Клинико-экспериментальное обоснование комплексной терапии синдрома сухого глаза при глаукоме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Аверич Вероника Валерьевна

• Аверич Вероника Валерьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Аверич Вероника Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Глазная поверхность и вторичный (артифициальный) синдром «сухого глаза»

1.1. Анатомия роговой оболочки

1.2. Изменения роговицы с возрастом

1.3. Функциональные особенности переднего и заднего эпителия роговицы

1.4. Изменение роговицы при глаукоме

1.5. Основные звенья патогенеза вторичного ССГ при глаукоме

1.6. Влияние бензалкония хлорида (БХ) на передний отрезок глаза

1.7. Воспаление и ССГ

1.8. Медикаментозная коррекция вторичного ССГ

ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.1.1. Экспериментальная часть исследования

2.1.2. Клиническая часть исследования

2.2. Методы исследования

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. Изучение состояния глазной поверхности при длительном

применении гипотензивной терапии

3.1. Оценка возможностей снижения токсического действия антиглаукомного гипотензивного препарата, содержащего консервант бензалкония хлорид, на первичную культуру клеток лимба роговицы с

помощью слезозаменителя «Стиллавит» (экспериментальное исследование)

2

3.2. Морфологические изменения при глаукоме на фоне повышенного ВГД и при длительной гипотензивной терапии по результатам конфокальной

микроскопии роговицы

3.2. Оценка уровня светорассеяния роговицы при глаукоме по данным конфокальной микроскопии роговицы

3.3. Оценка эффективности использования слезозаменительной терапии и использования стимуляторов репаративной регенерации совместно с офтальмогипотензивной терапией при глаукоме

3.5. Оценка состояния глазной поверхности с помощью метода

импрессионной цитологии

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ССГ - синдром сухого глаза

СП - слезная пленка

ВРСП - время разрыва слезной пленки

ВГД - внутриглазное давление

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

БХ - бензалкония хлорид

ПКТ - персонализированная клеточная терапия

ДЗН - диск зрительного нерва

сГАГ - сульфатированные гликозаминогликаны

Lasik (Laser-Assisted in Situ Keratomileusis) - лазерный кератомилез

ФЭК - факоэмульсификация катаракты

ЭДТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота

МТС - реагент (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-

2-(4-сульфофенил)-2H-тетразолиум)

APC - антиген-презентирующие клетки

MMP - матриксные металлопротеиназы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное обоснование комплексной терапии синдрома сухого глаза при глаукоме»

Актуальность темы и степень ее разработанности.

Синдром «сухого глаза» в настоящее время является очевидной проблемой для каждого практикующего врача-офтальмолога. Нарушение механизма функционирования прекорнеальной слезной пленки зависит от многих факторов воздействия, как внутренних, так и внешних. К внешним факторам относятся хирургические вмешательства (LASIK, ФЭК, антиглаукомные операции и др.), имеет место также воздействие длительных инстилляций медикаментозных препаратов при хронических состояниях, таких как глаукома, что может вызвать появление признаков вторичного синдрома «сухого глаза» [Еременко А.И., Янченко С.В., 2006; Майчук Ю.Ф., Яни Е.В., 2009]. В зарубежной литературе наиболее часто употребляется термин «ятрогенный сухой глаз», что также обозначает вторичный ССГ или артифициальный, возникающий в ответ на внешнее воздействие [Holly F.G., 2003; Singh G., Kaur J., 1992].

По данным ряда авторов, частота возникновения синдрома «сухого глаза» у взрослых больных с глаукомой находится в широком диапазоне: от 11% [Rossi G.C., 2009] до 90,9% [Муратова Н.В., 2005]. Тяжесть и частота синдрома «сухого глаза» зависит от клинической формы глаукомы, возраста пациента и его пола. Проблема «сухого глаза» в нашу эру компьютеризации и широкого распространения контактных линз актуальна для любого возраста, однако, частота встречаемости проявлений ССГ выше у людей пожилого и старческого возраста, составляющих превалирующий контингент больных глаукомой [Авдеев Р.В. и др., 2014].

Следует принимать во внимание и признаки уже имеющегося «сухого глаза» при манифестации глаукомы, а также снижение слезопродукции на фоне климактерического периода у женщин [Бойко Э.В., 2015; Садовникова Н.Н., 2010].

Необходимо учитывать, что подавляющее большинство

офтальмогипотензивных капель, в целях профилактики бактериальной

5

контаминации и предотвращении распада активного вещества, содержат в своем составе консерванты. Самым распространенным из них является бензалкония хлорид (БХ), относящийся к одним из наиболее токсичных консервантов, входящих в состав глазных капель [Badouin C., 2008; Debbash C., 2001].

Воздействие бензалкония хлорида на клетки передней поверхности глаза было доказано рядом экспериментальных исследований in vitro, на культуре конъюнктивальных клеток [Badouin C., 2008; De Saint Jean M., 2000; Debbash C.,2001; Robert Noecker, 2011]. Отмечена общая закономерность развития изменений глазной поверхности, степень которых пропорциональна длительности и кратности инстилляций антиглаукомных капель. Производились также исследования и офтальмогипотензивных препаратов содержащих в своем составе бензалкония хлорид, наиболее активно используемых в клинической практике для компенсации ВГД при глаукоме. Результаты проведенных исследований демонстрируют, что токсическое действие данного вещества зависит от дозы и длительности его воздействия. [Arici M. 2000, 2000; Ammar D., 2011; Erb C., 2011; Epstein S., 2009; Pauloin T., 2008; Bonniard A., 2016].

В антиглаукомных каплях бензалкония хлорид, как правило, содержится в концентрациях от 0,004-0,025%. При однократной инстилляции в данных концентрациях консервант не оказывает особого влияния на жизнеспособность эпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы, однако при длительной терапии этого оказывается достаточно, чтобы запустить каскад воспалительных реакций со стороны тканей переднего отрезка глаза [Guenoun J.M., 2005; Pisella P.J., 2004].

Вместе с этим, на фоне лечения и компенсации внутриглазного давления, практикующий врач-офтальмолог крайне редко принимает во внимание сформировавшиеся признаки вторичного синдрома «сухого глаза», который может прогрессировать.

Проявления «сухого глаза» могут оказывать влияние на зрительную работоспособность и качество жизни больного глаукомой, снижая приверженность к офтальмогипотензивному лечению.

Лечение таких пациентов представляет значимую проблему и требует разработки схемы медикаментозной терапии. Наиболее широкое применение в лечении легких и средних клинических форм синдрома «сухого глаза» получили препараты «искусственной слезы», содержащие в своем составе гиалуронат натрия. Гиалуроновая кислота - гликозаминогликан, входящий в состав практически всех тканей человека. Особым свойством этого вещества является выраженная способность связывать большое количество молекул воды, образуя тем самым на передней поверхности глаза равномерную слезную пленку. Гиалуроновая кислота является также стимулятором процессов регенерации [Майчук Ю.Ф., Яни Е.В., 2008; Aragona P., 2002].

Кроме этого существуют комбинированные препараты, содержащие компоненты для дополнительной стимуляции регенераторных процессов.

Стиллавит является препаратом, при использовании которого в сочетании с гипотензивными антиглаукомными средствами можно ожидать проявления достаточного протекторного эффекта, снижающего неблагоприятное действие консерванта. Имея необходимую вязкость и высокие адгезивные свойства по отношению к переднему отрезку глаза, Стиллавит не только образует равномерную и стабильную пленку, но и способствует восстановлению и регенерации эпителия, как роговицы, так и конъюнктивы глаза. Представляет интерес изучение возможностей снижения цитотоксического эффекта бензалкония хлорида с помощью данного слезозаменителя в условиях эксперимента (in vitro) для обоснования его использования в клинической практике.

До настоящего времени систематизированных исследований клинических

проявлений вторичного синдрома «сухого глаза» с применением комплекса

современных методик, включающих метод тиаскопии с компьютерной

обработкой результатов, конфокальной микроскопии роговицы,

7

импрессионной цитологии, ОКТ не проводилось. При использовании данных методов, возможно изучение развития ССГ при глаукоме, выявление закономерностей возникновения патологических изменений глазной поверхности, а также оценка возможностей их профилактики и купирования. Исследования по данным направлениям являются актуальными и представляют как научный, так и практический интерес.

