условиях. Первоначальный срок годности составил 2 года. Полученные результаты легли в основу разработки НД.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «Диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05г», который совместно с ЗАО «Алтайвитамины» направлен для регистрации в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина гидрохлоридом 0,5 г», выпуск которых включен в перспективный план работы ЗАО «Алтайвитамины» г. Бийск.

Получена приоритетная справка № 2005116449 от 30 мая 2005 года на изобретение «Композиция - мягкая лекарственная форма противоартрозного действия, содержащая диклофенак и глюкозамина гидрохлорид для ректального применения».

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии суппозиториев с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом.

2. Результаты изучения взаимодействия диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином.

3. Выбор и разработка методик анализа диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых лекарственных препаратах.

4. Результаты изучения специфической активности и фармакокинетиче-ских характеристик диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых суппозиториях.

Апробация н публикация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2004-2005 гг.

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава, номер государственной регистрации 01200101060 в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития РФ, секция № 38.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы и 28 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 124 источника, из них 38 на иностранных языках.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Кузнецов, Алексей Петрович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Обоснован состав, предложены технология и методы стандартизации суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с диклофенаком.

2. Методом диализа через целлофановую мембрану установлено, что максимальное высвобождение диклофенака и глюкозамина гидрохлорида достигается при использовании в качестве основы твердого жира в сочетании с 3 % лецитина.

3. Показано, что в присутствии лецитина увеличивается степень диализа через целлофановую мембрану, что может служить косвенным доказательством образования продуктов взаимодействия лекарственных веществ - диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином. Методом ИК-спектроскопии установлено смещение полос поглощения, что подтверждает взаимодействие лецитина с лекарственными веществами.

4. Для определения подлинности диклофенака в лекарственном препарате «диклофенак суппозитории ректальные по 0,05 г» обосновано использование метода УФ-спектрофотометрии и ТСХ, а в лекарственном препарате «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом» метода ТСХ. Глюкозамина гидрохлорид предложено идентифицировать по реакции Эль-сона-Моргана.

5. Для определения наличия посторонних примесей в диклофенаке в исследуемых ЛП предложно использовать метод ТСХ. При этом глюкозамина гидрохлорид не мешает определению посторонних примесей в диклофенаке.

6. Разработана методика ВЭЖХ определения посторонних примесей (5-гидроксиметилфурфурола) в глюкозамина гидрохлориде. Относительная погрешность определения не превышает ± 5,8 %. Предел обнаружения методики составляет МО"6 г/мл.

7. Проведена валидационная оценка методик количественного анализа диклофенака. Показано, что методики неводного титрования и УФ-спектрофотометрии специфичны, не отягощены систематической ошибкой, относительная погрешность находится в пределах ± 1,26 % и ± 3,08 % соответственно.

8. Показано, что в присутствии глюкозамина гидрохлорида диклофенак можно определять с помощью снектрофотометрического метода по реакции с калия гексацианоферратом (III). Линейность определяемых концентраций находится в пределах от 0,2 до 1,4 мг/мл. Относительная погрешность определения находится в пределах ± 1,3 %

9. В результате валидационной оценки, показано, что методики меркуриметри-ческого титрования и спектрофотометрического определения специфичны, не отягощены систематической ошибкой, относительная погрешность находится в пределах ± 0,5% и ± 0,7 % соответственно. Преимущество, спектро-фотометрической методики заключается в том, что она позволяет определять глюкозамина гидрохлорид ио фармакологически активной части молекулы.

10.Предложены нормы качества лекарственных препаратов «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом» и «диклофенак суппозитории ректальные». Установлены предварительные сроки хранения в естественных условиях (2 года).

11.Исследование антиэкссудативного, антипролиферативного, ранозаживляю-щего действия суппозиториев показало, что снижение дозы диклофенака в 2 раза на фоне глюкозамина не снижает противовоспалительного эффекта, но уменьшает раздражение толстого кишечника.

