Новые подходы к лечению тяжелой формы сухого кератоконъюнктивита (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Гладкова, Ольга Владимировна

• Гладкова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гладкова, Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Патогенез СКК

1.2 Цели терапии СКК

1.3 Консервативная терапия СКК

1.4 Применение МКЛ и глазных лекарственных пленок

1.5 Физиотерапевтические методы лечения

1.6 Экстракорпоральные методы лечения

1.7 Хирургическое лечение СКК

1.8 Новые тенденции в лечении тяжелой формы СКК

1.9 Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика лечебных МКЛ

2.2 Разработка оригинальной лечебной МКЛ

2.3 Материалы и методы клинического исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Изучение свойств оригинальной лечебной МКЛ

3.2 Результаты клинического обследования пациентов до лечения

3.3 Результаты лечения пациентов 1-й группы

3.4 Результаты лечения пациентов 2-й группы

3.5 Результаты лечения пациентов 3-й группы

3.6 Сравнительный анализ результатов лечения пациентов 3-х групп на

разных сроках наблюдения

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ интерлейкин

КС кортикостероиды

МКЛ мягкая контактная линза

ММП матриксная металлопротеиназа

ОКТ оптическая когерентная томография

СКК сухой кератоконъюнктивит

ССГ синдром «сухого глаза»

ФСЕ функциональная слезная единица

ЦиА Циклоспорин А

HRT лазерная конфокальная микроскопия

(Heidelberg Retina Tomography)

OSDI индекс поражения глазной поверхности

(Ocular Surface Disease Index)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к лечению тяжелой формы сухого кератоконъюнктивита (клинико-экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Сухой кератоконъюнктивит (СКК), или синдром «сухого глаза», широко распространен в мире и является одной из актуальных проблем современной офтальмологии. По данным российских исследователей, этим заболеванием страдают до 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% пациентов старше 50 лет. За последние 30 лет частота выявления синдрома «сухого глаза» возросла в 4,5 раза (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2002).

СКК оказывает существенное влияние на качество жизни больных из-за выраженности субъективных симптомов: жжения, ощущения инородного тела и «песка», сухости и боли в глазах, нарушения зрения. Это приводит к снижению производительности труда, особенно при выполнении работы, требующей высоких зрительных функций. Тяжелая форма СКК по степени выраженности болевого синдрома сопоставима со среднетяжелыми формами стенокардии (Miljanovic B. et al., 2007).

Согласно определению, принятому на Международном симпозиуме по синдрому сухого глаза (2007; The International Dry Eye Workshop), СКК - это мультифакторное заболевание, сопровождающееся повышением осмолярности слезы и воспалением глазной поверхности, приводящее к появлению симптомов дискомфорта, нарушению зрения и дестабилизации слезной пленки (Ankita S. et al., 2011; Skiadaresi E., 2016). По выраженности клинических проявлений выделяют легкую, среднюю, тяжелую и особо тяжелую степени СКК. Клиническими проявлениями тяжелой степени СКК являются: нитчатый и буллезно-нитчатый кератит, рецидивирующая микроэрозия роговицы. Течение СКК может осложняться язвой роговицы и ее перфорацией (Perry H.D., 2008).

Терапия СКК многокомпонентна и сложна. Большинство применяемых на сегодняшний день препаратов обладают лишь симптоматическим эффектом, а консерванты в их составе токсически действуют на эпителий глазной поверхности (Бржеский В.В., Егорова Г.Б., Егоров А.Е., 2016). При вовлечении в патологический процесс роговицы лечение длительно и порой малоэффективно. Для ускорения репаративных процессов в роговице применяют лечебные мягкие контактные линзы (МКЛ) (Аветисов С.Э., Рыбакова Е.Г. 1995г., Сафонова Т.Н., 2013; Romero-Rangel T., et al., 2000; Rosenthal P., et al., 2000; Dixon P., et al., 2015). Но у больных с СКК из-за выраженной сухости ношение МКЛ затруднительно (Ullum K.W., 2005; Weber S.L., 2016).

Таким образом, по мнению ведущих специалистов в этой области, в настоящее время не существует эффективной терапии СКК (Barabino S., et al., 2008). И только углубленное исследование патогенетических механизмов данного заболевания позволят разработать новые эффективные направления его лечения.

Установлено ключевое значение воспаления в патогенезе СКК, что позволяет отдать предпочтение местной противовоспалительной терапии: применению нестероидных противовоспалительных препаратов,

кортикостероидов, антибиотиков, иммуносупрессоров, аутосывороток (Pflugfelder S.C., 2004; Dogru M., et al., 2011; Marshall L.L., et al., 2016).

Анализ литературы показал, что наиболее эффективным препаратом в лечении СКК является эмульсия 0,05% Циклоспорина А (ЦиА) (Бржеский В.В., Майчук Д.Ю. 2012; Stonecipher K. G., et al., 2016). При регулярном применении ЦиА значимый клинический эффект при СКК средней степени тяжести развивается через 3 - 6 месяцев и при тяжелой - через 6 месяцев (Sall K., et al., 2000; Donnenfeld E., et al., 2009; Stonecipher K. G., et al., 2016). Замедленный клинический ответ обусловлен непродолжительным контактом лекарственного препарата с глазной поверхность и элиминацией его через слезоотводящие пути (Peng С.С., et al., 2010).

С целью увеличения времени экспозиции ЦиА на глазной поверхности было проведено большое количество экспериментальных исследований (Майчук Д. Ю., 2005; Sultana Y, et al., 2006; Dixon P., et al., 2015). Наиболее перспективным решением этой проблемы является использование насыщенных ЦиА лечебных МКЛ (Peng С.С., et al., 2010). Применение МКЛ способствует ускорению эпителизации роговицы, а сочетание МКЛ и ЦиА теоретически сократит сроки подавления воспалительного процесса. Представленные в доступной литературе модели лечебных МКЛ, насыщенные ЦиА, имеют ряд недостатков, что затрудняет их использование в клинике^и^^ Y, et al., 2006; Peng С.С., et al., 2010). В отечественной литературе данные о разработке и применении лечебных МКЛ, насыщенных ЦиА, отсутствуют.

Таким образом, актуальна разработка способа лечения СКК, сочетающего одновременно противовоспалительный и репаративный эффекты.

Цель исследования - разработать и оценить эффективность нового способа лечения сухого кератоконъюнктивита.

Задачи:

1. Изучить эффективность применения лечебных МКЛ на фоне инстилляций ЦиА в лечении тяжелых форм СКК.

2. Разработать оригинальную модель лечебной МКЛ для депонирования ЦиА и оценить динамику элиминации препарата из линзы в эксперименте.

3. Изучить эффективность применения оригинальных МКЛ с депонированным ЦиА в клинике.

4. Определить оптимальные сроки ношения лечебных МКЛ с депонированным ЦиА для получения значимых клинических результатов.