Цель исследования:

Изучить влияние антиглаукомных средств гипотензивной терапии, содержащих консервант бензалкония хлорид, на морфофункциональное состояние глазной поверхности. Оценить возможности его снижения с помощью слезозаменителя «Стиллавит» и средств репаративной регенерации.

Задачи исследования:

1. Определить комплекс методик для объективной оценки состояния глазной поверхности и экспериментального обоснования использования протектора для снижения токсического действия консерванта, как составляющей антиглаукомных препаратов.

2. Оценить цитотоксичность антиглаукомного гипотензивного препарата, содержащего в составе БХ, и возможность протекторного эффекта слезозаменителя «Стиллавит» на культуре клеток лимба роговицы (в условиях эксперимента in vitro) с помощью МТС-теста.

3. С помощью конфокальной микроскопии изучить морфологические особенности роговицы при некомпенсированном ВГД и компенсации ВГД в условиях длительного использования гипотензивной терапии.

4. Оценить эффективность и целесообразность местного применения слезозаменительной терапии и стимуляторов репаративной регенерации у больных глаукомой для снижения токсического действия БХ и коррекции

синдрома «сухого глаза» на фоне длительного использования офтальмогипотензивных препаратов.

5. Разработать схему медикаментозной коррекции синдрома сухого глаза совместно с использованием средств гипотензивной терапии при глаукоме.

Научная новизна:

1. Проведено детальное комплексное систематизированное исследование с оценкой исходного состояния роговицы, эпителия конъюнктивы, состояния слезопродукции и прекорнеальной слезной пленки у больных глаукомой на фоне длительного гипотензивного медикаментозного режима.

2. Впервые получены доказательства протекторного эффекта слезозаменителя («Стиллавит») в снижении токсического воздействия БХ в условиях эксперимента (in vitro) на культуре клеток лимба роговицы.

Возможность медикаментозной коррекции патологических изменений глазной поверхности с помощью слезозаменительной терапии при глаукоме при длительном использовании антиглаукомных препаратов подтверждены результатами клинической части проведенных исследований.

3. Впервые, с помощью конфокальной микроскопии, оценены морфологические нарушения в слоях роговицы у пациентов с глаукомой без медикаментозного режима на фоне повышенного ВГД и при компенсации ВГД в условиях длительного применения гипотензивных препаратов, содержащих БХ.

4. Впервые доказано, что величина интенсивности светорассеяния может быть использована в качестве дополнительного критерия для оценки морфологических изменений роговицы при воздействии различных неблагоприятных, повреждающих факторов, а также оценки эффективности использования медикаментозных средств.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Разработан алгоритм исследований и определены критерии для назначения слезозаменительной терапии с целью медикаментозной коррекции изменений глазной поверхности при длительном применении антиглаукомных препаратов (особенно содержащих консерванты) и улучшения их переносимости.

Методология и методы диссертационного исследования.

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. В условиях эксперимента (in vitro) продемонстрировано токсическое повреждающее действие БХ на культуру клеток лимба роговицы и доказан положительный цитопротекторный эффект слезозаменителя («Стиллавит»).

2. Длительное использование антиглаукомных препаратов, содержащих БХ, приводит к изменениям глазной поверхности в виде нарушения структуры эпителиального слоя роговицы и эпителиальной выстилки конъюнктивы век и глазного яблока. Данные изменения в сочетании со снижением стабильности слезной пленки и снижением слезопродукции могут быть причиной ухудшения переносимости антиглаукомных средств.

3. Следствием повышения ВГД, а также длительного использования гипотензивных препаратов при глаукоме являются характерные морфологические изменения в слоях роговицы.

Данные изменения приводят к колебаниям показателей преломления компонентов роговичной ткани и изменению интенсивности светорассеяния.

4. Слезозаменительная терапия и использование стимуляторов

репаративной регенерации при длительном использовании антиглаукомных

10

препаратов, содержащих БХ, способствуют коррекции симптомов ССГ, восстановлению структуры глазной поверхности и снижению степени морфологических нарушений в слоях роговицы.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяет репрезентативный объем материала, применение современных методов исследований и объективных методов обработки данных. В работе использовано современное сертифицированное офтальмологическое оборудование, условия исследования стандартизированы для выполнения поставленных задач. Анализ материала и статистическая обработка полученных данных выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.

Результаты исследования доложены на: XV Всероссийская юбилейная научно-практическая конференция "Федоровские чтения» - 2017 г., XVI Всероссийская школа офтальмолога - 2017 г., XV Всероссийская школа офтальмолога - 2017 г, XXIII Международный офтальмологический конгресс "Белые ночи" - 2017 г.

Личный вклад автора в проведенное исследование состоит в непосредственном участии в проведении клинических исследований, обработке, интерпретации и анализе результатов, подготовке публикации.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИГБ».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 - в журнале, входящем в перечень, рекомендуемый ВАК.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 таблицами, 36 рисунками и фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 185 источников, из них 65 - отечественных и 120 -зарубежных.

Практическая значимость.

Результаты исследований позволят оценить эффективность и целесообразность местного применения слезозаменительной терапии при глаукоме с целью купирования симптомов ССГ и его профилактики.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Глазная поверхность и вторичный (артифициальный) синдром «сухого глаза»

1.1. Анатомия роговой оболочки

Глазная поверхность представляет собой уникальную структуру, которая

анатомически представлена эпителием роговицы, лимба и конъюнктивы,

находящаяся в практически постоянном контакте с окружающей средой.

«Протяженность ее составляет от наружных отверстий выводных протоков

мейбомиевых желез верхнего века до соответствующих образований

нижнего века с захватом задних поверхностей век и передней поверхности

глазного яблока» [177]. В 2007 году на Международном Симпозиуме по

синдрому сухого глаза (The 2007 International Dry Eye Workshop, DEWS) был

официально введен термин «система глазной поверхности» («Ocular Surface

System») [66]. В данный термин, помимо вышеуказанных структур, входит

эпителий протоков мейбомиевых желез, главной и добавочных слезных

желез, а также конъюнктива век [55]. Роговая оболочка - это

высокоорганизованная структура, являющаяся частью наружной оболочки

глазного яблока, выполняющая ряд важнейших функций для поддержания

полноценной работы глаза как органа, и вместе с тем, главная преломляющая

среда в оптической системе глаза. Традиционно в роговице принято

выделять пять слоев - передний эпителий роговицы, переднюю

пограничную пластинку (Боуменову мембрану), собственное вещество

роговицы, заднюю пограничную пластинку (Десцеметову мембрану) и

задний эпителий роговицы (эндотелий). Однако классические

представления о строении роговицы в последнее время были несколько

скорректированы. Британским исследователем Dua H.S. в 2013 году был

выделен еще один слой роговицы, названный по имени автора данной

работы (Dua's layer). Новые данные были получены с помощью метода

расслаивания роговицы воздухом («big bubble») и отслоения

13

десцеметовой мембраны. Исследования проводились с применением гистологических методов и метода электронной микроскопии. Расслоение ткани стромы роговицы было произведено за линией расположения кератоцитов. Был выделен плотный бесклеточный слой, прилегающий к десцеметовой мембране, толщиной 10,15±3,6 мкм. В составе слоя выделены от 5 до 8 пластинок коллагена, преимущественно I типа, расположенные в поперечном, продольном и косом направлениях. По мнению авторов, признание наличия такого достаточного плотного слоя будет иметь значение для понимания биомеханики и патологии роговицы (острый отек, десцеметоцеле, дистрофии), а также должно учитываться при хирургических вмешательствах [ 88].

Существует мнение, что одним из слоев роговицы можно считать прекорнеальную слезную пленку. Слезная пленка обеспечивает изначально гидрофобному роговичному эпителию свойства гидрофильной поверхности [86]. Благодаря наличию микроворсинок на наружной мембране роговичного эпителия, слезная пленка плотно удерживается, сглаживает все микронеровности и способствует увлажнению эпителиальной поверхности роговицы.

Передний эпителий роговой оболочки является многослойным плоским неороговевающим эпителием, расположенным на базальной мембране. Клетки поверхностного слоя имеют большое количество микроворсин на своей мембране и микроскладок, покрытых гликокаликсом, который взаимодействует с муциновым слоем прекорнеальной слезной пленки [86, 151,150].