12.Изучение фармакокинетических характеристик глюкозамина и диклофенака позволило сделать заключение, что лекарственный препарат «диклофенак суппозитории ректальные по 0,05 г», разработанный в Пятигорской ГФА, биоэквивалентен аналогичному лекарственному препарату, выпускаемому объединением «Мосхимфармпрепараты». Показано что диклофенак не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики глюкозамина гидрохлорида.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

Анализ литературных данных показал, что в настоящее время для лечения OA используются два типа противоартрозных средств: 1 - НПВГТ, 2 - препараты структурно-модифицирующего действия. Наиболее популярным среди НПВП является диклофенак, имеющий высокую противовоспалительную активность при сравнительно невысокой токсичности.

Среди JIC структурно-модифицирующего действия широко используется глюкозамина гидрохлорид, выпускаемый отечественной промышленностью из панциря крабов, креветки и криля. Однако, несмотря на множество препаратов, потребность в них не удовлетворяется полностью.

Имеются экспериментальные данные о том, что глюкозамина гидрохлорид потенцирует действие диклофенака при одновременном или парентеральном применении. При этом глюкозамина гидрохлорид обладает также гастро-протекторным и гепатопротекторным действием. Кроме того, глюкозамина гидрохлорид практически не используется для изготовления ректальных лекарственных форм, хотя применение ректальных суппозиториев имеет ряд преимуществ: быстрый терапевтический эффект, высокая биодоступность, незначительное влияние печеночного барьера. Все это свидетельствует о том, что создание комбинированного лекарственного препарата, содержащего диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, является актуальной и перспективной задачей.

Для анализа диклофенака и глюкозамина гидрохлорида применяются физические, физико-химические и химические методы, которые можно использовать для разработки методик стандартизации суппозиториев с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА И НОРМ КАЧЕСТВА СУППОЗИТОРИЕВ С ДИКЛОФЕНАКОМ

2.1. ОЦЕНКА ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК СУППОЗИТОРИЕВ

В соответствии с договором с ЗАО «Алтайвитамины» в Пятигорской ГФА разработана технология нового лекарственного препарата «Диклофенак, суппозитории ректальные 0,05 г». Для расширения номенклатуры основ, используемых для изготовления суппозиториев с диклофенаком, предлагается новая основа, состоящая из твердого жира с добавлением 5% полиэтиленоксида

Технология суппозиториев с диклофенаком состоит из следующих стадий:

1. Измельчение, просеивание диклофенака;

2. Подготовка основы (расплавление основы);

3. Фильтрация основы;

4. Введение диклофенака в расплавленную основу;

5. Формирование суппозиториев;

6. Фасовка и упаковка суппозиториев;

В задачи нашего исследования согласно договора входила разработка методик анализа и норм качества предлагаемых суппозиториев.

Оценку качества суппозиториев осуществляли согласно ГФ XI изд. вып.

400.

Были разработаны суппозитории следующего состава:

Диклофенак (ВФС 42-3422-99)

ПЭ0 400 (ФС 42-1242-96)

Твердый жир (ФС 42-3466-97) или импортный зарегистрированный в РФ необходимое количество для получения суппозитория массой

2,0 г

0,05 г 0,1 г

2, с 151. и ОСТ 91500.05.001 от 01.03.00.

Внешний вид. Суппозитории имели почти белую или слегка кремовую окраску, одинаковую торпедообразную форму и размер, гладкую поверхность, на срезе однородные, без механических включений.

Среднюю массу определяли взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,01 г. Отклонения в массе суппозиториев на должны превышать ±5%, то есть средняя масса суппозиториев должна находиться в пределах от 1,90 до 2,10 г и только два суппозитория могут иметь отклонения ±7,5%. Результаты приведены в таблице 2.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Кузнецов, Алексей Петрович, 2005 год

1. Алексеева, JI.A. Новые направления терапии остеоартроза / Л.И. Алексеева // Фарматека 2003. - № 5. - С. 20 - 24.

2. Алексеева, Л.И. Субхондральная кость при остеоартрозе: новые возможности терапии / Л.И. Алексеева, Е.М. Зайцева // Рус. мед. журн. 2004. -Т. 12, № 20. - С. 1133 - 1136.

3. Алексеева, Л.И. Фармакотерапия: Современные возможности терапии остеоартроза / Л.И. Алексеева // Фармац. вестн. 2002. - № 29(268). - С. 12.

4. Анализ лекарственных прописей, содержащих глюкозамина гидрохлорид и полисахариды / Компанцев В.А. и др.. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (51; 1996; Пятигорск): Материалы. Пятигорск, 1996. -С.92.