5. Провести сравнительную оценку результативности различных способов локального использования ЦиА у больных с тяжелой формой СКК: использование оригинальных лечебных МКЛ с депонированным ЦиА; применение лечебных МКЛ на фоне инстилляций ЦиА; инстилляции ЦиА без МКЛ.

6. Изучить изменение качества жизни, оцененное по индексу ОБОЛ, после лечения во всех группах исследования.

Научная новизна:

1. Впервые изучена эффективность применения лечебных МКЛ на фоне инстилляций 0,05 % ЦиА у больных с тяжелой формой СКК.

2. Предложен новый способ лечения периферического язвенного кератита при синдроме Шегрена (патент на изобретение Яи2585611).

3. Разработана оригинальная модель лечебной МКЛ для депонирования лекарственных препаратов, в частности ЦиА, оценена динамика элиминации препарата из линзы и доказана эффективность применения оригинальных лечебных МКЛ у больных с СКК (патент на изобретение ЯШ612121).

4. Предложен новый способ лечения СКК, основанный на использовании оригинальных МКЛ с депонированным 0,05% ЦиА (патент на изобретение ЯШ611553).

5. Впервые проведен сравнительный анализ результативности различных способов локального применения 0,05 % ЦиА у больных с тяжелой степенью СКК: использования оригинальных лечебных МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА; использования лечебных МКЛ на фоне инстилляций эмульсии 0,05 % ЦиА; инстилляций эмульсии 0,05 % ЦиА без МКЛ.

6. Впервые изучено изменение качества жизни пациентов, оцененное по индексу ОББ^ после ношения лечебных МКЛ на фоне инстилляций 0,05 % ЦиА и оригинальных лечебных МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА.

Теоретическая и практическая значимость:

1. Разработанный новый способ лечения периферического язвенного кератита на фоне синдрома Шегрена позволяет сократить сроки эпителизации дефектов роговицы до 1 месяца.

2. Предложенная оригинальная модель лечебной МКЛ дает возможность депонировать в линзе ЦиА и разные лекарственные препараты, обеспечивает подержание эффективной концентрации препарата на глазной поверхности в течении 7-14 дней.

3. Доказана высокая эффективность нового способа лечения СКК, основанного на использовании МКЛ с депонированным 0,05% ЦиА и слезозаменителя без консервантов.

4. Повышение качества жизни пациентов обусловлено использованием МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА на фоне слезозаместительной терапии по сравнению с другими способами лечения СКК.

5. Показана необходимость перевода пациентов на поддерживающие инстилляции ЦиА после отмены МКЛ для стабилизации результатов.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явиляется применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная модель оригинальной лечебной МКЛ дает возможность депонировать в линзе различные лекарственные вещества, в том числе оптически непрозрачные и липофильные ( 0,05 % ЦиА).

2. На основании экспериментальных исследований свойств оригинальной МКЛ определены оптимальные сроки ношения оригинальной МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА для достижения клинического ответа.

3. Использование ненасыщенной лечебной МКЛ на фоне инстилляций 0,05 % ЦиА повышает эффективность лечения больных СКК тяжелой степени по сравнению с инстилляциями эмульсии 0,05 % ЦиА.

4. Применение МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА на фоне слезозаместительной терапии значительно сокращает сроки лечения (до 1 недели) и повышает качество жизни пациентов с СКК тяжелой степени по сравнению с использованием лечебной МКЛ в сочетании с инстилляциями 0,05 % ЦиА.

Личный вклад автора

Автором определены цель и задачи исследовании, проведено обследование и лечение 62 пациентов с тяжелой степенью сухого кератоконъюнктивита, разработана и применена в клинике оригинальная модель лечебной МКЛ. Самостоятельно проанализированы и обобщены результаты исследований, осуществлена статистическая обработка полученных данных. Автором выполнена подготовка публикаций и докладов по теме настоящей работы.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется достаточным количеством клинических наблюдений с использованием современных высокоточных объективных методов исследования и подтверждена

в процессе статистической обработки материала. Сформулированные в диссертации научные положения, выводы и практические рекомендации строго аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов проведенных методов исследования.

Результаты диссертационной работы доложены на заседании X Всероссийского съезда офтальмологов России (Москва, 17-19 июня 2015 г.), на научной конференции офтальмологов с международным участием «Невские горизонты - 2016» (Санкт-Петербург, 22-23 апреля 2016 г.), на XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии - 2016» (Москва, 22 июня 2016 г.), на II специализированной выставке «Импортозамещение 2016» (Москва, 13-15 сентября 2016).

Внедрение результатов работы

Результаты настоящего исследования внедрены в лечебную деятельность и применяются в работе ФГБНУ «НИИ Глазных болезней».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 6 работ в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты на соискание ученой степени кандидата наук. Получено 3 патента: Яи 2585611 от 27.05.2016 «Способ лечения периферического язвенного кератита при синдроме Шегрена, ассоциированного с ревматоидным артритом», Яи 2612121 от 02.03.2017 «Лечебная силикон-гидрогелевая мягкая контактная линза», Яи 2611553 от 06.06.2017 «Способ лечения тяжелых форм сухого кератоконъюнктивита».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 30 отечественных и 103 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 4 таблицами и 57 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез СКК

В настоящее время СКК (в литературе используют термины синдром «сухого глаза», роговично-конъюнктивальный ксероз, в англоязычной - dry eye) рассматривают как проявление поражения системы глазной поверхности, в частности, функциональной слезной единицы (ФСЕ). ФСЕ - это комплексная система, включающая в себя эпителий роговицы и конъюнктивы, эпителий главной и добавочных слезных желез, а также чувствительные и двигательные нервы, которые объединяют данные структуры. При изменениях хотя бы в одном из звеньев ФСЕ информация о повреждении через многочисленные нейронные связи передается всем структурам, нарушая их нормальное функционирование. Это приводит к дестабилизации гомеостаза глазной поверхности и инициации воспаления [35, 125].

В норме состав слезной жидкости обеспечивает защитную функцию глазной поверхности. Воспалительный процесс приводит к секреции слезной железой и эпителием глазной поверхности воспалительных цитокинов вследствие инфильтрации Т- активированными лимфоцитами [99, 112].

Ключевую роль в развитии воспалительного процесса играют цитокины и матриксные металлопротеиназы (ММП). К цитокинам относят семейство интерлейкинов (ИЛ), факторы некроза опухолей (tumor necrosis factor, TNF) и интерфероны. Цитокины усиливают иммунный ответ на воспаление путем активации Т-клеток и развития межклеточных взаимодействий [89, 113].