Средний или переходный слой переднего эпителия образован 2-3 слоями крыловидных клеток. Базальный слой представлен монослоем высоких полигональных клеток. Именно в базальном слое осуществляются митотические деления клеток. Пролиферативная активность данного слоя может существенно изменяться под влиянием различных неблагоприятных факторов и с возрастом [14].

Боуменова мембрана (передняя пограничная пластинка) - структура, расположенная (находящаяся) под эпителиальным слоем. Состоит из хаотично распределенных и плотно упакованных коллагеновых волокон, основную часть из которых составляет коллаген I типа. Боуменова оболочка устойчива к травматическому повреждению роговицы и довольно длительно может оказывать препятствие воспалению.

Строма (собственное вещество роговицы) представляет собой плотную оформленную соединительную ткань, и занимает 90% от толщины всей роговой оболочки. Состоит из коллагеновых волокон, составляющих 70% стромы, клеточных элементов (кератоцитов) и внеклеточного матрикса [157]. Коллагеновые волокна, организованные в так называемые стромальные пластины, состоят, в основном, из коллагена I типа [14,86].

Отмечается строгая упорядоченность расположения стромальных пластин относительно друг друга на всем протяжении стромы. Более упорядочены и более гидратированы задние слои стромы.

Существование структурных различий передних и задних слоев стромы роговицы рассматривается как основа для большей устойчивости передних слоев к отеку. Именно это свойство и обеспечивает прозрачность роговицы при различных физиологических и патологических состояниях.

Внеклеточный матрикс представлен различными типами гликозамингликанов: кератан-сульфат, хондроитин-4-сульфат, ходроитин-6-сульфат, дерматан-сульфат. В строме они распределены неравномерно [14,100,157]. Благодаря этому строма имеет различную степень гидратации [14].

Клетки стромы - кератоциты (фибробласты) составляют до 5,0% от объема стромы. Благодаря длинным отросткам кератоциты соединяются друг с другом между разделяющими их волокнами коллагена. К основным функциям кератоцитов относится синтез межклеточного вещества и коллагеновых фибрилл, а также поддержание постоянства состава стромы.

Десцеметова мембрана (задняя пограничная пластинка)гистологически является базальной мембраной эндотелия роговицы и состоит из тонких и коротких пучков коллагеновых фибрилл, с преобладанием коллагена IV типа. Десцеметова мембрана эластична и устойчива в отношении протеолитических ферментов [86].

Задний эпителий роговой оболочки (эндотелий) представляет собой монослой плоских клеток, преимущественно, гексагональной формы, прилежащих к десцеметовой оболочке, происходящих из клеток нейрального гребня [58,86].

Основной функцией эндотелиальных клеток является поддержание постоянства осмотического давления стромы и обеспечение прозрачности роговицы за счет структурной организации самих клеток и характера межклеточных контактов. Также эндотелиоциты являются метаболически активными клетками. Эндотелиальные помпы активно перекачивают водянистую влагу, постоянно поступающую в строму роговицы, обратно в переднюю камеру глаза [14,58,177].

Эндотелиоциты плотно прилежат друг к другу и соединены десмосомами и плотными межклеточными контактами. Последние расположены на апикальной поверхности клеток закрывают межклеточные пространства, обеспечивая, тем самым, барьерные функции эндотелия. Так же между клетками присутствуют так называемые щелевидные межклеточные контакты, ограничивающие пассивный транспорт в строму роговицы. Проникновение жидкости в строму уравновешивается активным ионным транспортом [14,58].

Процессы регуляции проникновения жидкости в строму могут быть нарушены при уменьшении плотности клеток эндотелия и расширении межклеточных пространств, что нередко наблюдается при патологических состояниях. Известно, что плотность эндотелиальных клеток при рождении

Л

составляет (2627-5316 клеток/мм2) [14]. В течение всей жизни плотность

Л

клеток снижается достигая значений от 1400 до 500 клеток/мм . Данный

16

процесс связан с неспособностью эндотелиоцитов к регенерации. Помимо снижения плотности клеток происходит увеличение их площади (полимегатизм), при этом возникает неоднородность размера и формы (плеоморфизм) [74,126]. Установлены критические пределы уменьшения

л

количества эндотелиальных клеток, равные 400-700 клеток/мм2 [14,35]. Меньшее количество клеток приводит к потере основной функции эндотелиального монослоя, декомпенсации клеточных насосов и необратимому нарушению гидратации стромы роговицы.

Существует несколько механизмов, контролирующих нерепликативное состояние клеток эндотелия. Основным фактором является блокировка митоза эндотелиоцитов в фазе G1 клеточного цикла [109, 165,169].

Данная фаза отвечает за синтез белков и РНК в молодой клетке. Shutz (1968) высказал теорию о влиянии белков на клеточный митотический цикл, входящих в состав межклеточных соединений [165]. Также содержание в водянистой влаге трансформирующего фактора роста (TGF^2) дополнительно влияет на процессы пролиферации клеток эндотелия [111]. Совокупность этих механизмов приводит к существенным потерям клеток эндотелия и дальнейшей дисфункции их барьерных механизмов при различных патологических состояниях роговицы (в т.ч. вследствие хирургических вмешательств, особенно на фоне некомпенсированного ВГД при глаукоме, оказывающего компрессионное действие непосредственно на эндотелиоциты)[110,112].

Несмотря на доказанное отсутствие пролиферативной активности клеток

эндотелия взрослого человека in vivo, проведенные исследования

зарубежных ученых на культуре клеток эндотелия in vitro доказывают их

способность к митозу [169,170]. Мембрана эндотелиоцитов содержит

множество рецепторов, которые обладают экспрессией к различным

факторам роста [161,180]. При добавлении в культуральную среду цитокинов

и факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор

роста фибробластов (FGF2) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF)

17

происходит стимуляция к пролиферации, появление митотических телец в гистологических препаратах и увеличение общего числа эндотелиоцитов в исследуемых клеточных культурах [2,33,34,81,108,110,161,169,170,180,184].

1.2. Изменения роговицы с возрастом

Возрастные изменения роговицы наблюдаются почти у половины практически здоровых людей старше 65 лет, не имеющих глазной патологии. К этим изменениям относятся истончение и уплощение роговицы, напыление пигмента на эндотелии, а так же общее снижение регенераторной способности тканей глаз [52]. Инволюционным изменением роговицы также считается липоидная дуга (отложение липидов в периферических отделах ткани роговицы) и ряд дистрофических изменений роговицы, таких как краевая дистрофия роговицы (нейротрофические процессы, приводящие к истончению всех слоев роговицы в перилимбальной зоне, и переходящие, впоследствии, на всю ее поверхность) и эндотелиально-эпителиальная дистрофия (нарушение барьерной функции эпителия и эндотелия с последующим отеком стромы роговицы и болевым синдромом вследствие буллезных изменений эпителиального слоя).

Имеются сведения о снижении чувствительности роговицы. По данным Румянцевой О.А. и Спивак И.А. (2004) было выявлено снижение плотности нервных волокон у лиц 40-50 лет в 2,5 раза по сравнению с группой контроля имеющей возраст 20 лет, и в 4 раза у лиц 70-80 лет. Так же при изучении на материале аутопсии авторы выявили постепенное нарушение эпителиально-стромальных контактов. В норме эпителий роговицы плотно прилегает к боуменовой мембране, к 50 годам происходит ослабление адгезивных свойств эпителия, возможно и частичное его отслоение [48,52].

Исследования плотности клеток эндотелия в возрастном аспекте показали их значительное снижение после 40 лет, однако средний показатель остается

Л

в пределах нижней границы нормы (700-1000 и более клеток/ мм ) во всех

возрастных группах не имеющих каких-либо сопутствующих патологий [35,52] .

Подводя итог всему вышеописанному, следует отметить, что возникающие возрастные изменения всех слоев роговицы имеют нейротрофический генез и снижают регенераторные возможности тканей. Сопутствующие хронические заболевания, имеющие место у лиц пожилого и старческого возраста, в том числе глаукома, могут усиливать тенденции возникновения дистрофических изменений в тканях глазного яблока. На фоне рутинных офтальмологических исследований возрастают риски возникновения микротравм роговицы и появления на этом фоне вторичных кератопатий. Это является следствием значительного снижения регенераторных ресурсов тканей роговицы.