5. Асатиани, B.C. Новые методы биохимической фотометрии / B.C. Асатиани М.: Наука, 1965. - 646 с.

6. Балткайс, Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ / Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. -М.: Медицина. 1991.-213 с.

7. Биофармацевтическая оценка высвобождения лекарственных веществ из полимерных основ / К.В. Алексеев и др.. // Достижения современной фармацевтической науки и практики на рубеже XXI века: Сб. науч. тр. -Курск, 1997.-С. 115-116.

8. Вергейчик, Е.Н. Обнаружение продуктов деструкции D-глюкозамина гидрохлорида / Е.Н. Вергейчик, Д.В. Компанцев // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (54; 1999; Пятигорск): Материалы. -Пятигорск, 1999.-С. 73.

9. Взаимосвязь антиальтеративного и антипролиферативного эффектов индометацина, вольтарена, пироксикама и D-глюкозамина / Л.В. Яковлева и др.. // Фармакология и токсикология 1988. - Т.51, №3. -С. 70 - 72.

10. Викторов, А.П. Селективная ингибиция изоформ циклооксигеназы: новый подход к изысканию эффективных и безопасных нестероидных противовоспалительных препаратов / А.П. Викторов // Аптека. 1997. - № 35(106).-С. 4.

11. Влияние глюкозамина на антиэкссудативный эффект нестероидных противовоспалительных свойств / И.А. Зупанец и др.. // Фармакология и токсикология 1991. - Т.54, №2. - С. 61 - 63.

12. Выбор условий элюирования в обращено-фазовой хроматографии. Зависимость коэффициентов емкости от концентрации органического компонента подвижной фазы / В.Д. Шатц и др.. // Журн. аналит. химии. -1984. Т.39, №2. - С. 331 -340.

13. Высвобождение аминазина из суппозиториев in vitro / Н.Г. Козлова и др.. // Фармация 1989. - Т.38, №4. - С. 55-57.

14. Гаврилин, М.В. Исследование влияния взаимодействия высокомолекулярных соединений с лекарственными веществами на их биофармацевтические характеристики / М.В. Гаврилин // Фармация. 2002. - Т. 51, № 1.-С. 33.

15. Государственный реестр лекарственных средств М.; 2000. - 896 с.

16. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. / МЗ СССР. XI изд. - М.: Медицина, 1987. - Т. 2. - 400 с.

17. Дерфель, К. Статистика в аналитической химии / К. Дерфель М.: Медицина, 1994.-278 с.

18. Дзяк, Г.В. Иестероидные противовоспалительные препараты: новые представления о механизме действия и новые возможности / Г.В. Дзяк // Лжувания та д1агностика. 1997. - № 3. - С. 1-4.

19. Доброходова, Т.М. Противовоспалительные средства / Т.М. Доброходо-ва // Фельдшер и акушерка. 1990. - № 9. — С. 34 — 42.

20. Драник, Л.И. Высвобождение аминокапроновой кислоты из суппозиториев / Л.И. Драник, Н.Г. Козлова, И.Н. Долгая // Фармация 1991. -Т.40, №1. - С. 61 -62.

21. Дубинская, A.M. Применение хитина и его производных в фармации (обзор) / A.M. Дубинская, А.Е. Добротворский // Хим.-фармац. журн. -1989. Т. 23, № 5. - С. 623 - 628.

22. Жегунов, Г.Ф. Действие глюкозамина на транспорт аминокислот и интенсивность синтеза белков в клетках печени при моделировании воспаления / Г.Ф. Жегунов, Г.П. Жегунова // Укр. бохим. журн. 1999. -Т. 71, №3. - С. 116-118.

23. Залялиева, С.В. Жидкостная хроматография полисахаридов / С.В. Заля-лиева, Б.Д. Кабулов // Химия природ, соединений 1999. - №1. - С. 3 -5.

24. Зеликсон, Ю.И. История технологии суппозиториев до второй половины XX века / Ю.И. Зеликсон, Т.С. Кондратьева // Фармация 1999. - № 3. -С. 42-44.

25. Зупанец, И.А. Современные подходы к клиническому выбору НПВС и ненаркотических анальгетиков / И.А. Зупанец // Журн. практич. врача. -1998. -№3.- С. 51-52.