Т-клеточный рецептор на активированных CD4 Т-лимфоцитах, связываясь с соответствующим лигандом, запускает в клетке каскад реакций: высвобождение кальция в цитоплазму клеток, активирование фосфатазы кальциневрина, его

дефосфорилирование, активацию и миграцию ядерного фактора активации Т-клеток, транскрипцию генов ИЛ-2 и других провоспалительных факторов в ядре [114]. Селективный ИЛ-2, связываясь со своими рецепторами на поверхности Т-клеток, стимулирует активацию, деление Т-лимфоцитов и развитие воспаления [53]. В процессе воспаления увеличивается лимфоцитарная инфильтрация слезной железы и продукция провоспалительных цитокинов, что приводит к дисфункции и/или апоптозу эпителиальных клеток глазной поверхности [35, 116]. Для СКК характерно увеличение провоспалительной формы ИЛ-1 (ИЛ-1а и зрелых ИЛ-10). В свою очередь, ИЛ-1 является мощным индуктором ИЛ-6, ИЛ-8, ЮТ-а и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, увеличивает продукцию ММП и ферментов [127]. ИЛ-6 способствует активации эндотелиальных молекул [121]. Выявлена положительная корреляция между концентрацией в слезе ИЛ-6 и степенью тяжести СКК, выраженности клинических симптомов, состояния эпителия роговицы и конъюнктивы [54].

В ответ на внеклеточные раздражители происходит активация внутриклеточных киназ, фосфатаз и других ферментов. Митоген-активированные протеинкиназы, в свою очередь, стимулируют продукцию противовоспалительных цитокинов и ММП, в том числе ИЛ-в, ТОТ-а, ММП-3 и ММП-9 [86, 97]. ММП (особая роль принадлежит ММП-9) лизируют компоненты эпителия роговицы и способствуют нарушению его целостности [83, 86]. Клинически это проявляется снижением объема слезопродукции, количественным и качественным изменением состава слезы, структуры и стабильности слезной пленки, повреждением эпителия роговицы и конъюнктивы. При этом снижение чувствительности роговицы уменьшает стимуляционный сигнал и ответную реакцию головного мозга. Порочный круг замыкается.

К воспалению глазной поверхности может привести также дефицит эпидермального фактора роста и витамина А [55]. Они необходимы для пролиферации, миграции, нормальной дифференцировки эпителиальных клеток, а

также для иммунной модуляции и заживления повреждений эпителия роговицы [69].

Для обеспечения нормальной работы глазной поверхности и создания общего противовоспалительного фона важную роль играют андрогены. Снижение их уровня (например, в период менопаузы) увеличивает количество провоспалительных цитокинов в слезе и провоцирует воспаление. Дефицит андрогенов ассоциирован с развитием вододефицитной формы сухого глаза, дисфункцией мейбомиевых желез, гибелью бокаловидных клеток и дестабилизацией прероговичной слезной пленки [38, 95].

Таким образом, дисфункция любого компонента глазной поверхности и срыв компенсаторных и защитных реакций глаза приводит к развитию СКК. Чем больше структур глазной поверхности вовлечено в патологический процесс, тем тяжелее стадия СКК. Учитывая сложный многоуровневый механизм патогенеза и тяжесть клинических проявлений СКК, терапия данного заболевания должна быть комплексной, своевременной и патогенетически направленной [38].

1.2 Цели терапии СКК.

1. Фармакологическое устранение или блокирование действующих причин, вызывающих СКК.

2. Фармакологическое устранение и/или предотвращение, и/или блокирование факторов, повреждающих роговицу и вызывающих прогрессирование СКК.

3. Фармакологическое устранение последствий повреждающих патогенетических факторов или коррекция гомеостатических нарушений.

4. Устранение или уменьшение дискомфорта, который испытывает пациент (симптоматическая терапия) [25].

Лечение СКК необходимо осуществлять на локальном и системном уровнях. Для местной терапии используют слезозаменители, эпителизирующие и противовоспалительные препараты, аутосыворотку, МКЛ [88].

К общей терапии относятся: системное применение кортикостероидов (КС) и цитостатиков, моноклональных антител, а также экстракорпоральные методы лечения. При необходимости применяют хирургические методы лечения.

1.3 Консервативная терапия СКК

Заместительная терапия. При тяжелых формах СКК слезозаместительные средства (слезозаменители) используются в качестве симптоматической терапии в комбинации с патогенетическими методами лечения. Они предназначены для компенсации водно-муцинового, и липидного слоев слезной пленки. Слезозаменители предотвращают разрыв и повышают стабильность слезной пленки. Использование слезозаменителей способствует снижению выраженности субъективных симптомов, таких как сухость, жжение, раздражение [52]. Для терапии СКК тяжелой степени применяют препараты средней вязкости и гели на основе карбомера. Они обладают тиксотропным свойством, т. е. под влиянием сил сдвига превращаются в жидкость, поэтому быстро распределяются по поверхности глазного яблока и дольше удерживаются на ней (например, офтагель, видисик). Предпочтительны препараты без консервантов (например, визмед-гель), так как последним свойственно токсическое действие на ткани глаза, связанное с разрушением липидного слоя слезной пленки, изменением структуры эпителия роговицы и воздействием на строму и эндотелий роговицы [77]. Оптимальным поверхностно-активным компонентом для лечения СКК являются препараты, содержащие гиалуроновую кислоту, которая стабилизирует прекорнеальную слезную пленку (например, хило-комод, артелак всплеск, окутиарз).

Одним из компонентов терапии СКК являются осмопротекторы: левокарнитин и эритритол (например, оптив), а также глицерин (например, катионорм) [6]. Это биологически активные вещества увеличивают концентрацию воды в клетке, не позволяя выйти за ее пределы. В состав осмопротекторов входит кармеллоза натрия, которая имеет свойство лубриканта. Она повышает стабильность слезной пленки и обеспечивает защиту поверхности роговицы [25].

Для лечения СКК также применяют комбинированные препараты, содержащие хондроитин сульфат - сульфатированный гликозаминогликан, который способен удерживать воду на глазной поверхности и предотвращать разрушение тканей за счет блокады действия различных ферментов (например, оквис и стиллавит). Кроме того, хондроитин действует в качестве противовоспалительного, десенсибилизирующего и противоотечного средства [2].

Несмотря на большое разнообразие препаратов данного класса, все слезозаменители требуют частых инстилляций и способствуют лишь кратковременному купированию симптомов раздражения глаз, нередко вызывая ощущение затуманивания зрения [66].

Стимуляторы регенерации и трофики. Для устранения эпителиальных нарушений, таких как эпителиопатия различной степени выраженности, нитчатый и буллезно-нитчатый кератит, применяют стимуляторы регенерации: корнерегель, вита-пос, хилозар-комод, актовегин, солкосерил, 0,01% баларпан, 0,5% тиаминовую мазь. Корнерегель, хилозар-комод содержат декспантенол (провитамин витамина В), который стимулирует синтез коэнзима А в клетках роговичного эпителия, обладает высокой способностью связывать воду [30]. В состав артелака-баланса включен витамин В12, обладающий высокой антиоксидативной активностью, Он способен стимулировать регенерацию эпителия и уменьшать степень выраженности болевого синдрома [92]. В состав 0,01% баларпана входят гликозоаминогликаны, которые поглощают ультрафиолетовые лучи, повышают устойчивость соединительной ткани

роговицы к коллагенолитическим агентам, а также связывают большое количество воды [24]. Солкосерил и актовегин - дериваты крови молочных телят, стимулируют регенерацию поврежденной роговицы [10]. Вита-пос, восполняя дефицит витамина А, способствует усилению процессов роста и дифференцировки эпителиальных клеток. Его следует использовать с осторожностью из-за возможного развития аллергической реакции [25]. Таким образом, применение данных препаратов ускоряет процессы эпителизации дефектов роговицы, уменьшает выраженность роговичного синдрома, но не является патогенетически направленным лечением. При отмене эпителизирующей терапии через некоторое время вновь появляются признаки ксероза.