1.3. Функциональные особенности переднего и заднего эпителия роговицы

Клетки переднего эпителия роговицы соединены между собой плотными

межклеточными контактами (десмосомы) и обладают низкой ионной

проводимостью через свои апикальные клеточные мембраны. Такой тип

межклеточных контактов образует барьер, значительно ограничивающий

поступление воды из прекорнеальной слезной пленки в строму. Водный

баланс обеспечивается эпителиальным транспортом ионов натрия и хлора.

Поддержание внутреннего градиента натрия из стромы в эпителиальные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аверич Вероника Валерьевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Мамиконян В.Р., Казарян Э.Э., Шмелева-Демир О.А. Результаты клинической оценки нового скринингового метода определения индивидуальной нормы внутриглазного давления. //Вестник офтальмологии.

- 2010. - Т. 126. - № 2. - С. 5-7.

2. Аветисов С.Э.,Суббот А.М., Антохин А.И., Каспарова Е.А., Каспаров А.А., Павлюк А.С. Персонализированная клеточная терапия в офтальмологии (II): цитокиновый профиль аутогенного клеточного продукта //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т. 7. - № 1. - С. 49-53.

3. Александрова О. И., Околов И. Н., Хорольская Ю. И., Панова И. Е., Блинова М. И. Оценка цитотоксичности in vitro как критерий рационального выбора слезозаместительных препаратов //Офтальмология. - 2018. - Т. 15. -№. 2. - С.167-175.

4. Антонов В. Ф. Мембранный транспорт //Соросовский образовательный журнал. - 1997. - № 6. - С. 14-20.

5. Астахов С.Ю. Доморад, А.А., Ткаченко, Н.В., Яковлева, О.М. Эффективность и безопасность гипотензивных препаратов //Офтальмологические ведомости. - 2012. - Т. 5. - № 2. - C. 72-76.

6. Астахов С.Ю., Ткаченко Н.В. Опыт применения ß -блокаторов без консерванта //Сборник научных трудов региональной конференции «ГЛАУКОМА: теория и практика» СПб. - 2010. - С. 49-53.

7. Астахов С.Ю., Ткаченко Н. В. Тафлотан - первый аналог простагландина-12а без консерванта: преимущества в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой //Офтальмологические ведомости. -2016. - Т. 9. - № 2. - С.59-68.

8. Бойко Э.В., Симакова И.Л., Якушев Д.Ю., Игнатьев С.А., Алексеев И.Б., Мельникова Н.В., Алябьев М.В., Мальцев Д.С. Синдром сухого глаза при первичной открытоугольной глаукоме //Вестник офтальмологии. - 2015.

- Т. 131. - № 3. - С. 22-26.

9. Борисов Д.А., Даутова З.А., Газизова И.Р. Эффективность применения Стиллавита у пациенток с синдромом «сухого глаза» в период менопаузы //РМЖ. Клиническая Офтальмология. - 2016. - № 3. - С. 121-126.

10. Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом //РМЖ Клиническая Офтальмология. - 2016. - №1. - С. 39-46.

11. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром «сухого глаза»: болезнь цивилизации //Consilium provisorum. - 2002. - № 4. - С. 12-15.

12. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Болезнь Шегрена //РМЖ. Клиническая офтальмология. - 1998. - Т. 18. - С. 1206-1210.

13. Веренинов А.А. Транспорт ионов через клеточную мембрану: Анализ потоков. - Наука, Спб. 1978. - 286c.

14. Вит В.В. Строение зрительной системы человека //Одесса: Астропринт. - 2003. - 727c.

15. Владимиров Ю.А. Кальциевые насосы живой клетки //Соровский образовательный журнал - 1998. - Т. 4. - № 3. - С. 20-27.

16. Голубев С.Ю., Куроедов А.В. Длительный прием бета-адреноблокаторов при глаукоме — выбор и стоимость лечения осложнений //Глаукома. - 2002. - № 1. - С. 38-40.

17. Деев, Л.А., Малахова, А.И., Молчанов, В.В., Андреева, О.В. Классификация патоморфологических изменений роговицы на фоне терминальной стадии первичной глаукомы //Оригинальные статьи. - 2010. -Т.4. - С. 3-9.

18. Егоров Е.А. Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы //РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2007. - Т. 8. - № 4. - С. 144-147.

19. Егоров Е.А., Бржеский В.В., Муратова Н.В. Нежелательные эффекты офтальмогипотензивной терапии: синдром «сухого глаза» //Новости глаукомы. - 2009. - № 3. - С. 3-5.

20. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Еричев В.П., ред. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей //М.: ГЭОТАР-Медиа. -2015. - С.187-242.

21. Егоров Е.А., Романова Т.Б. Влияние состава слезозаменителей на эффективность и переносимость терапии при синдроме «сухого глаза» //РМЖ. Клиническая Офтальмология. - 2016. - №3. - С. 151-154.

22. Еременко А.И., Янченко С.В. Эпидемиология синдрома «сухого глаза» у лиц пожилого возраста //Вестник новых медицинских технологий. -2009. - Т. 16. - № 1. - С. 150.

23. Еременко А.И., Янченко С.В. Классификация факторов риска при вторичном сухом глазе //Фундаментальные исследования. - 2006. - № 7. - С 34-35.

24. Еричев В.П., Амбарцумян К.Г. Консерванты и вторичный синдром сухого глаза при длительной местной медикаментозной терапии первичной открытоугольной глаукомы //Глаукома. - 2011. - Т. 2. - С. 59-66.

25. Еричев В.П., Амбарцумян К.Г. Особенности гипотензивной терапии больных глаукомой, препаратами, не содержащими консервантов //Практическая медицина. - 2012. - Т. 4. - № 59. - С. 194-196.

26. Еричев В.П., Филиппова О.М., Ловпаче Дж.Н., Василенкова Л.В. Синдром "сухого глаза" и местная гипотензивная терапия глаукомы //Глаукома. - 2002. - № 2. - С. 40-42.

27. Жиров А.Л., Савченко Н.В., Пиховская И.Г. Особенности синдрома «сухого глаза» у женщин в постменопаузальном периоде //Современные технологии в офтальмологии. - 2015. - № 2. - С. 195-196.

28. Затулина Н. И., Панормова Н. В., Сеннова Л. Г. Концепция патогенеза первичной открытоугольной глаукомы //Съезд офтальмологов России. - 2000. - С. 131.

29. Затулина, Н. И., Панормова, Н. В., Сеннова, Л. Г., Мальцев, В. В Количественные биомеханические сдвиги в соединительной ткани заднего

отрезка глазного яблока при глаукоме и атеросклерозе //Вестник офтальмологии. - 1989. - Т. 105. - № 2. - С. 37-41.

30. Калинина Н.М., Попов В.Ю., Бржеский В.В. Роль цитокинов слезной жидкости в развитии синдрома «сухого глаза» //Цитокины и воспаление. - 2015. - Т. 14. - № 1. - С. 5-10.

31. Калинич Н.И. Новые стимуляторы репаративной регенерации роговицы в лечении заболеваний переднего отрезка глаза. Дисс. ... канд. мед. наук. М., 2000.

32. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие. - М: МИА, 2003.- С. 392.

33. Каспаров А.А. Каспарова Е.А., Фадеева Л.Л.. Персонализированная клеточная терапия ранней буллезной кератопатии (экспериментальное обоснование и клинические результаты) //Вестник офтальмологии - 2013. - № 5. - С. 52-61.

34. Каспарова Евг.А., Суббот А.М., Калинина Д.Б. Пролиферативный потенциал заднего эпителия роговицы человека//Вестник офтальмологии. -2013. - Т.129.- №3.- С. 82-88.

35. Куренков В. В. Эксимерлазерная хирургия роговицы //М.: БЭБиМ. - 1998. -151 С.

36. Лебедев, О.И., Калижникова, Е.А., Яворский, А.Е. Механизмы и результаты действия бензалкония хлорида на ткани глаза //РМЖ. «Клиническая офтальмология». - 2013. - № 2. - С. 63-66.