26. Иванова, В.А. Патогенетическая терапия ревматоидных заболеваний / В.А. Иванова, Я.А. Сигидин-М.: Медицина. 1985. 98 с.

27. Использование хитина и хитозана в качестве основы для приготовления лекарственных средств / В.А. Компанцев и др.. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (50; 1995; Пятигорск): Материалы. Пятигорск, 1995. - С. 70.

28. Клиническая фармакокинетика ортофена / А.А. Тулаганов и др.. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, №12. - С. 71 - 75.

29. Козлова, Н.Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / Н.Г. Козлова, Е.Е. Замараева, Л.И. Драник // Фармация 1992. - Т.41, №6. - С. 80-83.

30. Количественное определение D-глюкозамина гидрохлорида в гранулах с пектином. Охрана окружающей среды, вопросы экологии и контроль качества продукции / В.А. Компанцев и др.. // Науч. техн. реф. сб. / ВНИИТЭХИМ. -М., 1992-№2.-С. 17- 19.

31. Компанцев, В.А. Аминогликаны. Методы получения, исследование и медицинское применение (Монография) / В.А. Компанцев, И.И. Само-киш // Хим.-фармац. пр-во: Обзор, информ. М.: НИИСЭНТИ, 1994. -Вып. 6. - 28 с.

32. Компанцев, В.А. Разработка лечебных, профилактических средств на основе полифенолов и полисахаридов // Дис. . д-ра фармац. наук / В.А. Компанцев. Пятигорск, 1993. - 473 С.

33. Композиция нового отечественного препарата глюкозамина гидрохлорида с индометацином и кислотой ацетилсалициловой / В.А. Компанцев и др.. // Человек и лекарство: Тез. докл. 6 Рос. нац. конгр. 19-23 апр. 1999 г.-М, 1999.-С. 385.

34. Коренман, И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических веществ / И.М. Коренман М.: Химия, 1975. - 359 с.

35. Кочетов, Н.К. Химия углеводов / Н.К. Кочетов. М.: Химия, 1967. - 671 с.

36. Краткое руководство по ревматологии / под ред. В.А. Насоновой и др.. М.: Медицина, 1999. - 319 с.

37. Левицкий, Е.Л. НПВП некоторые вопросы фармакодинамики и фарма-кокинетики / ЕЛ. Левицкий // Аптека. - 1998. - № 23(144). - С. 3.

38. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. 14-е изд. перераб и доп. / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2001. - Т. 2. - 608 с.

39. Методики исследования углеводов / Под ред. Л.Я. Хорлина. М.: Мир, 1975. - С. 16.

40. Муравьев, Ю.А. Фармакотерапия: Локальная терапия болевого синдрома при заболеваниях костно-мышечной системы / Ю.А. Муравьев // Фар-мац. вестн. 2002. - № 28(227). - С. 14.

41. Насонов, Е.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека / Е.Л. Насонов, Е.С. Цветкова, II.Л. Тов. //Терапевт, арх. 1998. -Т.70, №5. -С.8 - 14.

42. Насыбулина, Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) / Насыбулина Н.М. // Хим.-фармац. журн. 1999. - Т. 33, №2. - С. 30 - 35.

43. Новые суппозиторные основы, содержащие производные моностеарата глицерина / Г.С. Тадевосян и др.. // Фармация — 1991. Т.40, №1. - С. 18-20.

44. НПВП: роль ректальных суппозиториев // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, №17.-С. 784-787.

45. Пат. 2038095 Российская Федерация, МКИ6 А 61 К 35/60. Способ получения глюкозамина гидрохлорида, обладающего противоартрозной активностью / Казаков A.JI. и др.. (РФ). № 5037787/14; заявл. 05.09.91; опубл. 27.06.95.

46. Пат. 2118156 Российская Федерация, МКИ6 А 61 К 9/08, 31/70. Композиция лекарственная форма противоартрозного средства глюкозамина гидрохлорида для инъекций / Самокиш И.И. и др.. (РФ). - № 96109524/14; заявл. 06.05.96; опубл. 27.08.98. - 12 с.

47. Пат. 745722 Австралия, МПК6 А 61 К 009/22; Product with extender effect / Beisel Gunther (Davies Collison Cave, 1 Little Collins Street, Melbourne VIC 3000).(США). № 199669886; заявл. 07.09.1996; опубл. 28.03.2002. -16 c.