Противовоспалительная терапия.

ЦиА выделен из гриба То1урос1аШпт т/1аШт. Он является мощным селективным иммуносупрессором, хорошо изученным при системном применении. У больных СКК ЦиА, применяемый местно, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [81]. Механизм действия ЦиА основан на подавлении дефосфорилирования кальциневрина в цитоплазме клеток, предотвращении транслокации ядерного фактора активации Т-клеток [41, 53]. Будучи селективным иммуносупрессором, он не ухудшает фагоцитарной активности и миграционной способности ретикулоэндотелиальной системы [44, 45, 71, 76]. ЦиА предотвращает патологический апоптоз клеток секреторного эпителия, снижает экспрессию таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ТКР-а1рИа, ГРК^аша, а также фактора роста Т-клеток [44, 71, 76, 132] В результате уменьшается продукция антител и активация макрофагов. Препятствуя миграции новых лимфоцитов в конъюнктиву, ЦиА способствует затуханию воспалительного процесса [109]. Эффект ЦиА является обратимым.

Из-за низкой растворимости в воде (27,67 г/мл при 25°С) ЦиА в офтальмологии используют в виде глазных капель, представленных масляно-

водянистой анионной эмульсией с концентрацией 0,05% - препарат «Рестасис» (АПе^ап, США). Рекомендуемый режим инстилляций препарата в конъюнктивальную полость - 2 раза в день. Он соответствует суточной дозе ЦиА 0,057 мг [109]. Клинический эффект при регулярном 2-кратном местном применении 0,05% ЦиА развивается через 3-6 месяцев, что обусловлено подавлением активации и уменьшением количества Т-лимфоцитов в конъюнктиве и слезной железе [53,109]. Длительные систематические инстилляции ЦиА уменьшают интенсивность апоптоза эпителиальных клеток и повышают плотность бокаловидных клеток в бульбарной конъюнктиве [7]. После применения 0,05% ЦиА в течение 6 месяцев зафиксировано значительное снижение уровня ИЛ-6 в биоптатах конъюнктивы, уменьшение числа клеток, экспрессирующих маркеры активации лимфоцитов CD11a и НЬА-ВЯ [35]. Вследствие уменьшения амплитуды воспалительного процесса ЦиА способствует восстановлению суббазальных нервов роговицы, что приводит к улучшению чувствительности роговицы [80]. Также отмечено достоверное уменьшение выраженности субъективных ощущений, оцененных по индексу поражения глазной поверхности 0801 [74] и объективных симптомов СКК на фоне повышения стабильности слезной пленки и увеличения объема слезопродукции [48]. По мнению некоторых авторов, данная концентрация ЦиА является недостаточной для достижения быстрого клинического эффекта [35,34,102]. С положительным эффектом были предприняты попытки использования ЦиА с большей концентрацией: 0,5, 1 и 2%. Однако высокая концентрация ЦиА и масляная основа препарата создавали предпосылки для развития ряда побочных эффектов: замедления эпителизации роговицы, образования эпителиопатии, аллергической и токсической реакций. [20, 102]. В 2016 г. в некоторых европейских страна был зарегистрирован препарат «Айкервис» (Ба^еп Оу), представляющий катионную эмульсию ЦиА с концентрацией 0,1%. Катионная эмульсия обеспечивает более длительный контакт ЦиА с глазной поверхность, по сравнению с анионной эмульсией (препарат «Рестасис»). Режим дозирования 0,1% ЦиА составляет 1 раз в сутки [40]. По результатам проведенных

многоцентровых рандомизированных исследований по изучению безопасности и эффективности 0,1% ЦиА выраженный клинический эффект у большинства пациентов был отмечен через 6 месяцев регулярного использования препарата [40,79]. При сравнении результативности рестасиса и айкервиса по основным диагностическим тестам СКК, значимой статистической разницы выявлено не было, а при оценке переносимости препаратов большинство исследуемых отдавали предпочтение катионной эмульсии ЦиА [78].

Отсроченный эффект локального применения ЦиА с разной концентрацией связан с тем, что при инстилляции препарата в конъюнктивальный мешок более 95% его объема попадает в системный кровоток путем трансназальной или трансконъюнктивальной абсорбции [94]. Для повышения биодоступности ЦиА было проведено большое количество исследований, направленных на создание удобной формы выпуска препарата с замедленным высвобождением лекарственного вещества [31, 75, 76]. Были разработаны субконъюнктивальные имплантаты на силиконовой основе, способные непрерывно выпускать ЦиА в течение нескольких лет [43], окклюдеры слезных точек из рНЕМА, являющихся резервуаром для ЦиА [64], линзы, насыщенные ЦиА [94], глазные лекарственные пленки из сополимера полиакриламида, насыщенные ЦиА [22]. Но каждый из представленных способов доставки ЦиА имел свои недостатки или был недостаточно изучен, поэтому не получил широкого применения в клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гладкова, Ольга Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Сафонова Т.Н., Новиков И.А., Патеюк Л.С., Грибоедова И.Г. Кислотность и буферная система глазной поверхности (по данным исследования конъюнктивальной полости) // Вестник офтальмологии. - 2014. - № 5. - С.5-10.

2. Анисимов С.И. Основные механизмы протекции тканей глаза с применением сульфатированных гликозоаминогликанов. Экспериментальные исследования // Глаукома. - 2007. - № 2.- С. 23-27

3. Атаманов В.В., Черных В.В., Топорков И.Ю. Ботулотоксин «А» в комплексном лечении синдрома сухого глаза средней и тяжелой степени // Вестник ОГУ,-2012. - Т. 12. - №.148. - С.9-11.

4. Бойко Э.В., Агеев В.С., Черныш В.Ф., Позняк А.Л. О роли хламидийной инфекции в развитии синдрома «сухого глаза» // Вестник офтальмологии. - 2008.

- Т. 124. - № 4. - С. 16-19.

5. Бржеский В.В., Егорова Г.Б., Егоров А.Е. Синдром «сухого глаза» и заболевания глазной поверхности: клиника, диагностика, лечение. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2016.

- 464 с.

6. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром сухого глаза: современные аспекты диагностики и лечения // Синдром сухого глаза: спец. издание Московской ассоциации офтальмологов. - 2002. - № 1. - С. 3-19.