37. Майчук Д.Ю., Пронкин И.А., Колубелова Ю.В. Анализ этиологии нитчатого кератита, сочетание его с системной патологией и этиопатогенетические подходы к терапии //Офтальмохирургия. - 2014. - Т. 4. - № 4. - С. 35-40.

38. Майчук Ю.Ф., Яни Е.В. Исследование эффективности применения препарата Офтолик в лечении болезни сухого глаза //KOFT, Заболевания заднего отдела глаза. - 2009. - Т. 10. - № 1. - С. 33-35

39. Малахова А.И. Клинико-морфологические изменения роговицы у больных с первичной глаукомой: дисс. ... канд. мед. наук. М. - 2013.

40. Мариненко И.Л., Плесовских Н.В. Синдром «сухого глаза» у больных глаукомой по данным диспансерного наблюдения //VII ЕвроАзиатская конференция по офтальмохирургии. - 2015.- С. 157.

41. Муратова Н.В. Диагностика и лечение синдрома «сухого глаза» у больных, получающих бета-адреноблокаторы //РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2003. - Т. 1. - С. 4-6

42. Муратова Н.В. Влияние бета-блокаторов на синдром "сухого глаза" и его коррекция: дисс. ... канд. мед. наук. М. - 2005.

43. Нестеров А.П. Глаукома. - М., Медицина, 2008. - С. 357.

44. Петров С.Ю. Тафлупрост - новый аналог простагландина Г2а //Вестник Офтальмологии. - 2014. - Т. 5. - С. 85.

45. Петров С.Ю., Сафонова Д.М. Консерванты в офтальмологических препаратах: от бензалкония хлорида к поликватернию //Глаукома. - 2013. - № 4. - С. 82.

46. Пронкин И.А., Майчук Д.Ю. Комбинированная схема лечения нитчатого кератита //Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - № 3. - С. 25-29.

47. Пронкин И.А., Майчук Д.Ю. Рецидивирующая эрозия роговицы: этиология, патогенез, методы диагностики и лечения //Офтальмохирургия. -2015. - Т. 1. - № 1. - С. 62-67.

48. Пучковская Н.А. (ред.). Офтальмогериатрия. //Медицина,-1982.-С.303

49. Пучковская, Н.А., Шульгина, Н.С., Минеев, М.Г. Иммунология глазной патологии.- М.: Медицина, 1983. - 198 С.

50. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. //М: Триада-Х 1991. - 470 С.

51. Рожко Ю.И. Континуум эндотелия роговой оболочки при первичной открытоугольной глаукоме //Проблемы здоровья и экологии. -2009. - Т.22. - № 4. - С. 116-120.

52. Румянцева О.А., Спивак И.А. Изменение морфологической структуры роговицы человека с возрастом //РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2004. - Т. 5. - № 4. - С. 158-160.

53. Рыбакова Е.Г., Егорова Г.Б., Калинич Н.И. Корнерегель - новый стимулятор репаративной регенерации //Рецепт. - 2006. - Т.48. - № 4. - С. 126-128.

54. Садовникова Н.Н., Кутушева Г.Ф. Особенности клиники, диагностики и лечения синдрома «Сухого глаза» у женщин в постменопаузе //Офтальмологические ведомости. - 2010. - Т. 3. - № 3. - С. 45-50.

55. Сафонова Т.Н., Патеюк Л.С. Система глазной поверхности //Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - № 1. - С. 96-103.

56. Симановский А.И. Сравнительный анализ изменения биомеханических свойств склеры в процессе естественного старения и при развитии глаукоматозной патологии// Глаукома.-2005.-№4.-С. 13-19

57. Тахчиди Е.Х., Горбунова К.С. Применение сульфатированных гликозаминогликанов в офтальмологии //Вестник Оренбургского государственного университета. - 2012. - Т.148. - № 12. - С. 201-204.

58. Труфанов С.В., Селективная кератопластика в лечении буллезной кератопатии. Дисс.... докт. мед. наук. М. 2015.

59. Федоров С.Н., Ронкина Т.И., Явишева Т.М., Эндотелий роговицы человека //М.: МНТК «Микрохирургия глаза». - 1993. - 126 С.

60. Фокин В.П., Балалин С.В. Определение целевого внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой. //Глаукома.-2007. - Т. 6. - № 4.- С. 16-20.

61. Чернакова Г.М. Корнерегель в комплексном лечении поражений роговицы //Синдром «сухого глаза». - 2002. - ^ 1. - С 19-20.

62. Шевченко М.В., Братко О.В., Шугурова Н.Е. Клиническая оценка биомеханических особенностей фиброзной оболочки у больных глаукомой в сочетании с миопической рефракцией //Известия Самарского научного центра РАН. - 2015. - №5-3. - С. 898-903.

63. Шевченко М.В., Братко О.В., Николаева Г.А., Шахалова А.П.. Сравнительная оценка состояния склеры и центральной толщины роговицы у больных первичной открытоугольной глаукомой //Вестник Оренбургского государственного университета. - 2010. - Т.118. - № 12-2. - С. 163-165.

64. Янченко С.В., Еременко А.И. Особенности морфологического статуса конъюнктивы «глазной поверхности» у больных открытоугольной глаукомой, длительно получавших инстилляции p-блокаторов с консервантом, в условиях вторичного синдрома «сухого глаза» //KOFT, Глаукома. - 2008. - T. 9. - № 4. - C. 133-134.

65. Бирюкова Н.М., Соколов В.Г. Многофункциональные растворы и пероксидно-катализные системы для контактных линз http://elib.bsu.by/handle/123456789/14371

66. 2007 Report of the International Dry Eye WorkShop (DEWS) //Ocul. Surf. - 2007. - Vol. 5. - P. 65-204.

67. Aguayo Bonniard, A., Yeung, J.Y., Chan, C.C., Birt, C.M. Ocular surface toxicity from glaucoma topical medications and associated preservatives such as benzalkonium chloride (BAK). //Expert opinion on drug metabolism & toxicology. - 2016. - Vol. 12. - № 11. - P. 1279-1289.

68. Aleo D., Cassagne M., Galinier A., Melilli B., Mangiafico S., Gard C., Malecaze F. Evaluation of a new Riboflavin Formulation (MDV1224) for Transepithelial Corneal Collagen Cross-linking //Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2014. - Vol. 55. - №. 13. - P. 4217-4217.

69. Ammar D.A., Noecker R.J., Kahook M.Y. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells //Advances in therapy. - 2010. - Vol. 27. - № 11. - P. 837-845.

70. Anci M.K., Arici D.S., Topalkara A., Guler C. Adverse effects of topical antiglaucoma drugs on the ocular surface //Clinical & experimental ophthalmology. - 2000. - Vol. 28. - № 2. - P. 113-117.

71. Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma //Acta ophthalmologica. - 2008. - Vol. 86. - № 7. - P. 716-726.

72. Baudouin C., Riancho, L., Warnet, J.M., Brignole, F. In vitro studies of antiglaucomatous prostaglandin analogues: travoprost with and without benzalkonium chloride and preserved latanoprost //Investigative ophthalmology & visual science. - 2007. - Vol. 48. - № 9. - P. 4123-4128

73. Baudouin C. The pathology of dry eye //Survey of ophthalmology. -2001. - Vol. 45. - P. 211-220.

74. Blatt H.L., Rao G.N., Aquavella J.V. Endothelial cell density in relation to morphology //Investigative ophthalmology & visual science. - 1979. -Vol. 18. - № 8. - P. 856-859.

75. Bonomi L., Perfetti S., Noya E., Bellucci R., Massa F. Comparison of the effects of nine beta-adrenergic blocking agents on intraocular pressure in rabbits //Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 1979. -Vol. 210. - № 1. - P. 1-8.

76. Bonomi L., Zavarise G., Noya E., Michieletto S. Effects of timolol maleate on tear flow in human eyes.//Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 1980. - Vol. 213. - № 1. - P. 19-22.

77. Brissette-Storkus C. S., Reynolds S. M., Lepisto A. J.,Hendricks R. L. Identification of a novel macrophage population in the normal mouse corneal stroma //Investigative ophthalmology & visual science. - 2002. - Vol. 43. - № 7. -P. 2264-2271.