48. Перкова, В.Г. Биофармацевтическое изучение изониазида и салюзида растворимого в ректальных лекарственных формах / В.Г. Перкова // Фармация 1983. - Т.32, №6. - С. 32 - 36.

49. Поиск и изучение новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Фармакология и токсикология 1988. -Т.51, №2.-С. 15-21.

50. Эрдес, Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России / Ш.Ф. Эр-дес, О.М. Фоломеева // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 20. - С. 1121 -1122.

51. Проникновение ортофена через биологические мембраны / В.Г. Кукес и др.. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, №12. - С. 77-79.

52. Разработка комбинированных лекарственных форм на основе D-глюкозамина гидрохлорида / А.А. Казаков и др.. // Достижения современной фармации в медицинскую практику: Тез. докл. науч.-практич. конф. - Харьков, 1996.-С. 102- 103.

53. Разработка нормативной документации на новый лекарственный препарат глюкозамина гидрохлорид / В.А. Компанцев и др.. // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 10-14 апр. 2001 г. - М.: ГЭОТАР- Медицина, 2000. С. 611.

54. Разработка технологии и стандартизация суппозиториев глюкозамина гидрохлорида / Д.В. Компанцев и др.. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55; 2000; Пятигорск): Материалы.- Пятигорск, 2000. С. 66.

55. PJIC Энциклопедия лекарств / Под ред. Ю.Ф. Крылов. - М.: PJIC2000,- 1520 с.

56. Сальникова, С.И. Гепатозащитные свойства D-глюкозамина / С.И. Сальникова, С.М. Дроговоз, И.А. Зупанец // Фармакология и токсикология -1990. Т.53, №4. - С. 33 -35.

57. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология / Серов В.В., Шехтер А.В. М.: Медицина, 1981. - 320 с.

58. Сигидин, Я.А. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев. М.: Медицина. 1988. - 139 с.

59. Сигидин, Я.А. Новые лекарственные препараты в терапии ревматоидного артрита / Сигидин Я.А., Цветкова Е.С., Бунчук Н.В. М.: Медицина. 1988.-С.5-8.

60. Сигидин, Я.А. Противовоспалительный препарат ортофен / Я.А. Сигидин, Г.Н.Жуковская. //Терапевт, арх. 1989. -Т.61, №1. - С. 128 - 131.

61. Совершенствование технологии и биофармацевтическая оценка суппозиториев глюкозамина гидрохлорида / А.А. Алябьев и др.. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (57; 2002; Пятигорск): Материалы. Пятигорск, 2002. - С. 37.

62. Совершенствование технологии таблеток глюкозамина гидрохлорида / A.M. Шевченко и др.. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (56; 2001; Пятигорск): Материалы. Пятигорск,2001.-С. 79.

63. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов М.: Медицина, 1980. - 423 с.

64. Состав, технология, анализ и изучение стабильности суппозиториев ор-тофена / JI.A. Будукова и др.. // Фармация 1989. - Т.38, №3. - С. 16 -20.

65. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия / Т.М. Карманова и др.. // Фармация 2002. - №1. - С. 13 - 15.

66. Стабильность глазных капель ортофена в полиэтиленовых тюбик-капельницах / II.В. Иноземцева и др.. // Фармация. 1998. - №2. - С. 25-27.

67. Станиславчук, Н.А. Методы определения вольтарена в биологическом материале / Н.А. Станиславчук, А.А. Пентюк, Н.Б. Луцюк // Хим.-фармац. журн.- 1989.-Т. 22, №9.-С. 1131-1133.

68. Структум (хондроитин сульфат) новое средство для лечения остеоарт-роза / Л.И. Алексеева и др.. // Терапевт, арх. - 1999. - №5. - С.51 - 54.

69. Терешина, О.И. Исследование продуктов термодеструкции глюкозы в модельных растворах / О.И. Терешина, И.В. Исаева // Фармация. 1991. -Т. 40, №3,-С. 24-27.

70. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М. Клебанов. Киев: Здоров'я. 1975. - 350 с.

71. Тринус, Ф.П. Фармакотерапевтический справочник / Ф.П. Тринус Киев: Здоров'я. 1988.-560 с.