7. Бржеский В.В., Майчук Д.Ю. Новые возможности иммуносупрессивной терапии у больных с синдромом «сухого глаза» // Офтальмологические ведомости. - 2012.

- Т. 5. - №2. - С. 69-74.

8. Бржеский В.В., Калинина И.В., Ефимова ЕЛ., Журова С.Г. Основные направления комплексного лечения синдрома «сухого глаза» осложненного язвой роговицы // Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1. - №1. - С. 13-17.

9. Бржеский В.В., Калинина И.В. Комплексное лечение заболеваний роговицы ксеротического генеза // РМЖ «Клиническая Офтальмология». - 2015. - №3. - С. 159-165

10. Бровкина А.Ф. Современные аспекты патогенеза и лечения эндокринной офтальмопатии // Вестник РАМН. - 2003. - № 5. - С. 52-54.

11.Груша О.В., Кутоева Е.Э., Фокина Н.Д. Возможности хирургической коррекции в комплексном лечении больных с Рубцовыми деформациями век // Вестник офтальмологии. - 1996. - № 2. - С. 22-24.

12. Егорова Г.Б., Митичкина Т.С., Федоров А.А., Шамсудинова А.Р. Применение эмульсии циклоспорина для коррекции изменений глазной поверхности при ношении контактных линз // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - №1. - С. 95-101.

13.Егорова Г.Б., Митичкина Т.С., Шамсудинова А.Р. Оценка возможностей коррекции синдрома сухого глаза при ношении контактных линз с помощью препарата «Рестасис» // Клиническая офтальмология. - 2014. - Т. 14. - №4. - С. 198-202.

14. Каспаров A.A., Труфанов C.B. Использование консервированной амниотической мембраны для реконструкции поверхности переднего отрезка глазного яблока // Вестник офтальмологии. - 2001. - №3. - С. 45-47.

15. Кудряшова Ю. И. Лечение синдрома «сухого глаза» // Офтальмология. -2006. - Т. 3. - №3. - С. 18-22.

16. Лопухин Ю.М., Шумаков В.И., Чучалин А.Г. Гемосорбция в терапии аутоиммунных заболеваний. - М.: Сов. Медицина. - 1982. - С. 120

17. Луцевич Е.Э., Сафонова Т.Н., Лабиди А., Тихомирова Т.Н., Матевосова Э.А. Возможности стимуляции слезопродукции. // В сб.: Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов. М. - 2005. - С. 201-204.

18. Майчук Ю.Ф. Офтальмофармакология и фармакотерапия глазных заболеваний - достижения, перспективы // Вестник офтальмологии. - 1977. - № 5. - С. 73-79.

19. Майчук, Д.Ю. Опыт применения обтураторов слезных канальцев при первичных и вторичных нарушениях слезообразования. // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2004. - Т. 4. - №2. - С. 24-28.

20. Майчук Д.Ю., Вахова Е.С., Майчук Ю.Ф. Применение липосомальных глазных капель циклоспорина — циклолипа в лечении воспали- тельных заболеваний глаз. // Новые лекарственные препараты. - 1998. - №10. - С. 29—32

21. Майчук Д.Ю., Пронкина И.А, Колубелова Ю.В. Анализ этиологии нитчатого кератита, сочетание его с системной патологией и этиопатогенетические подходы к терапии. //Офтальмохирургия. - 2014. - № 4. -С. 35-40

22.Майчук Д. Ю. Патогенетическое обоснование лечения и

профилактики вторичных нарушений слезообразования // Автореф. дисс. докт. мед. наук. - М., 2005.

23. Матевосова Э.А., Луцевич Е.Э., Сафонова Т.Н. Современные методы лечения синдрома сухого глаза. Вестник офтальмологии. - 2009. - Т. 125. - №3. -С. 55-57.

24. Румянцева О.А., Ухтина Т.В. Изучение патогенеза гиперплазии эпителия роговицы и регресса рефракции после фоторефракционной хирургии. // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 1. - №4. - С. 101-105.

25. Сафонова Т.Н.. Васильев В.И., Лихванцева В.Г. Синдром Шегрена. Руководство для врачей. - М.: Издательство московского университета. - 2013. -600 с.

26. Сафонова Т.Н., Забегайло А.О., Федоров А.А., Лукичева О.В. Новый способ лечения хронического блефарита, ассоциированного с синдромом сухого глаза // Вестник офтальмологии. - 2014. - Т. 130. - №1. - С. 73-78.

27. Федоров. А.А. Шерстнева Л.В. Клинико-цитологические параллели при воспалительных заболеваниях конъюнктивы // Вестник офтальмологии. - 1997. -Т. 113. - № 1. - С. 33- 36.

28. Федоров А.А. Морфологические основы научных исследований в офтальмологии // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т.129. - №5. - С. 10-21.

29. Филатов В.В., Шевелев В.Е. Оперативное лечение паренхиматозного ксероза. // Офтальмологический журнал. - 1955. - Т. 3. - С. 131.

30. Чернакова Г.М. Корнерегель в комплексном лечении поражений роговицы. // Синдром сухого глаза специальное издание Московской ассоциации офтальмологов. - 2002. - Т. 1. - С. 19-20.

31.Agarwal P, Rupenthal ID.Modern approaches to the ocular delivery of cyclosporine A. // Drug Discov Today. -2016. -Vol. 21. -№ 6. - P. 977-88.

32. Ali M, Horikawa S, Venkatesh S, Saha J, Hong JW, Byrne ME. Zero-order therapeutic release from imprinted hydrogel contact lenses within in vitro physiological ocular tear flow. // J Controlled Release. - 2007. - № 124. - Р. 154.

33.Altintas O., Caglar Y., Yuksel N. The effects of menopause and hormone replacement therapy on quality and quantity of tear, intraocular pressure and ocular blood flow. // Ophtalmologica. - 2004. - Vol. 218. - № 2. - Р. 120 - 129.

34.Ambroziak AM, Szaflik J, Szaflik JP, et al. Immunomodulation on the ocular surface: a review. // Cent Eur J Immunol. - 2016. - Vol. 41. - № 2. - Р. 195-208

35.Ankita S. Bhavsar, Samir G. Bhavsar, Sunita M. Jain. A review on recent advances in dry eye: Pathogenesis and management. // Oman J Ophthalmol. - 2011 - Vol. 4. - №2. - Р. 50-56.

36.Anna M. Ambroziak, Jerzy Szaflik, Jacek P. Szaflik, et al. Immunomodulation on the ocular surface: a review. // Cent Eur J Immunol. 2016. - Vol. 41. - № 2. - Р. 195-208

37.Barra L, Summers K, Bell D, Cairns E.J. Rheumatol serum cytokine profile of unaffected first-degree relatives of patients with rheumatoid arthritis. // The Journal of Rheumatology. - 2014. - Vol. 41. - № 2. - Р. 280-285.

38.Barabino S, Chen Y, Chauhan S, Dana R. Ocular surface immunity: homeostatic mechanisms and their disruption in dry eye disease. // Progress in Retinal and Eye Research. - 2012. - № 31. - Р. 271-285.