78. Bron A., Baudouin C., Denis P., Nordmann J.P., Renard J.P., Rouland J.F., Sellem E. Satisfaction and compliance of ocular hypertensive and glaucoma patients topically treated with a combination therapy //Journal francais d'ophtalmologie. - 2008. - Vol. 31. - № 7. - P. 659-665.

79. Charnock C. Are multidose over-the-counter artificial tears adequately preserved? //Cornea. - 2006. - Vol. 25. - № 4. - P. 432-437.

80. Cho S. W., Kim J. M., Choi C.Y., Park K.H. Changes in corneal endothelial cell density in patients with normal-tension glaucoma //Japanese journal of ophthalmology. - 2009. - Vol. 53. - № 6. - P. 569-573.

81. Couch J.M., Cullen, P., Casey, T.A., Fabre, J.W. Mitotic activity of corneal endothelial cells in organ culture with recombinant human epidermal growth factor //Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. - № 1. - P. 1-6.

82. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L., Farley W.J., Li D.Q., Stern M.E., Pflugfelder S.C. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye //Experimental eye research. - 2006. - Vol. 83. - № 3. - P. 526-535.

83. De Saint Jean M., Brignole F., Bringuier A.F., Bauchet A., Feldmann G., Baudouin C. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells /Investigative ophthalmology & visual science. - 1999. -Vol. 40. - № 3. - P. 619-630.

84. Debbasch C., Pisella P. J., De Saint Jean M., Rat P., Warnet J. M., Baudouin, C. Mitochondrial activity and glutathione injury in apoptosis induced by unpreserved and preserved ß-blockers on Chang conjunctival cells //Investigative ophthalmology & visual science. - 2001. - Vol. 42. - № 11. - P. 2525-2533.

85. Debbasch C., Brignole F., Pisella P. ., Warnet J.M., Rat P., Baudouin C. Quaternary ammoniums and other preservatives' contribution in oxidative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells //Investigative ophthalmology & visual science. - 2001. - Vol. 42. - № 3. - P. 642-652.

86. DelMonte D. W., Kim T. Anatomy and physiology of the cornea //Journal of Cataract & Refractive Surgery. - 2011. - Vol. 37. - № 3. - P. 588598.

87. Domagk G. A new class of disinfectants //Deut. Med. Wochenschr. -1935. - Vol. 61. - P. 829-832.

88. Dua H.S., Faraj L.A., Said D.G., Gray T., Lowe J. Human corneal anatomy redefined: a novel pre-Descemet's layer (Dua's layer). //Ophthalmology.

- 2013. - Vol. 120. - № 9. - P. 1778-1785.

89. Epstein S. P., Ahdoot M., Marcus E., Asbell P. A. Comparative toxicity of preservatives on immortalized corneal and conjunctival epithelial cells //Journal of ocular pharmacology and therapeutics. - 2009. - Vol. 25. - № 2. - P. 113-119.

90. Erb C., Gast U., Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye //Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology. - 2008. - Vol. 246. - № 11. - P. 15931601.

91. Erb C., Lanzl I., Seidova S.F., Kimmich F. Preservative-free tafluprost 0.0015% in the treatment of patients with glaucoma and ocular hypertension //Advances in therapy. - 2011. - Vol. 28. - № 7. - P. 575-585.

92. Farris R.L. Abnormalities of the tears and treatment of dry eye //The Cornea //Edinburgh: Churchill Livingstone. - 1988. - P. 139-159.

93. Fechtner R.D., Godfrey D.G., Budenz D., Stewart J.A., Stewart W.C., Jasek M.C. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications //Cornea. - 2010. - Vol. 29. - № 6. - P. 618-621.

94. Fuchsjager-Mayrl G., Nepp J., Schneeberger C., Sator M., Dietrich, W., Wedrich, A., Huber J, Tschugguel W. Identification of Estrogen and Progesterone Receptor mRNA Expression in the Conjunctiva of Premenopausal Women //Investigative ophthalmology & visual science. - 2002. - Vol. 43. - № 9.

- P. 2841-2844.

95. Gipson I.K., Spurr-Michaud S.J., Tisdale A.S. Anchoring fibrils form a complex network in human and rabbit cornea //Investigative ophthalmology & visual science. - 1987. - Vol. 28. - № 2. - P. 212-220.

96. Goldstein S.W. Antibacterial agents in compounded ophthalmic solutions //Journal of the American Pharmaceutical Association (Practical Pharmacy Edition). - 1953. - Vol. 14. - № 8. - P. 524.

97. Guzman-Aranguez A., Calvo P., Ropero I., Pintor J. In vitro effects of preserved and unpreserved anti-allergic drugs on human corneal epithelial cells //Journal of ocular pharmacology and therapeutics. - 2014. - Vol. 30. - № 9. - P. 790-798.

98. Hamrah P., Liu Y., Zhang Q., Dana M.R. The corneal stroma is endowed with a significant number of resident dendritic cells //Investigative ophthalmology & visual science. - 2003. - Vol. 44. - № 2. - P. 581-589.

99. Harris J.E. Symposium on the Cornea Introduction: Factors Influencing Corneal Hydration //Investigative Ophthalmology & Visual Science. -1962. - Vol. 1. - № 2. - P. 151-157.

100. Harris J.E., Nordquist L.T. The hydration of the cornea. I. The transport of water from the cornea. //American journal of ophthalmology. - 1955. -Vol. 40. - № 5. - P. 100-111.

101. Heathcote J.G. Collagen and its disorders //Pathobiology of ocular disease: a dynamic approach. Taylor & Francis, New York. - 1994. - Vol. 9.

102. Hedbys B.O., Mishima S.,Maurice D.M. The inhibition pressure of the corneal stroma //Exp. Eye Res. - 1963. -Vol. 2. - P. 99-111.

103. Holly F.J., Lemp M. A. Tear physiology and dry eyes //Survey of ophthalmology. - 1977. - Vol. 22. - № 2. - P. 69-87.

104. Holly F.J. The iatrogenic dry eye and its management //CLES Meeting. - USA, Orlando, 2003

105. Hommer A., Kimmich F. Switching patients from preserved prostaglandin-analog monotherapy to preservative-free tafluprost //Clinical ophthalmology (Auckland, NZ). - 2011. - Vol. 5. - P. 623-631.

106. Hughson D.T., Styron N.C. The use of alkyl-dimethyl-benzyl ammonium chloride for maintenance of sterility in solutions //American journal of ophthalmology. - 1949. - Vol. 32. - № 6. - P. 102-110.

107. Ichijima H., Petroll W. M., Jester J. V., Cavanagh H. D. Confocal microscopic studies of living rabbit cornea treated with benzalkonium chloride //Cornea. - 1992. - Vol. 11. - № 3. - P. 221-225.

108. Imanishi J., Kamiyama K., Iguchi I., Kita M., Sotozono C., Kinoshita, S. Growth factors: importance in wound healing and maintenance of transparency of the cornea //Progress in retinal and eye research. - 2000. - Vol. 19. - № 1. - P. 113-129.

109. Joyce N.C., Meklir B., Joyce S.J., Zieske J.D. Cell cycle protein expression and proliferative status in human corneal cells //Investigative ophthalmology & visual science. - 1996. - Vol. 37. - № 4. - P. 645-655.

110. Joyce N.C. Proliferative capacity of the corneal endothelium //Progress in retinal and eye research. - 2003. - Vol. 22. - № 3. - P. 359-389.

111. Joyce N.C., Harris D.L., Mello D.M. Mechanisms of mitotic inhibition in corneal endothelium: contact inhibition and TGF-02 //Investigative ophthalmology & visual science. - 2002. - Vol. 43. - № 7. - P. 2152-2159.

112. Joyce N.C., Harris D.L., Zieske J.D. Mitotic inhibition of corneal endothelium in neonatal rats //Investigative ophthalmology & visual science. -1998. - Vol. 39. - № 13. - P. 2572-2583.

113. Kahook M. Y., Noecker R. J. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears //Cornea. - 2008. -Vol. 27. - № 3. - P. 339-343.

114. Kato A., Takahashi H., Takahashi Y., Matsushime H. Inactivation of the cyclin D-dependent kinase in the rat fibroblast cell line, 3Y1, induced by contact inhibition //Journal of Biological Chemistry. - 1997. - Vol. 272. - № 12. -P. 8065-8070.