72. Туляков, В.О. Разработка технологи та складу ин'екцюнно1 лшарско1 форм из глюкозамшом i кислотою ацетилсалщиловою. Повщомления 1. / В.О. Туляков, I.A. Зунанець, O.I. Тихонов // BicH. Фармаци. 1998. - № 1.-С. 24-28.

73. Фармакокинетика новой отечественной пролонгированной формы диклофенака натрия ортопэка - при одноразовом приеме внутрь / А.П. Курапов и др.. // Эксперим. и клинич. фармакология - 1995. -Т.58, №1. -С. 53 -54.

74. Фармакоэкономическая оценка лекарственной терапии ревматоидного артрита / Л.И. Лаврентьева и др.. // Фармация 2001. - №6. - С.7 - 9.

75. Физиологическое значение глюкозамина / Н.А. Зупанец и др.. // Физи-ол. журн. СССР им. Сеченова. 1990. - Т. 36, № 2. - С. 115 - 118.

76. Хроматография на бумаге / под ред. И. Хейса. М.: Иностр. Лит., 1962. -851 с.

77. Шварц, Г.Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения нестероидного противовоспалительного препарата ортофена / Г.Я. Шварц//Хим.-фармац. журн. 1987.-Т. 21, №11.-С. 1395- 1398.

78. Шостак, Н. Остеоартроз / Н. Шостак // Мед. газ. 2003. - 17 окт. - С. 8 -9.

79. Экспериментальное изучение влияния глюкозамина гидрохлорида на метаболические и репаративные процессы в соединительнотканных структурах / И.А. Зупанец и др.. // Эксперимен. и клин, фармакология -2002. Т.65, № 6. - С. 67 - 69.

80. An in vivo investigstion of the effects of anthraquinones on the turnover of aggrecans in spontaneous osteoarthritis in the guinea pig / SL. Carney et al.. // Inflamm Res 1995.-№44. - P. 182 - 188.

81. Antireactive properties of glucosamine sulfate /1. Setnikar et al.. // Arzneim. Forsch. Drug Res. - 1991. - Vol. 41, № 2. - P. 32 - 34.

82. Association of estrogen replacement therapy with the risk of osteoarthritis of the hip in elderly white women / M.C. Nevitt et al.. // Arch Intern Med. -1996.- №156. -P. 2073-2153.

83. Balazs, EA. Viscosupplemetntation: a new cocept in the treatment of OA. / EA. Balazs, JL. Denlinger//J Rheumatol 1993.- №39. - P.3 - 12.

84. Bassleer, C. Effect of glucosamine on efferentiated human chondrocites cultivated in clusters / C. Basseleer // Rev Esp Rheumatol 1993.- №20. - P.96 -97.

85. Bijlsma, J.W. Glucosamine and Chondroitin sulfate as a possible treatment for osteoarthritis / J.W. Bijlsma // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2002. - № 39. - P. 1819- 1823.

86. Biochamical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate. Arzeneim / A. Conte et al.. // Drug Re. 1995. - №45. - P.918 -925.

87. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. London, 1993. - P. 1320.

88. Deal C.L. Nutraceals as therapeutic agents in osteoarthritis / C.L. Deal, R.W. Moskowitz // Rheum.Dis.Clin.N.Amer. 1999. - № 25. - P.357 - 361.

89. Effect of pre-loading oral glucosamine IIC1 (chondroitin sulfate) manganese ascorbate combination on experimental arthritis in rats / J. Beren et al.. // Exp. Bid. Med. (Maywood). -2001.- Vol. 226, № 2. P. 144 - 151.

90. Effects of unsaponifiable extracts of avocado/soybeans (PIAS) on the production of collagene by cultures of synoviocites, articular chondrocites and skinfibroblasts / A. Mauviel et al.. // Ret Rhum Mai Osteoartic 1989. - №56. -P.207 - 218.

91. Ekblad, F. Determination of chitin in fungi and mucorizal roots by an im-prouved HPLC analysis of glucosamine / F. Ekblad, N. Nasholm // Plant and Soil. 1996.-Vol. 178, № l.-P. 29-35.

92. Estrogen use and radiographic osteoarthritis of the knee in women / M.T. Hannan et al.. // Arthritis Rheum. 1990. - № 33. - P. 525 - 557.

93. European Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. Sainte-Ruffm, 1997. - P. 1487.

94. Frisbie, I.H. Improved bowel care with a polyethylene glycol based bisacodyl suppository / I.H. Frisbie // J. Spinal Cord. Med. 1997. - №2. - P. 227 -229.