39.Barabino St., Rashid S., Dana M.R. Modulation of inflammation and immunity in dry eye disease. // Dry eye disease: the clinician's guide to diagnosis and treatment / Ed by: P.A.Asbell, M.A.Lemp. New York; Stuttgart: Thieme. - 2006. - P. 95-100.

40.Buggage RR, Amrane M, Ismail D, et al. The effect of Cyclokat (unpreserved 0.1% cyclosporin cationic emulsion) on corneal involvement in patients with moderate to severe dry eye disease participating in a phase III, multicenter, randomized, controlled, double-masked, clinical trial. // Eur J Ophthalmol. - 2011. - P. 13-15

41.Chighizola CB, Ong VH, Meroni PL. The Use of Cyclosporine A in Rheumatology: a 2016 Comprehensive Review. // Clin Rev Allergy Immunol.- 2016

42.Cordero-Coma M, Anzaar F, Sobrin L. Systemic immunomodulatory therapy in severe dry eye secondary to inflammation. // Ocul Immunol Inflamm. -2007. - Vol. 15. - № 2. - P.99-104.

43.Davis J.L., Gilger B.C., Robinson M.R. Novel approaches to ocular drug delivery. // Curr. Opin. Mol. Ther. -2004. - Vol.2. -№ 6. - P.195-205.

44.Daull P, Lallemand F, Philips B, et al. Distribution of cyclosporin A in ocular tissues after topical administration of cyclosporin A-cationic emulsion to pigmented rabbits. // IOVS. - 2011. - №186. - P.376.

45.Daull P, Feraille L, Barabino S, et al. Efficacy of a new topical cationic emulsion of cyclosporine A on dry eye clinical signs in an experimental mouse model of dry eye. // Exp Eye Res. - 2016. - №153. - P.159 -164.

46. De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye. // Exp Eye Res. - 2006. - Vol. 83. - №3. -P. 526-535.

47.Dessein PH, Solomon A, Woodiwiss AJ, Norton GR, Tsang L, Gonzalez-Gay MA. Marked independent relationship between circulating interleukin-6 concentrations and endothelial activation in rheumatoid arthritis. // Mediators Inflamm. - 2013. -Vol.2013. - № 510243. - P. 1-36.

48.Deveci H., Kobak. S. The efficacy of topical 0.05 % cyclosporine A in patients with dry eye disease associated with Sjögren's syndrome. // Int Ophthalmol. - 2014. -№ 3. - P. 32-39.

49.Dixon P., Shafor C., Gause S., et al. Therapeutic contact lenses: a patent review. // Expert Opin Ther Pat. - 2015. - Vol. 25. - № 10. - P. 1117-1129

50.Doan S, Chiambaretta F, Baudouin C. Evaluation of an eyelid warming device (Blephasteam) for the management of ocular surface diseases in France: the ESPOIR study. // J Fr Ophtalmol. -2014. - Vol. 37. № 10. - P. 763-772.

51. Dogru M., Nakamura M., Shimazaki J., Tsubota K. Changing trends in the treatment of dry-eye disease. // Expert Opin Investig Drugs. - 2013. - Vol. 22. - №12. - P.1581-1601.

52.Dogru M, Tsubota K. Pharmacotherapy of dry eye. // Expert Opin Pharmacother. -2011. - Vol. 12. - №3. - P. 325-334.

53.Donnenfeld E, Pflugfelder SC. Topical ophthalmic cyclosporine: pharmacology and clinical uses. // Surv Ophthalmol. - 2009. - Vol. 54. - №3. - P. 32-138.

54.Enriquez-de-Salamanca A, Castellanos E, Stern ME, et al. Tear cytokine and chemokine analysis and clinical correlations in evaporative-type dry eye disease. // Mol Vis. - 2010. -№ 16. - P. 862-873.

55.Faustino JF, Ribeiro-Silva A, Dalto RF Vitamin A and the eye: an old tale for modern times. // Arq Bras Oftalmol. - 2016. - Vol. 79. -№ 1. - P. 56-61

56.Foulks GN, Borchman D, Yappert M, Kakar S. Topical azithromycin and oral doxycycline therapy of meibomian gland dysfunction: a comparative clinical and spectroscopic pilot study. // Cornea. - 2013. -Vol. 32. - №1. - P. 44-53.

57.Fujishima H., Fuseya M., Ogata M., Murat D. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease // Asia Pac. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 4. - № 1. - P. 9-13.

58.Galante R, Paradiso P, Moutinho MG, et al. About the effect of eye blinking on drug release from pHEMA-based hydrogels: an in vitro study. - J Biomater Sci Polym Ed. -2015. - Vol. 26. - №4. - P. 235-251

59.Geerling G, Hartwig D, Reinhard T, Larkin DFP. Essentials in Ophthalmology: Cornea and External Eye Disease. Autologous serum eyedrops for ocular surface disorders. -New York: Springer Berlin Heidelberg. - 2006.- P. 1-20.

60.Golebiowski B, Badarudin N, Eden J, et al. The effects of transdermal testosterone and oestrogen therapy on dry eye in postmenopausal women: a randomised, placebo-controlled, pilot study. // Br J Ophthalmol. - 2016

61.Gregory JK, Foster CS. Peripheral ulcerative keratitis in the collagen vascular diseases. // Int Ophthalmol Clin. -1996. - № 36. - P. 21-30

62.Guilloto Caballero S, Garcia Madrona JL, Colmenero Reina E.Effect of pulsed laser light in patients with dry eye syndrome. //Arch Soc Esp Oftalmol. - 2017. - № 17. - P. 30034-30035

63.Gulsen D, Chauhan A. Dispersion of microemulsion drops in HEMA hydrogel: A potential ophthalmic drug delivery vehicle. // International J Pharma. - 2005. - №292. - P.95.

64.Gupta C., Chauhan A., Ophthalmic delivery of cyclosporine A by punctal plugs. // J. Control. Release.- 2011. - Vol. 150. - №1. - P. 70-76.

65.Guzman-Aranguez A, Fonseca B, Carracedo G, et al. Dry eye treatment based on contact lens drug delivery: a review. // Eye Contact Le ns. - 2016. - Vol. 42. - № 5. -P. 280 -288.

66.Haung FC, Tseng SH, Shih MH, Chen FK. Effect of artificial tears on corneal surface regularity, contrast sensitivity and glare disability in dry eyes. // Ophthalmology. -2002. - Vol. 109. - № 10. - P. 1934-1940.

67.Huang C, Chen W, Chen Y, Liu Z. Toxicity research status of benzalkonium chloride on ocular surface. // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 50. - № 4. - P. 303 -306.

68.Isawi H, Dhaliwal DK. Corneal melting and perforation in Stevens Johnson syndrome following topical bromfenac use. // J Cataract Refract Surg. - 2007. - Vol. 33. - № 9. -P.1644-1646

69.Johnson ME, Murphy PJ. Changes in the tear film and ocular surface from dry eye syndrome. // Prog Retin Eye Res. - 2004. - Vol. 23. - № 4. - P. 449-474.