115. Kato T., Nakayasu K., Ikegami K., Obara T., Kanayama T., Kanai A. Analysis of glycosaminoglycans in rabbit cornea after excimer laser keratectomy// Br. J. Ophthalmol.- 1999.-Vol. 83.- P. 609-612.

116. Kaufman P.L., Alm A. Adlers Physiology of the Eye //Mosby. -2003. - P. 876.

117. Kaye G.I., Mishima S., Cole J.D. Studies on the Cornea VII. Effects of Perfusion with a Ca++-free Medium on the Corneal Endothelium //Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1968. - Vol. 7. - № 1. - P. 53-66.

118. Kaye G.I., Hoefle F.B., Donn A. Studies on the cornea. VIII. Reversibility of the effects of in vitro perfusion of the rabbit corneal endothelium with calcium-free medium //Investigative Ophthalmology & Visual Science. -1973. - Vol. 12. - № 2. - P. 98-113.

119. Keene D.R., Sakai L.Y., Lunstrum G.P., Morris N.P., Burgeson R.E. Type VII collagen forms an extended network of anchoring fibrils //The Journal of cell biology. - 1987. - Vol. 104. - № 3. - P. 611-621.

120. Kim E.J., Kim Y.H., Kang S.H., Lee K.W., Park Y.J. In vitro effects of preservative-free and preserved prostaglandin analogs on primary cultured human conjunctival fibroblast cells //Korean journal of ophthalmology. - 2013. -Vol. 27. - № 6. - P. 446-453.

121. Kim M.S., Choi C.Y., Kim J.M., Woo H.Y. Microbial contamination of multiply used preservative-free artificial tears packed in reclosable containers //British Journal of Ophthalmology. - 2008. - Vol. 92. - № 11. - P. 1518-1521.

122. Klyce S.D., Russell S.R. Numerical solution of coupled transport equations applied to corneal hydration dynamics //The Journal of physiology. -1979. - Vol. 292. - P. 107-134.

123. Labbe A., Pauly A., Liang H., Brignole-Baudouin F., Martin C., Warnet J. M., Baudouin C. Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquaternium-1: an experimental study //Journal of Ocular Pharmacology & Therapeutics. - 2006. - Vol. 22. - № 4. - P. 267-278.

124. Lam H., Bleiden L., De Paiva C.S., Farley W, Stern M.E., Pflugfelder S.C. Tear cytokine profiles in dysfunctional tear syndrome //American journal of ophthalmology. - 2009. - Vol. 147. - № 2. - P. 198-205

125. Lapcik L., De Smedt S., Demeester J., Chabrecek P. Hyaluronic Acid. Preparation, Structure, Properties, and Application //Chemical Reviews. - 1998. -Vol. 98. - № 8- P. 2663-2684

126. Laule A., Cable M. K., Hoffman C. E., Hanna C. Endothelial cell population changes of human cornea during life //Archives of Ophthalmology. -

1978. - Vol. 96. - № 11. - P. 2031-2035.

127. Lawrence C. A. Chemical preservatives for ophthalmic solutions //American journal of ophthalmology. - 1955. - Vol. 39. - № 3. - P. 385-394.

128. Lemp M.A. Management of the dry-eye patient //International ophthalmology clinics. 1994. - Vol. 34. - № 1. - P. 101-113.

129. Leung E.W., Medeiros F.A., Weinreb R.N. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients //Journal of glaucoma. - 2008. - Vol. 17. - № 5. - P. 350-355.

130. Li D. Q., Chen, Z., Song, X. J., Luo, L., Pflugfelder, S. C. Stimulation of matrix metalloproteinases by hyperosmolarity via a JNK pathway in human corneal epithelial cells //Investigative ophthalmology & visual science. - 2004. -Vol. 45. - № 12. - P. 4302-4311.

131. Lichter P.R., Musch D.C., Gillespie B.W., Guire K.E., Janz N.K., Wren P.A, Mills R.P., Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery //Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108. - № 11. - P. 1943-1953.

132. Masschelein W. J. Chlorine dioxide //Ann Arbor Science Publishers. -

1979. - Vol. 172. - P.7

133. Massingale ML, Li X, Vallabhajosyula M, Chen D, Wei Y, Asbell PA. Analysis of inflammatory cytokines in the tears of dry eye patients //Cornea. -2009. - Vol. 28 - № 9. - P. 1023-1027.

134. Mastropasqua L., Agnifili L., Fasanella V., Curcio C., Ciabattoni C., Mastropasqua R., Ciancaglini M. Conjunctival goblet cells density and preservative - free tafluprost therapy for glaucoma: an in vivo confocal

microscopy and impression cytology study //Acta ophthalmologica. - 2013. - Vol. 91. - № 5. - P. 397-405.

135. Holland E.J., Mannis M.J. Ocular surface disease: medical and surgical management //New York: Springer-Verlag. - 2002. - P.283

136. Meyer K., Palmer J. W. The polysaccharide of the vitreous humor //Journal of Biological Chemistry. - 1934. - Vol. 107. - № 3. - P. 629-634.

137. Mishima S. Clinical investigations on the corneal endothelium: XXXVIII Edward Jackson Memorial Lecture //American Journal of ophthalmology. - 1982. - Vol. 93. - № 1. - P. 1-29.

138. Morris R.E. Cyclosporine A //Transplantation. - 1981. - Vol. 32.- P. 349-354.

139. Mundorf T., Wilcox K.A., Ousler G.W., Welch D., Abelson M.B. Evaluation of the comfort of Alphagan® P compared with Alphagan® in irritated eyes //Advances in therapy. - 2003. - Vol. 20. - № 6. - P. 329-336.

140. Murphy C., Alvarado J., Juster R., Maglio M. Prenatal and postnatal cellularity of the human corneal endothelium. A quantitative histologic study //Investigative ophthalmology & visual science. - 1984. - Vol. 25. - № 3. - P. 312-322.

141. Nichols J. J., Sinnott L. T. Tear film, contact lens, and patient-related factors associated with contact lens-related dry eye //Investigative ophthalmology & visual science. - 2006. - Vol. 47. - № 4. - P. 1319-1328.

142. Noecker R.J., Herrygers L.A., Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications //Cornea. -2004. - Vol. 23. - № 5. - P. 490-496.

143. Obrink B. Wasterson A. Nature of interaction of chondroitin 4 sulphate and chondroitin sulphate — proteoglycan with collagen //Biochemical Journal. - 1971. - Vol. 121. - № 2. - P. 227-233.

144. Olthoff C.M., Schouten J.S., van de Borne B.W., Webers C.A. Noncompliance with ocular hypotensive treatment in patients with glaucoma or

ocular hypertension an evidence-based review// Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112. - № 6. - P. 953-961.

145. Paimela T., Ryhanen,T., Kauppinen A., Marttila L., Salminen A., Kaarniranta, K. The preservative polyquaternium-1 increases cytoxicity and NF-kappaB linked inflammation in human corneal epithelial cells //Molecular vision. -2012. - Vol. 18. - P. 1189-1196.

146. Pauly A., Brignole-Baudouin F., Labbé A., Liang H., Warnet J. M., Baudouin C. New tools for the evaluation of toxic ocular surface changes in the rat //Investigative ophthalmology & visual science. - 2007. - Vol. 48. - № 12. - P. 5473-5483.

147. Peace, J. H., Ahlberg, P., Wagner, M., Lim, J. M., Wirta, D., Branch, J. D. Polyquaternium-1-preserved travoprost 0.003% or benzalkonium chloride-preserved travoprost 0.004% for glaucoma and ocular hypertension //American journal of ophthalmology. - 2015. - Vol. 160. - № 2. - P. 266-274.

148. Percival S. P. Complications from use of sodium hyaluronate (Healonid) in anterior segment surgery //The British journal of ophthalmology. -1982. - Vol. 66. - № 11. - P. 714-716.

149. Pérez-Bartolomé F., Martínez-de-la-Casa J.M., Arriola-Villalobos P., Fernández-Pérez C., Polo V., García-Feijoó J. Ocular surface disease in patients under topical treatment for glaucoma. //European journal of ophthalmology. - 2017. - Vol. 27. - № 6. - P. 694-704.