95. Ghosh, P. The role of hyaluronic acid (hyaluronan) in health and disease: interactions with cells, cartilage and components of the synovial fluid / P. Ghosh // Clin Exp Rheumatol 1994. - №12. - P.75 - 82.

96. Glucosamine obtained from crustacean shells and its biological and therapeutical importance / S. Oeriu et al.. // Ann. Pharm. Franc. 1962. - Vol. 20, № 3.-P. 66-72.

97. Heynsk, K.M. Uder das Verhalten von D-Glucosamin physiologische / K.M. Heynsk, K.L. Koch // Chemie. 1954. - Bd. 296. - S. 121 - 129.

98. High performance liquid chromatographic determination of glucosamine in rat plasma / A. Aghazadeh-Habashi et al.. // J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 5, № 2 - P. 176-181.

99. Is hormone replacement therapy protective for hand and knee osteoarthritis in women / D.T. Spektor et al.. // Ann Rheum Dis. 1997. - № 56. - P. 432 -436.

100. Kohoutova, M.D. D-glucosamine and D-galactosamine form part of specific receptor sites for competence substance on cell wall of comrete Pnevmoco-ceus / M.D. Kohoutova // Nature. 1974. - Vol. 274, № 2. - P. 277 - 279.

101. Lachman, L. The theory and practice of industrial pharmacy / L. Lachman, N.A. Liberman, I.L. Kang Philadelphia, 1986. - 902 p.

102. McCarty, MF. Enhanced synovial production of hialuronic acid may explain rapid clinical response to hight-dose glucosamine in osteoarthritis / MF. McCarty // Med Hypotheses 1998. - №50. - P.507 - 517.

103. Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in man. Arzeneim / A. Conte, et al.. // Drug Re. 1991. - №41. - P.768 - 780.

104. Molecular mechanisms implicated in the inhibition of collagenase expression by diacerhein / TF. Cruz, et al.. // Rev Prat Ed Fr 1996. - №46. - P.515 -524.

105. Navratil, J.D. Lygand-exchenge chromatography of aminoshugars / J.D. Navratil, E. Murgia, H.F. Walton // Anal. Chem. 1975. - Vol. 47. - P.122 -125.

106. Pharmacokinetics of glucosamine in man / I. Setnikar, et al.. // Arzneim. Forsch. Drug Res. 1993. - Vol. 43, № 10. - P. 43 - 45.

107. Rovatti, L.C. Clinical research in osteoarthritis: design and results of short-term trials with disease modifying drugs / L.C. Rovatti // Int. Journal of Tiss. Reac.- 1992. -Vol. 14, №5.-P. 243-251.

108. Setnikar, I. Antiarthritic effects of glucosamine sulphate studied in animal models / I. Setnikar, M.A. Pacini, L. Revel //Arznein.-Forgch. 1991. - Vol. 41, № 5. - P. 542-545.

109. Siegmund, C. Percolation theory, conductivity and dissolution of hydrophilic suppository bases (PEG system) / C. Siegmund, H. Leuenberg // Int. J. Pharm. 1999. - №2.-P. 187- 196.

110. Tapadinhas, Е.А. Oral Glucosamine sulfate in thfe Manddement of Arthrosis: Reporton a Multi-Centre Open Investigation Portugal / E.A. Tapadinhas // Pharmatherapeutica. 1982. - № 3. - P. 157 - 168.

111. The effects of hyaluronan on interleukin-1 a induced prostaglanding-E2 production in human osteoarthritis synovial cells / T. Yassui, et al.. // Agents Action 1992.-№37.-P.155-161.

112. The Unaited States Pharmacopeia. The National Farmulary. USP XXIII. Diclofenac sodium. Rocvill: Twinbrook Parkway, 1995.- P. 3670.

113. The Unaited States Pharmacopeia. The National Farmulary. USP XXIV. Diclofenac sodium. Rocvill: Twinbrook Parkway, 2000.- P. 546.

114. Spectrophotometric Determination of Glucosamine and Its Analogous Amino Sugars with o-Hydroxyhydroquinonephthalein and Palladium (II) / T.Yamaguchi, et al.. // Analytical sciences. 2004. - Vol. 20. - P. 387.