70.Karlgard C.C.S., Wong N.S., Jones L.W., Moresoli C. In vitro uptake and release studies of ocular pharmaceutical agents by silicon-containing and p-HEMA hydrogel contact lens materials. // Int. J. Pharm. - 2003. - Vol. 257.- № 1-2. - P.141-151.

71.Kaswan RL. Intraocular penetration of topically applied cyclosporin. // Transplantation Proceedings. - 1988. - № 20. - P. 650-655.

72.Kecik T, Switca-Wieclawacka I, Portaha L., Ciewaka J. The effect of laser stimulation of lacrimal gland in the treatment of dry eye syndrome. // Adv Exp Med Biol. -1994. -№ 350. - P. 601-604.

73.Kim J., Conway A., Chauhan A. Extended delivery of ophthalmic drugs by silicone hydrogel contact lenses. // Biomaterials. -2008. - Vol. 29. - №14. - P. 2259-2269.

74.Kymionis GD, Bouzoukis DI, Diakonis, VF, Siganos C. Treatment of chronic dry eye: focus on cyclosporine. // Clin Ophthalmol. - 2008. - Vol. 2. - №4. - P. 829-836.

75.Lallemand F, Felt-Baeyens O, Besseghir K, et al. Cyclosporin A delivery to the eye: a pharmaceutical challenge. // Eur J Pharmaceutics Biopharmaceutics. - 2003. - №56. -P. 307-318

76.Lallemand F, Schmitt M, Bourges JL, et al. Cyclosporine A delivery to the eye: a comprehensive review of academic and industrial efforts. // Eur J Pharm Biopharm. -2017.- № 16. - P. 30908-30910

77.Lambiase A, Sullivan BD, Schmidt TA. A Two-Week, randomized, double-masked study to evaluate safety and efficacy of lubricin (150 ^g/mL) eye drops versus sodium hyaluronate (HA) 0.18% eye drops (Vismed®) in patients with moderate dry eye disease. // Ocul Surf. - 2016. - Vol. 15.- № 1. - P. 77-87.

78.Leonardi A, Van Setten G, Amrane M, et al. Efficacy and safety of 0.1% cyclosporine A cationic emulsion in the treatment of severe dry eye disease: a multicenter randomized trial. // Eur J Ophthalmol. - 2016. - Vol.10. - №4. - P. 287-296.

79.Leonardi A, Flamion B, Baudouin C. Keratitis in Dry Eye Disease and Topical Ciclosporin A. // Ocul Immunol Inflamm. - 2017. - № 1.- P.1-10.

80.Levy O, Labbe A, Borderie V. et al. Increased corneal sub-basal nerve density in patients with Sjögren syndrome treated with topical cyclosporine A. // Clin Exp Ophthalmol. - 2016

81.Levy O, Labbe A, Borderie V, Laroche L, Bouheraoua N. Topical cyclosporine in ophthalmology: Pharmacology and clinical indications. // J Fr Ophtalmol.- 2016. -Vol.39. - №3. - P. 292-307

82.Li C., Chauhan A. Modeling ophthalmic drug delivery by soaked contact lenses. // Ind Eng Chem Res. - 2006. - № 45. - P. 3718-3734

83.Li DQ, Luo L, Chen Z. JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells. // Exp Eye Res. - 2006. - Vol.82. - №4. - P. 588-596.

84.Li DQ, Shang TY, Kim HS, et al. Regulated expression of collagenases MMP-1, -8, and -13 and stromelysins MMP-3, -10, and -11 by human corneal epithelial cells. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol. 44. - №7. - P. 2928-2936.

85.Liu Y, Liang QF. Research update of effectiveness and mechanism of essential fatty acids in treating dry eye. // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. -2017.- Vol. 53. - № 3. - P. 225-229.

86. Luo L, Li DQ, Doshi A. Experimental dry eye stimulates production of inflammatory cytokines and MMP-9 and activates MAPK signaling pathways on the ocular surface. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2004. - Vol. 45. - №12. - P. 4293-4301.

87. Marsh P, Pflugfelder SC. Topical non preserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome. // Ophthalmology. - 1999. - Vol. 106. -№ 4. - P. 811-816.

88.Marshall LL, Roach JM. Treatment of Dry Eye. // Disease.Consult Pharm. - 2016. -Vol. 31. - №2. - P. 96-106

89. McCabe E, Narayanan S.Advancements in anti-inflammatory therapy for dry eye syndrome. // Optometry. - 2009. - Vol. 80. - №10. - P.555-566.

90.Miljanovic, B., Dana, R., Sullivan, D.A., Schaumberg, D.A. Impact of dry eye syndrome on vision-related quality of life. // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 143. -№3. - P. 409-415.

91. Murube J. Transplantation of salivary gland to the lacrimal besin. // Scand. J. Rheumatol. - 1986. - № 61. - P. 264-267.

92. Ozen S, Ozer MA, Akdemir MO. Vitamin B12 deficiency evaluation and treatment in severe dry eye disease with neuropathic ocular pain. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2017

93.Pan Q, Angelina A, Marrone M, Stark WJ, Akpek EK. Autologous serum eye drops for dry eye. // Cochrane Database Syst Rev. - 2017

94. Peng C.C., Kim J., Chauhan A. Extended delivery of hydrophilic drugs from silicone-hydrogel contact lenses containing vitamin E diffusion barriers. // Biomaterials. -2010.- Vol.31. - №14.- P. 4032-4047

95. Perry HD. Dry Eye Disease: Pathophysiology, classification, and diagnosis. // Am J Manag Care. - 2008. - Vol. 14. - № 3. - P.79-87.

96. Pinto-Fraga J, López-Miguel A, González-García MJ, et al. Topical fluorometholone protects the ocular surface of dry eye patients from desiccating Stress: a randomized controlled clinical. // Trial.Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123. - №1. -P. 141-153

97. Pflugfelder SC, de Paiva CS, Tong L. Stress-activated protein kinase signaling pathways in dry eye and ocular surface disease. // Ocul Surf. - 2005. - Vol. 3. - №4. -P. 154-157.

98. Pflugfelder SC. Antiinflammatory therapy for dry eye. // Am J Ophthalmol. -2004. - Vol. 137. - №2. - P. 337-342.

99.Potvin R, Makari S, Rapuano CJ. Tear film osmolarity and dry eye disease: a review of the literature. // Clin Ophthalmol. - 2015. - № 9. - P. 2039-2047.

100. Prasher P. Acute corneal melt associated with topical bromfenac use. // Eye Contact Lens. -2012. - Vol. 38. - №4. - P. 260 -262.

101. Qiao J, Yan X. Emerging treatment options for meibomian gland dysfunction. // Clin Ophthalmol. - 2013. - №7. - Р.1797-17803.