150. Pfister R.R. The healing of corneal epithelial abrasions in the rabbit: a scanning electron microscope study //Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1975. - Vol. 14. - № 9. - P. 648-661.

151. Pfister R.R. The normal surface of corneal epithelium: a scanning electron microscopic study //Investigative Ophthalmology & Visual Science. -1973. - Vol. 12. - № 9. - P. 654-668.

152. Pfister, R. R., Burstein, N. The effects of ophthalmic drugs, vehicles, and preservatives on corneal epithelium: a scanning electron microscope study

//Investigative ophthalmology & visual science. - 1976. - Vol. 15. - № 4. - P. 246-259.

153. Pflugfelder S. C. Hormonal deficiencies and dry eye //Archives of Ophthalmology. - 2004. - Vol. 122. - № 2. - P. 273-274.

154. Pinheiro, R., Panfil, C., Schrage, N., Dutescu, R. M. The impact of glaucoma medications on corneal wound healing //Journal of glaucoma. - 2016. -Vol. 25. - № 1. - P. 122-127.

155. Pisella P. J., Fillacier K., Elena P. P., Debbasch C., Baudouin C. Comparison of the effects of preserved and unpreserved formulations of timolol on the ocular surface of albino rabbits //Ophthalmic research. - 2000. - Vol. 32. - № 1. - P. 3-8.

156. Pisella P.J., Debbasch C., Hamard P., Creuzot-Garcher C., Rat P., Brignole F., Baudouin C. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study //Investigative ophthalmology & visual science. - 2004. - Vol. 45. - № 5. - P. 1360-1368.

157. Rada J.A., Cornuet P.K., Hassell J.R. Regulation of corneal collagen fibrillogenesis in vitro by corneal proteoglycan (lumican and decorin) core proteins //Experimental eye research. - 1993. - Vol. 56. - № 6. - P. 635-648.

158. Rahman M.Q., Tejwani D., Wilson J.A., Butcher I., Ramaesh K. Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers //British journal of ophthalmology. - 2006. - Vol. 90. - № 2. - P. 139141.

159. Rao G. N., Waldron W. R., Aquavella J. V. Morphology of graft endothelium and donor age //British Journal of Ophthalmology. - 1980. - Vol. 64. - № 7. - P. 523-527.

160. Rossi G. C., Tinelli C., Pasinetti G. M., Milano G., Bianch P. E.. Dry eye syndrome-related quality of life in glaucoma patients //European journal of ophthalmology. - 2008. - Vol. 19. - № 4. - P. 572-579.

161. Rotatori D. S., Kerr N. C., Raphael B., McLaughlin B. J., Shimizu R., Stern G. A., Schultz G. S. Elevation of transforming growth factor alpha in cat aqueous humor after corneal endothelial injury //Investigative ophthalmology & visual science. - 1994. - Vol. 35. - № 1. - P. 143-149.

162. Sall K., Stevenson O. D., Mundorf T. K., Reis B. L. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease //Ophthalmology. - 2000. - Vol. 107. - № 4. - P. 631-639.

163. Sand R.B., Marner K., Norn M.S. Sodium hyaluronate in the treatment of keratoconjunctivitissicca //Acta Ophthalmologica.-1989. - Vol. 67. -P.181-183.

164. Schaumberg D. A., Buring J. E., Sullivan D. A., Dana M. R. Hormone replacement therapy and the prevalence of dry eye syndrome //JAMA. -2001. -Vol. 286- № 17. - P. 2114-2119.

165. Schutz L., Mora P. T. The need for direct cell contact in "contact" inhibition of cell division in culture //Journal of cellular physiology. - 1968. - Vol. 71. - № 1. - P. 1-6.

166. Schwartz G.F. Compliance and persistency in glaucoma follow-up treatment //Current opinion in ophthalmology. - 2005. - Vol. 16. - № 2. - P. 114121.

167. Scott J.E. Proteoglycan — fibrillar collagen interactions //Biochemical Journal. - 1988. - Vol. 252. - № 2. - P. 313-323.

168. Segawa K. Electron Microscopy of Dendritic Cells in the Human Corneal Epithelium: A Modified Masson's Ammoniated Silver Nitrate Stain //Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1965. - Vol. 4. - № 3. - P. 264-269.

169. Senoo T., Joyce N. C. Cell cycle kinetics in corneal endothelium from old and young donors //Investigative ophthalmology & visual science. - 2000. -Vol. 41. - № 3. - P. 660-667.

170. Senoo T., Obara Y., Joyce N. C. EDTA: a promoter of proliferation in human corneal endothelium //Investigative ophthalmology & visual science. -

2000. - Vol. 41. - № 10. - P. 2930-2935.

171. Sindt C. W. A new dry eye therapy? Could hyaluronic acid be instrumental in the treatment of dry eye //Review of Cornea Contact Lenses. -2009. - Vol. 1- P. 12.

172. Singh G., Kaur J. Iatrogenic dry eye: late effect of topical steroid formulations //Journal of the Indian Medical Association. - 1992. - Vol. 90. - № 9. - P. 235-237.

173. Smelser G.K., Ozanics V. New concepts in anatomy and histology of the cornea //The Cornea, World Congress. - Butterworths Washington, 1965. - P. 1-20.

174. Solomon A, Dursun D, Liu Z, Xie Y, Macri A, Pflugfelder SC. Pro-and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease //Investigative Ophthalmology & Visual Science.-

2001. - Vol. 42. - № 10. - P. 2283-2292.

175. Suzuki K., Teranishi S., Sagara T., Yoshino H., Nakayama M., Enoki M., Tokuhisa K. Safety and efficacy of benzalkonium chloride-optimized tafluprost in Japanese glaucoma patients with existing superficial punctate keratitis. //Journal of glaucoma. - 2015. - Vol. 24. - № 6. - P. 145-150.

176. Theodore F. H., Feinstein R. R. Practical suggestions for the preparation and maintenance of sterile ophthalmic solutions //American journal of ophthalmology. - 1952. - Vol. 35. - № 5. - P. 656-659.

177. Tsubota K., Tseng S. C. G., Nordlund M. L. Anatomy and physiology of the ocular surface //Ocular Surface Disease Medical and Surgical Management. - Springer, New York, NY. - 2002. - P. 3-15.

178. Waring G. O., Bourne W. M., Edelhauser H. F., Kenyon K. R. The corneal endothelium: normal and pathologic structure and function //Ophthalmology. - 1982. - Vol. 89. - № 6. - P. 531-590.

179. Way W. A., Matsumoto S., Apel L. J., Wiese A., Tarlo K., Vehige J. Purite as a non-disruptive preservative for lubricating eye drop solutions in comparison to alternative preservatives //Investigative ophthalmology & visual science// 2001. - Vol. 42. - № 4. - P.39-39.

180. Welge-Luen U. et al. Role of tissue growth factors in aqueous humor homeostasis //Current opinion in ophthalmology. - 2001. - Vol. 12. - № 2. - P. 94-99.

181. Wilson W. S., Duncan A. J., Jay J. L. Effect of benzalkonium chloride on the stability of the precorneal tear film in rabbit and man //British Journal of Ophthalmology. - 1975. - Vol. 59. - № 11. - P. 667-669.

182. Xiong, C., Chen, D., Liu, J., Liu, B., Li, N., Zhou, Y., Wang, Z. A rabbit dry eye model induced by topical medication of a preservative benzalkonium chloride// Investigative ophthalmology & visual science. - 2008. -Vol. 49. -№.5. - P.1850-1856.

183. Yoon KC, Jeong IY, Park YG, Yang SY. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-a levels in tears of patients with dry eye syndrome //Cornea. -2007. - Vol. 26. - № 4. - P. 431-437.

184. Zhu C., Joyce N. C. Proliferative response of corneal endothelial cells from young and older donors //Investigative ophthalmology & visual science. -2004. - Vol. 45. - № 6. - P. 1743-1751.

185. Zimmerman T., Hahn S. R., Gelb L., Tan H. K., Kim E. E., Shah S. N. The effect of hyperaemia on open-angle glaucoma (OAG) treatment //Annual Meeting of the European Society of Ophthalmology (SOE). - 2007. - P. 9-12.