102. Ragam A, Kolomeyer AM, Kim JS, et al. Topical cyclosporine a 1% for the treatment of chronic ocular surface inflammation. // Eye Contact Lens. - 2014. - Vol. 40. - №5. - P. 283-288.

103. Ridder W.H. Cyclosporin use in dry eye disease patients. // Expert Opin. Pharmacother. - 2008. - Vol. 17. - №9. - Р. 3121-3128.

104. Romero-Rangel T., Stavrou P., Cotter J., et al. Gas-permeable scleral contact lens therapy in ocular surface disease. // Am J Ophthalmol. - 2000. - Vol. 130. - №1. -Р.25-32.

105. Rosenthal P., Cotter J.M., Baum J. Treatment of persistent corneal epithelial defect with extended wear of a fluid-ventilated gas-permeable sclera contact lens. // Am J Ophthalmol. - 2000. -Vol. 130. - №1. - Р. 33-41.

106. Rosenberg ES, Asbell PA. Essential fatty acids in the treatment of dry eye. // Ocul Surf.- 2010. - Vol. 8. - № 1. - Р. 18-28.

107. Rossi P, Delcampe A, Gueudry J et al. Gas-permeable scleral lens for management of severe keratoconjunctivitis sicca secondary to chronic graft-versus-host disease. // J Fr Ophtalmol. - 2015. - Vol. 38. - №9. - Р. 793-799.

108. Said AM, Farag ME, Abdulla TM. Corneal sensitivity, ocular surface health and tear film stability after punctal plug therapy of aqueous deficient dry eye. // Int J Ophthalmol. - 2016.- Vol. 18;9. - №11. - Р. 1598-1607

109. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. // Ophthalmology. - 2000. - Vol. 107. - №4. -Р. 630 -639.

110. Schiffman R. M., Christianson M. D., Jacobsen G., et al. Reliability and validity of the ocular surface disease index // Arch. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118. - № 5. - P. 615-621

111. Schulze S.D., Sekyndo W., Kroll P. Autologous serum for the treatment of corneal epithelial abrasions in diabetic patients undergoing vitrectomy. //Am. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 142. - №2. - P. 207-211.

112. Skiadaresi E, Huang J, McAlinden C. Diagnosis, treatment, and monitoring of dry eye disease. // BMJ. - 2016. - P. 354

113. Solomon A, Dursun D, Liu Z. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry eye disease. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol. 42. - №10. - P. 2283-2292.

114. Stern, M.E., Schaumburg, C.S., Dana, R., et al. Autoimmunity at the ocular surface: pathogenesis and regulation. // Mucosal Immunol. - 2010. - № 3. - P. 425 -442.

115. Stonecipher K. G. Torkildsen G. L. Ousler III G.V. The IMPACT study: a prospective evaluation of the effects of cyclosporine ophthalmic emulsion 0.05% on ocular surface staining and visual performance in patients with dry eye// Clinical Ophthalmology. - 2016. - № 10. - P. 887-895

116. Strong, B., Farley. W., Stern, M.E., Pflugfelder, S.C. Topical cyclosporine inhibits conjunctival epithelial apoptosis in experimental murine keratoconjunctivitis sicca. // Cornea. - 2005. - №24. - P.80-85

117. Sullivan D.A., Belanger A., Cermer J.M. Are women with Sjogren's syndrome androgen deficient. // J. Rheumatol. - 2003. - Vol. 30. - №11. - P. 2413-2419.

118. Sultana Y, Jain R, Aqil M, Ali A. Review of ocular drug delivery. // Curr Drug Deliv. - 2006. - №3. - P. 207-217.

119. Sy A, O'Brien KS, Liu MP, et al. Expert opinion in the management of aqueous Deficient Dry Eye Disease (DED). // BMC Ophthalmol. - 2015. - Vol. 13. - №15. -P.133.

120. Tian-shu Chu, RuiLu, Bai-tong Liu Reversibly monitoring oxidation and reduction events in living biological systems: Recent development of redox-responsive reversible NIR biosensors and their applications in in vitro/in vivo fluorescence imaging. // Biosensors and Bioelectronics. - 2016. - Vol. 2016. - №86. - P. 643-655

121. Turner, K., Pflugfelder, S.C., Ji, Z., Feuer et al. Interleukin-6 levels in the conjunctival epithelium of patients with dry eye disease treated with cyclosporine ophthalmic emulsion. // Cornea. - 2000. - № 19. - P. 494-496

122. Ullum KW, Whiting MA, Buckley RJ. Scleral contact lenses: the expanding role. // Cornea. - 2005. - Vol. 24. - №3. - P. 269-277.

123. Virasch VV, Brasington RD, Lubniewski AJ. Corneal disease in rheumatoid arthritis. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, editors. // Cornea: Fundamentals, Diagnostic, Management, 3rd ed. St Louis, MO: Elsevier. - 2011. - P. 28-32.

124. Wang L, Chen X, Hao J, Yang L Proper balance of omega-3 and omega-6 fatty acid supplements with topical cyclosporine attenuated contact lens-related dry eye syndrome. // Inflammopharmacology. - 2016. - Vol. 24. - № 6. - P. 389-396

125. Warcoin E, Clouzeau C, Brignole-Baudouin F, Baudouin C. Hyperosmolarity: Intracellular effects and implication in dry eye disease. // J Fr Ophtalmol. - 2016. - Vol. 39. - №7. - P. 641-651.

126. Weber SL, de Souza RB, Gomes JA, The Use of the Esclera Scleral Contact Lens in the Treatment of Moderate to Severe Dry Eye Disease. // Am J Ophthalmol. - 2016. -№163. - P. 167-173

127. Wei Y, Gadaria-Rathod N, Epstein S, Asbell P. Tear cytokine profile as a noninvasive biomarker of inflammation for ocular surface diseases: standard operating procedures. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2013. - Vol. 54. - № 13. - P. 8327-8336.

128. Willis R.M., Folberg N., Krachmer J.H., Holland E. J. The treatment of aqueous-deficient dry eye with removable punctual plugs: a clinical and impression-cytologic study. // Ophthalmology. - 1987. - Vol.94. - №5. - P. 869-874.

129. Wilczynski M. The use of autologous serum in the treatment of the ocular surface diseases. // Klin Oczna. - 2009. - Vol. 111. - № 10-12. - P. 363-368.

130. Wrobel-Dudzinska D, Pyszniak E, Kuna A, et al. Blood products for the treatment of dry eye syndrome. // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 2014. - № 69. - P. 71

131. Yanai K, Huang J, Kadonosono K, Uchio E Corneal sensitivity after topical bromfenac sodium eye-drop instillation. // Clin Ophthalmol. - 2013. - № 7. - P.741-744.

132. Yokoi N. Dry eye syndrome: basic and clinical perspectives. // UK: Future Medicine Ltd. - 2013.- P.9

133. Zoukhri D. Effect of inflammation on lacrimal gland function. // Exp Eye Res. -2006. - Vol. 82. - № 5. - P.885-898.